ES2627729T3 - Compuestos metálicos mixtos usados como antiácidos - Google Patents
Compuestos metálicos mixtos usados como antiácidos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2627729T3 ES2627729T3 ES08776045.0T ES08776045T ES2627729T3 ES 2627729 T3 ES2627729 T3 ES 2627729T3 ES 08776045 T ES08776045 T ES 08776045T ES 2627729 T3 ES2627729 T3 ES 2627729T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- compound
- mixed metal
- metal compound
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
Uso de un compuesto metálico mixto en la fabricación de medicamento para neutralizar o tamponar ácido estomacal, en el que el compuesto metálico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio; en el que el compuesto metálico mixto se proporciona en forma de un material granular, en el que al menos el 50 % de los gránulos tiene un diámetro en un intervalo de 106 a 1.180 micrómetros, comprendiendo el material granular (i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metálico mixto (ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida químicamente, y (iii) no más del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuestos metalicos mixtos usados como antiacidos Campo
La presente invencion se refiere al uso de un compuesto como antiacido. Se extiende ademas al uso de dichos compuestos para el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con niveles adversos de acido estomacal, tales como ulceras pepticas, dispepsia, acidez estomacal, indigestion acida o reflujo acido.
Antecedentes
Los dos principales productos secretados por el estomago, el acido clorlmdrico y la pepsina (una proteasa), ambos participan en la digestion de las protemas. El acido clorlmdrico ayuda a disolver la materia particulada de la comida y proporciona un pH optimo para la actividad de la pepsina. La aparicion frecuente de niveles elevados de acido gastrico y pepsina puede conducir a un agravamiento del revestimiento del estomago, produciendo la digestion de las celulas mucosas y conduciendo a ulceras pepticas. Las ulceras pepticas son perforaciones de la membrana mucosa donde el revestimiento del estomago (ulceras gastricas) o el duodeno (ulceras duodenales) se expone al contenido acido del estomago. Cuando el acido clorhfdrico gastrico alcanza el nervio expuesto en las ulceras, envfan senales de dolor al sistema nervioso central. El acido gastrico tambien puede causar ulceras en el esofago.
Los antiacidos alivian los smtomas de las ulceras pepticas realizando una reaccion de neutralizacion, es decir, tamponan el acido gastrico, elevando el pH para reducir la acidez del estomago. Los antiacidos tambien alivian la acidez estomacal (acido clorlmdrico del estomago que entra en el esofago). Los antiacidos de hidrotalcita (MgAI) tambien han sido presentados por Playle et al. como que alivian los smtomas mediante la inhibicion de la actividad de la pepsina, y tambien se cree que proporcionan proteccion a la mucosa por su capacidad para imitar las propiedades del gel de moco gastrico.
Son ejemplos de antiacidos AI(OH)3, Mg(OH)2, carbonato de Ca y la hidrotalcita MgAI. Aunque eficaces, los antiacidos pueden generar nuevos problemas.
Se sabe que algunos antiacidos detienen la digestion de la protema en el estomago aumentando el pH por encima de 7, lo que puede inactivar irreversiblemente la pepsina. La protema no digerida en el tracto Gl puede entonces causar una multiplicidad de problemas incluyendo gases, distension abdominal y estrenimiento. La presencia de comida tambien puede aumentar el pH gastrico y los niveles de gastrina, por lo tanto, la combinacion de comida y ciertos tipos de antiacidos puede conducir a un aumento repentino del pH gastrico por encima de 7 antes de que el estomago se vacfe y el pH vuelva a disminuir. Es deseable que un compuesto usado en el tratamiento de la ulcera gastrica no solo sea un agente tampon acido eficaz, sino que tambien evite los cambios repentinos en el pH gastrico. Ademas, un antiacido debe inhibir la pepsina, pero no tanto como para que la pepsina pueda ser inactivada de manera irreversible.
Un problema adicional de los antiacidos es que pueden causar un "efecto acido de rebote", porque existe un "interruptor biologico" o mecanismo de retroalimentacion en el estomago. Por ejemplo, si el pH gastrico esta a un valor de pH alto, entonces se estimula la hormona gastrina que, a su vez, estimula la secrecion adicional de acido en la que el acido gastrico vuelve a mayor concentracion. Por consiguiente, esto puede conducir a un bucle de retroalimentacion positiva y, por tanto, requerir el uso de mas antiacidos. Esto se asocia con los antiacidos con el inicio mas rapido de la accion, por lo que el pH se aumenta repentinamente a un valor de pH mas alto (normalmente por encima de pH 5).
Tambien se sabe que el exceso de acido (normalmente por debajo de pH 3) puede agravar las ulceras; el dolor puede ocurrir cuando el acido irrita los nervios expuestos en las ulceras. Por consiguiente, el intervalo optimo al que los antiacidos deben amortiguar el pH gastrico esta entre pH 3 y 4,5 cuando se toma sin comida, y no debe superar el pH 7 en presencia de comida.
Tambien se sabe que determinados antiacidos causan problemas:
- Los hidroxidos de magnesio tienen propiedades laxantes, pueden liberar cantidades significativas de magnesio y pueden conducir a cambios repentinos a valores de pH gastrico superiores (es decir, por encima de pH 7).
- Las dosis regulares de altos niveles de carbonatos (normalmente generados por algunos antiacidos basados en carbonatos tales como el carbonato de Ca) pueden causar alcalosis.
- Las hidrotalcitas MgFe o MgAI pueden contener carbonato, pero normalmente a un nivel inferior (< 100 g de CO3/kg) al contenido en CaCO3 (600 g de CO3/kg) o MgCO3 (710 g de CO3/kg).
- Se cree que las hidrotalcitas MgAI evitan el efecto acido de rebote, y se ha informado que proporcionan proteccion a la mucosa. Sin embargo, la absorcion de Al3+ de los antiacidos a base de aluminio es un problema. Esto puede producir la acumulacion de Al en el organismo hasta niveles toxicos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Algunos antiacidos tienen un alto contenido de sodio y deben ser evitados por las personas que siguen una dieta baja en sodio.
Se pueden preferir los materiales de tipo hidrotalcita, ya que tienen una doble accion. Se plantea la hipotesis de que el acido estomacal reacciona rapidamente con la hidrotalcita mediante la neutralizacion del intercambio anionico, produciendo la forma de cloruro del compuesto. A continuacion, el mineral reacciona ademas con el fluido fisiologico para desintegrar lentamente el esqueleto mineral, proporcionando de este modo un tamponamiento a largo plazo. Esta accion doble da lugar a un compuesto que proporciona un alivio rapido de la indigestion aguda y la accion prolongada requerida para la dispepsia recurrente.
Cabna esperar que un aumento en el area superficial de las cristalitas o partfculas de hidrotalcita provoque un aumento en la velocidad de reaccion. Cuanto mas grandes sean las cristalitas, y cuanto mayor sea el tamano de partfcula, mas largo sera el tiempo antes de la disolucion de la hidrotalcita por el ataque del acido en el sitio de los iones hidroxido. Ademas, se cree que las partfculas pequenas se dispersan mas facilmente a traves de la comida. La capacidad de tamponamiento depende, por tanto, del tamano de las cristalitas y del tamano de partfcula.
La desintegracion del comprimido es otro factor importante para los comprimidos que contienen antiacidos. Los antiacidos no estan destinados a ser absorbidos en la sangre, sino que actuan localmente dentro del tracto gastrointestinal y se dosifican como una forma farmaceutica solida inorganica. En estos casos, la desintegracion del comprimido necesita proporcionar a las partfculas de antiacido una mayor area superficial. Esta mayor area superficial normalmente se obtiene al masticar el comprimido.
La formacion de comprimidos de hidrotalcitas MgAI reduce significativamente su capacidad de neutralizacion del acido y velocidad mediante la reduccion en la disponibilidad de area superficial de la partfcula como consecuencia de la compresion del comprimido.
Por consiguiente, hasta la fecha, las hidrotalcitas solo se han comercializado como comprimidos masticables o como suspensiones lfquidas. Las hidrotalcitas MgAI que se encuentran disponibles en el mercado incluyen los comprimidos o lfquidos Talcid Plus, Ultacit, Talidat y Altacit Plus lfquido.
Los comprimidos masticables y las suspensiones lfquidas tienden a tener tiempos de residencia mas cortos en el estomago que otras formas farmaceuticas tales como los comprimidos no masticables. La duracion del efecto antiacido depende en gran medida de la velocidad de vaciado del estomago. Tomados con el estomago vacfo, los antiacidos tienden a neutralizar el acido solo durante de 30 a 60 minutos, porque el antiacido sale rapidamente del estomago, mientras que si se toma con comida, el efecto protector puede durar hasta 2 o 3 horas. Sin embargo, algunos antiacidos pueden no funcionar en presencia de comida debido a las interacciones entre el farmaco y la comida que compiten con su funcionalidad antiacida.
Los polvos de hidrotalcita normalmente muestran malas caractensticas de fluidez, en especial, cuando estan en forma de polvo fino; sin embargo, el material mas grueso resulta en la inhibicion del rendimiento antiacido (vease la Tabla 1). Los polvos de baja fluidez normalmente se caracterizan como cohesivos, con una alta relacion de Hausner, angulos de friccion de la pared de moderados a altos y una tendencia a desarrollar una resistencia de corte significativa bajo compactacion. Las malas propiedades de fluidez generan dificultades para llenar capsulas o comprimidos de fabricacion a escala industrial, en especial, cuando se requiere un alto contenido de material de hidrotalcita en la unidad de dosis.
Los comprimidos masticables de antiacidos pueden producir un sabor desagradable debido a la calcificacion, sabor amargo o metalico, aspereza, sequedad y propiedades astringentes de estos materiales. Los comprimidos masticables pueden producir problemas dentales, y es mas diffcil saborear-enmascarar el principio activo. Ademas, los pacientes no mastican comprimidos uniformemente, lo que podna producir una variacion de la eficacia del antiacido. Las suspensiones lfquidas tienen la desventaja del almacenamiento y de la comodidad, y son mas incomodas de transportar. Ademas, estas formas farmaceuticas liberan el principio activo mas rapidamente, lo que, a su vez, podna aumentar la probabilidad de que se produzca el efecto acido de rebote.
Se ha sugerido recubrir los comprimidos antiacidos con un material de recubrimiento que no se disuelva en la boca, sino que se disuelva en el estomago. Sin embargo, muchos recubrimientos se disuelven en el intestino y no en el estomago y, por lo tanto, liberan el antiacido en el sitio incorrecto. Ademas, aunque se puede usar un recubrimiento que se disuelva en el estomago, la velocidad de disolucion puede no ser lo suficientemente rapida como para permitir suficiente tiempo de acido gastrico neutralizante antes de que el antiacido sea retirado del estomago mediante el vaciado gastrico. Sin embargo, si la disolucion es demasiado rapida, entonces el pH del fluido acido gastrico inicial puede aumentar demasiado rapidamente, provocando de este modo el denominado efecto acido de rebote.
Los antagonistas del receptor H2 o los inhibidores de la bomba de protones son capaces de bloquear la produccion de acido del estomago durante un penodo de varias horas. Sin embargo, el riesgo de efectos secundarios puede ser mas grave, ya que estos farmacos se distribuyen por todo el organismo a traves de la sangre. Por lo tanto, el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
receptor H2 o los antagonistas de los inhibidores de la bomba de protones, en general, no son capaces de reemplazar los antiacidos que tienen un menor riesgo de efectos secundarios.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto metalico mixto en la fabricacion de un medicamento para neutralizar o tamponar acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el que
el compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
Un segundo aspecto de la invencion proporciona el uso de un compuesto metalico mixto en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afeccion o enfermedad asociada con los niveles adversos de acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el que
el compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
Un tercer aspecto de la invencion proporciona un compuesto metalico mixto para su uso en la neutralizacion o el tamponamiento de acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el que
el compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
Un cuarto aspecto de la invencion proporciona un compuesto metalico mixto para su uso en el tratamiento de una afeccion o enfermedad asociada con los niveles adversos de acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el que
el compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
Las referencias realizadas en el presente documento a "granulos" se aplican igualmente al "material granular" de la presente invencion.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos metalicos mixtos usados de acuerdo con la presente invencion proporcionan antiacidos con una o mas de las siguientes propiedades:
- forma no masticable
- forma no masticable;
- alto contenido de principio activo;
- no libera ni reduce la liberacion de aluminio;
- reduce la liberacion de iones de magnesio, calcio, hierro, cinc o carbonato;
- mantiene un pH estomacal que no es demasiado acido ni alcalino (tampones hasta el intervalo optimo de pH entre pH 3 y 4,5);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- no produce ni reduce el efecto acido de rebote;
- se pueden tomar con o sin comida;
- no detiene la digestion de la comida;
- proporcionan proteccion mucosa;
- bajo contenido de sodio (es decir, que contiene menos de 1 mmol de sodio por comprimido o dosis de 10 ml);
- no se vada rapidamente del estomago;
- inicio rapido de la accion, alta capacidad de tamponamiento y duracion prolongada de la accion;
- proporciona un tamano de comprimido menor.
