KR101653691B1 - 제산제로서 사용되는 혼합 금속 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위산의 중화 또는 완충에 관한 약제 제조에 있어서, 혼합 금속 화합물의 사용을 제공하며, 여기서 상기 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함하며, 여기서 (A) 혼합 금속 화합물은 화학식 (Ⅰ)이다: M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c.zH₂O (I) 여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며; M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며; A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며; 2+a = 2b+∑cn, ∑cn < 0.9a, 및 z는 2 또는 그 이하이며, 및/또는 (B) 혼합 금속 화합물은 (ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합된 금속 화합물 (ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및 (ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

Description

제산제로서 사용되는 혼합 금속 화합물{Mixed metal compounds used as antacids}

본 발명은 제산제와 같은 화합물의 사용에 관한 것이다. 더욱이 위궤양, 소화불량, 속 쓰림, 산성 소화불량증(acid indigestion) 또는 위산 역류(acid reflux)과 같은 유해한 위산 수준과 관련된 조건 또는 질병의 치료에 관한 이러한 화합물의 사용을 제공한다.

두 가지 주 생성물인 염산 및 펩신(프로테아제)이 위에서 분비되었으며, 두 가지 모두 단백질 소화에 참여하였다. 염산은 음식 내 과립물질의 용해를 도우며, 펩신의 활성을 위한 최적 pH를 제공한다. 위산 및 펩신의 농도 증가의 잦은 발생은 위 내막을 악화시켜 결과적으로 점막세포의 소화를 유도하며, 소화성 궤양은 위 내막(위궤양) 또는 십이지장(십이지장 궤양)의 점막에 구멍을 뚫으며, 이는 위를 산성 분위기로 노출시킨다. 위산 및 염산은 궤양의 노출된 신경에 도달하고, 이는 중추신경계에 고통을 전달한다. 또한 위산은 식도에 궤양을 유발시킨다.

제산제는 소화성 궤양의 증상을 완화시킨다. 중화반응을 수행함으로써, 즉 이들은 위산을 완충하며, 위에서 산도를 감소시키기 위해서 pH를 증가시킨다. 또한 제산제는 가슴 쓰림을 완화시킨다(위로부터의 염산은 식도로 들어간다).

또한 하이드로탈싸이트(MgAI) 제산제는 펩신 활성을 저해함으로써 증상을 완화시킨 다는 것이 Playle 등에 의해 보고 되어있으며, 위 점액 겔의 성질과 유사한 능력에 의해 점막을 보호한다고 알려져 있다.

제산제의 예로는 Al(OH)₃, Mg(OH)₂, 탄산칼슘 및 MgAl 하이드로탈싸이트이다. 비록 효과적이기는 하나, 제산제는 새로운 문제를 일으킨다.

일부 제산제는 pH를 7 이상으로 상승시킴으로써 위에서 단백질의 소화를 멈추게 하는 것으로 알려져 있으며, 이는 펩신을 비가역적으로 비활성화시킨다. 그 다음에 Gl 경로(tract)에서 소화되지 않은 단백질은 가스, 더부룩함 및 변비를 포함하는 많은 문제를 유발시킨다. 또한 음식의 존재는 위의 pH 및 가스트린의 농도를 증가시키며, 그 결과 음식의 배합 및 제산제의 어떤 유형은 위가 비기 전에 위의 pH를 7 이상으로 갑자기 증가시키고 다시 pH는 감소한다. 위궤양의 치료에 사용되는 화합물은 효과적인 산 완충제일뿐만 아니라, 갑작스러운 위의 pH 변화를 방지할 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱이 제산제는 펩신을 저해하지만 펩신이 비가역적으로 불활성화될 정도로 많이 시키지는 않는다.

'생물학적 스위치' 또는 피드백 메커니즘이 위에 존재하기 때문에 제산제의 추가적인 문제는 이들이 '반동적 산 분비 효과'를 야기시킬 수 있다는 것이다. 예를 들어, 위의 pH가 높으면 호르몬 가스트린이 자극되며, 순서대로 추가적인 산 분비가 자극되고 여기서 위산은 농도가 점점 증가하여 되돌아간다. 결과적으로 이는 양성 피드백 고리를 유도하며, 따라서 제산제의 추가적 사용을 요구로 한다. 이는 가장 빠른 작용시작을 지닌 제산제와 연관된 것이며, 그에 따라 pH가 더 높은 pH 값으로 갑자기 증가한다(통상적으로 pH 5 이상). 또한 과다한 산의 농도(통상적으로 pH 3 이하)는 궤양을 악화시킨다는 것으로 알려져 있다; 산이 궤양의 노출된 신경을 자극할 때 고통이 발생할 수 있다. 결과적으로 제산제가 위의 pH를 완충할 수 있는 최적의 범위는 음식이 없을 때 pH 3∼4.5 사이이고 음식의 존재시 pH 7을 초과하지 않는다.

또한 특정한 제산제는 문제를 야기시키는 것으로 알려져 있다.

-수산화마그네슘은 완하제 특성을 지니고 있으며, 유의미한 양의 마그네슘을 방출시키며, 위의 pH를 더 높은 값으로 갑자기 변화시킬 수 있다(pH 7 이상).

-높은 농도의 카보네이트(통상적으로 일부 카보네이트에 의해- 탄산칼슘과 같은 제산제를 기반으로 하는)의 일정한 투여량은 알칼리증을 유발시킨다.

-MgFe 또는 MgAI 하이드로탈싸이트는 카보네이트를 포함하나 통상적으로 CaCO₃ (600 g CO₃/kg) 또는 MgCO₃ (710 g CO₃/kg)에 포함된 것보다 더 낮은 농도(< 10O g CO₃/kg)이다.

- MgAI 하이드로탈싸이트는 반동적 산 분비 효과를 막을 수 있을 것이라고 여겨지며, 점막 보호를 제공하는 것이 보고되어 있다. 그러나 알루미늄을 기초로 하는 제산제로부터의 Al^{3 +}의 흡수는 중요하다. 이는 독성 수준으로 인체에 Al이 축적되는 결과를 초래한다.

-일부 제산제는 높은 나트륨 함량을 지니며, 저 나트륨 식단시 이들에 의해 예방된다.

하이드로탈싸이트-타입 물질은 두 가지 작용을 지닐 때 더 선호된다. 화합물의 클로라이드 형태를 수득하기 위해 위산이 음이온 교환 중화작용을 통해 하이드로탈싸이트와 빠르게 반응하는 것으로 가설을 세웠다. 그 다음에 무기염류는 긴 기간 완충효과(long term buffering)를 제공함으로써 무기 골격(skeleton)을 천천히 분해하기 위해 생리액과 반응한다. 이러한 두 가지 작용은 급성 소화불량으로부터 빠른 완화를 제공하는 화합물을 초래하고 지속성은 소화불량을 재발시키기 위해 요구된다.

하이드로탈싸이트-미결정 또는 입자 표면적의 증가는 반응 비율을 증가시키는 것으로 예상된다. 수산화물 이온의 위치에서 산의 공격에 의한 하이드로탈싸이트의 용해 전에 미소 결정 및 입자의 크기가 더 커질수록 시간이 더 길어진다. 더욱이 작은 입자는 즉시 음식(meal)을 통해 분산되는 것으로 알려져 왔다. 따라서 완충 능력은 미소 결정 크기 및 입자 크기 모두에 의존한다.

정제 분해는 제산제를 포함하는 정제에 있어서 또 다른 중요한 인자이다. 제산제는 혈액 내로 흡수되지는 않으나, 오히려 위장관 내로 국부적으로 작용하고, 제산제는 무기 고체 투여 형태와 같이 작용한다. 이 경우에는 정제 분해는 증가된 표면적을 지닌 제산제 입자를 제공하는 것을 필요로 한다. 증가된 표면적은 일반적으로 정제를 씹어 먹음으로써 얻을 수 있다.

정제 MgAl 하이드로탈싸이트는 산 중화 능력을 현저하게 감소시키며, 입자 표면적의 유용성 감소에 의해 급속하게 작용하며 정제 압박을 초래한다.

결과적으로 하이드로탈싸이트는 지금까지는 씹어먹는 정제 또는 액체 현탁액과 같은 상업적으로 사용 가능한 형태로만 만들어진다. 상업적으로 사용 가능한 MgAl 하이드로탈싸이트는 Talcid Plus-정제 또는-액체, Ultacit, Talidat 및 Altacit Plus 액체를 포함한다.

씹어먹는 정제 및 액체 현탁액은 씹을 수 없는 정제와 같은 다른 복용 형태 보다 위에서 더 짧은 체류 시간을 가지는 경향이 있다. 제산제 효과의 지속시간은 위의 공복율에 매우 강하게 의존한다. 위가 비어 있으면, 제산제가 위에서 빠르게 떠나기 때문에 제산제는 오직 30∼60분 동안 산을 중화하는 경향이 있으나, 이에 반하여 음식이 있으면 보호 효과는 2시간 또는 3시간 정도 지속된다. 그러나 제산제 기능의 경쟁적인 약물-식품 상호작용 때문에 일부 제산제는 음식의 존재시 작용하지 않을 수도 있다.

하이드로탈싸이트 분말은 통상적으로 낮은 유동성 특성을 나타나며 특히 미세한 분말 형태는 더 낮은 유동성을 나타낸다; 그러나 거친 물질은 제산제의 억제를 초래한다.

작동(표 1을 참조). 분말의 낮은 유동성은 일반적으로 응집성을 특징으로 하며, 높은 Hausner 비율을 지니며, 높은 벽 마찰각을 완화시키고, 압축하에서 전단강도를 유의미하게 발달시키는 경향이 있다. 낮은 유동성 특성은 캡슐을 채울 때 또는 공업상의 규모로 정제를 제조할 때 방해를 초래하며, 특히 하이드로탈싸이트 물질의 높은 함유량은 용량-단위를 필요로 한다.

씹어먹는 제산제 정제는 chalkiness, 쓴 또는 금속 특유의 맛, 모래 같은 느낌(grittiness), 건조 및 이 물질들의 수렴적 특징 때문에 불쾌한 맛을 초래한다. 씹어먹는 정제는 치과적인 문제를 초래하며, 활성 성분을 취미-제거(taste-mask)하는 것이 어렵다. 더욱이 환자들은 균일하게 정제를 씹지 못하며, 이는 다른 제산제 효과를 초래할 수 있다. 액체 현탁액은 저장 및 편의성의 단점 및 이동성이 별로 없다. 더욱이 이들은 차례로 반동적 산 부피 효과 발생의 가능성을 증가시키는 활성 성분을 더 빠르게 전달하는 형태로 작용한다.

입에서 녹지 않으나 위에서는 녹는 코팅 물질로 제산제 정제를 코팅하는 것이 제안되고 있다. 그러나 많은 코팅제는 장에서 녹지만 위에서는 녹지 않아 따라서 잘못된 위치로 제산제를 전달한다. 더욱이 위에서 녹는 코팅제가 사용되더라도, 위 배출에 의해 위로부터 제산제가 제거되기 전에 용해 속도는 유의미하게 위산을 중화하기에는 충분히 빠르지 않다. 그러나 용해가 너무 빠르면 초기 위산 유체의 pH가 너무 빠르게 상승되므로 이른바 반동적 산 분비 효과를 야기시킨다.