El contenido de agua de los granulos para el uso en la presente invencion se expresa en terminos del contenido de agua no unida qmmicamente en los granulos. Por lo tanto, esta agua no unida qmmicamente excluye el agua unida qmmicamente. El agua unida qmmicamente tambien puede denominarse agua estructural.
La cantidad de agua no unida qmmicamente se determina por el equilibrio de infrarrojos. La determinacion de la humedad se llevo a cabo usando un equilibrio de infrarrojos Satorius MA30 ajustado a 75 °C con determinacion automatica del criterio de valoracion. Se ha demostrado que los ajustes de Satorius son equivalentes a secar hasta peso constante a 105 °C en un horno. Entonces, se puede calcular el peso equivalente de agua no unida qmmicamente expulsada como un porcentaje en peso de los granulos.
En un aspecto, el material granular se proporciona a una dosis unitaria para la administracion oral que comprende una capsula resistente al agua que contiene el material granular descrito en el presente documento.
En un aspecto, el material granular se proporciona a una dosis unitaria para la administracion oral que comprende un comprimido compactado de material granular descrito en el presente documento. Preferentemente, el comprimido se recubre con un recubrimiento resistente al agua.
Metodos preferidos de formacion del material granular y otros aspectos preferidos de las dosis unitarias se describen en el documento WO2007088343.
La capsula resistente al agua para su uso en la invencion es adecuadamente una capsula de gelatina dura. Para la capsula resistente al agua, resistencia al agua pretende significar que en almacenamiento durante 4 semanas a 4 °C y humedad relativa del 75 %, la captacion de agua de la dosis unitaria (es decir, la capsula que contiene los granulos del primer aspecto de la invencion), debido al cambio del contenido de humedad es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso de la dosis unitaria. Dichas capsulas tienen la ventaja de ayudar a estabilizar el contenido de humedad de los granulos durante el almacenamiento.
Los comprimidos para su uso en la invencion tienen preferentemente un recubrimiento resistente al agua para inhibir la entrada de humedad en el comprimido o la perdida de humedad del comprimido durante el almacenamiento. Sin embargo, el recubrimiento resistente al agua debe permitir la desintegracion del comprimido tras un tiempo adecuado despues de la ingestion, de manera que el compuesto metalico mixto pueda ser eficaz en el intestino del paciente. Resistente al agua pretende significar que cuando se almacena durante 4 semanas a 4 °C y una humedad relativa del 75 °C, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, mas preferentemente inferior al 5% en peso del comprimido recubierto. En un aspecto preferido, resistente al agua pretende significar que en almacenamiento durante 12 meses a 25 °C y humedad relativa del 65 %, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, mas preferentemente inferior al 5% en peso del comprimido recubierto. En un aspecto adicional preferido, resistente al agua pretende significar que cuando se almacena durante 12 meses a 30 °C y humedad relativa del 65 %, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, mas preferentemente inferior al 5% en peso del comprimido recubierto. En un aspecto preferido, resistente al agua pretende significar que en almacenamiento durante 6 meses a 40 °C y humedad relativa del 75 %, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, mas preferentemente inferior al 5% en peso del comprimido recubierto.
Descripcion detallada y realizaciones preferidas
Como se ha tratado, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto metalico mixto en la fabricacion de un medicamento para neutralizar o tamponar acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el que
el compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un aspecto preferido, el compuesto metalico mixto es de formula (I):
MII1-aMmaObAn-c.zH2O (I) en la que Mn es el al menos un metal bivalente;
III '
M es el al menos un metal trivalente;
An- es al menos un anion n-valente;
2+a = 2b+Zcn,
Icn < 0,9a y z es 2 o menos.
El valor de c de cada anion esta determinado por la necesidad de la neutralizacion de la carga expresada por la formula 2+a = 2b+Icn.
El compuesto de formula (I) normalmente se puede obtener o se obtiene mediante el calentamiento de un material de partida que comprende una estructura estratificada de hidroxido doble, hidrotalcita o piroraurita a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente, el calentamiento se puede realizar a una temperatura de 250 °C a 500 °C.
El compuesto de formula (I) normalmente se puede obtener o se obtiene mediante el calentamiento de un material de partida que comprende una estructura estratificada de hidroxido doble a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente, el calentamiento se puede realizar a una temperatura de 250 °C a 500 °C.
El material de partida comprende preferentemente un compuesto de formula (II):
M"i-xMmx(OH)2An-y.mH2O (II)
en la que Mn es el al menos un metal bivalente;
M es el al menos un metal trivalente;
An- es al menos un anion n-valente; x = lyn 0 < x < 0,4,
0 < y < 1 y 0 < m < 10.
En la formula (I), lo adecuado es que el valor de z sea de 2 o inferior, mas preferentemente de 1,8 o inferior, incluso mas preferentemente de 1,5 o inferior. El valor de z puede ser de 1 o inferior. En la formula (I), el valor de a puede ser de 0,2 o 0,4. En la formula (I), el valor de a puede ser < 0,3. El valor de a puede ser de 0,1 a 0,4, preferentemente de 0,2 a 0,45. Preferentemente, el valor de a es de 0,1 a 0,34, preferentemente de 0,2 a 0,34.
En la formula (I), lo adecuado es que el valor de b sea de 1,5 o inferior, preferentemente de 1,2 o inferior. Preferentemente, el valor de b es superior a 0,2, mas preferentemente es superior a 0,4, incluso mas preferentemente es superior a 0,6, lo mas preferentemente es superior a 0,9.
Cuando a es < 0,3, se prefiere que Icn < 0,7a. Asf pues, en la formula (I), en un aspecto, 0,03a < Icn < 0,7a. En un aspecto adicional, en la formula (I), 0,03a < Icn < 0,5a.
El valor de c de cada anion esta determinado por la necesidad de la neutralizacion de la carga expresada por la formula 2 + a = 2b + Icn.
El compuesto metalico mixto proporcionado en forma de un material granular es preferentemente de formula (III):
MIVxMIIIx(OH)2An-y.mH2O (III)
en la que Mn es el al menos un metal bivalente;
M es el al menos un metal trivalente;
An- es al menos un anion n-valente; x = Iny;
0 < x < 0.4,
0 < y < 1 y 0 < m < 10.
En un aspecto preferido, 0 < x < 0,4. En un aspecto preferido, 0,1 < x < 0,4, tal como 0,2 < x < 0,4 o 0,3 < x < 0,4. Se entendera que x = [MIII]/([MII] + [MIII]) en el que [MII] es el numero de moles de MII por mol de compuesto de formula I y [MIII] es el numero de moles de MIII por mol de compuesto de formula I.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En un aspecto preferido, 0 < y < 1. Preferentemente, 0 < y < 0,8. Preferentemente, 0 < y < 0,6. Preferentemente 0 < y < 0,4. Preferentemente 0,05 < y < 0,3. Preferentemente, 0,05 < y < 0,2. Preferentemente, 0,1 < y < 0,2. Preferentemente, 0,15 < y < 0,2.
En un aspecto preferido, 0 < m < 10. Preferentemente, 0 < m < 8. Preferentemente, 0 < m < 6. Preferentemente, 0 < m < 4. Preferentemente, 0 < m < 2. Preferentemente, 0,1 < m < 2. Preferentemente, 0,5 < m < 2. Preferentemente, 1 < m < 2. Preferentemente, 1 < m <1,5. Preferentemente, 1 < m < 1,4. Preferentemente, 1,2 < m < 1,4. Preferentemente, m es aproximadamente 1,4.
Preferentemente, 0 < x < 0,4, 0 < y < 1 y 0 < m < 10.
Se apreciara que cada uno de los valores preferidos de x, y y m se pueden combinar. As^ pues, en el presente documento, se desvela en concreto, y se puede proporcionar mediante la presente invencion, cualquier combinacion de cada uno de los valores enumerados en la siguiente tabla.
- x
- y m
- 0,1 < x < 0,4
- 0 < y < 0,8 0 < m < 10
- 0,2 < x < 0,4
- 0 < y < 0,6 0 < m < 8
- 0,3 < x < 0,4
- 0 < y < 0,4 0 < m < 6
- 0,3 < x < 0,4
- 0,05 < y < 0,3 0 < m < 4
- 0 < x < 0,4
- 0,05 < y < 0,2 0 < m < 2
- 0,1 < y < 0,2 0,1 < m < 2
- 0,15 < y < 0,2 0,5 < m < 2
- 1 < m < 2
- 1 < m < 1,5
- 1 < m < 1,4
- 1,1 < m < 1,4
En la formula (III) anterior, cuando A representa mas de un anion, la valencia (n) de cada uno puede variar. "Iny" significa la suma del numero de moles de cada anion multiplicada por su respectiva valencia.
TAMANO DE LAS CRISTALITAS
Se determino el tamano de las cristalitas de los polvos de formula (II) o (III) a partir del ensanchamiento de la lmea de los espectros de difractometna de rayos X de polvo (XRD), y se calculo usando la denominada ecuacion de Scherrer (no se han tenido en cuenta factores de ensanchamiento instrumental). El ensanchamiento de la lmea es proporcional al tamano medio de las cristalitas.
Convenientemente, el tamano de las cristalitas de los compuestos de formula (II) o (III) es preferentemente inferior a 200 A, mas preferentemente inferior a 175 A, aun mas preferentemente inferior a 150 A, lo mas preferentemente inferior a 100 A.
Por lo general, se obtienen cristalitas mas pequenas cuando los cristales no se cultivan adicionalmente. Esto normalmente se logra evitando un proceso de envejecimiento hidrotermico (es decir, aquel en el que la suspension de reaccion se calienta o se deja en reposo durante un penodo de tiempo prolongado).
Preferentemente, el compuesto de formula (I) se preparo a partir de la forma no envejecida del compuesto (II).
grAnulos
Los granulos para su uso en la presente invencion comprenden al menos un 50 %, preferentemente al menos un 60 %, mas preferentemente al menos un 70 %, lo mas preferentemente al menos un 75 % en peso de un compuesto metalico mixto.
Los granulos de la presente invencion comprenden del 3 al 12 % en peso de agua no unida qmmicamente, preferentemente del 5 al 10 % en peso.
El resto de los granulos puede comprender un vehmulo farmaceuticamente aceptable para el compuesto metalico mixto, principalmente un excipiente o una mezcla de excipientes, que proporcione el equilibrio de los granulos. Por lo tanto, los granulos pueden comprender no mas del 47 % en peso de excipiente. Preferentemente, los granulos comprenden del 5 al 47 % en peso de excipiente, mas preferentemente del 10 al 47 % en peso de excipiente, mas preferentemente del 15 al 47 % en peso de excipiente.
El compuesto metalico mixto proporcionado en forma de un material granular tiene idealmente menos del 15% en peso de agua en las cristalitas. Las cantidades preferidas de agua en las cristalitas son inferiores al 10 % en peso.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TAMANO DEL GRANULO
Convenientemente, al menos el 90% en peso de los granulos tienen un diametro inferior a 1.180 micrometros medido por tamizado.
Preferentemente, al menos el 50 % en peso de los granulos tienen un diametro inferior a 710 micrometros medido por tamizado.
Mas preferentemente, al menos el 50 % en peso de los granulos tienen un diametro de 106 a 1.180 micrometros, preferentemente de 106 a 500 micrometros.
Incluso mas preferentemente, al menos el 70% en peso de los granulos tienen un diametro de 106 a 1.180 micrometros, preferentemente de 106 a 500 micrometros.
Preferentemente, la mediana del diametro de partmula en peso de los granulos es de 200 a 400 micrometros.
Los granulos mas grandes pueden conducir a un tamponamiento lento del pH (Tabla 1). Una proporcion demasiado alta de granulos inferiores a 106 micrometros de diametro puede conducir al problema de la baja fluidez de los granulos. Preferentemente, al menos el 50% en peso de los granulos tienen un diametro superior a 106 micrometros medido por tamizado, mas preferentemente al menos el 80 % en peso.