H₂ 수용체 길항제 또는 양성자 펌프 저해제는 장시간에 걸쳐 위의 산 생성을 막을 수 있다. 그러나 이런 약물들이 혈액을 통해 신체 내로 분배될 때 부작용의 위험은 더 심하다. 그러므로 H₂ 수용체 또는 양성자 펌프 저해제 길항제는 일반적으로 더 적은 부작용 위험을 지니는 제산제로 교체될 수 없다.

따라서 본 발명의 첫 번째 실시태양은 위산의 중화 또는 완충에 관한 약제 제조시 혼합 금속 화합물의 사용을 제공하며, 여기서 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함하며,

여기에서

(A) 혼합 금속 화합물은 화학식 (Ⅰ)이다:

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c.zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a, 및

z는 2 또는 그 이하이며,

및/또는

(B) 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수(non-chemically bound water), 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

본 발명의 두 번째 실시태양은 유해한 위산 수준과 관련된 조건 또는 질병의 치료에 관한 약제 제조시 혼합 금속 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함한다.

여기서

(A) 혼합 금속 혼합물은 화학식(I)이다 :

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c·zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a, 및

z는 2 또는 그 이하이며,

및/또는

(B) 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

본 발명의 세 번째 실시태양은 위산의 중화 또는 완충에 관한 약제 제조시 혼합 금속 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함한다.

여기서

(A) 혼합 금속 혼합물은 화학식(I)이다 :

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c·zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a,

z는 2 또는 그 이하이며,

및/또는

(B) 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

본 발명의 네 번째 실시태양은 유해한 위산 수준과 관련된 조건 또는 질병의 치료에 관한 약제 제조시 혼합 금속 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함한다.

여기서

(A) 혼합 금속 혼합물은 화학식(I)이다 :

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c·zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a,

z는 2 또는 그 이하이며,

및/또는

(B) 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

참고문헌에서 사용된 "과립"이라는 용어는 본 명세서의 "과립 물질"이라는 용어와 동등하게 적용된다.

뜻밖에도 본 명세에 준하여 사용된 혼합 금속 화합물은 하나 또는 그 이상의 후술하는 특징을 지니는 제산제를 제공한다는 것을 알아냈다.

-씹을 수 없는 형태

-높은 활성 성분 함량

-알루미늄 분비를 저해 또는 감소

-마그네슘, 칼슘, 철, 아연 또는 카보네이트 이온의 분비를 감소

-너무 산성이거나 알카리성이 아니도록 위의 pH를 유지(pH 3∼4.5 사이의 최적 pH 범위로 완충)

-부동적 산 분비 효과를 야기시키지 않거나 또는 감소

-음식이 있거나 없거나 작용

-음식의 소화를 멈추게 하지 않음

-점막 보호 제공

- 낮은 나트륨 함량(즉 1 mmol 나트륨/정제 또는 10 ml 복용량보다 적은 양을 포함)

-위를 빠르게 비우지 않음

-작동, 고 완충용량 및 장기 지속 실행의 빠른 개시

-더 작은 정제 크기의 제공

본 발명에서 사용한 과립의 물 함량은 과립에 있어 비-화학적 결합수의 함량이라는 용어로 나타내었다. 그러므로 비-화학적 결합수는 화학적으로 결합한 물을 제외한다. 또한 화학적 결합수는 구조수(structural water)에 관한 것이다.

비-화학적 결합수의 양은 적외선 균형(infra-red balance)에 의해 측정된다. 습도 결정은 75℃에서 자동 종말점 결정기로 Satorius MA30 적외선 균형 세트를 사용하여 실행되었다. Satorius 세팅은 오븐에서 105℃에서 고정 중량으로 동등하게 건조한 것을 나타낸다. 그 다음에 분리된 비-화학적 결합수의 등가 중량은 과립의 중량 퍼센트로 계산될 수 있다.

하나의 실시태양에서 과립 물질은 본 명세서에 기술된 과립 물질을 포함하는 방수 캡슐을 포함하는 경구 투여에 대한 복용량 단위를 제공한다.

하나의 실시태양에서 과립물질은 본 명세서에 기술된 과립 물질의 압축 정제를 포함하는 경구 투여에 과한 복용량 단위를 제공한다. 바람직하게는 상기 정제는 방수 코팅제로 코팅된다.

과립 물질을 형성하는 바람직한 방법 및 복용량 단위의 더 바람직한 실시형태는 WO2007088343에 기술되어 있다.

본 발명의 사용에 관한 방수 캡슐은 적당하게 딱딱한 젤라틴 캡슐이다. 방수 캡슐에 관하여, 방수에 의해 이것은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장되는 것을 의미하며 수분 함량 변화 때문에 단위 용량의 물 흡수율(즉 본 발명의 첫 번째 실시태양의 과립을 포함하는 캡슐)은 단위 용량의 중량에 준하여 바람직하게는 10% 보다 적게 더욱 바람직하게는 5% 보다 적다. 이러한 캡슐은 저장시 과립의 수분 함량을 안정하게 돕는 이점을 지닌다.

바람직하게는 본 발명에서 사용한 정제는 저장시 정제로의 수분 침투를 저해 또는 정제로부터 수분 소실을 막기 위해서 방수 코팅을 한다. 그러나 방수 코팅은 삼킨 후 적당한 시간 후에 정제의 분해를 허용해야만 하며 따라서 혼합 금속 화합물은 환자의 장에 효과적이다. 방수에 의해, 이것은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장되는 것을 의미하며 수분 함량 변화 때문에 단위 용량의 물 흡수율은 코팅된 정제의 중량에 준하여 바람직하게는 10% 보다 적게 더욱 바람직하게는 5% 보다 적다. 바람직한 관점에서 방수에 의해, 이것은 25℃ 및 65% 상대 습도에서 12달 동안 저장되는 것을 의미하며 수분 함량 변화 때문에 코팅된 정제의 물 흡수율은 코팅된 정제의 중량에 준하여 바람직하게는 10% 보다 적게 더욱 바람직하게는 5% 보다 적다. 더욱 바람직한 관점에서 방수에 의해, 이것은 30℃ 및 65% 상대 습도에서 12달 동안 저장되는 것을 의미하며 수분 함량 변화 때문에 코팅된 정제의 물 흡수율은 코팅된 정제의 중량에 준하여 바람직하게는 10% 보다 적게 더욱 바람직하게는 5% 보다 적다. 바람직한 관점에서 방수에 의해, 이것은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6달 동안 저장되는 것을 의미하며 수분 함량 변화 때문에 단위 용량의 물 흡수율은 코팅된 정제의 중량에 준하여 바람직하게는 10% 보다 적게 더욱 바람직하게는 5% 보다 적다.

본 발명의 혼합 금속 화합물은 위궤양, 소화불량, 속 쓰림, 산성 소화불량증(acid indigestion) 또는 위산 역류(acid reflux)과 같은 유해한 위산 수준과 관련된 조건 또는 질병의 치료를 위하여 사용될 수 있다.

현재 본 발명은 여기서 도면을 동반하는 참고문헌만으로 실시예의 형태로 추가 세부사항을 기술한다:
도 1은 음식과 제산제의 존재시 위장관 pH 기록을 나타낸다.

논의된 바와 같이, 본 발명은 위산의 중화 또는 완충에 관한 약제 제조시 혼합 금속 화합물의 사용을 제공하며, 여기서 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속 및 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함하며,

여기에서

(A) 혼합 금속 화합물은 화학식 (Ⅰ)이다:

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c.zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a, 및

z는 2 또는 그 이하이며,

및/또는

(B) 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

각 음이온에 관한 c의 값은 공식 2+a = 2b+∑cn에 나타난 바와 같이 전하 중성의 도움에 의해 측정된다.

하나의 바람직한 관점에서, 혼합 금속 화합물은 화학식(Ⅰ)인 것으로 인식된다:

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c·zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a, 및

z는 2 또는 그 이하이다.

화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 200℃∼600℃의 온도에서 이중층 수산화물, 하이드로탈싸이트 또는 pyroraurite 구조를 포함하는 출발 물질을 가열함으로써 수득 가능하거나 수득되며, 바람직하게는 상기 가열은 250℃∼500℃의 온도에서 수행된다.

화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 200℃∼600℃의 온도에서 이중층 수산화물 구조를 포함하는 출발 물질을 가열함으로써 수득 가능하거나 수득되며, 바람직하게는 상기 가열은 250℃∼500℃의 온도에서 수행된다.

출발 물질은 바람직하게는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 포함한다:

M^Ⅱ _{1- x}M^Ⅲ _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O (Ⅱ)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

x = ∑yn,

0 < x ≤ 0.4,

0 < y < 1 및

0 < m ≤ 10이다.

화학식 (Ⅰ)에서 z의 값은 적당하게 2 또는 그 이하이며, 바람직하게는 1.8 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 1.5 또는 그 이하이다. x의 값은 1 또는 그 이하일지도 모른다.

화학식 (Ⅰ)에서 a의 값은 0.2∼0.4일지도 모른다. 화학식 (Ⅰ)에서 a는 0.3보다 작을지도 모른다. a의 값은 0.1∼0.4, 바람직하게는 0.2∼0.45 일지도 모른다. 바람직하게는 a의 값은 0.1∼0.34, 바람직하게는 0.2∼0.34 이다.

화학식 (Ⅰ)에서 b의 값은 적당하게 1.5 또는 그 이하이며, 바람직하게는 1.2 또는 그 이하이다. b의 값은 바람직하게는 0.2, 더욱 바람직하게는 0.4, 더욱 더 바람직하게는 0.6, 가장 바람직하게는 0.9 보다 크다.

a가 0.3 보다 작거나 같을 때, ∑cn < 0.7a인 것이 바람직하다. 따라서 화학식 (I)에서 하나의 관점에서 0.03a < ∑cn < 0.7a이다. 추가 관점에서 화학식 (I)은 0.03a< ∑cn < 0.5a이다.

각 음이온에 대한 c의 값은 공식 2+a = 2b+∑cn에 나타난 바와 같이 전하 중성의 도움에 의해 측정된다.

하나의 관점에서 혼합 금속 화합물은

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공되는 것으로 인식된다. 각 음이온에 대한 c의 값은 공식 2+a = 2b+∑cn에 나타난 바와 같이 전하 중성의 도움에 의해 측정된다.

과립 물질의 형태로 제공되는 혼합 금속 화합물은 바람직하게는 화학식 (Ⅲ)이다.

M^Ⅱ _{1- x}M^Ⅲ _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O (Ⅲ)

여기서 M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;

M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

x = ∑ny;

0 < x ≤ 0.4,

O < y ≤ 1 및

O ≤ m ≤ 10 이다.

하나의 바람직한 관점에서 O < x ≤ 0.4 이다. 하나의 바람직한 관점에서 0.1 < x ≤ 0.4, 예를 들어 0.2 < x < 0.4 또는 0.3 < x < 0.4, 0.4 이다. x = [M^Ⅲ]/([M^Ⅱ] + [M^Ⅲ]) 여기서 [M^Ⅱ]는 M^Ⅱ 몰수 당 화학식 (Ⅰ)의 화학물의 몰수이며 [M^Ⅲ]는 M^Ⅲ 몰수 당 화학식 (Ⅰ)의 화합물 몰수인 것으로 이해된다.

하나의 바람직한 관점에서 0 < y < 1 이다. 바람직하게는 0 < y ≤ 0.8 이다. 바람직하게는 0 < y ≤ 0.6 이다. 바람직하게는 0 < y ≤ 0.4 이다. 바람직하게는 0.05 < y ≤ 0.3 이다. 바람직하게는 0.05 < y ≤ 0.2 이다. 바람직하게는 0.1 < y < 0.2 이다. 바람직하게는 0.15 < y ≤ 0.2 이다.

하나의 바람직한 관점에서 0 ≤ m ≤ 10 이다. 바람직하게는 0 ≤ m ≤ 8 이다. 바람직하게는 0 ≤ m ≤ 6 이다. 바람직하게는 0 ≤ m ≤ 4 이다. 바람직하게는 0 ≤ m < 2 이다. 바람직하게는 0.1 < m < 2 이다. 바람직하게는 0.5 ≤ m < 2 이다. 바람직하게는 1 ≤ m ≤ 2 이다. 바람직하게는 1 < m ≤ 1.5 이다. 바람직하게는 1 ≤ m < 1.4 이다. 바람직하게는 1.2 < m ≤ 1.4 이다. 바람직하게는 m은 약 1.4 이다.

바람직하게는 0 < x ≤ 0.4, 0 < y ≤ 1 및 0 < m < 10 이다.

x, y 및 m의 각각의 바람직한 값은 결합되는 것으로 인식된다. 따라서 하기 표에 나타난 각 값의 어떤 조합도 본 명세서에서 분명하게 기술되어 있으며, 본 발명에 의해 제공된다.

상기 화학식 (Ⅲ)에서, A가 하나의 음이온 그 이상을 나타낼 때, 각 (n)의 원자가는 다양하다. "∑ny"은 각 음이온의 몰수와 곱해진 대표적 원자가의 합을 의미한다.

미세결정 크기

화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 분말의 미세결정 크기는 분말 x-선 회절 분광(XRD) 선폭 증대로부터 측정되었으며, 이른바 Scherrer 방정식을 사용하여 계산하였다(기기적 광역화 인자는 고려하지 않았다). 선폭 증대는 미세결정의 평균 크기의 기능을 한다.

적절하게는 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 미세결정 크기는 바람직하게는 200 Å, 더욱 바람직하게는 175 Å, 더욱 더 바람직하게는 150 Å, 가장 바람직하게는 100 Å 보다 작다.

전형적으로, 더 작은 미세결정은 추가로 결정을 성장시키지 않음으로써 수득된다. 이것은 전형적으로 열수 노화 공정을 피함으로써 도달할 수 있다(즉 반응 슬러리는 연장시간 동안 가열되거나 또는 가만히 놔둔다)

바람직하게는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물 (Ⅱ)의 노화되지 않은 형태로부터 제조된다.

과립

본 발명에서 사용한 과립은 적어도 50%, 바람직하게는 혼합 금속 화합물 중량에 준하여 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 가장 바람직하게는 적어도 75%를 포함한다.

본 발명의 과립은 비-화학적 결합수의 중량에 준하여 3∼12%, 바람직하게는 중량에 준하여 5∼10%를 포함한다.

과립의 나머지는 혼합 금속 화합물에 관한 약제학적으로 허용되는 캐리어, 주로 부형제 또는 부형제의 혼합물을 포함하며, 이는 과립의 균형을 제공한다. 이런 이유로 과립은 부형제의 중량에 준하여 47% 보다 많은 것을 포함하지 않는다. 바람직하게는 부형제의 중량에 준하여 5∼47 %. 더욱 바람직하게는 10∼47 %, 더욱 더 바람직하게는 15∼47 %를 포함한다.

과립 물질의 형태로 제공되는 혼합 금속 화합물은 이상적으로 결정수 중량에 준하여 15%보다 적다. 결정수의 바람직한 양은 중량에 준하여 10%보다 적다.

과립 크기

적절하게 과립의 중량에 준하여 적어도 90%는 체질에 의해서 측정된 바와 같이 1180 ㎛보다 작은 지름을 갖는다.

바람직하게는 과립의 중량에 준하여 적어도 50%는 체질에 의해서 측정된 바와 같이 710 ㎛보다 작은 지름을 갖는다.

더욱 바람직하게는 과립의 중량에 준하여 적어도 50%는 측정된 바와 같이 106∼1180 ㎛, 바람직하게는 106∼500 ㎛보다 작은 지름을 갖는다.

더욱 더 바람직하게는 과립의 중량에 준하여 적어도 70%는 측정된 바와 같이 106∼1180 ㎛, 바람직하게는 106∼500 ㎛보다 작은 지름을 갖는다.

바람직하게는 과립의 중간 정도의 무게를 갖는 입자의 지름은 200∼400 ㎛ 이다.

더 큰 과립은 천천히 pH 완충을 유도할 수 있다(표 1). 지름에 있어서 106 ㎛보다 작은 과립의 너무 높은 비율은 과립의 낮은 유동성 문제를 유도할 수 있다. 바람직하게는 과립의 중량에 준하여 적어도 50%는 체질에 의해 측정된 바와 같이 106 ㎛ 보다 큰 지름을 갖으며, 더욱 바람직하게는 중량에 중하여 적어도 80% 이상이 그렇다.

과립 성분

*과립에 포함되는 적절한 부형제는 종래의 고형 희석제(diluents) 락토오스, 녹말 또는 활석뿐만 아니라 젤라틴, 덱스트린 및 콩과 같은 동물 또는 식물 단백질로부터 유래된 물질, 밀 및 차전자 씨앗(psyllium seed) 단백질을 포함한다; 아카시아, 구아, 한천 및 산탄(xanthan)과 같은 껌; 다당류; 알지네이트; 카르복시 메틸셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 합성 고분자; 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체; 만니톨, 덱스트로스, 락토오스, 갈락토오스 및 트레할로스; 사이클로덱스트린과 같은 환형 당; 인산나트륨, 염화나트륨 및 알루미늄규산염과 같은 무기염; 및 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루타민산, L-하이드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌과 같은 2∼12 개의 탄소 원자를 지니는 아미노산이다.

또한 본 명세서에서 부형제라는 용어는 정제 구조화제 또는 접착제(adhesives), 붕해제(disintegrants) 또는 팽윤제(swelling agent)와 같은 보조 성분을 포함한다.

정제를 위한 적절한 구조제는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로옷, 하이드록시프로필셀룰로옷, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼토덱트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 알진산나트륨 및 수소화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oils)을 포함한다.

적절한 붕해제는 가교(cross-linked) 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 적절한 붕해제는 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염, 가교 하이드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸아미드, 메타크릴레이트디비닐벤젠 칼슘염 혼성 중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 고분자량 폴리비닐알코올을 포함한다.

가교 폴리비닐피롤리돈(또한 크로스포비돈으로 알려짐, 예를 들어 사용 가능한 Kollidon CL-M™ ex BASF)은 본 발명 정제의 사용에 관해 특히 바람직한 부형제이다. 적절하게 본 발명 정제의 과립은 가교 폴리비닐피롤리돈의 중량에 준하여 1∼15%, 바람직하게는 1∼10%, 더욱 바람직하게는 2∼8%를 포함한다. 바람직하게는 가교 폴리비닐피롤리돈은 중간 정도 무게를 갖는 입자 크기 d₅₀을 가지며, 과립형성 이전에는 50 ㎛ 보다 작다(즉 이른바 B-타입 가교 PVP). 또한 이러한 물질은 미분된 크로스포비돈으로 알려져 있다. 이 수준에서 가교 폴리비닐피롤리돈은 정제의 적절한 분해를 유도하지만 일부 다른 부형제와 비교했을시 pH 완충 작용이 좀 덜하다는 것으로 알려져 왔다. 가교 폴리비닐피롤리돈에 관하여 바람직한 크기는 정제가 분해될 때 형성된 입자의 grittiness 및 경도의 감소를 가져온다.

정제의 과립에 있어 사용에 관한 또 다른 바람직한 부형제는 예비 젤라틴화(pregelatinised) 녹말이다(또한 예비 겔화 녹말로서 알려짐). 바람직하게는 예비 겔화된 녹말의 중량에 준하여 5∼20%, 더욱 바람직하게는 10∼20%, 더욱 더 바람직하게는 중량에 준하여 12∼18%를 포함한다. 이 수준에서 예비 젤라틴화 녹말은 사용에 있어 정제의 분해를 지연시키지 않고 정제의 내구성 및 응집력을 개선시킨다. 예비 젤라틴화 녹말은 적절하게 중량에 준하여 1∼15% 수분 함량 및 중간 정도의 무게를 갖는 입자 지름이 100∼250 ㎛인 것과 함께 완전히 예비 젤라틴화된다. 적절한 물질은 Lycotab^TM 이다- Roquette로부터 이용 가능한 완전히 예비 젤라틴화된 옥수수 전분이다.

예비 젤라틴화 녹말 및 크로스포비돈 모두를 포함하는 병합 부형제는 특히 바람직하며, 부형제의 조합은 본 발명의 과립으로부터 다양한 형태, 알맞은 과립 균질성 및 알맞은 분해 특성의 압축된 정제를 형성하는 능력을 부여한다.

또한 과립은 보존제, 습윤제, 항산화제, 계면활성제, 기포제, 착색제, 향미료, pH 조절제, 감미료 또는 미각 차폐제를 포함한다. 적절한 착색제는 빨강, 검정 및 노랑 철산화물 및 Ellis & Everard로부터 사용 가능한 FD & C blue No. 2 및FD & C red No. 40과 같은 FD & C 염료를 포함한다. 적절한 향미료는 민트, 라즈베리, 리코리스 오렌지, 레몬, 그레이프푸르트, 카라멜, 바닐라, 체리 및 포도향 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 pH 조절제는 탄산수소나트륨(즉 중탄산염), 시트르산, 타르타르산, 염산, 말레산을 포함한다. 적절한 감미료는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 토마틴을 포함한다. 적절한 미각 차폐제는 탄산수소나트륨, 이온-교환수지, 사이클로덱스트린 포접화합물 및 흡착제를 포함한다. 적절한 습윤제는 소듐라우릴설페이트, 연화제를 포함한다. 적절한 기포제 또는 가스 발생기는 중탄산나트륨 및 시트르산의 혼합물이다.

과립형성(granulation)

과립형성은 다음의 단계를 포함하는 공정에 의해 수행된다:

i) 균질한 혼합물을 생성하기 위해 하나 또는 그 이상의 부형제와 혼합 금속 화합물을 혼합,

ⅱ) 균질한 혼합물과 적절한 액체 혼합 및 습윤 과립을 형성하기 위해 분쇄기에서 혼합,

ⅲ) 체 크기 보다 큰 과립을 제거하기 위해 체를 통해 습윤 과립을 선택적으로 통과,

ⅳ) 건조 과립을 제공하기 위해 습윤 과립을 건조

ⅴ) 건조 과립을 분쇄 및/또는 체질

적절하게 과립형성은 다음의 단계를 포함하는 습식 과립화에 의해 이루어진다:

ⅰ) 균질한 혼합물을 생성하기 위해 적절한 부형제와 혼합 금속 화합물과 혼합,

ⅱ) 균질한 혼합물과 적절한 액체를 첨가 및 과립 형성을 위해 분쇄기에서 혼합,

ⅲ) 체 크기 보다 큰 과립을 제거하기 위해 체를 통해 습윤 과립을 선택적으로 통과,

ⅳ) 건조 과립을 제공하기 위해 습윤 과립을 건조

ⅴ) 건조 과립을 분쇄 및/또는 체질

과립형성에 관한 적절한 액체는 물, 에탄올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 물은 바람직한 과립형성 액체이다.