INGREDIENTES DE LOS GRANULOS
Los excipientes adecuados que pueden incluirse en los granulos incluyen diluyentes solidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidon o talco, asf como materiales derivados de protemas animales o vegetales, tales como las gelatinas, dextrinas y soja, protemas de semillas de trigo y psilio; gomas tales como arabiga, guar, agar y de xantano; polisacaridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona; complejos de polipeptido/protema o polisacaridos tales como complejos de gelatina- acacia; azucares tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y trehalosa; azucares dclicos tales como ciclodextrina; sales inorganicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio; y aminoacidos que tienen de 2 a 12 atomos de carbono tales como glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L- hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
El termino excipiente, en el presente documento, tambien incluye componentes auxiliares tales como estructurantes de comprimidos o adhesivos, desintegrantes o agentes hinchantes.
Los estructurantes adecuados para comprimidos incluyen acacia, acido algmico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma de guar, hidroxipropilmetilcelulosa, kaltodectrina, metilcelulosa, oxido de polietileno, povidona, alginato de sodio y aceites vegetales hidrogenados.
Los desintegrantes adecuados incluyen desintegrantes reticulados. Por ejemplo, los desintegrantes adecuados incluyen carboximetilcelulosa sodica reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolfmero de metacrilato de potasio-divinilbeceno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada (PVP) y alcoholes polivimlicos de alto peso molecular.
La polivinilpirrolidona reticulada (tambien conocida como crospovidona, por ejemplo, disponible como Kollidon CL- M™ ex BASF) es un excipiente especialmente preferido para su uso en los comprimidos de la invencion. Convenientemente, los granulos de los comprimidos de la invencion comprenden del 1 al 15% en peso de polivinilpirrolidona reticulada, preferentemente del 1 al 10 %, mas preferentemente del 2 al 8 %. Preferentemente, la polivinilpirrolidona reticulada tiene una mediana del tamano de partmula en peso d50, antes de la granulacion, inferior a 50 micrometros (es decir, la denominada PVP reticulada del tipo B). Dicho material tambien se conoce como crospovidona micronizada. Se ha encontrado que la polivinilpirrolidona reticulada a estos niveles conduce a una buena desintegracion del comprimido, pero con menor tamponamiento del pH en comparacion con otros excipientes. Los tamanos preferidos para la polivinilpirrolidona reticulada dan menor rugosidad y dureza de las partmulas formadas cuando los comprimidos se desintegran.
Otro excipiente preferido para su uso en los granulos de los comprimidos es el almidon pregelatinizado (tambien conocido como almidon pregelificado). Preferentemente, los granulos comprenden del 5 al 20 % en peso de almidon pregelificado, mas preferentemente del 10 al 20 %, incluso mas preferentemente del 12 al 18 % en peso. El almidon pregelatinizado a estos niveles mejora la durabilidad y la cohesion de los comprimidos sin impedir la desintegracion de los mismos en uso. Lo adecuado es que el almidon pregelatinizado este completamente pregelatinizado, con un contenido de humedad del 1 al 15% en peso y una mediana del diametro de partmula en peso de 100 a 250 micrometros. Un material adecuado es Lycotab™ - un almidon de mafz completamente pregelatinizado disponible en Roquette.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En particular, se prefiere un excipiente combinado que incluya tanto almidon pregelatinizado como crospovidona, ya que esta combinacion de excipientes da la capacidad de formar fiablemente comprimidos compactados de diversas formas, buena homogeneidad de los granulos y buenas caractensticas de desintegracion a partir de los granulos de la invencion.
Los granulos tambien pueden comprender conservantes, agentes humectantes, antioxidantes, tensioactivos, agentes efervescentes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, edulcorantes o agentes enmascarantes del sabor. Los agentes colorantes adecuados incluyen oxidos de hierro rojos, negros y amarillos, y colorantes FD & C tales como FD & C azul n.° 2 y FD & C rojo n.° 40 disponibles en Ellis & Everard. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen aromas de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limon, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva, y combinaciones de estos. Los modificadores del pH adecuados incluyen hidrogenocarbonato de sodio (es decir, bicarbonato), acido cftrico, acido tartarico, acido clorfftdrico y acido maleico. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Los agentes de enmascaramiento del sabor adecuados incluyen hidrogenocarbonato de sodio, resinas de intercambio ionico, compuestos de inclusion de ciclodextrina y adsorbatos. Los agentes humectantes adecuados incluyen laurilsulfato sodico y docusato sodico. Un agente efervescente o productor de gas adecuado es una mezcla de bicarbonato sodico y acido cftrico.
GRANULACION
La granulacion puede realizarse mediante un proceso que comprende las etapas de:
i) mezclar el compuesto metalico mixto con uno o mas excipientes para producir una mezcla homogenea;
ii) poner en contacto un ftquido adecuado con la mezcla homogenea y mezclar en un granulador para formar granulos humedos;
iii) pasar opcionalmente los granulos humedos a traves de un tamiz para retirar los granulos mayores que el tamano del tamiz;
iv) secar los granulos humedos para proporcionar granulos secos;
v) moler y/o tamizar los granulos secos.
Convenientemente, la granulacion se realiza mediante granulacion en humedo, que comprende las etapas de:
i) mezclar el compuesto metalico mixto con excipientes adecuados para producir una mezcla homogenea;
ii) anadir un ftquido adecuado a la mezcla homogenea y mezclar en un granulador para formar granulos;
iii) pasar opcionalmente los granulos humedos a traves de un tamiz para retirar los granulos mayores que el tamano del tamiz;
iv) secar los granulos;
v) moler y tamizar los granulos.
Los ftquidos adecuados para la granulacion incluyen agua, etanol y mezclas de los mismos. El agua es un ftquido de granulacion preferido.
Los granulos se secan hasta los niveles de humedad deseados como se ha descrito anteriormente en el presente documento antes de su uso en la formacion de comprimidos o la incorporacion en una capsula para su uso como una dosis unitaria.
LUBRICANTE
Antes de la formacion de los comprimidos con los granulos en la composicion, se prefiere mezclar los granulos con un lubricante o deslizante de modo que haya lubricante o deslizante distribuido sobre y entre los granulos durante la compactacion de los granulos para formar los comprimidos.
Por lo general, la cantidad optima de lubricante requerida depende del tamano de partfcula del lubricante y del area superficial disponible de los granulos. Los lubricantes adecuados incluyen sflice, talco, acido estearico, estearato de calcio o magnesio y estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos. Los lubricantes se anaden a los granulos en una forma finamente dividida, normalmente el 100% inferior a 150 micrometros y preferentemente el 98% inferior a 38 micrometros, lo mas preferentemente ninguna partroula superior a 40 micrometros de diametro (normalmente garantizado mediante tamizado). El area superficial del lubricante normalmente fue de 1-10 m2/g, preferentemente de 6-10 m2/g. El lubricante se anade adecuadamente a los granulos a un nivel del 0,1 al 1,0%, preferentemente del 0,1 al 0,4%, mas preferentemente del 0,2 al 0,3% en peso de los granulos. Los niveles inferiores pueden conducir a la adherencia o a la obstruccion del troquel de los comprimidos, mientras que niveles mas altos pueden obstaculizar la desintegracion de los comprimidos. Las sales de acidos grasos se pueden usar como lubricantes, tales como calcio y/o estearato de magnesio. Un lubricante preferido se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearilfumarato sodico y mezclas de los mismos. Se ha encontrado que algunos lubricantes, tales como los acidos grasos, conducen a la formacion de picaduras y a la perdida de integridad en la capa de recubrimiento de los comprimidos. Se cree que esto puede deberse a la fusion parcial del lubricante a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
medida que se seca la capa de recubrimiento. Por lo tanto, se prefiere que el lubricante tenga un punto de fusion superior a 55 °C.
COMPRIMIDOS
Los comprimidos para su uso en la presente invencion se pueden preparar comprimiendo granulos, bajo alta presion, con el fin de formar un comprimido que tenga la resistencia a la trituracion necesaria para la manipulacion requerida durante el envasado y la distribucion. El uso de granulos formados a partir de una mezcla en polvo granulada mejora la fluidez desde las tolvas de almacenamiento hasta la prensa de formacion de comprimidos, lo que, a su vez, beneficia la eficacia del procesamiento de los comprimidos. Por lo general, los compuestos metalicos mixtos usados en los comprimidos de la presente invencion tienen malas propiedades de fluidez a su tamano de partfcula deseado como se detalla anteriormente en el presente documento. Debido a que se desea que los comprimidos de la invencion comprendan altos niveles de compuesto metalico mixto, del orden de 50 % o mas en peso del comprimido, el compuesto metalico mixto debe formarse en granulos antes de la formacion del comprimido. Un polvo fino es apto para empaquetarse o "entrecruzarse" en la tolva, la zapata de alimentacion o el troquel y, por tanto, no se pueden obtener facilmente comprimidos de peso ni de compresion uniforme. Incluso si fuera posible comprimir los polvos finos en un grado satisfactorio, el aire puede quedarse atrapado y comprimido, lo que puede conducir a la division del comprimido en la eyeccion. El uso de granulos ayuda a superar estos problemas. Otro beneficio de la granulacion es el aumento de la densidad aparente del comprimido final cuando se prepara a partir de granulos en lugar de polvo fino, reduciendo el tamano del comprimido final y mejorando la probabilidad de observancia del tratamiento por parte del paciente.
Los comprimidos para su uso en la invencion pueden ser circulares, pero preferentemente, en general, estan en forma de bolo o torpedo (tambien conocido como comprimido de forma oblonga doble convexa), es decir, tienen una dimension alargada, con el fin de ayudar a la deglucion de dosis mayores. Las dosis menores de comprimidos que conteman 250 mg de principio activo normalmente eran de forma circular, las dosis mayores de comprimidos que conteman 500 mg de principio activo normalmente estaban en forma de bolo o torpedo. Puede tener, por ejemplo, la forma de un cilindro con extremos redondeados o elfpticos en una dimension y circulares en una dimension ortogonal, o elfpticos en ambas. Tambien es posible un aplanamiento de una o mas partes de la forma global.
Cuando el comprimido esta en forma de un comprimido provisto de una "banda ventral", se prefiere que la anchura de la banda ventral sea de 2 mm o superior. Se ha encontrado que las bandas ventrales inferiores pueden conducir a una cobertura insuficiente o astillamiento o perdida de integridad del recubrimiento resistente al agua del comprimido.
Los comprimidos del segundo aspecto de la invencion tienen preferentemente una dureza de 5 a 30 kgf medida usando un analizador de la dureza de comprimidos Holland C50.
RECUBRIMIENTO RESISTENTE AL AGUA
Los comprimidos, una vez formados a partir de granulos, se proporcionan preferentemente con un recubrimiento resistente al agua.
El recubrimiento resistente al agua se puede aplicar al comprimido mediante cualquiera de los procesos y equipos de recubrimiento farmaceuticos habituales. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con equipos de lecho fluido (por ejemplo, un secador de lecho fluido de tipo "Wurster") (con rotacion, ventilacion lateral, convencion, etc.), con boquillas o pistolas de pulverizacion, u otros tipos de pulverizadores, o por inmersion y tecnicas mas recientes entre las que se incluyen el recubridor de comprimidos Supercell de Niro PharmaSystems. Las variaciones en el equipo disponible incluyen tamano, forma, ubicacion de las boquillas, y entradas y salidas de aire, patrones de flujo de aire y grado de instrumentacion. Se puede usar aire calentado para secar los comprimidos pulverizados de manera que se permita la pulverizacion continua mientras los comprimidos se estan secando simultaneamente. Tambien se puede usar la pulverizacion discontinua o intermitente, pero, en general, requiere ciclos de recubrimiento mas largos. El numero y la posicion de las boquillas se pueden variar, segun sea necesario, dependiendo de la operacion de recubrimiento, y la/s boquilla/s esta/n dirigida/s preferentemente en sentido perpendicular o casi perpendicular al lecho, aunque se pueden emplear otro/s sentido/s de la direccion si se desea. Se puede girar un recipiente a una velocidad seleccionada de una pluralidad de velocidades de funcionamiento. Se puede usar cualquier sistema adecuado capaz de aplicar una composicion de recubrimiento a un comprimido. En el presente documento, se acepta practicamente cualquier comprimido como comprimido que se va a recubrir. El termino "comprimido" podna incluir comprimido, microgranulo o pfldora. Por lo general, el comprimido preferido estara en una forma suficientemente estable ffsica y qmmicamente como para ser recubierto eficazmente en un sistema que implique cierto movimiento de un comprimido como, por ejemplo, en un lecho fluidizado, tal como en un secador de lecho fluidizado o un recubrimiento por lavado de ventilacion lateral, combinaciones de los mismos y similares. Los comprimidos pueden recubrirse directamente, es decir, sin un subrecubrimiento para preparar la superficie. Como es evidente, se pueden usar subrecubrimientos o capas superiores. Si se desea, se puede emplear el mismo o un sistema de aplicacion de recubrimiento similar para una primera o una segunda o mas aplicaciones de recubrimiento. La composicion de recubrimiento se prepara de acuerdo con las propiedades ffsicas de sus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
constituyentes, es dedr, se disuelven los materiales solubles y se dispersan los materiales insolubles. El tipo de mezcla usada se basa tambien en las propiedades de los ingredientes. La mezcla de Kquido de baja cizalla se usa para los materiales solubles, y la mezcla de lfquido de alta cizalla se usa para los materiales insolubles. Normalmente, la formulacion de recubrimiento consiste en dos partes, la suspension de polfmero coloidal y la suspension o solucion de pigmento (por ejemplo, oxido rojo o colorante amarillo de quinolina). Estos se preparan por separado y se mezclan antes de su uso.