단위 용량으로서 사용에 관한 캡슐로 타블렛의 형성 또는 포함에 있어 이들의 사용 이전에 상기 과립은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 원하는 습도 수준으로 건조된다.

윤활제

화합물로 과립을 정제화하기 이전에, 과립은 정제를 형성하는 과립의 압축 동안 과립간의 분배된 윤활제 또는 유동화제와 같은 윤활제 또는 유동화제와 혼합되는 것이 바람직하다.

전형적으로 요구되는 윤활제의 최적량은 윤활제 입자 크기 및 과립의 사용 가능한 표면적에 의존한다. 적절한 윤활제는 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린산 칼슘 또는 스테아린산 마그네슘 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 지름이 150 ㎛ 보다 작은 것이 100%, 38 ㎛ 보다 작은 것이 98%, 가장 바람직하게는 40 ㎛ 보다 큰 것은 없는 잘게 나눠진 형태에 과립을 첨가한다(일반적으로 체질을 하여 보장함). 윤활제 표면적은 일반적으로 1∼10 ㎡/g, 바람직하게는 6∼10 ㎡/g이다. 윤활제는 과립의 중량에 중하여 적절하게 0.1∼1.0%, 바람직하게는 0.1∼0.4%, 더욱 바람직하게는 0.2∼0.3%의 농도에 있는 과립에 첨가된다. 낮은 농도는 태블릿 다이(tablet die)의 스틱킹(sticking) 또는 재밍(jamming)을 유도할 수 있으며, 이에 반하여 높은 농도는 정제 분해를 방해한다. 지방산의 염은 스테아린산 칼슘 및/또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제로서 사용된다. 바람직한 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 지방산과 같은 일부 윤활제는 피팅(pitting) 및 정제의 코팅층에 있어 완전성의 상실을 유도하는 것으로 알려져 있다. 코팅층이 건조되면 윤활제의 부분적인 녹음이 발생하는 것으로 생각되었다. 이런 이유로 윤활제는 55℃ 이상의 녹는점을 가지는 것이 바람직하다.

정제

본 발명의 사용에 관한 정제는 포장 및 유통 과정에서 요구되는 핸들링에 관하여 필요한 분쇄 강도(crushing strength)를 지니는 정제를 형성하기 위해서, 고 압하에서 과립을 압축함으로써 제조된다. 과립화된 분말 혼합물로부터 형성된 과립의 사용은 타블렛팅 압력에서 저장 호퍼까지의 유동성을 개선시키며, 이는 결국 정제 공정의 효율성에 유용하다. 본 발명의 정제에 사용된 혼합 금속 화합물은 일반적으로 본 명세서에서 앞서 서술된 바와 같이 원하는 입자의 크기에서 낮은 유동성 특징을 지닌다. 발명의 정제는 중량에 준하여 50% 또는 그 이상의 순서대로 혼합 금속 화합물의 높은 농도를 포함하는 것을 요구로 하기 때문에, 상기 혼합 금속 화합물은 타블렛 형성 이전에 과립으로 형성되어야 한다. 고운 분말은 호퍼 원료 공급부(feed shoe) 또는 다이(die)에서 팩 또는 "브릿지"로 적절하며 따라서 동일한 질량 또는 동일한 압축도의 정제는 쉽게 수득되지 않는다. 만족도를 위해 고운 분말을 압축하는 것이 가능할지라도 공기가 트랩, 압축되며, 이는 분출시 정제의 분리를 유도할 수 있다. 과립의 사용은 이러한 문제들을 극복하는데 도움이 된다. 과립 작용의 또 다른 이점은 고운 분말보다 과립으로부터 제조되었을 때 최종 정제의 겉보기 밀도를 증가시키며, 최종 정제의 크기를 감소시키고 환자의 수용상태 가능성을 개선시킨다.

본 발명의 사용에 관한 정제는 원형이지만, 많은 복용량을 삼키기 위해서 바람직하게는 일반적으로 또는 볼루스(bolus)-형태 또는 어뢰-형태(또한 더블 컨벡스 오브롱(double convex oblong 형태의 정제로 알려짐) 즉 긴 치수(elongate dimension)를 지닌다. 액티브 250 mg을 포함하는 적은 복용량은 전형적으로 원형 형태이며, 액티브 500 mg을 포함하는 많은 복용량은 전형적으로 볼루스-형태 또는 어뢰-형태이다. 예를 들어 둥근 끝을 지니는 실린더 형태 또는 일차원에서 타원형, 직교 차원에서 원형, 또 양쪽 모두 타원형이다. 또한 전반적인 형태에서 하나 또는 그 이상의 부분의 일부 플래트닝(flattening)이 가능하다.

여기서 정제는 "벨리 밴드"를 제공하는 정제 형태이며, 벨리-밴드가 2 mm 또는 그 이상의 폭을 가진다면 바람직하다. 작은 벨리-밴드는 불충분한 적용 범위 또는 치핑(chipping) 또는 정제의 방수 코팅제의 완정성을 손실을 유도할 수 있는 것으로 알려져 왔다.

본 발명의 두 번째 관점의 정제는 바람직하게는 Holland C50 정제 경도 측정기(Holland C50 tablet hardness tester)를 사용하여 측정한 바와 같이 5∼30 kgf의 경도를 지닌다.

방수 코팅

과립으로부터 형성된 정제는 바람직하게는 방수 코팅을 제공한다.

방수 코팅은 일반적인 약학적 코팅 공정 및 장비 중 어느 하나에 의해 정제에 적용된다. 예를 들어 정제는 유동층 장비(fluid bed equipment)(예를 들어 "Wurster" 타입의 유동층 드라이어(fluid bed dryer) 코팅 팬(회전, 사이드 벤티드(side vented), 컨벤션 등)에 의해 스프레이 노즐 또는 건(guns) 또는 다른 스프레이 타입으로 코팅되거나 디핑 및 Niro PharmaSystems로부터의 Supercell 정제 코팅기를 포함하는 더 최근의 기술에 의해 코팅된다. 사용 가능한 장비에 있어 바리에이션(Variation)은 크기, 형태, 노즐 및 공기 주입구, 배출구의 위치, 기류 패턴 및 기기의 등급을 포함한다. 정제가 동시에 건조되는 동안 가열된 공기는 지속적인 분무를 허용하는 방법으로 분사된 정제를 건조하는데 사용된다. 또한 불연속 또는 간헐적 분무가 사용되지만 일반적으로 더 긴 코팅 주기를 필요로 한다. 노즐의 수와 위치는 다양하며, 원하면 겨냥한 방향과 다른 곳에 장착되긴 하지만 코팅 작업에 의존하는 것을 필요로 하는 한 상기 노즐은 바람직하게는 층으로 수직으로 또는 거의 수직으로 향한다. 팬은 수많은 작업 속도로부터 선택된 속도로 회전된다. 타블렛에 코팅 화합물을 적용하는 것이 가능한 적절한 시스템이 사용된다. 사실상 어느 정제나 본 명세서에서 코팅된 정제와 같이 사용된다. "정제(tablet)"라는 용어는 정제(tablet), 환약(pellet), 알약(pill)을 포함한다. 일반적으로 바람직한 정제는 예를 들어 유동층 드라이어 또는 사이드 벤티드 코팅 팬, 이들의 조합 및 등과 같은 유동층인 정제의 일부 움직임과 연관된 계에서 효율적으로 코팅된 물리적 및 화학적으로 충분히 안정한 형태이다.

정제는 직접적으로 즉 표면에 제조하기 위한 서브코트(subcoat) 없이 코팅된다. 물론 서브코트 또는 탑코트가 사용되기는 한다. 원하면, 동일한 또는 유사한 코팅 적용 시스템은 첫 번째 또는 두 번째 또는 그 이상의 코팅 적용에 이용될 수 있다. 코팅 화합물은 이들의 구성성분의 물리적 특징 즉 수용성 물질의 용해, 비수용성 물질의 분산에 따라 제조된다. 또한 사용된 혼합물의 유형은 상기 성분의 특징을 기초로 하고 있다. 저전단 액체 혼합물은 수용성 물질에 사용되고 고전단 액체 혼합물은 비수용성 물질에 사용된다. 보통 코팅 포뮬레이션은 두 부분 콜로이드 고분자 현탁액 및 색소 현탁액 또는 용액으로 구성되어 있다(예를 들어 삼산화이철 또는 퀴놀린 옐로우 염료). 이들은 사용하기 전에 별도로 제조되고 혼합된다.

광범위한 코팅 물질 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스타이렌 및 아크릴레이트의 혼성중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 혼성중합체, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 혼성중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트의 혼성중합체, 메타크릴레이트 및 3차 아미노 알킬 메타크릴레이트의 혼성중합체, 에틸아클리레이트 메틸 메타크릴레이트 및 4차 아미노 알킬 메타크릴레이트의 혼성중합체 및 이것들의 둘 또는 그 이상의 조합이 사용된다. 바람직하게는 메타크릴레이트 혼성중합체의 염 예를 들면 부틸레이티드 메타크릴레이트 혼성중합체가 사용된다(Eudragit EPO와 같이 상업적으로 이용 가능함).

상기 코팅은 코팅된 정제의 중량에 준하여 0.05∼10%, 바람직하게는 0.5%∼7%로서 적절하게 존재한다. 바람직하게는 상키 코팅 물질은 코팅 물질 도처로 분산되는 삼산화제이철 색소(Fe₂O₃)(건조된 코팅 층의 중량에 준하여 1% 또는 그 이상, 바람직하게는 2% 또는 그 이상)와의 조합으로 사용되고 적절한 균등 외관(uniform appearance)을 부여하는 정제 위에 코팅층의 색을 제공한다.

더욱이 저장시 수분 손실 또는 침투로부터 정제 핵을 보호하기 위해서, 또한 방수 코팅 층은 입안에서 정제의 급격한 분해를 막는 것을 도우며, 정제가 위에 도달할 때까지 이를 지연시킨다. 이러한 목표를 가지고, 코팅 물질이 입에서와 같은 알칼리 용액에서는 낮은 용해성을 지니지만, 중성 또는 산 용액에서는 더 큰 용해성을 지닌다면 바람직하다. 바람직한 코팅 혼성중합체는 메타크릴레이트 혼성중합체, 특히 부틸레이티드 메타크릴레이트 혼성중합체의 염이다(Eudragit EPO와 같이 상업적으로 이용 가능함). 바람직게는 코팅층은 코팅 중합체의 중량에 준하여 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 중량에 준하여 40%를 포함한다.

코팅된 정제의 수분 손실 또는 흡수는 과립에 대하여 비-화학적 결합수 함량의 측정에 관해 본 명세서에 서술된 바와 같이 적절하게 측정된다. 일련의 신선하게 제조된 코팅된 정제로부터, 일부는 제조 후 즉시 비-화학적 결합수에 관해 측정되며, 나머지는 상술한 바와 같이 저장 후에 측정된다.

캡슐

비록 다른 적절한 캡슐 필름이 사용될지라도 본 발명의 두 번째 관점에서 사용에 관한 적절한 캡슐은 딱딱한 젤라틴 캡슐이다.