Se puede usar una amplia seleccion de materiales de recubrimiento, por ejemplo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, acetato de polivinilo, polietilenglicoles, copolfmeros de estireno y acrilato, copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de acido metacnlico y acrilato de etilo, copolfmeros de metacrilato de metilo y metacrilato, copolfmeros de metacrilato y metacrilato de aminoalquilo terciario, copolfmeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de aminoalquilo cuaternario y combinaciones de dos o mas de los mismos. Preferentemente, se usan sales de copolfmeros de metacrilato, por ejemplo, copolfmero de metacrilato butilado (disponible en el mercado como Eudragit EPO).
Lo adecuado es que el recubrimiento este presente como del 0,05 al 10% en peso del comprimido recubierto, preferentemente del 0,5 % a 7 %. Preferentemente, el material de recubrimiento se usa en combinacion con pigmento de oxido de hierro rojo (Fe2O3) (1 % o mas, preferentemente 2 % o mas en peso de la capa de recubrimiento seca) que se dispersa a traves del material de recubrimiento y proporciona un color uniforme de la capa de recubrimiento sobre la comprimido dando un agradable aspecto uniforme.
Ademas de proteger el nucleo del comprimido de la perdida o de la penetracion de humedad en el almacenamiento, la capa de recubrimiento resistente al agua tambien ayuda a prevenir la rapida ruptura del comprimido en la boca, retrasandola hasta que el comprimido llega al estomago. Con este fin en mente, se prefiere que el material de recubrimiento tenga baja solubilidad en solucion alcalina tal como la que se encuentra en la boca, pero que sea mas soluble en solucion neutra o acida. Los polfmeros de recubrimiento preferidos son sales de copolfmeros de metacrilato, en particular, copolfmero de metacrilato butilado (disponible en el mercado como Eudragit EPO). Preferentemente, la capa de recubrimiento comprende al menos el 30 % en peso de un polfmero de recubrimiento, mas preferentemente al menos el 40 % en peso.
La perdida o captacion de agua de los comprimidos recubiertos se mide adecuadamente como se detalla anteriormente en el presente documento para la medicion del contenido de agua no unida qmmicamente de los granulos. A partir de un conjunto de comprimidos recubiertos recien preparados, algunos se miden para determinar el agua no unida qmmicamente inmediatamente despues de la preparacion, y otros se miden despues del almacenamiento como se ha detallado anteriormente.
cApsulas
Las capsulas adecuadas para su uso en el segundo aspecto de la invencion son capsulas de gelatina dura, aunque pueden usarse otras pelfculas de capsula adecuadas.
USO DE DOSIS UNITARIAS
Preferentemente, se administran diariamente cantidades de 0,1 a 500, preferentemente de 1 a 200 mg/kg de peso corporal del paciente de compuesto metalico mixto, para obtener los resultados deseados. Sin embargo, de vez en cuando, puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal del paciente, de la especie animal del paciente y de su reaccion individual al farmaco, o del tipo de formulacion o del tiempo o intervalo en el que se aplique el farmaco. En casos especiales, puede ser suficiente usar menos de la cantidad minima indicada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario superar la dosis maxima. Para una dosis mayor, puede ser aconsejable dividir la dosis en varias dosis individuales mas pequenas. En ultima instancia, la dosis dependera del criterio del medico asistente, pero tambien puede ser adecuada para la automedicacion. Es adecuada la administracion antes de las comidas, por ejemplo, una hora antes de la comida. Como alternativa, la dosis se puede tomar con una comida o despues de una comida.
Un comprimido tfpico de la invencion para la administracion a un ser humano puede comprender de 1 mg a 5 g, preferentemente de 10 mg a 2 g, mas preferentemente de 100 mg a 1 g, tal como de 150 mg a 750 mg, de 200 mg a 750 mg o de 250 mg a 750 mg de compuesto metalico mixto.
Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 100 mg de compuesto metalico mixto.
Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 120 mg de compuesto metalico mixto.
Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 150 mg de compuesto metalico mixto.
Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 200 mg de compuesto metalico mixto.
Preferentemente, las dosis unitarias comprenden al menos 250 mg de compuesto metalico mixto. Preferentemente, las dosis unitarias comprenden al menos 300 mg de compuesto metalico mixto. Una dosis unitaria mas preferida comprende 500 mg de compuesto metalico mixto. El peso preferido de la dosis unitaria es inferior a 750 mg, mas preferentemente inferior a 700 mg, para a la observancia del tratamiento por parte del paciente con la dosificacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
oral. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 200 mg (± 20 mg) de compuesto metalico mixto. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 250 mg (± 20 mg) de compuesto metalico mixto. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 300 mg (± 20 mg) de compuesto metalico mixto. Cuando la dosis unitaria es un comprimido, el peso de la dosis unitaria preferido incluye cualquier recubrimiento opcional.
Las formas en comprimidos se pueden envasar juntas en un recipiente o presentarse en tiras de papel de aluminio, paquetes de blister o similares, por ejemplo, marcados con los dfas de la semana frente a las respectivas dosis, para orientar al paciente.
METALES Y ANIONES
Como se ha tratado, el al menos un metal trivalente se selecciona entre hierro (III) y aluminio, y el al menos un metal divalente se selecciona entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio, hierro, cinc y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de hierro, cinc y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio, cinc y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio, hierro y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio, hierro y cinc.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio y hierro.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de magnesio y cinc.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de hierro y cinc.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de hierro y calcio.
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos uno de cinc y calcio.
En un aspecto preferido, el metal trivalente es al menos hierro (III). En un aspecto preferido, el metal trivalente es unicamente hierro (III).
En un aspecto preferido, el metal divalente es al menos magnesio. En un aspecto preferido, el metal divalente es unicamente magnesio.
En la formula (I), el valor de a es preferentemente de 0,2 a 0,4. Si a esta por encima de 0,4, la actividad antiacida disminuira debido a una cantidad menor de las laminas de MgOH2. Si a es superior a 0,4 o inferior a 0,2, el metal mixto tambien puede deshacerse en una mezcla de compuestos metalicos individuales. Si a es inferior a 0,2, la cantidad de MgOH2 puede ser demasiado alta y aumentar la aparicion de un efecto laxante. Si a es superior a 0,4 o inferior a 0,2, los compuestos no pueden tamponar hasta el intervalo optimo de pH entre pH 3-4,5.
La crema disponible en el mercado de comprimidos de magnesia contiene aproximadamente 280 g de magnesio/kg de peso de comprimido, mientras que el compuesto metalico mixto 2 contiene aproximadamente 136 g de magnesio/kg de peso de comprimido.
En la formula (III), el valor de x es preferentemente de 0,2 a 0,4 por las mismas razones que se proporcionan anteriormente para a en la formula (I).
En un aspecto preferido, el compuesto metalico mixto contiene al menos uno de los aniones hidroxilo y carbonato.
Preferentemente, el metal divalente y/o Mn de las formulas (I), (II) y (III) se selecciona preferentemente entre Mg (II), Zn (II), Fe (II), Cu (II), Ca (II), La (II) y Ni (II). Entre ellos, en especial, se prefiere Mg.
Preferentemente, el metal trivalente y/o Mm de las formulas (I), (II) y (III) se selecciona preferentemente entre Mn (III), Fe (III), La (III), Al (III) Ni (III) y Ce (III). Entre ellos, se prefieren Fe(III) y Al (III), prefiriendose en especial Fe (III). En el presente documento, (II) significa un metal en estado divalente y (III) significa un metal en estado trivalente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
An- se selecciona preferentemente de uno o mas de carbonato, hidroxicarbonato, oxo-aniones (por ejemplo, nitratos, sulfato), anion de complejo metalico (por ejemplo, ferrocianuro), polioxo-metalatos, aniones organicos, haluro, hidroxido y mezclas de los mismos. Entre ellos, en especial, se prefiere el carbonato.
Preferentemente, el compuesto comprende menos de 200 g/kg de aluminio, mas preferentemente menos de 100 g/kg, aun mas preferentemente menos de 50 g/kg, expresado como peso del aluminio metalico por peso del compuesto.
Mas preferentemente, solo estan presentes niveles bajos de aluminio tales como inferiores a 10 g/kg, preferentemente inferiores a 5 g/kg.
Incluso mas preferentemente, el compuesto esta exento de aluminio (Al). La expresion "exento de aluminio" pretende significar que el material denominado "exento de aluminio" comprende menos de 1 g/kg, mas preferentemente menos de 500 mg/kg, aun mas preferentemente menos de 200 mg/kg, lo mas preferentemente menos de 120 mg/kg expresado como el peso del aluminio elemental por peso de compuesto.
Convenientemente, el compuesto contiene hierro (III) y al menos uno de magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano o cerio, mas preferentemente al menos uno de magnesio, lantano o cerio, lo mas preferentemente magnesio.
Preferentemente, el compuesto comprende menos de 100 g/kg de calcio, mas preferentemente menos de 50 g/kg, aun mas preferentemente menos de 25 g/kg, expresado como peso del calcio elemental por peso del compuesto.
Mas preferentemente, solo estan presentes niveles bajos de calcio tales como inferiores a 10 g/kg, preferentemente inferiores a 5 g/kg.
Incluso mas preferentemente, el compuesto esta exento de calcio. La expresion "exento de calcio" pretende significar que el material denominado "exento de calcio" comprende menos de 1 g/kg, mas preferentemente menos de 500 mg/kg, aun mas preferentemente menos de 200 mg/kg, lo mas preferentemente menos de 120 mg/kg expresado como el peso del calcio elemental por peso de compuesto.
Por lo general, las dosis regulares de antiacidos con altos niveles de carbonato tales como CaCO3 o MgCO3 proporcionan altos niveles de carbonato (respectivamente 600 g/kg y 710 g/kg) que pueden causar alcalosis, mientras que los presentes compuestos metalicos mixtos proporcionan menos de 100 g/kg. Preferentemente, el carbonato esta presente en el presente compuesto en cantidades inferiores a 600 g/kg, mas preferentemente inferiores a 200 g/kg, incluso mas preferentemente inferiores a 100 g/kg. El material del compuesto (II) obtenido por tratamiento termico del compuesto (I) normalmente contiene una cantidad inferior de carbonato.
Preferentemente, el compuesto esta exento de calcio y esta exento de aluminio.
La dosis unitaria final, que comprende granulos y cualquier otro material que constituye la dosis unitaria final, en su conjunto, tambien esta preferentemente exenta de aluminio y/o preferentemente exenta de calcio, usando las definiciones detalladas anteriormente.
Preferentemente, el compuesto metalico mixto comprende al menos algun material que es un hidroxido doble estratificado (LDH). Mas preferentemente, el compuesto metalico mixto de formula (I) es un hidroxido doble estratificado. Como se usa en el presente documento, la expresion "hidroxido doble estratificado" se usa para designar hidroxidos laminares sinteticos o naturales con dos tipos diferentes de cationes metalicos en las capas principales y dominios entre las capas que contienen especies anionicas. Esta amplia familia de compuestos a veces tambien se denomina arcillas anionicas, en comparacion con las arcillas cationicas mas habituales cuyos dominios interlamelares contienen especies cationicas. Las LDH tambien se han descrito como compuestos de tipo hidrotalcita en referencia a uno de los politipos del correspondiente mineral a base de [Mg-Al].
Un compuesto metalico mixto particularmente preferido contiene al menos uno de entre iones carbonato e iones hidroxilo.
Un compuesto particularmente preferido contiene como Mn y Mm, magnesio y hierro (III), respectivamente.
El compuesto o los compuestos metalicos mixtos pueden prepararse adecuadamente por coprecipitacion a partir de una solucion, por ejemplo, como se describe en el documento WO 99/15189, seguida de la centrifugacion o la filtracion, despues el secado, la molienda y/o el tamizado. El compuesto metalico mixto se vuelve a humedecer de nuevo como parte del proceso de granulacion en humedo y los granulos resultantes se secan en un lecho fluido. El grado de secado en el lecho fluido se usa para establecer el contenido de agua deseado del comprimido final.
Se pueden usar dos metodos de coprecipitacion, en concreto, uno a baja sobresaturacion, mediante la que el pH de la solucion de reaccion se mantiene constante controlando la adicion de una segunda solucion de un alcali o, como alternativa, la precipitacion a alta sobresaturacion, mediante la que el pH de la solucion de reaccion cambia de manera continua mediante la adicion de la solucion de metal mixto a una solucion alcalina ya presente en el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
recipiente del reactor. Se prefiere la precipitacion mediante la que el pH se mantiene constante, ya que esto evita la formacion de compuestos metalicos individuales tales como las fases de M(OH)2 y/o M(OH)3 en lugar del compuesto metalico mixto.
Tambien son posibles otros metodos de preparacion del compuesto metalico mixto: por ejemplo, un metodo que implica etapas separadas de nucleacion y de envejecimiento como segun lo descrito por Zhao et al., (Zhao Y., et al. (2002) Chem Mater 14: 4286) o una hidrolisis de urea, metodo de hidrolisis inducida, oxido de sal, sol-gel, electrosmtesis, oxidacion in situ de MIII, metodo de "Chimie Douce" o, como alternativa, se puede formar un compuesto de metal mixto calentando una mezcla mtima de sales metalicas individuales finamente divididas a una temperatura mediante la que puede producirse una reaccion solido-solido, dando lugar a una formacion de compuestos metalicos mixtos.
Ademas, se pueden usar diferentes etapas de tratamiento termico posterior a la smtesis, por ejemplo, hidrotermico, microondas, ultrasonidos tras la precipitacion del compuesto metalico mixto para facilitar el proceso de envejecimiento del compuesto metalico mixto con el fin de preparar una fase bien cristalizada, aunque se prefiere la ausencia de envejecimiento para mantener un pequeno tamano de las cristalitas. Ademas, son posibles las variaciones de metodos para la separacion de los compuestos metalicos mixtos del medio reactivo o el lavado. Ademas, se pueden usar diferentes procesos de secado o molienda para tratar el producto final.
El compuesto metalico mixto de formula (II) puede calcinarse mediante calentamiento a temperaturas superiores a 200 °C para reducir el valor de z en la formula y para reducir la cantidad de carbonato. En este caso, puede ser necesario anadir agua despues de la calcinacion y antes de la incorporacion del compuesto metalico mixto en los granulos con el fin de conseguir el contenido de agua no unida qmmicamente deseado de los granulos.
Los expertos en la materia apreciaran que el agua proporcionada por ZH2O en la formula (I) puede proporcionar parte del 3 al 12 % en peso del agua no unida qmmicamente (basada en el peso del material granular). Un experto en la materia puede determinar facilmente el valor de z basado en materias qmmicas convencionales. Una vez que se ha proporcionado el material de la presente invencion, la cantidad del agua no unida qmmicamente tambien puede determinarse facilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente documento.
Compuesto metalico mixto pretende significar que la estructura atomica del compuesto incluye los cationes de al menos dos metales diferentes distribuidos uniformemente a lo largo de su estructura. La expresion compuesto metalico mixto no incluye mezclas de cristales de dos sales, donde cada tipo de cristal solo incluye un cation metalico. Los compuestos metalicos mixtos normalmente son el resultado de la coprecipitacion desde la solucion de diferentes compuestos metalicos individuales en contraste con una simple mezcla ffsica solida de 2 sales metalicas individuales diferentes. Los compuestos metalicos mixtos usados en el presente documento incluyen compuestos del mismo tipo de metal, pero con el metal en dos estados de valencia diferentes, por ejemplo, Fe (II) y Fe (III), asf como compuestos que contienen mas de 2 tipos diferentes de metales en un compuesto.
El compuesto metalico mixto tambien puede comprender material amorfo (no cristalino). El termino amorfo pretende significar que el material tiene bien fases cristalinas que tienen tamanos de las cristalitas por debajo de los lfmites de deteccion de las tecnicas de difraccion de rayos X, o fases cristalinas que tienen cierto grado de ordenacion, pero que no presentan un patron de difraccion cristalina y/o materiales amorfos verdaderos que presentan un orden de corto alcance, pero no un orden de largo alcance.
El compuesto de formula (II) se forma preferentemente con (i) ningun envejecimiento de la suspension (por ejemplo, no se aplica calor ni se mantiene la suspension de la sustancia precipitada de reaccion antes del lavado y del aislamiento); (ii) o tratamiento hidrotermico para evitar que los cristales del compuesto crezcan de tamano y mantener un area superficial elevado que facilite la liberacion de iones hidroxido (OH-). El compuesto no envejecido de formula (II) tambien se mantiene preferentemente en una forma de tamano de partmula fina durante la via posterior a la smtesis para mantener una buena actividad (pero no lo demasiado fina como para evitar problemas de fluidez).
Para aumentar la fluidez del compuesto de formula (I) o (II), normalmente se prefieren partmulas de mayor tamano, pero esto, a su vez, reduce el area superficial disponible y disminuye la capacidad de tamponamiento. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que, evitando el envejecimiento de la suspension de reaccion del compuesto de formula Il (manteniendo asf un pequeno tamano de las cristalitas) y aumentando, en cambio, el tamano de partmula del compuesto de formula (I) o (II) unicamente durante el proceso de granulacion en humedo (mediante la mezcla del compuesto de formula (I) o (II) con excipientes preferidos y la granulacion en un intervalo de tamano de partmula preferido) se mantienen las propiedades de antiacido, al igual que se evitan los problemas de fluidez normalmente asociados con estos polvos durante el proceso de formacion de comprimidos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ASPECTOS ADICIONALES
En un aspecto destacado de la presente invencion:
el compuesto metalico mixto contiene hierro (III) y magnesio, y se proporciona en forma de un material granular que comprende:
(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto;
(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente; e
(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
En un aspecto destacado adicional de la presente invencion: el compuesto metalico mixto es de formula (I):
MII1-aMmaObAn-c.zH2O (I)
en la que Mn es magnesio;
Mm es hierro (III);
An- es al menos un anion n-valente;
2+a = 2b+Icrt,
Icn < 0,9a y Z es 2 o menos.
ENFERMEDADES
Como se ha analizado en el presente documento, el compuesto metalico mixto se usa para neutralizar o tamponar el acido estomacal. Un experto en la materia entendera que dicha accion se puede utilizar en la prevencion o en el tratamiento de ulceras pepticas, acidez estomacal, indigestion acida, reflujo acido, dispepsia, gastritis, smdrome de Zollinger-Ellison o combinaciones de los mismos. La presente invencion es particularmente util en la prevencion o en el tratamiento de las ulceras pepticas.
La presente invencion se describira ahora con mas detalle meramente a modo ilustrativo con referencia a la figura adjunta en la que:
La Figura 1 muestra el perfil de pH gastrico en presencia de alimentos y antiacidos.
Ejemplos Compuesto 1
Formado mediante la reaccion de soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato ferrico en presencia de hidroxido sodico y carbonato sodico. La reaccion de smtesis puede describirse por:
4MgSO4 + Fe2(SO4)3 + 12 NaOH + XS Na2COa ^ Mg4Fe2(OH)-^CO3^nH2O + 7Na2SO4 + (XS-1)Na2CO3. Se uso un exceso (XS) de carbonato sodico. La coprecipitacion se llevo a cabo a pH de aproximadamente 10 a temperatura ambiente (15-25 °C) como se describe en el documento WO 99/15189, Ejemplo 3, Metodo 1, sin envejecimiento (en el presente documento, la ausencia de envejecimiento se define como la ausencia de una etapa de tratamiento termico adicional de la suspension de reaccion para evitar un crecimiento adicional del tamano del cristal y mantener, de este modo, un area superficial elevada de los cristales). El precipitado resultante se filtro, se lavo, se seco, se trituro y despues se tamizo de modo que todo el material fuera inferior a 106 micrometres. La coprecipitacion se llevo a cabo para obtenerse una proporcion de Mg:Fe de 2:1 y una formula nominal de Mg4Fe2(OH)-^CO3^4,6H2O. Esta formula tambien puede expresarse en forma de oxido como 4MgO^Fe2O3^CO2^10,6H2O que cabna esperar que diera valores elementales mediante XRF (espectrofotometna de fluorescencia de rayos X) de MgO = 28,3 % p/p, Fe2O3 = 28,7 %, dando una relacion molar de Mg:Fe = 1,9:1. La formula molecular real encontrada mediante el analisis fue: [Mg3,8Fe2(OH)-i1,8][0,72(CO3)0,16(SO4^4,3H2O] debido a la presencia de una pequena cantidad de sulfato en el material. El contenido de carbono del compuesto se determino mediante LECO convencional (analizador de carbono) y se expreso como CO2 o CO3. El contenido de sulfato se determino mediante XRF. El contenido de agua de la formula de oxido se determino mediante: H2O = 100 % - (MgO + Fe2O3 + SO3 + CO2). La XRD mostro que el compuesto metalico mixto se caracterizo por la presencia de la estructura de tipo hidrotalcita poco cristalina y resulto tener una anchura de la lmea media de difraccion de 0,67 °20, que equivale a un tamano de las cristalitas de 150 A. La cantidad de agua no unida qmmicamente se determina mediante secado hasta un peso constante a 105 °C en un horno, y resulto ser del 7,3 % en peso/peso. El contenido de sodio (expresado como Na2O) fue inferior al 0,05 % p/p.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto 2
Se prepare una mezcla seca del 79,75 % del polvo tamizado del compuesto 1 mezclado con almidon pregelatinizado al 15 %, crospovidona micronizada al 5% y estearato de magnesio al 0,25% (este estearato de magnesio se mantuvo por separado para su adicion a los granulos secos). Se mezclaron las mezclas secas en un granulador mezclador. A continuacion, se granulo la mezcla en polvo con suficiente agua para producir el granulado que luego se transfirio a un secador de lecho fluido para secar hasta un contenido de humedad diana del 5-7 % p/p. A continuacion, se trituraron los granulos con un molino de cuchillas de alta velocidad hasta que paso a traves de un tamiz de abertura de 425 micrometros. El granulo tamizado se mezclo luego con 0,25 % p/p de estearato de magnesio previamente tamizado (tambien se tamizo a traves de una malla de abertura de 0,425 mm) para producir la mezcla de comprimidos (el estearato de magnesio se mezclo con los granulos inmediatamente despues del tamizado de estearato de magnesio). A continuacion, se comprimio esta mezcla de comprimidos en una prensa de una sola estacion Manesty F3 usando un punzon oblongo convexo doble y un conjunto de troqueles en comprimidos de dureza tfpica de 10 a 20 kgF medida mediante un analizador de la dureza de comprimidos Holland C50. Este comprimido conterna 500 mg del principio activo con una composicion nominal de Mg4Fe2(OH)-i2^CO3^4,6H2O determinada a partir del contenido de MgO (por XRF) del comprimido. La XRD mostro que los granulos conternan el compuesto metalico mixto caracterizado por la presencia de la estructura de tipo hidrotalcita poco cristalina. La cantidad de agua no unida qmmicamente del comprimido se determina usando una balanza de infrarrojos Satorius MA30 ajustada a 75 °C con determinacion automatica del criterio de valoracion, y resulto ser del 5 % en peso/peso.
Compuesto 3
Se trato el polvo (del compuesto 1 tamizado a menos de 106 micrometres) termicamente a 500 °C durante una duracion de 30 minutos de acuerdo con el documento WO-A-2006/085079. La cantidad de agua no unida qmmicamente se determina secando hasta un peso constante a 105 °C en un horno, y fue del 1,1 % p/p. El analisis de XRF de las muestras tratadas termicamente midio valores de MgO = 45 % p/p, Fe2O3 = 47 % lo que da una relacion molar de Mg:Fe = 1,9:1.