단위 복용의 사용

*혼합 금속 화합물의 환자의 몸무게에 준하여 0.1∼500, 바람직하게는 1∼200 mg/kg 의 양은 원하는 결과를 얻기 위해서 매일 투여된다. 그럼에도 불구하고 약물의 적용시 환자, 동물의 몸무게 및 약물 또는 포뮬레이션 종류 또는 시간 또는 간격에 따라 개인의 반응에 의존하기 때문에 이따금 상기에 언급한 양과는 다른 양으로 투여하는 것이 필요하다. 특별한 경우에는 상기에 언급된 최소의 양보다 더 적은 양을 사용하는 것이 효과적이며, 반면에 다른 경우에는 최대 복용량이 초과되기도 한다. 더 많은 복용량을 위해, 여러 개의 더 작은 단일 복용량으로 복용량을 나누는 것이 바람직하다. 결국 상기 복용량은 어텐던트(attendant) 의사의 재량에 의존하지만 또한 자가-용법(self-medication)에 대해서도 적절하다. 식사 전에 복용 예를 들어 식사 전 한시간 이내에 복용하는 것이 적절하다. 그렇지 않으면 상기 복용은 식사와 함께 또는 식사 후에 이루어진다.

성인 투여에 관해 본 발명의 대표적인 정제는 혼합 금속 화합물의 50 mg∼750 mg, 200 mg∼750 mg 또는 250 mg∼750 mg과 같이 1 mg∼5 g, 바라직하게는 10 mg∼2 g, 더욱 바람직하게는 100 mg∼1 g을 포함한다.

바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 100 mg을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 120 mg을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 150 mg을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 200 mg을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 250 mg을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 단위 복용은 적어도 혼합 금속 화합물 300 mg을 포함한다. 더욱 바람직한 단위 복용은 혼합 금속 화합물 500 mg을 포함한다. 상기 바람직한 단위 복용량은 구강 투여량에 대해 환자의 적응을 돕기 위해 750 mg 보다 적고, 더욱 바람직하게는 700 mg 보다 작다. 특히 바람직한 단위 복용은 혼합 금속 화합물 200 mg (±20mg)을 포함한다. 특히 바람직한 단위 복용은 혼합 금속 화합물 250 mg (±20mg)을 포함한다. 특히 바람직한 단위 복용은 혼합 금속 화합물 300 mg (±20mg)을 포함한다. 단위 복용이 정제일 때, 바람직한 단위 복용량은 어떤 선택적인 코팅을 포함한다.

상기 정제 형태는 컨테이너에서 함께 포장되거나 호일 스트립, 브리스터 팩 또는 등등에 존재하게 되며, 예를 들어 환자 지침서에 따른 각각의 복용량의 요일에 따라 표시된다.

금속 및 음이온

논의된 바와 같이, 적어도 하나의 3가 금속이 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택, 적어도 하나의 2가 금속이 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택되었다.

하나의 바람직한 관점에서, 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘, 철, 아연 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 철, 아연 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘, 아연 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘, 철 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘, 철 및 아연이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘 및 철이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 마그네슘 및 아연이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 철 및 아연이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 철 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 하나의 아연 및 칼슘이다.

하나의 바람직한 관점에서 3가의 금속은 적어도 철(Ⅲ)이다. 하나의 바람직한 관점에서 3가 금속은 철(Ⅲ) 단독이다.

하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 적어도 마그네슘이다. 하나의 바람직한 관점에서 2가 금속은 마그네슘 단독이다.

화학식 (Ⅰ)에서 a의 값은 바람직하게는 0.2∼0.4 이다. a가 0.4 보다 이상이면 제산제 활성은 MgOH₂ 시트의 적은 양 때문에 감소한다. a가 0.4 이상 또는 0.2 보다 작으면 상기 혼합 금속은 단일 금속 화합물의 혼합물로 붕괴된다. a가 0.2 보다 작으면 MgOH₂의 양이 너무 많고 완하제 효과의 발생이 증가한다. a가 0.4 이상 또는 0.2보다 작으면 상기 화합물은 pH 3∼4.5 사이의 최적 pH 범위에서 완충작용을 하지 못한다.

상업적으로 이용 가능한 산화마그네슘 정제의 크림은 약 280 g 산화마그네슘/kg 정제 중량을 포함하지만 혼합 금속 화합물 2는 약 136 g 산화마그네슘/kg 정제 중량을 포함한다.

화학식 (Ⅲ)에서 x의 값은 바람직하게는 화학식 (Ⅰ)에 대한 상기에서 제공된 것과 같은 이유로 0.2∼0.4이다.

하나의 바람직한 관점에서 혼합 금속 화합물은 적어도 하나의 히드록실 및 카보네이트 음이온을 포함한다.

화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 2가 금속 및/또는 M^Ⅱ 는 바람직하게는 Mg (Ⅱ), Zn (Ⅱ), Fe (Ⅱ), Cu (Ⅱ), Ca (Ⅱ), La (Ⅱ) 및 Ni(Ⅱ)로부터 선택된다. 이들 중에서 Mg가 특히 바람직하다.

화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 3가 금속 및/또는 M^Ⅲ는 Mn(Ⅲ), Fe(Ⅲ), La(Ⅲ), Al(Ⅲ) Ni (Ⅲ) 및 Ce(Ⅲ)로부터 선택된다. 이들 중에서 Fe(Ⅲ) 및 Al(Ⅲ)이 바람직하고, Fe(Ⅲ)가 특히 바람직하다. 본 명세서에서 (Ⅱ)는 2가 상태인 금속을 의미하고 (Ⅲ)는 3가 상태인 금속을 의미한다.

A^n-는 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 카보네이트, 하이드록시카보네이트, 옥소-음이온(예를 들어, 니트레이트, 설페이트), 금속-복합체 음이온(예를 들어 페로시아나이드, 폴리옥소-금속염, 무기 음이온, 할로겐화물, 수산화물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 이들 중에서 카보네이트는 특히 바람직하다.

바람직하게는 상기 화합물은 알루미늄 200g/kg보다 적은 양, 더욱 바람직하게는 100g/kg, 더욱 더 바람직하게는 50g/kg을 포함하며 알루미늄 중량/ 화합물의 중량과 같이 표현하였다.

더욱 바람직하게는 낮은 알루미늄 농도만이 10g/kg 보다 적게, 바람직하게는 5 g/kg 보다 적게 존재한다.

더욱 더 바람직하게는, 상기 화합물은 알루미늄(Al)으로부터 유리된다. "알루미늄으로부터 유리"라는 용어에 의해 "알루미늄으로부터 유리"라고 사용된 물질은 1g/kg, 더욱 바람직하게는 500mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 200mg/kg, 가장 바람직하게는 120mg/kg보다 적을 양을 포함하며, 원소 알루미늄/화합물의 중량과 같이 표현하였다.

적절하게는 상기 화합물은 철(Ⅲ) 및 적어도 하나의 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 마그네슘, 란타늄 또는 세륨, 가장 바람직하게는 마그네슘을 포함한다.

*바람직하게는 상기 화합물은 세륨 100g/kg, 더욱 바람직하게는 50g/kg, 더욱 더 바람직하게는 25g/kg 보다 적은 양을 포함하며, 원소 세륨/화합물의 중량과 같이 표현하였다.

더욱 바람직하게는 낮은 칼슘 농도만이 10g/kg, 바람직하게는 5 g/kg 보다 적으로 양으로 존재한다.

더욱 더 바람직하게는 상기 화합물은 칼슘으로부터 유리된다. "칼슘으로부터 유리"라는 용어에 의해 "칼슘으로부터 유리"라고 사용된 물질은 1g/kg, 더욱 바람직하게는 500mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 200mg/kg, 가장 바람직하게는 120mg/kg보다 적을 양을 포함하며, 원소 칼슘/화합물의 중량과 같이 표현하였다.

일반적으로 CaCO₃ 또는 MgCO₃와 같이 높은 카보네이트 농도를 가지는 제산제의 규칙적인 복용은 알칼리증을 야기시키는 높은 농도의 카보네이트(대표적으로 600 g/kg 및 710 g/kg)를 제공한다. 그렇지만 본 혼합 금속 화합물은 100 g/kg보다 적은 양을 제공한다. 바람직하게는 카보네이트는 600 g/kg, 더욱 바람직하게는 200 g/kg, 더욱 더 바람직하게는 100 g/kg 보다 적은 양으로 본 화합물에 존재한다. 화합물 (I)의 가열-처리에 의해 수득된 화합물(Ⅱ) 물질은 일반적으로 적은 양의 카보네이트를 포함한다.

바람직하게는, 상기 화합물은 칼슘 및 알루미늄으로부터 유리된다.

전체로서 과립 및 최종 단위 용량을 구성하는 다른 물질을 포함하는 최종 단위 용량은 상술한 바와 같은 정의를 사용하여 바람직하게는 알루미늄으로부터 유리 및/또는 바람직하게는 칼슘으로부터 유리된다.

바람직하게는 상기 혼합 금속 화합물은 적어도 층상 복수 산화물(Layered Double Hydroxide, LDH)인 일부 물질을 포함한다. 더욱 바람직하게는 화학식 (Ⅰ)의 상기 혼합 금속 혼합물은 층상 복수 산화물이다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "층상 복수 산화물(Layered Double Hydroxide)"이라는 용어는 두 개의 다른 종류 주 층에서 금속 양이온 및 음이온 화학종을 포함하는 간층 도메인을 지니는 합성 또는 천연 층판 수산화물을 구성하는데 사용된다. 화합물의 이러한 광범위한 과는 때때로 더 일반적인 양이온성 점토와 비교시 음이온성 점토에 관한 것이며, 양이온성 점토의 층상 간격 도메인은 양이온성 화학종을 포함한다. 또한 LDHs가 하이드로탈싸이트-유사 화합물로서 무기물을 기초로 대응하는 [Mg-Al]의 하나의 폴리타입으로 참고문헌에 의해서 보고되었다.

*특히 바람직한 혼합 금속 화합물은 적어도 하나의 카보네이트 이온 및 하이드록실 이온을 포함한다.

특히 바람직한 화합물은 M^Ⅱ 및 M^Ⅲ와 같은 각각의 마그네슘 및 철(Ⅲ)을 포함한다.

상기 혼합 금속 화합물 또는 화합물들은 적절하게 예를 들어 WO 99/15189에 기술된 바와 같이 용액으로부터 공침(co-precipitation) 뒤이어 원심분리 또는 여과 그리고 나서 건조, 분쇄(milling) 및/또는 체질(sieving)에 의해 제조된다. 그 다음에 상기 혼합 금속 화합물은 습식-과립화 공정의 부분으로 다시 재습윤되며, 그 결과로 만들어진 과립은 층상에서 건조된다. 층상에서 건조 정도는 최종 정제의 원하는 수분 함량을 정하는데 사용된다.

공침의 두 가지 방법은 낮은 과포화에서 즉 한 방법으로 사용되며, 이 때 반응 용액의 pH는 두 번째 알칼리 용액의 추가 또는 높은 과포화에서 대안적으로 침전 조절함으로 인해 일정하게 유지되며, 이때 반응 용액의 pH는 반응 용기에 이미 존재하는 알칼리 용액으로 혼합 금속 혼합물을 첨가함으로 인해 지속적으로 변화된다. 상기 pH가 일정하게 유지됨으로 인해 이것이 혼합 금속 화합물 대신에 M(OH)₂ 및/또는 M(OH)₃ 상과 같은 단일 금속 화합물의 형성을 피하므로 공침이 바람직하다.