Compuesto 4
Se prepare segun lo descrito para el Compuesto 1, pero para una relacion molar de Mg:Fe de 3: 1.
Compuesto 5
Se trato el polvo del Compuesto 4 (tamizado a menos de 106 micrometres) termicamente a 500 °C durante una duracion de 30 minutos de acuerdo con el documento PCT/GB2006/000452.
Compuesto 6
Formado mediante la reaccion de soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato de aluminio en presencia de hidroxido sodico y carbonato sodico. La reaccion de smtesis puede describirse por:
6 MgSO4 + Al2(SO4)a^14H2O + 16NaOH + XS Na2CO3 ^ [Mg6Al2(OH)16CO3^4H2O] + 9Na2SO4 + (XS-1)Na2CO3 + 10H2O. Se uso un exceso (XS) de carbonato sodico. La coprecipitacion se llevo a cabo entre pH 9,5-10 a temperatura ambiente (15-25 °C). La solucion A consistfa en las sales metalicas y la solucion B consistfa en hidroxido sodico y carbonato. La relacion molar entre NaOH y Na2CO3 en la solucion B era de 4,3:1. Ambas soluciones se anadieron juntas durante 45 minutos mediante el uso de bombas peristalticas que se mantuvieron a 6,9 rpm para la solucion A y a 5,6 rpm para la solucion B. Se vario la velocidad de adicion de la solucion B para mantener el pH en el intervalo de 9,5-10. La suspension resultante no se envejecio (La falta de envejecimiento se define como la filtracion de la suspension inmediatamente sin etapas adicionales tales como el tratamiento termico, lo que garantizo que los tamanos de cristal se mantuvieran pequenos). El precipitado resultante se filtro, se lavo, se seco y despues se tamizo hasta un tamano de partreula inferior a 106 micrometres. La formula del producto resultante fue [Mg6Al2(OH)-i6CO3^4H2O]. El producto tema una composicion segun XRF de MgO = 15 % p/p y AI2O3 = 26 % p/p, relacion molar de Mg:AI de 2,9:1. La XRD mostro que el compuesto era de estructura de tipo hidrotalcita.
Compuesto 7
El polvo del Compuesto 6 se granulo y se comprimio en un comprimido de acuerdo con el metodo descrito para el Compuesto 2. El comprimido conterna 500 mg del principio activo [Mg6Al2(OH)-i6CO3^4H2O] determinado a partir del contenido de MgO (por XRF) del comprimido.
Compuesto 8
Compuesto 2, pero con el recubrimiento preparado de la siguiente manera: el recubrimiento de los comprimidos se realizo usando una pistola de pulverizacion manual con 300-400 nucleos de comprimido colocados en una cesta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
giratoria con el aire caliente para secar los comprimidos suministrados mediante una pistola de aire caliente. La suspension de recubrimiento se aplico a una velocidad suficiente para garantizar la adherencia al nucleo del comprimido, pero lo suficientemente baja como para evitar la desintegracion del nucleo del comprimido durante el proceso de recubrimiento.
La suspension de recubrimiento comprendfa: agua purificada al 84 %, dodecilsulfato de sodio al 0,8 %, copolfmero de metacrilato butilado al 8,08% (Eudragit EPO), acido estearico al 1,21 %, talco al 2,09%, estearato de Mg al 2,83%, dioxido de titanio al 0,64% y oxido de hierro rojo al 0,32%. El recubrimiento se seco tras la aplicacion usando aire caliente a 40 °C. El recubrimiento de peKcula Eudragit EPO se aplica hasta aproximadamente el 4,5 % (p/p) para proporcionar una cobertura uniforme. El tiempo de desintegracion de los comprimidos recubiertos se midio usando un bano de desintegracion Copley DTG 2000 IS, y resulto ser inferior a 30 minutos tanto en agua como en acido. Este comprimido contema 500 mg del principio activo con una composicion nominal de Mg4Fe2(OH)i2^CO3^4,6H2O determinada a partir del contenido de MgO (por XRF) del comprimido. La cantidad de agua no unida qmmicamente del comprimido se determina usando una balanza de infrarrojos Satorius MA30 ajustada a 75 °C con determinacion automatica del criterio de valoracion y, resulto ser del 6 % p/p.
Compuesto 9
Compuesto 7, pero con el recubrimiento preparado de la siguiente manera: el recubrimiento de los comprimidos se realizo usando una pistola de pulverizacion manual con 300-400 nucleos de comprimido colocados en una cesta giratoria con el aire caliente para secar los comprimidos suministrados mediante una pistola de aire caliente. La suspension de recubrimiento se aplico a una velocidad suficiente para garantizar la adherencia al nucleo del comprimido, pero lo suficientemente baja como para evitar la desintegracion del nucleo del comprimido durante el proceso de recubrimiento.
La suspension de recubrimiento comprendfa: agua purificada al 84 %, dodecilsulfato de sodio al 0,8 %, copolfmero de metacrilato butilado al 8,08% (Eudragit EPO), acido estearico al 1,21 %, talco al 2,09%, estearato de Mg al 2,83 %, dioxido de titanio al 0,64 % y oxido amarillo al 0,32 %. El recubrimiento se seco tras la aplicacion usando aire caliente a 40 °C. El recubrimiento de pelfcula Eudragit EPO se aplica hasta aproximadamente el 4,5 % (p/p) para proporcionar una cobertura uniforme. El tiempo de desintegracion de los comprimidos recubiertos se midio usando un bano de desintegracion Copley DTG 2000 IS, y resulto ser inferior a 30 minutos tanto en agua como en acido.
Este comprimido contema 500 mg del principio activo con una composicion nominal de Mg6Ah(OH)^CO3^4,6H2O determinada a partir del contenido de MgO (por XRF) del comprimido.
Compuesto 10
Nucleo de comprimido preparado como se describe para el Compuesto 2, pero con la trituracion de los granulos con un elemento giratorio de alta velocidad para proporcionar granulos que pasen a traves de un tamiz de abertura de 1.000 micrometros. A continuacion, se recubrio el nucleo del comprimido como el metodo de recubrimiento descrito para el Compuesto 8. Este comprimido contema 500 mg del principio activo con una composicion nominal de Mg4Fe2(OH)12^CO3^4,6H2O determinada a partir del contenido de MgO (por XRF) del comprimido.
Compuesto 11
Se tamizo el Compuesto 6 hasta menos de 106 micrometros y se trato termicamente a 500 °C durante 30 minutos. Compuesto 12
Se tamizo el Compuesto 6 hasta menos de 106 micrometros y se trato termicamente a 750 °C durante 30 minutos. Macrosorb™
Una hidrotalcita de formula AhMg6(OH)16CO3^4H2O comercializada por Ineos Silicas.
Altacite plus
La altacita, una hidrotalcita de la misma formula que Macrosorb™ disponible en el mercado en forma de una suspension acuosa.
Rennie™, Alucap™, Talcid™, Ultacit™, Talidat™ y crema de magnesia (Boots)
Todos son compuestos disponibles en el mercado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Metodo 1
Se midio la capacidad de neutralizacion de acidos (ANC) de la siguiente manera:
Se anadio el compuesto de ensayo a un vaso de precipitados que contema 70 ml de agua analaR mantenida a 37 °C usando un agitador orbital Grant OLS200. La temperature de la solucion se mantuvo a 37 ± 3 °C durante el experimento. A continuacion, se anadieron 30 ml de acido clorlmdrico 1,0 N al preparado de ensayo mientras se segrna agitando con el agitador magnetico. Se agito la solucion durante 15 minutos, el tiempo exacto. Despues, se titulo la solucion de inmediato y, en un penodo no superior a 5 minutos mas, con hidroxido de sodio 0,5 N hasta alcanzar un valor estable de pH de 3,5 (durante l0 a 15 segundos). Se uso un Stat Titrino 718 para la titulacion. Cada compuesto se analizo por triplicado. Los comprimidos destinados a la primera masticacion se trituraron primero con mortero y maja para simular el proceso de masticacion. Este metodo sigue el capttulo general 301 de la USP (Farmacopea estadounidense). La formula para mEq/g (30 x NHCl)-(VNaOH x NNaOH)/g de sustancia ensayada.
Metodo 2
Para medir el pH mas alto alcanzado durante la adicion de acido, se calentaron 100 ml de agua en un vaso de precipitados a 37 °C usando un agitador orbital Grant OLS200 que giraba a 170 rpm. Se titulo previamente el agua a pH 4 mediante la adicion de acido HCl 0,1 N. Se anadio el compuesto de ensayo a la solucion, despues se anadio acido HCl 0,1 N Metrom Stat Titrino 718 a una velocidad de 3 ml por segundo. Se midieron el pH y la temperatura cada 30 segundos durante un total de 1.800 segundos. Se registro el valor de pH mas alto alcanzado durante este tiempo. Los valores de pH se midieron usando un medidor de pH tfpico; medidor de pH modelo Jenway 3520 con electrodo VWR 6621759. El medidor de pH se calibro con tampones antes de cualquier medicion a temperatura ambiente (25 °C).
Este metodo es un indicador de la aparicion del efecto acido de rebote. Esto se asocia con antiacidos con un comienzo de la accion demasiado rapido, con lo que el pH se aumenta repentinamente hasta un pH superior a 5 durante la actividad antiacida, es decir, se prefiere un pH inferior a 5 (pero el pH tampoco debe disminuir demasiado hasta un valor de pH muy bajo, es decir, inferior a 2, ya que esto indicana que el antiacido no esta funcionando).
Metodo 3
Se determino el tamponamiento del pH en presencia de comida en un modelo de tracto gastrointestinal in vitro.
En los experimentos repetidos (N = 3 o 4), se mezclaron en experimentos separados un control (sin antiacido), una capsula Alucap (475 mg de contenido de principio activo), un comprimido del Compuesto 8, 500 mg del Compuesto 1 (dosificado como 2 capsulas de gelatina), 500 mg de polvo de Compuesto 3 (dosificado como 2 capsulas de gelatina) con comida convencional de la FDA (comida disenada de acuerdo con las directrices de la Administracion de Medicamentos y Alimentos estadounidense FDA normalmente usada para estudios de biodisponibilidad con el fin de proporcionar los mayores efectos sobre la fisiologfa gastrointestinal). Los Compuestos 1 y 3 se dosificaron en forma de capsulas de gelatina rellenas cada una con 250 mg de polvo del antiacido. Los experimentos se realizaron en Tiny-TIM (Nederlandse Organisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO, Zeist, Pafses Bajos). Los detalles de este modelo se han publicado extensamente; por ejemplo, como en el documento US 5525305. Estos experimentos se realizaron en las condiciones fisiologicas medias del tracto gastrointestinal representativas para los seres humanos. Estas condiciones incluyen la dinamica del vaciado gastrico y los tiempos de transito intestinal, los valores de pH gastrico e intestinal, y la composicion y actividad de los productos de secrecion. El pH en el compartimiento gastrico se midio durante 300 minutos (Figura 1).
Las conclusiones de este grafico son las siguientes:
- los compuestos preferidos tamponan el pH durante hasta un penodo de aproximadamente 2 horas (en comparacion con el control de solo comida). En este modelo, el vaciado gastrico es aproximadamente del 80 % a las 2 horas, aproximadamente del 95 % a las 3 horas y del 100 % a las 6 horas. Por lo tanto, esto demuestra que el antiacido preferido tiene una larga duracion de la accion, es decir, que se proporciona actividad antiacida hasta que se vacfe aproximadamente el 80 % del estomago.
- Los compuestos preferidos tamponan en presencia de comida. Por el contrario, un antiacido disponible en el mercado basado en AlOH3 no parece proporcionar tamponamiento en presencia de comida.
- El pH del estomago no cambia repentinamente (ni supera un pH de 7) en presencia de comida, evitando asf el efecto acido de rebote o la inactivacion irreversible de la pepsina.
Metodo 4
Se determino el volumen del comprimido colocando 5 comprimidos en un cilindro de medicion que contema 50 ml de agua. Se determino el desplazamiento del volumen midiendo el cambio en el volumen de agua antes y despues de colocar los 5 comprimidos en el cilindro de medicion. A continuacion, se calculo el volumen de cada comprimido
mediante: desplazamiento de volumen/5. El cambio de volumen se midio inmediatamente despues de colocar los comprimidos en el cilindro de medicion, es decir, antes de que los comprimidos se desintegraran en el agua.