또한 혼합 금속 화합물의 다른 제조 방법이 가능하다: 예를 들어 분리된 핵형성 및 Zhao et al (Zhao Y, et al.(2002) Chem Mater 14: 4286에 보고된 바와 같은 노화 단계에 관한 방법 또는 우레아 가수분해, 유도된 가수분해 방법, 염-옥사이드, 졸-겔, 전기합성, MⅡ의 in situ 산화, "Chimie Douce" 방법 또는 대안적으로 혼합 금속 화합물은 고체-고체 반응이 혼합 금속 혼합물 형성을 발생 유도할 수 있는 온도에서 잘게 나눠진 단일 금속 염의 균질 혼합물(intimate mixtur)을 가열함으로써 형성된다.

작은 미세결정 크기를 유지하기 위해서 산화가 일어나지 않는 것이 바람직하지만 더욱이 상이한 후 합성 열-처리 단계 예를 들어 열수작용, 마이크로파, 초음파는 좋은-미세결정 상을 제조하기 위해서 상기 혼합 금속 화합물의 노화 공정을 사용하는 혼합 금속 화합물의 공침 후에 사용된다. 더욱이 반응 배지로부터 혼합 금속 화합물로의 분리에 관한 방법의 변형은 가능하거나 세척이다. 선택적으로 상이한 건조 또는 분쇄 공정은 최종 산물 처리에 사용된다.

화학식(Ⅱ)의 상기 혼합 금속 화합물은 화학식의 z 값을 감소 및 카보네이트 양을 감소시키기 위해서 200℃ 보다 높은 온도에서 가열함으로써 하소된다. 이 경우에 하소 후 과립에 혼합 금속 화합물의 혼합 전에 원하는 과립의 비-결합수 함량에 도달하기 위하여 물이 첨가되는 것이 필요하다.

당업자에 의해 화학식(Ⅰ)의 zH₂O에 의해 제공되는 상기 수분은 비-화학적 결합수의 중량에 준하여 3∼12%(과립 물질의 중량을 기초로 하여)의 부분을 제공하는 것으로 여겨졌다. 당업자는 표준 화학 기술을 기초로 하여 z 값을 손쉽게 측정한다. 본 발명의 상기 물질이 비-화학적 결합수의 양을 제공하면 그 다음에 본 명세서에 기술된 절차에 따라 손쉽게 측정된다.

혼합 금속 화합물은 화합물의 원자 구조는 이것의 구조 도처에 균일하게 분배된 적어도 두 개의 상이한 금속 양이온을 포함하는 것을 의미한다. 혼합 금속 화합물이라는 용어는 두 개 염의 결정체 혼합물을 포함하며, 여기서 각각 결정체 유형은 하나의 금속 양이온만을 포함한다. 혼합 금속 화합물은 일반적으로 두 개의 상이한 단일 금속 염의 단일 고체 물리적 혼합물과는 대조적으로 상이한 단일 금속 화합물의 용액으로부터의 공침의 결과이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 혼합 금속 화합물은 동일한 금속 유형의 혼합물을 포함하지만 예를 들어 하나의 화합물에서 2개 또는 그 이상의 상이한 금속 유형을 포함하는 화합물뿐만 아니라 두 개의 상이한 원자가 상태 Fe(Ⅱ) 및 Fe(Ⅲ)를 지니는 것도 포함한다.

또한 혼합 금속 화합물은 무정형(비-결정) 물질을 포함한다. 무정형이라는 용어는 상기 물질이 X-선 회절법의 검출 한계 아래의 결정 크기를 지니는 결정 상 또는 일부 순서화 등급을 지니는 결정 상중에 하나를 지니는 물질을 의미하지만 결정 회절 패턴 및/또는 단거리 질서를 나타내지만 장거리 질서는 아닌 진짜 무정형 물질을 나타내지는 않는다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 바람직하게는 (ⅰ) 슬러리의 노화 없이(예를 들어 세척 및 분리 이전에 가열 없이 적용된 것은 고정된 슬러리를 침전하는 반응이 아니다) (ii) 또는 크기가 성장하는 화합물의 결정을 피하고 수산화 이온(OH^-)의 방출을 촉진하는 고표면적을 유지하기 위한 열수작용에 의한 처리로 형성되는 것이 바람직하다. 또한 적절한 활성을 유지하기 위해 후-합성 경로 동안 화학식(Ⅱ)의 노화되지 않은 화합물은 바람직하게는 미세한 입자 크기 형태로 유지된다(하지만 너무 미세한 입자는 유동성 문제를 피하기 어렵다).

화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 유동성을 증가시키기 위해서 일반적으로 더 큰 입자가 바람직하지만 이것은 차례로 상기 사용 가능한 표면적을 감소시키며 완충 능력을 저하시킨다. 그러나 본 발명자들은 화학식 Ⅱ(그 때문에 작은 결정 크기로 유지)의 화합물의 반응 슬러리의 노화를 피하고 습식 과립화 공정(바람직한 입자 크기 범위 이내에서 바람직한 부형제 및 과립화로 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 혼합물을 혼합함으로써) 동안만 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 입자 크기를 증가시키는 것 대신에 타블렛팅 공정 동안 이들 분말과 관련된 전형적인 유동성 문제를 피할 뿐만 아니라 제산제 특징이 유지된다는 것을 알아냈다.

추가 관점

본 발명의 대단한 하나의 관점 : 상기 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ), 마그네슘을 포함하고, 이것은 하기의

(ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물

(ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적 결합수, 및

(ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제

를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공된다.

추가 본 발명의 대단한 관점 :

상기 혼합 금속은 화학식 (I)이다:

M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^{n -} _c·zH₂O (I)

여기서 M^Ⅱ는 마그네슘이다;

M^Ⅲ는 철(Ⅲ)이다;

A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;

2+a = 2b+∑cn,

∑cn < 0.9a, 및

z는 2 또는 그 이하이다.

질병

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 상기 혼합 금속 화합물은 위산을 중화 또는 완충하기 위해 사용된다. 이는 당업자에 의해 이러한 행동은 위궤양, 가슴 쓰림, 소화불량, 역류성 식도염, 소화불량, 위염, 졸링거 엘리손 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 또는 이들의 조합의 예방 또는 치료에 이용된다는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 특히 위궤양의 예방 또는 치료에 유용하다.

실시예

화합물 1

수산화나트륨 및 탄산나트륨의 존재시 황산마그네슘 및 황산제삼철(ferric sulphate)의 수양액의 반응에 의해서 형성된다. 상기 합성 반응은 하기에 의해 서술된다: 4MgSO₄ + Fe₂(SO₄)₃ + 12 NaOH + XS Na₂CO₃ -> Mg₄Fe₂(OH)₁₂.CO₃.nH₂O + 7Na₂SO₄ + (XS-I)Na₂CO₃. 초과(XS) 탄산나트륨이 사용된다. 상기 공침은 노화 없이 WO 99/15189 Example 3, Method 1에 기술된 바와 같이 실온(15∼25℃)에서 약 pH 10에서 수행된다(비 노화는 결정 크기의 추가 성장을 예방함으로써 결정의 고표면적을 유지하는 부가적인 열-처리 단계가 없는 것으로 본 명세서에서 정의된다). 그 결과 공침은 여과, 세척, 건조, 분쇄되어지고 그 다음에 체질을 하고 이로 인해 모든 물질은 106 μ보다 작다. 상기 공침은 2:1의 Mg: Fe의 비율 및 명목상 화학식 Mg₄Fe₂(OH)₁₂.CO₃.4.6H₂O을 만들기 위해 실시된다. 또한 이 화학식은 Mg:Fe 몰 비율 = 1.9:1을 부여하는 MgO = 28.3 % wt/wt, Fe2O3 = 28.7%의 XRF(X-ray Fluorescence Spectrophotometry)에 의한 기본 값을 부여하는 것으로 예상되는 4MgO.Fe₂O₃.CO₂.10.6H₂O와 같은 산화 형태를 나타낼 수 있다. 분석에 의해 알려진 실제 분자식은 하기와 같다: 상기 물질 내에 적은 양의 황산염의 존재 때문에 [Mg_3.8Fe₂(OH)_11.8][0.72(CO₃)0.16(SO₄).4.3H₂O] 이다. 상기 화합물의 탄소 함량은 표준 LECO(탄소 분석기)에 의해 측정되며, CO₂ 또는 CO₃으로 나타낸다. 상기 황산염 함량은 XRF에 의해 측정된다. 산화 식에서 상기 수분 함량은 하기에 의해 측정된다: H2O = 100% - (MgO + Fe₂O₃ + SO₃ + CO₂)이다. XRD는 상기 혼합 금속 화합물이 낮은 결정성 하이드로탈싸이트 유형 구조의 존재에 의해 특성화됨을 나타내며, 150 Å의 미세결정 크기와 같다고 표시한 0.67 deg 2theta의 회절 라인 절반 두께를 지닌다. 비-화학적 결합수의 양은 오븐에서 105℃에서 일정한 중량으로 건조시킴으로써 측정되며, 7.3% wt/wt이다. 상기 나트륨 함량(Na₂O로 나타냄)은 0.05% wt/wt 보다 작다.

화합물 2

건식 혼합(dry blend)은 15% 예비 젤라틴화된 위, 5% 미립화된 크로스포비돈 및 0.25% 스테아린산 마그네슘(이 마그네슘 스테아린산은 각각 건조된 과립으로 계속 있다)과 혼합된 화합물 1로부터 체질된 분말 79.75%로 제조된다. 건식 혼합은 믹서 분쇄기에서 혼합된다. 그 다음에 상기 분말 혼합물은 과립을 생성하기 위해 충분한 물과 함께 과립화되며, 그 다음에 목표 수분 함량 5∼7% w/w로 건조하기 위한 유동층 드라이어로 이동된다. 그 다음에 425μ 체 구멍을 통해 통과할 때까지 상기 과립은 고속도 블레이드 밀로 체질 한다. 그리고 나서 체질된 과립은 정제 블렌드를 생성하기 위해서 예비-체질된 0.25%w/w 스테아린산 마그네슘(또한 0.425 mm의 메쉬 구멍을 통해 체질됨)과 혼합된다(상기 스테아린산 마그네슘은 스테아린산 마그네슘의 체질 후에 즉시 과립과 혼합된다). 그 다음에 이 정제 블렌드는 홀랜드 C50 정제 경도 테스터에 의해 측정한 바와 같이 10∼20 kgF의 일반적인 경도의 정제에 고정시킨 이중 컨벡스 오브롱 펀치 및 다이를 사용하여 Manesty F3 싱글 스테이션 프레스 상에서 압축되었다. 이 정제는 정제의 MgO 함량(XRF에 의해)으로부터 측정된 바와 같이 Mg₄Fe₂(OH)₁₂.CO₃.4.6H₂O의 명목상 구성성분과 활성성분 500 mg을 포함하였다. XRD는 상기 과립이 낮은 결정성 하이드로탈싸이트 유형 구조의 존재에 의해 특성화된 혼합 금속 화합물을 포함한다는 것을 나타내었다. 정제의 비-화학적 결합수의 양은 75℃에서 자동 종말점 결정으로 Satorius MA30 적외선 밸런스 세트를 사용하여 측정되었으며, 상기 양은 5 % wt/wt이었다.

화합물 3

상기 분말(106 μ보다 작은 것으로 체질된 화합물 1)은 WO-A-2006/085079 따라 30분의 지속 시간 동안 500℃에서 가열-처리되었다. 비-화학적 결합수의 양은 오븐에서 105℃에서 일정한 중량으로 건조시킴으로써 측정되었고, 상기 양은 1.1% wt/wt이어다. 열-처리된 샘플의 XRF 분석은 Mg:Fe 몰 비율= 1.9:1을 부여하는 MgO = 45 % wt/wt, Fe₂O₃ = 47% 의 값으로 측정되었다.

화합물 4

Mg:Fe의 몰비율이 3:1인 것을 제외하고 화합물에 1에 대해 기술된 바와 같이 제조되었다.

화합물 5

화합물 4의 분말(106 μ보다 작은 것으로 체질됨)은 PCT/GB2006/000452에 따라 30분의 지속 시간 동안 500℃에서 열-처리되었다.

화합물 6

수산화나트륨 및 탄산나트륨의 존재시 황산마그네슘 및 황산알루미늄의 수양액의 반응에 의해 형성되었다. 상기 합성 반응은 하기에 의해 기술될 수 있다: 6MgSO₄ + Al₂(SO₄)₃.14H₂O + 16NaOH + XS Na₂CO₃ -> [Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O] + 9Na₂SO₄ + (XS-1)Na₂CO₃ + 10H₂O 이다. 초과량(XS)의 탄산나트륨이 사용된다. 상기 공동-침전은 실온(15∼25℃)에서 pH 9.5∼10 사이에서 실시되었다. 용액 1은 상기 금속 염으로 구성되어 있고 용액 B는 수산화나트륨 및 탄산나트륨으로 구성되어 있다. 용액 B 내 NaOH 및 Na₂CO₃ 사이의 몰 비는 4.3:1이었다. 두 용액 모두는 용액 A에 대해서는 6.9 rpm을 유지시켜주고 용액 B에 대해서는 5.6rpm을 유지시켜주는 연동펌프를 이용함으로써 45분 이상 더해졌다. 용액 B의 첨가 속도는 9.5∼10의 범위에서 pH를 유지시키기 위해서 변경된다. 그 결과 슬러리는 노화되지 않는다(노화가 없는 것은 열처리와 같은 추가적인 단계 없이 즉시 슬러리를 여과함으로써 정의된다; 이것은 결정 크기를 작게 유지시키는 것으로 확신된다.) 그 결과 침전물은 여과, 세척, 건조 및 그 다음에 106 μ보다 작은 입자 크기로 체질된다. 그 결과 생성물 화학식은 [Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O]이다. 상기 생성물은 MgO = 15% wt/wt 및 Al₂O₃ = 26% wt/wt, Mg:AI 몰 비 2.9 :1의 XRF 구성성분을 지닌다. XRD는 상기 화합물이 하이드로탈싸이트 유형 구조라는 것을 나타내었다.

화합물 7

화합물 6의 상기 분말은 과립화되었고 화합물에 2에 대해 기술된 방법에 따라 정제로 압축하였다. 상기 정제는 상기 정제의 MgO 함량(XRF에 의해)으로부터 측정된 바와 같이 활성 성분 [Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O] 500 mg을 포함하였다.

화합물 8

하기에 의해 제조된 코팅을 제외하고는 화합물 2와 동일하다: 상기 정제의 코팅은 핫에어건에 의해 공급된 정제를 건조하기 위해 핫에어로 회전 바구니에 놓여진 300∼400 정제 핵과 소형 스프레이 건을 이용하여 수행되었다. 상기 코팅 현탁액은 정제 핵으로 부착하기 위해 충분한 비율로 적용되지만 코팅 공정 동안 정제 핵의 분해를 막기에는 충분히 낮다. 상기 코팅 현탁액은 하기를 포함하였다: 84% 정제수, 0.8 % 소듐 도데실 설페이트, 8.08% 부틸레이티드 메타크릴레이트 혼성중합체(Eudragit EPO), 1.21% 스테아린산, 2.09% 활석, 2.83% 스테아린산 마그네슘, 0.64% 산화타이타늄, 0.32% 산화제이철(red iron oxide)이다. 상기 코팅은 40℃의 핫에어를 이용하여 적용 후에 건조되었다. 상기 Eudragit EPO 필름 코팅은 고른 적용범위를 제공하는 약 4.5% (W/W)에서 적용되었다. 코팅된 정제의 분해 시간은 분해 수조 Copley DTG 2000을 사용하여 측정되었고 물 또는 산성용액 모두에서 30분보다는 적은 것을 알려졌다. 이 정제는 정제의 MgO 함량(XRF에 의해)으로부터 측정된 바와 같이 Mg₄Fe₂(OH)₁₂.CO₃.4.6H₂O의 명목상 구성성분과 활성성분 500 mg을 포함하였다. 정제의 비-화학적 결합수의 양은 75℃에서 자동 종말점 결정으로 Satorius MA30 적외선 밸런스 세트를 사용하여 측정되었으며, 상기 양은 6 % wt/wt이었다.

화합물 9

하기에 의해 제조된 코팅을 제외하고는 화합물 7과 동일하다: 상기 정제의 코팅은 핫에어건에 의해 공급된 정제를 건조하기 위해 핫에어로 회전 바구니에 놓여진 300∼400 정제 핵과 소형 스프레이 건을 이용하여 수행되었다. 상기 코팅 현탁액은 정제 핵으로 부착하기 위해 충분한 비율로 적용되지만 코팅 공정 동안 정제 핵의 분해를 막기에는 충분히 낮다.

상기 코팅 현탁액은 하기를 포함하였다: 84% 정제수, 0.8 % 소듐 도데실 설페이트, 8.08% 부틸레이티드 메타크릴레이트 혼성중합체(Eudragit EPO), 1.21% 스테아린산, 2.09% 활석, 2.83% 스테아린산 마그네슘, 0.64% 산화타이타늄, 0.32% 옐로우 옥사이드(yellow oxide)이다. 상기 코팅은 40℃의 핫에어를 이용하여 적용 후에 건조되었다. 상기 Eudragit EPO 필름 코팅은 고른 적용범위를 제공하는 약 4.5% (W/W)에서 적용되었다. 코팅된 정제의 분해 시간은 분해 수조 Copley DTG 2000을 사용하여 측정되었고 물 또는 산성용액 모두에서 30분보다는 적은 것을 알려졌다.

이 정제는 정제의 MgO 함량(XRF에 의해)으로부터 측정된 바와 같이 Mg₆Al₂(OH)₁₂.CO₃.4.6H₂O의 명목상 구성성분과 활성성분 500 mg을 포함하였다.

화합물 10

정제 핵은 1000 μ 체 구멍을 통과한 과립을 제공하는 고 속도 회전 요소를 지닌 과립을 분쇄하는 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이 제조되었다. 그 다음에 상기 정제 핵은 화합물 8에 대해 기술된 코팅 방법과 같이 코팅되었다. 이 정제는 정제의 MgO 함량(XRF에 의해)으로부터 측정된 바와 같이 Mg₄Fe₂(OH)₁₂.CO₃.4.6H₂O의 명목상 구성성분과 활성성분 500 mg을 포함하였다.

화합물 11

화합물 6은 106 μ 보다 작은 것으로 체질하고 30분 동안 500℃에서 열 처리되었다.

화합물 12

화합물 6은 106 μ 보다 작은 것으로 체질하고 30분 동안 750℃에서 열 처리되었다.

Macrosorb ™

Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃.4H₂O 화학식의 하이드로탈싸이트는 lneos Silicas로부터 상업적으로 이용가능하다.

알타싸이트 플러스( Altacite plus)

Macrosorb™ 와 같은 동일한 화학식의 하이드로탈싸이트인 알타싸이트는 상업적으로 수용성 슬러리 형태로 사용 가능하다.

Rennie™ Alucap™ .Talcid™. Ultacit™, Talidat™ 및 산화 마그네슘 크림(Boots) 이다.

모두 상업적으로 사용가능한 화합물이다.

방법 1

산중화 용량(ANC)은 하기에 의해 측정된다: 상기 테스트 화합물은 Grant OLS200 오비탈 셰이커를 이용하여 37℃로 유지되는 70 ml의 analar 물을 포함하는 비커에 첨가된다. 상기 용액의 온도는 실험 지속 시간 동안 37±3℃로 유지된다. 그 다음에 자석젓개로 계속 젓는 동안 1.0N 염산 30 ml는 시험 제조에 첨가되었다. 상기 용액은 정확하게 시간을 재어 15분 동안 젓었다. 그 다음에 상기 용액은 즉시 안정한(10∼15초 동안) pH 3.5에 이른 수산화나트륨 0.5N으로 적정 되었으며, 추가 5분을 초과하지는 않는 시간 안에 적정되었다. A 718 Stat Titrino는 적정을 위해 사용되었다. 각각의 화합물은 3회씩 분석되었다. 첫 번째 씹기에 의해 의도되는 정제는 씹기 공정을 자극하는 유발과 유봉에 의해 먼저 으스러진다. 이 방법은 USP (US Pharmacopeia) 제너럴 챕터 301을 따른다. 상기 mEq/g = (30 x N_HCl) -(V_NaOH x N_NaOH)/g 기질에 관한 화학식이 테스트되었다.

방법 2

산 첨가 동안 도달된 가장 높은 pH를 측정하기 위해서, 물 100ml가 170 rpm에서 Grant OLS200 오비탈 셰이커 로테이팅을 이용하여 37℃로 비커에서 가열되었다. 상기 물은 0.1 N HCI 첨가에 의해 pH 4로 예비-적정되었다. 상기 테스트 화합물은 상기 용액에 첨가되었고, 그 다음에 Metrom Stat Titrino 718을 이용하여 0.1 N HCl이 3 ml/초의 속도로 첨가되었다. 상기 pH 및 온도는 매 30초마다 총 1800초 동안 측정되었다. 이 시간 동안 도달한 가장 높은 pH 값이 기록되었다. pH 값은 일반적인 pH 미터기를 사용하여 측정되었다; VWR 6621759 전극을 가진 모델 Jenway 3520 pH 미터기이다. 상기 pH 미터기는 실온(25℃)에서 측정 전에 완충용액으로 보정되었다.

이 방법은 반동적 산분비 효과의 발생에 관한 지표이다. 이것은 반응의 너무 급격한 개시를 지닌 제산제에 관한 것이며, 이에 의해 상기 pH는 제산제 활성 동안 pH 5 이상으로 갑자기 증가한다 즉 pH 5 아래가 바람직하다(그러나 pH는 또한 너무 낮은 pH 값 즉 2보다 낮은 pH로 낮아지지는 않는데 상기 제산제가 작용하지 못하기 때문이다).

방법 3

음식의 존재시 pH 완충은 시험관 내 위장관 모델에서 측정된다.

반복 실험에서(N = 3 또는 4 ), 대조군(제산제 없음), 하나의 Alucap 캡슐(475 mg 활성 성분 함량), 화합물 8의 하나의 정제, 화합물 1 500 mg(2 젤라틴 캡슐과 같은 복용량), 화합물 3 의 500 mg 분말(2 젤라틴 캡슐과 같은 복용량)은 표준 FDA 식사(위장 생리에 가장 큰 효과를 제공하는 생체이용율 연구에 관해 일반적으로 이용되는 미국 식품의약군 FDA의 지침에 따라 고안된 식사)로 각각의 실험에서 혼합되었다. 화합물 1 및 3은 제산제 250 mg 분말로 채워진 각각의 젤라틴 캡슐 형태로 복용된다. 실험은 Tiny- TIM에서 수행된다(Nederlandse Organisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO, Zeist, 네덜란드). 이 모델의 세부사항은 널리 게재되어 있다; 예를 들면 US 5525305이다. 이 실험들은 사람의 대표적인 위장관의 평균 생리 조건 하에서 수행되었다. 이 조건은 위배출시간 및 소장 통과 시간, 위 및 소장 pH 값 및 분비 생성물의 구성성분 및 활성의 동역학을 포함한다. 위 구획의 pH는 300분 동안 측정되었다(도 1).

이 그래프로부터의 결론은 하기와 같다.

·바람직한 화합물은 약 2 시간 정도 pH를 완충한다.(대조군-음시만 존재-과 비교) 이 모델에서 위 배출은 2 시간에 약 80% 정도이며, 3시간에 약 95%, 6시간에 100%이다. 그러므로 이는 바람직한 제산제는 제산제 작용의 긴 지속 시간을 가지는 것으로 증명되었다. 즉 제산제 활성이 위의 약 80%가 빌 때까지 제공된다.

·바람직한 화합물은 음식의 존재시 완충된다. 대조적으로 상업적으로 사용 가능한 AlOH₃를 기초로 한 제산제는 음식의 존재시 완충작용 제공을 보이지 않는다.

· 상기 위의 pH는 음식의 존재시 갑자기 변화하지 않으며(또는 pH7을 초과), 그 때문에 반동적 산분비 효과 또는 펩신의 비가역적 불활성을 피한다.

방법 4

정제의 부피는 물 50 ml을 포함하는 측정 실린더에 5개의 정제를 넣음으로써 측정되었다. 상기 부피 변화량은 측정 실린더에 5개의 정제를 넣기 전후의 물 부피의 변화를 측정함으로써 측정되었다. 그 다음에 각 정제의 부피가 하기와 같이 계산되었다: 부피 변화량을 5로 나누었다. 부피의 변화는 측정 실린더에 정제를 넣은 후에 즉시되었다. 즉 정제가 물에 용해되기 전에 측정되었다.

이 표로부터 결론은 하기와 같다.

·MgFe HT는 현재 상업적으로 사용 가능한 화합물(즉 Rennie)과 비교할만한 제산제 특징을 가진다.

·상기 바람직한 MgFe 또는 MgAl 정제는 적절한 산 중화 능력 1 값에 도달하는 분쇄된 형태로 복용될 필요는 없다.

·분쇄된 정제 또는 바람직한 MgFe 또는 MgAl 화합물 정제 전체의 투여 사이의 유의미한 차이는 없다. 이는 일관된 제산제 특징(수행은 어떻게 정제를 씹는지 또는 씹음 유무에 거의 의존하지 않음)을 제공하는 것으로 환자에게 이점으로 작용한다.

·열-처리 MgFe 또는 MgAl 하이드로탈싸이트는 제산제 특성을 증가시킨다.

·열-처리에 관한 바람직한 온도는 200 및 500 ℃사이이고, 750℃ 또는 그 것보다 더 높은 온도는 낮은 ANC 1 값을 가진다.

·제산제 특성은 HT 비율로 증가한다.

·MgAl HT는 MgFe HT에 관한 더 나은 제산제 특성을 가지나 상기 MgFe HT는 Al-유리라는 이점을 지니고 있다.

·HT를 기초로 하는 제산제는 현재 오직 씹을 수 있는 정제로서 사용 가능하거나 액상복용형태이다.

이 표로부터의 결론은 하기와 같다.

자료는 pH 5 위로 위의 pH를 증가시키는 것을 피하고 반동적 산분비 효과를 피하는 즉 pH 3∼4.5의 최적 pH 범위에서 완충하는 본 발명자들의 바람직한 화합물의 사용 이점을 나타낸다.

이 표로부터의 결론은 하기와 같다.

- MgAl 또는 MgFe 혼합 금속 화합물을 포함하는 상기 바람직한 정제 화학식은 현재 상업적으로 사용 가능한 것에 대해 더 작은 산 중화 능력(ANC) 값에 도달케 하는 씹기를 반드시 요구로 하지는 않는다.

-상기 바람직한 정제 화학식은 더욱 중량-효과적이며, 가볍고, 작은 정제이며 현재 상업적으로 사용 가능한 것에 대해 더 작은 ANC 값을 가진다.

참고문헌

1) Synthesis and antacid property of Mg-Fe layered double hydroxide. Hirahara, Hidetoshi; Sawai, Yoshiyuki; Aisawa, Sumio; Takahashi, Satoshi; Umetsu, Yoshio; Narita, Eiichi. Department of Chemical Engineering, Faculty of Engineering, Iwate University, Morioka, Japan. Nendo Kagaku (2002), 42(2), 70-76.

2) IN-A1-192168

3) Acid neutralization and bile acid binding capacity of hydrotalcite compared with other antacids: an in vitro study. Miederer, S.-E.; Wirtz, M.; Fladung, B. Department of Internal Medicine, Gastroenterology and Metabolism, University of Bonn, University of Bielefeld, Leverkusen, Germany. Chinese Journal of Digestive Diseases (2003), 4(3), 140-146.

4) Evaluation of buffering capacity and acid neutralizing-pH time profile of antacids. Lin, Mei-Shu; Sun, Pin; Yu, Hsiu-Ying. School of Pharmacy, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association (1998), 97(10), 704-710.

5) JP-A-10236960

6) Interaction of an aluminum-magnesium-containing antacid and gastric mucus: possible contribution to the cytoprotective function of antacids. Grubel, P.; Bhaskar, K. R.; Cave, D. R.; Garik, P.; Stanley, H. E.; Lamont, J. T. Division of Gastroenterology, St. Elizabeth's Medical Center of Boston, Harvard Medical School, Boston University, Boston, MA, USA. Alimentary Pharmacology and Therapeutics (1997), 11(1), 139-145

7) EP-A-0638313

8) Antacid activity of calcium carbonate and hydrotalcite tablets: Comparison between in vitro evaluation using the "artificial stomach-duodenum" model and in vivo pH-metry in healthy volunteers. Vatier, J.; Ramdani, A.; Vitre, M. T.; Mignon, M. Cent. Hospitalier Univ. X. Bichat, Paris, Fr. Arzneimittel-Forschung (1994), 44(4), 514-18.

9) ES-A-2018952

10) CA-A-1198674

11) DE-A-3346943

12) The in vitro antacid and anti-pepsin activity of hydrotalcite. Playle A.C., Gunning S. R. and Llewellyn. Pharm. Acta HeIv. 49, Nr.9/10 (1974)

13) Acid neutralization capacity of Canadian antacid formulations. Can Med Assoc J. Vol.132, March 1 , 1985, pp 523-527 14) US 3650704

상기에서 언급된 모든 출판물 및 특허 및 특허 출원은 참고문헌에 의해 본 명세서에 포함되어 있다. 본 발명의 범위와 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 변화와 변형이 당업자에 의해 행해질 수 있다. 비록 본 발명의 특정한 실시태양에 관해서만 기술하였지만 청구범위와 같은 발명은 이와 같은 특정한 실시태양으로 한정하는 것은 아닌 것으로 인식된다. 실제로 화학, 생물학 또는 관련된 분야의 당업자에게 명백한 본 발명의 수행에 관해 기술된 방법의 여러 가지 변화는 후술하는 청구사항의 범위 내에서 의도된다.

Claims (48)

1. 혼합 금속 화합물을 포함하는, 위산의 중화 또는 완충용 약학적 조성물로서,상기 혼합 금속 화합물은,
   철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속; 및
   마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함하며,
   상기 혼합 금속 화합물은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는, 약학적 조성물:
   M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)
   상기 식 (I)에서
   M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며,
   M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며,
   A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며,
   2+a = 2b+∑cn 이고,
   ∑cn < 0.9a 이고,
   z는 2 또는 그 미만임.
2. 혼합 금속 화합물을 포함하는, 위궤양, 소화불량, 속 쓰림, 산성소화불량증(acid indigestion), 위염, 졸링거 엘리손 증후군, 또는 위산 역류(acid reflux)로부터 선택되는, 하나 이상의 질병 또는 증상의 예방 또는 치료용의 약학적 조성물로서,
   상기 혼합 금속 화합물은,
   철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속; 및
   마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 포함하며,
   상기 혼합 금속 화합물은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는, 약학적 조성물:
   M^Ⅱ _1-aM^Ⅲ _aO_bA^n- _c.zH₂O (I)
   상기 식 (I)에서
   M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며,
   M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며,
   A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며,
   2+a = 2b+∑cn 이고,
   ∑cn < 0.9a 이고,
   z는 2 또는 그 미만임.
3. 제 2항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 위궤양, 속 쓰림, 산성 소화불량증 또는 위산 역류임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 위궤양임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 z는 1.8 또는 그 미만임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 z는 1.5 또는 그 미만임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 a는 0.1∼0.4임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 a는 0.2∼0.4임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
9. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 a는 0.2∼0.34임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
10. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 a는 0.3 미만임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
11. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 b는 1.5 또는 그 미만임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
12. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 b는 1.2 또는 그 미만임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
13. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 ∑cn는 0.03a < ∑cn < 0.7a임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 ∑cn는 0.03a < ∑cn < 0.5a임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 200℃∼600℃의 온도에서 이중 층 수산화물 구조를 포함하는 출발 물질을 가열함으로써 수득될 수 있거나 수득되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
16. 제 15항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 250℃∼500℃의 온도에서 이중 층 수산화물 구조를 포함하는 출발 물질을 가열함으로써 수득될 수 있거나 수득되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
17. 제 15항에 있어서, 상기 출발 물질은 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    M^Ⅱ _1-xM^Ⅲ _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O (Ⅱ)
    상기 식 (II)에서
    M^Ⅱ는 적어도 하나의 2가 금속이며;
    M^Ⅲ는 적어도 하나의 3가 금속이며;
    A^n-는 적어도 하나의 n-가 음이온이며;
    0 < x ≤ 0.4,
    0 < y ≤ 1 및
    0 < m ≤ 10 임.
18. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)에서 2+a = 2b+∑cn 임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혼합 금속 화합물은
    (ⅰ) 과립 물질 중량 대비 적어도 50 중량%의 혼합 금속 화합물,
    (ⅱ) 과립 물질 중량 대비 3∼12 중량%의 비-화학적인 결합 수(non-chemically bound water), 및
    (ⅲ) 과립 물질 중량 대비 47 중량% 이하의 부형제
    를 포함하는 과립 물질의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
20. 제 19항에 있어서, 상기 과립 물질은 과립 물질의 중량 대비 5∼20 중량%의 예비 젤라틴화된 녹말을 부형제로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
21. 제 19항에 있어서, 상기 과립 물질은 과립 물질의 중량 대비 1∼15 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈을 부형제로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
22. 제 19항에 있어서, 상기 부형제는 적어도 예비 젤라틴화된 녹말 및 크로스포비돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
23. 제 19항에 있어서, 상기 과립 물질은 과립 물질 중량 대비 90 중량% 이상의 과립 물질이 1180 마이크로미터 미만의 입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
24. 제 19항에 있어서, 상기 과립 물질은 방수 캡슐 내에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
25. 제 19항에 있어서, 과립과 과립 사이에 윤활제가 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
26. 제 25항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아린산 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
27. 제 19항에 있어서, 상기 과립 물질은 방수 코팅으로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
28. 제 27항에 있어서, 상기 방수 코팅은 부틸레이티드 메타크릴레이트 공중합체를 30 중량% 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
29. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혼합 금속 화합물은 200 mg 이상의 상기 금속 화합물을 포함하는 투여 용량(dosage unit)으로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
30. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 3가 금속은 철(Ⅲ)임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
31. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 2가 금속은 마그네슘임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
32. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A^n-는 적어도 카보네이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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