Tabla 1: Capacidad de neutralizacion de acidos (ANC)
- Principio activo (HT = hidrotalcita o compuesto metalico mixto)
- Nombre de la forma farmaceutica Forma farmaceutica administrada en el ensayo Metodo 1 - ANC (mEq/g de principio activo)
- Control
- 0,1
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 1 administrada como polvo de 500 mg 14,4
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 2 administrada machacando un comprimido recubierto 15,1
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 2 administrada como un comprimido recubierto 16,0
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 8 administrada como un comprimido recubierto 16,8
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 10 (que consiste en granulos de mayor tamano) administrada como un comprimido recubierto 15,3
- HT MgFe (2:1) con tratamiento termico
- Compuesto 3 administrada como polvo de 500 mg 22,0
- HT MgFe (3:1)
- Compuesto 4 administrada como polvo de 500 mg 16,9
- HT MgFe (3:1) con tratamiento termico
- Compuesto 5 administrada como polvo de 500 mg 23,8
- HT MgAl (3:1)
- Compuesto 6 administrada como polvo de 500 mg 23,2
- administrada como un
- HT MgAl (3:1)
- Compuesto 7 comprimido recubierto machacado 23,8
- HT MgAl (3:1)
- Compuesto 7 administrada como un comprimido recubierto 24,1
- HT MgAl (3:1)
- Compuesto 9 administrada como un comprimido recubierto 23,6
- HT MgAl (3:1) con tratamiento termico
- Compuesto 11 administrada como polvo de 500 mg 23,5
- HT MgAl (3:1) con tratamiento termico
- Compuesto 12 administrada como polvo de 500 mg 18,8
- HT MgAl (3:1)
- Macrosorb administrada como polvo de 500 mg 25,2
- HT MgAl (3:1)
- Altacite Plus™ administrada como suspension de 5 ml 22,4
- HT MgAl (3:1)
- Talcid™ administrada como un comprimido machacado 29,1
- HT MgAl (3:1)
- Talcid™ administrada como suspension de 5 ml 28,0
- HT MgAl (3:1)
- Ultacit™ administrada como un comprimido machacado 22,4
- HT MgAl (3:1)
- Talidat™ una pastilla 22,5
- Carbonato de Ca
- Rennie™ dos comprimidos machacados 12,4
- Al(OH)a
- Alucap™ una capsula (475 mg de principio activo) 14,1
- Mg(OH)2
- Crema de magnesia dos comprimidos (de 300 mg de Mg(OHh) 31,2
- Mg(OH)2
- Crema de magnesia un comprimido (300 mg) 33,3
5
Conclusiones de dicha tabla:
• La HT MgFe tiene propiedades antiacidas comparables a las de los compuestos que se encuentran actualmente disponibles en el mercado (es decir, Rennie).
10
• Los comprimidos de MgFe o MgAI preferidos no necesitan ser administrados en forma machacada para conseguir buenos valores de ANC 1.
5
10
15
20
25
• No existe diferencia significativa entre la administracion de un comprimido machacado o un comprimido entero de los presentes compuestos preferidos de MgFe o MgAI. Esto puede ser una ventaja para los pacientes al proporcionar propiedades antiacidas mas uniformes (es decir, el rendimiento sera menos dependiente de como o de si se mastica un comprimido.
• El tratamiento termico de las hidrotalcitas MgFe o MgAl aumenta las propiedades antiacidas.
• La temperatura preferida para el tratamiento termico es de entre 200 y 500 grados centigrados, las temperaturas a 750 o superiores generan valores de ANC 1 inferiores.
• Las propiedades antiacidas aumentan con la proporcion de HT.
• La HT MgAI tiene mejores propiedades antiacidas que la HT MgFe, pero la HT MgFe tiene la ventaja de estar exenta de Al.
• Actualmente, los antiacidos basados en HT solo estan disponibles como comprimidos masticables o en forma farmaceutica lfquida.
Tabla 2: Resultados obtenidos mediante el metodo 2
- Principio activo
- Nombre Forma farmaceutica administrada en el ensayo Metodo 2 - pH mas alto alcanzado durante la adicion de acido
- Control
- - -
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 1 administrada como polvo de 500 mg
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 2 administrada como un comprimido machacado 3,3
- HT MgFe (2:1)
- Compuesto 2 polvo de 500 mg 4,5
- HT MgFe (2:1) con tratamiento termico
- Compuesto 3 polvo de 500 mg 3,1
- HT MgAl (3:1)
- Compuesto 6 administrada como un comprimido machacado 3,7
- HT MgAl (3:1)
- Macrosorb polvo de 500 mg 5,9
- HT MgAl (3:1)
- Altacite Plus™ suspension de 10 ml 6,6
- Carbonato de Ca
- Rennie™ dos comprimidos machacados 9,0
- Al(OH)a
- Alucap™ una capsula 5,2
- Mg(OH)2
- Crema de magnesia dos comprimidos (de 300 mg de Mg(OH)2) 4,3
Conclusiones de dicha tabla:
Los datos muestran la ventaja de usar los presentes compuestos preferidos para evitar que el pH del estomago suba por encima de pH 5 y evitar el efecto acido de rebote, es decir, compuestos que tamponan hasta el intervalo optimo de pH de entre pH 3 y 4,5.
Claims (13)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto metalico mixto en la fabricacion de medicamento para neutralizar o tamponar acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contieneal menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, yal menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio;en el queel compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular, en el que al menos el 50 % de los granulos tiene un diametro en un intervalo de 106 a 1.180 micrometros, comprendiendo el material granular(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente, y(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.
- 2. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto metalico mixto es de formula (I):MII1-aMmaObAn-c.zH2O (I) en la que Mn es el al menos un metal bivalente;III 'M es el al menos un metal trivalente;An- es al menos un anion n-valente;2+a = 2b+Zcn,Icn < 0,9a; y z es 2 o inferior.
- 3. Uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que, en la formula (I), z es 1,5 o inferior.
- 4. Uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que, en la formula (I), a es de 0,2 a 0,34.
- 5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que, en la formula (I), b es 1,2 o inferior.
- 6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que, en la formula (I), 0,03a < Icn < 0,5a.
- 7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el compuesto de formula (I) se puede obtener o se obtiene mediante el calentamiento de un material de partida que comprende una estructura estratificada de hidroxido doble a una temperatura de 250 °C a 500 °C.
- 8. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto metalico mixto es de formula (III):MIVxMIIIx(OH)2An-y.mH2O (III)en la que Mn es el al menos un metal bivalente;M es el al menos un metal trivalente;An- es al menos un anion n-valente; x = Iny;0 < x < 0,4;0 < y < 1, y 0 < m < 10.
- 9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el metal trivalente es hierro (III).
- 10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el metal divalente es magnesio.
- 11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto metalico mixto contiene hierro (III) y magnesio.
- 12. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto metalico mixto es de formula (I):MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O (I)101520en la que M11 es magnesio;Mm es hierro (III);An' es al menos un anion n-valente;2+a = 2b+Icn,Icn < 0,9a, y z es 2 o inferior.
- 13. Uso de un compuesto metalico mixto en la fabricacion de medicamento para su uso en la terapia de una afeccion o enfermedad asociada con los niveles adversos de acido estomacal, en el que el compuesto metalico mixto contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio, y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio, en el queel compuesto metalico mixto se proporciona en forma de un material granular, en el que al menos el 50 % de los granulos tiene un diametro en un intervalo de 106 a 1.180 micrometros, comprendiendo el material granular(i) al menos el 50 % en peso, basado en el peso del material granular, del compuesto metalico mixto(ii) del 3 al 12 % en peso, basado en el peso del material granular, de agua no unida qmmicamente, y(iii) no mas del 47 % en peso, basado en el peso del material granular, de excipiente.pH del estomago en presencia de comida y antiacidos
imagen1 o Control □ AI(OH)}A Compuesto 1 X Compuesto 3 x Compuesto aFigura 1
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0714670.7A GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-07-27 | Use |
GB0714670 | 2007-07-27 | ||
PCT/GB2008/002533 WO2009016349A1 (en) | 2007-07-27 | 2008-07-24 | Mixed metal compounds used as antacids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2627729T3 true ES2627729T3 (es) | 2017-07-31 |
Family
ID=38512977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08776045.0T Active ES2627729T3 (es) | 2007-07-27 | 2008-07-24 | Compuestos metálicos mixtos usados como antiácidos |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10201501B2 (es) |
EP (2) | EP2194972B1 (es) |
JP (3) | JP5762742B2 (es) |
KR (2) | KR101653690B1 (es) |
CN (1) | CN101754751B (es) |
BR (1) | BRPI0814304A8 (es) |
ES (1) | ES2627729T3 (es) |
GB (1) | GB0714670D0 (es) |
HK (1) | HK1243321A1 (es) |
RU (2) | RU2510265C2 (es) |
WO (1) | WO2009016349A1 (es) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
JP5910907B2 (ja) * | 2010-02-19 | 2016-04-27 | 株式会社海水化学研究所 | 胃潰瘍治療剤 |
JP5167389B2 (ja) * | 2010-07-07 | 2013-03-21 | 日本たばこ産業株式会社 | クエン酸第二鉄を含む錠剤 |
CA2865711C (en) | 2012-03-02 | 2021-06-29 | Council Of Scientific & Industrial Research | Double fortified salt composition containing iron and iodine and process for the preparation thereof |
US11851350B1 (en) * | 2017-10-25 | 2023-12-26 | National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc | Double charge composite materials for contaminant removal and methods of making the same |
RU2678007C1 (ru) * | 2017-12-05 | 2019-01-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Кольский научный центр Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ РАН) | Способ получения слоистого гидроксида магния и алюминия |
WO2020084349A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd | Methods of treatment with mixed metal compounds |
CN109459543A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-03-12 | 马德君 | 一种测试含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法 |
RU2758671C1 (ru) * | 2020-12-08 | 2021-11-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОСТРУКТУРНЫХ ДВОЙНЫХ ГИДРОКСИДОВ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ, ТАКИХ КАК МАГНИЙ ИЛИ КАЛЬЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СВОЙСТВОМ ПОВЫШАТЬ pH КЛЕТОЧНОЙ СРЕДЫ, И НАНОСТРУКТУРЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ДАННЫМ СПОСОБОМ |
Family Cites Families (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2222924A (en) | 1936-12-10 | 1940-11-26 | Degussa | Preparation of cerium sulphate |
US2812344A (en) | 1956-02-13 | 1957-11-05 | Ortho Pharma Corp | Ferrous calcium citrate complex |
FR1214473A (fr) | 1959-01-07 | 1960-04-08 | Procédé de préparation d'un catalyseur à base d'hydroxyde de cérium | |
BE590192A (es) | 1959-04-27 | |||
US3395211A (en) | 1965-12-10 | 1968-07-30 | Carter Wallace | Tableting process |
US3539306A (en) * | 1966-07-25 | 1970-11-10 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Process for the preparation of hydrotalcite |
US3796792A (en) | 1969-12-12 | 1974-03-12 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Composite metal hydroxides |
SU414849A1 (ru) | 1971-05-21 | 1977-09-05 | Харьковский домостроительный комбинат | Бетонна смесь |
BE792032A (fr) | 1971-12-23 | 1973-03-16 | Baxter Laboratories Inc | Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide |
NL174720C (nl) | 1973-12-13 | 1984-08-01 | Philips Nv | Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen. |
FR2435442A1 (fr) | 1978-09-07 | 1980-04-04 | Om Lab Sa | Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci |
US4192900A (en) | 1978-10-12 | 1980-03-11 | Merck & Co., Inc. | Texturized starch products |
DE2845326C2 (de) | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
DE3039997A1 (de) | 1980-10-23 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln |
US4351814A (en) | 1980-12-18 | 1982-09-28 | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof |
JPS57156419A (en) | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Remedy for sideropenia |
US4514389A (en) * | 1981-05-06 | 1985-04-30 | Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. | Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice |
CA1198674A (en) | 1981-11-23 | 1985-12-31 | Rorer International (Holdings) Inc. | Antacid compositions |
US4458026A (en) | 1982-06-02 | 1984-07-03 | Union Carbide Corporation | Catalysts for aldol condensations |
US4582705A (en) | 1982-07-12 | 1986-04-15 | Leonard Primes | Composition for detoxification |
JPS606619A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
GB8317595D0 (en) | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4609543A (en) | 1983-11-14 | 1986-09-02 | Nabisco Brands, Inc. | Soft homogeneous antacid tablet |
JPS60131604A (ja) | 1983-12-20 | 1985-07-13 | Victor Co Of Japan Ltd | 磁気記録再生素子 |
DE3346943A1 (de) | 1983-12-24 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften |
DE3402878A1 (de) | 1984-01-27 | 1985-08-01 | Algina AG, Zug | Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel |
FR2559755A1 (fr) | 1984-02-20 | 1985-08-23 | Rhone Poulenc Spec Chim | Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention |
JPS6136222A (ja) | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 高リン酸血症治療剤 |
US4566986A (en) | 1984-08-31 | 1986-01-28 | Waldmann John J | Flocculating agents and processes for making them |
DE3520108A1 (de) | 1985-06-05 | 1986-12-11 | Varta Batterie Ag, 3000 Hannover | Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten |
JPH06705B2 (ja) | 1985-12-19 | 1994-01-05 | 旭化成工業株式会社 | リン酸イオンの固定化剤 |
US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
US4871392A (en) | 1986-05-23 | 1989-10-03 | American Cyanamid Company | Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin |
US4801454A (en) | 1986-07-17 | 1989-01-31 | The Proctor & Gamble Company | Processes for making colored pharmaceutical compositions |
DE3864932D1 (de) | 1987-06-29 | 1991-10-24 | Rhone Poulenc Chimie | Verfahren zur gewinnung eines ceriumoxids. |
US4994283A (en) | 1987-07-02 | 1991-02-19 | The Procter & Gamble Company | Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability |
US4786510A (en) | 1987-07-02 | 1988-11-22 | The Procter & Gamble Company | Calcium-iron mineral supplements |
DE3801382A1 (de) | 1988-01-19 | 1989-08-03 | Ebner Anlagen & Apparate | Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid |
EP0330284B1 (en) | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
HU201880B (en) | 1988-06-21 | 1991-01-28 | Semmelweis Orvostudomanyi Egye | Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis |
GB8826333D0 (en) | 1988-11-10 | 1988-12-14 | Unilever Plc | Oral compositions |
US5153156A (en) | 1989-04-18 | 1992-10-06 | Aristech Chemical Corporation | Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone |
FR2647433B1 (fr) | 1989-05-23 | 1991-10-31 | Lafarge Coppee Da | Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie |
US4970079A (en) | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
US5112604A (en) | 1989-09-01 | 1992-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Oral suspension formulation |
ES2018952A6 (es) | 1989-10-17 | 1991-05-16 | Walton Sa | Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica. |
JP2918619B2 (ja) | 1990-04-06 | 1999-07-12 | 花王株式会社 | 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜 |
DE69118886D1 (de) | 1990-06-08 | 1996-05-23 | Commw Scient Ind Res Org | Sorptionsmittel für ethylen |
US5300302A (en) | 1990-10-04 | 1994-04-05 | Nestec S.A. | Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package |
DE4036757A1 (de) | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Bayer Ag | Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit |
GB2253164B (en) | 1991-02-22 | 1994-10-05 | Hoechst Uk Ltd | Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products |
GB2254556B (en) | 1991-04-11 | 1995-04-12 | Fisons Plc | Formulations containing linolenic acid |
US5246899A (en) | 1991-08-16 | 1993-09-21 | Amoco Corporation | Simplified preparation of hydrotalcite-type clays |
JPH05105636A (ja) * | 1991-10-14 | 1993-04-27 | Lion Corp | 制酸剤組成物 |
JPH05155776A (ja) | 1991-12-02 | 1993-06-22 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高リン血症治療剤 |
JPH05208816A (ja) | 1992-01-28 | 1993-08-20 | Sumitomo Metal Mining Co Ltd | 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法 |
AU5155893A (en) | 1992-04-30 | 1993-11-29 | J.M. Huber Corporation | Method for production of synthetic hydrotalcite |
US5380542A (en) | 1992-06-19 | 1995-01-10 | Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. | Dietary fiber compositions for use in foods |
JP3454845B2 (ja) | 1992-07-15 | 2003-10-06 | 株式会社東芝 | 閉鎖配電盤 |
US5273767A (en) | 1992-09-09 | 1993-12-28 | Merck & Co., Inc. | Rapidly hydrating gums |
AU5589594A (en) | 1992-10-29 | 1994-05-24 | C-P Technology Limited Partnership | Mixtures or complexes containing calcium and sulfate |
NL9201907A (nl) | 1992-11-02 | 1994-06-01 | Tno | Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp. |
DE4239442C2 (de) | 1992-11-24 | 2001-09-13 | Sebo Gmbh | Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten |
CA2110313C (en) | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
US5506248A (en) | 1993-08-02 | 1996-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions having good dissolution properties |
TW397686B (en) | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
WO1995011033A1 (en) | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections |
TW390813B (en) | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
US5976506A (en) | 1994-09-21 | 1999-11-02 | Chesebrough-Pond's Usa Co. | Oral compositions |
GB9506126D0 (en) | 1995-03-25 | 1995-05-10 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical composition and method |
EP1672061B1 (en) | 1995-09-20 | 2008-09-10 | University of Queensland | Nucleotide sequences encoding ACC synthase enzymes of papaya |
US5571336A (en) | 1995-09-29 | 1996-11-05 | Wurzburger; Stephen R. | Base solution for cleaning aluminum |
DE19547356A1 (de) | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Vifor Int Ag | Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung |
US6093416A (en) | 1996-01-25 | 2000-07-25 | Young; Colin Leslie | Stomach-action molluscicides |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
WO1998002185A1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Materiaux moules par compression, a desagregation rapide, et leur procede de production |
US5654011A (en) | 1996-07-30 | 1997-08-05 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
JPH1059842A (ja) | 1996-08-13 | 1998-03-03 | Lion Corp | 錠剤用組成物及び打錠方法 |
JPH10101569A (ja) * | 1996-10-01 | 1998-04-21 | Eisai Co Ltd | 制酸剤 |
JPH10236960A (ja) | 1997-02-24 | 1998-09-08 | Lion Corp | 制酸剤含有組成物 |
TW592727B (en) | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
US6028023A (en) | 1997-10-20 | 2000-02-22 | Bulldog Technologies U.S.A., Inc. | Process for making, and use of, anionic clay materials |
CA2322315C (en) | 1998-03-06 | 2008-09-16 | Eurand International S.P.A. | Fast disintegrating tablets |
JPH11335269A (ja) | 1998-05-19 | 1999-12-07 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤 |
JP2000086537A (ja) | 1998-09-11 | 2000-03-28 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法 |
SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
KR100331529B1 (ko) | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
US6448323B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
US6177581B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-01-23 | The Dow Chemical Company | Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
DE19958007A1 (de) | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
AU784593B2 (en) | 2000-01-06 | 2006-05-11 | Marantech Holding, Llc | Compositions and methods for facilitating skin growth and managing skin conditions |
AUPQ533700A0 (en) | 2000-01-28 | 2000-02-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Soil treatment method |
US20030185886A1 (en) | 2000-05-26 | 2003-10-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet |
FR2809407B1 (fr) | 2000-05-26 | 2002-08-30 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres |
US6720005B1 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
IN192168B (es) | 2000-11-24 | 2004-03-06 | Council Scient Ind Res | |
US6576665B2 (en) | 2001-04-03 | 2003-06-10 | Braintree Laboratories, Inc. | Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption |
AU2002346065A1 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-21 | Marantech Holding, Llc | Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals |
UA80682C2 (en) | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
AU2002318630B2 (en) | 2001-08-27 | 2007-05-17 | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | Antacid and laxative tablets |
AR036354A1 (es) | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
EP1430888A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-06-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Press-coated molded article undergoing quick disintegration |
GB0204771D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Fast disintegrating tablets |
US7300670B2 (en) | 2002-04-03 | 2007-11-27 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Oral suspension formulation |
DE60212464T2 (de) | 2002-04-29 | 2007-01-11 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit |
US20040161474A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
EP1551882B1 (en) | 2002-06-25 | 2016-05-11 | Solvay USA Inc. | Molecular weight reduction of polysaccharides by electron beams |
CN1326612C (zh) | 2002-08-09 | 2007-07-18 | 阿尔伯麦尔荷兰有限公司 | 使用含铁层状材料的费-托法 |
JP4348426B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-21 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 高選択性脱リン剤及びその製造方法 |
US20040226620A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-18 | Daniel Therriault | Microcapillary networks |
WO2005014160A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-02-17 | The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A Western Research Institute | Bioagent air filtration systems |
AR045068A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
DK1660104T3 (da) | 2003-08-26 | 2010-06-21 | Shire Holdings Ag | Farmaceutisk formulering indeholdende lanthanforbindelser |
US7381428B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
WO2005027876A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation |
BE1015841A3 (fr) * | 2003-12-24 | 2005-10-04 | Lhoist Rech & Dev Sa | Composition pulverulente a base d'un compose calco-magnesien. |
US20050260271A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Eastman Kodak Company | Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20060177415A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
GB0502787D0 (en) | 2005-02-10 | 2005-03-16 | Ineos Silicas Ltd | Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use |
JP4823547B2 (ja) | 2005-03-28 | 2011-11-24 | 株式会社ジーシー | ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物 |
SG184754A1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-10-30 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release solid preparation |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
PL2034958T3 (pl) | 2006-05-19 | 2010-04-30 | Norbrook Lab Ltd | Stabilna, wodna zawiesina o przyjemnym smaku |
EP1932808A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-18 | Novartis AG | Iron(III)-Carbohydrate based phosphate adsorbent |
SI2319804T1 (sl) | 2006-12-14 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Fosfatni adsorbent na osnovi Ĺľelezo(III)-ogljikovega hidrata |
EP1946750A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. | Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof |
WO2008129034A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Euro Support Catalyst Group Bv | Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
-
2007
- 2007-07-27 GB GBGB0714670.7A patent/GB0714670D0/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-07-24 JP JP2010517482A patent/JP5762742B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 ES ES08776045.0T patent/ES2627729T3/es active Active
- 2008-07-24 KR KR1020107001670A patent/KR101653690B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-24 CN CN2008800254937A patent/CN101754751B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 RU RU2010106856/15A patent/RU2510265C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 RU RU2013151299/15A patent/RU2596489C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 BR BRPI0814304A patent/BRPI0814304A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 EP EP08776045.0A patent/EP2194972B1/en active Active
- 2008-07-24 KR KR1020157003291A patent/KR101653691B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-24 WO PCT/GB2008/002533 patent/WO2009016349A1/en active Application Filing
- 2008-07-24 US US12/670,834 patent/US10201501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 EP EP17159665.3A patent/EP3210600B1/en not_active Not-in-force
-
2010
- 2010-09-17 HK HK18102642.8A patent/HK1243321A1/zh unknown
-
2014
- 2014-12-19 JP JP2014257980A patent/JP6148223B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2017036627A patent/JP6466980B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010534643A (ja) | 2010-11-11 |
RU2510265C2 (ru) | 2014-03-27 |
CN101754751B (zh) | 2013-03-06 |
US10201501B2 (en) | 2019-02-12 |
US20100203152A1 (en) | 2010-08-12 |
HK1243321A1 (zh) | 2018-07-13 |
JP2015096538A (ja) | 2015-05-21 |
EP3210600B1 (en) | 2019-03-27 |
CN101754751A (zh) | 2010-06-23 |
BRPI0814304A8 (pt) | 2016-01-19 |
EP2194972A1 (en) | 2010-06-16 |
JP6466980B2 (ja) | 2019-02-06 |
RU2010106856A (ru) | 2011-09-10 |
KR101653691B1 (ko) | 2016-09-02 |
RU2013151299A (ru) | 2015-05-27 |
JP2017132778A (ja) | 2017-08-03 |
KR101653690B1 (ko) | 2016-09-02 |
EP3210600A1 (en) | 2017-08-30 |
EP2194972B1 (en) | 2017-03-08 |
KR20100035167A (ko) | 2010-04-02 |
GB0714670D0 (en) | 2007-09-05 |
KR20150034245A (ko) | 2015-04-02 |
RU2596489C2 (ru) | 2016-09-10 |
BRPI0814304A2 (pt) | 2015-02-03 |
WO2009016349A1 (en) | 2009-02-05 |
JP6148223B2 (ja) | 2017-06-14 |
JP5762742B2 (ja) | 2015-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2627729T3 (es) | Compuestos metálicos mixtos usados como antiácidos | |
ES2564149T3 (es) | Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorgánicos insolubles en agua | |
TW200924801A (en) | A laxative | |
AU2016213745B2 (en) | Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders | |
CN113164515A (zh) | 用混合金属化合物治疗的方法 | |
AU2013263790A1 (en) | Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders |