RU2413528C2 - Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения - Google Patents
Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413528C2 RU2413528C2 RU2007101695/15A RU2007101695A RU2413528C2 RU 2413528 C2 RU2413528 C2 RU 2413528C2 RU 2007101695/15 A RU2007101695/15 A RU 2007101695/15A RU 2007101695 A RU2007101695 A RU 2007101695A RU 2413528 C2 RU2413528 C2 RU 2413528C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- exenatide
- dalargin
- treatment
- combination
- discloses
- Prior art date
Links
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 title claims abstract description 153
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 title claims abstract description 148
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 title claims abstract description 147
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 title claims abstract description 137
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 title claims abstract description 136
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 2
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229940065186 gila monster venom Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007468 re-laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета. Для этого вводят комбинацию экзенатида и даларгина в эффективных количествах или лекарственный препарат на основе такой комбинации. Это обеспечивает эффективное лечение сахарного диабета за счет потенцирования гипогликемического и гипохолестеринемического действия экзенатида. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии, а именно к лекарственным препаратам для лечения сахарного диабета.
Сахарный диабет представляет собой группу метаболических заболеваний, характеризующихся патологически повышенными уровнями глюкозы в крови, которые возникают вследствие дефектов в секреции инсулина, действии инсулина, или обоих дефектов. Число больных сахарным диабетом в мире в конце 1999 года составляло 120-140 млн. человек, и это число может удвоиться к 2025 году. Diabetus mellitus. WHO information. Fact Sheet №138, Reviewed November (1999). Диагностическим критерием сахарного диабета является повышение концентрации глюкозы в плазме венозной и капиллярной крови натощак >7,8 ммоль/л или в цельной венозной или капиллярной крови >6,7 ммоль/л; через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме венозной крови >11,1 ммоль/л (200 мг/100 мл) и в плазме капиллярной крови >12,2 ммоль/л (220 мг/100 мл); в цельной венозной крови >10,0 (180 мг/100 мл) и в цельной капиллярной крови >11,1 ммоль/л (200 мг/100 мл). Главная цель лечения сахарного диабета заключается в поддержании нормального уровня глюкозы в крови. Для этой цели используются различные лекарственные средства, например сульфонилмочевины, метформин, и инсулин. Экзенатид является одним из лекарственных средств, эффективность лечения которым сахарного диабета, как инсулинозависимого, так и инсулинонезависимого, является доказанной в клинических испытаниях на людях.
Экзенатид представляет собой полипептид, известный также под названием экзендин-4 (exendin-4), способ выделения которого из яда ящерицы Heloderma suspectum и аминокислотная последовательность HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS, впервые были опубликованы в апреле 1992. Eng, J. et al., Isolation and Characterization of Exendin-4, an Exendin-3 Analogue, from Heloderma suspectum Venom. J. Biol. Chem., Vol.267. Issue 11. 7402-7405. Apr. 1992.
Патент США №5424286, дата приоритета 24 мая 1993 года, пункт формулы 6, раскрывает применение экзенатида (экзендина-4) для стимуляции выделения инсулина с эффективностью большей, чем эндогенный гормон GLP-1. В описании изобретения указано, что экзенатид полезен для лечения сахарного диабета 2 типа (инсулинонезависимого) и сахарного диабета I типа (инсулинозависимого).
В дальнейшем были обнаружены другие терапевтические эффекты экзенатида. Заявка US 2005043238 описывает применение экзенатида для снижения веса. Международная публикация WO 9805351 и патент US 6858576 раскрывают применение экзенатида для снижения моторики и замедления опорожнения желудка в терапевтических и диагностических целях. Публикации US 2005037958, US 6703359, WO 9940788 раскрывают инотропное и диуретическое действие экзенатида. Международные публикации WO 3061362, WO 2004052390 и заявка US 2004266678 описывают применение экзенатида для лечения заболевания поликистоза яичника. Международная публикация WO 2004056317 и заявка US 2004209803 раскрывает применение экзенатида для лечения и профилактики нефропатии. Публикация WO 2004056313 раскрывает применение экзенатида для профилактики и лечения сердечной аритмии. Публикация WO 2004035623 описывает стабилизированные соединения экзенатида. Публикация WO 2004016747 раскрывает применение экзенатида для дифференцировки клеток костного мозга. Публикация WO 0073331 и заявка US 2004023871 раскрывают применение экзендина и его агонистов для лечения сахарного диабета у беременных. Заявка US 2003087821 раскрывает новые применения экзендина, агонистов экзендина. Публикация WO 0151078 и заявка US 2003036504 раскрывают применение экзенатида для модуляции уровня триглицерида и лечения дисплипидемии. Публикация WO 0054148 и патент RU 2247575 раскрывают применение экзенатида для подавления глюкагона. Публикация WO 0009666 раскрывает применение экзенатида для дифференциации не инсулинопроизводящих клеток в инсулинопроизводящие. Патент ЕР 1419783 раскрывает новые применения экзендина. Публикация WO 9907404 раскрывают применение экзенатида, агонистов и антагонистов экзенатида для воздействия на центральную нервную систему. Публикация WO 9830231 и заявка US 2002137666 раскрывают применение экзенатида и его агонистов для снижения всасывания пищи.
Основным применением экзенатида является лечение сахарного диабета, как инсулинонезависимого, так и инсулинозависимого. Однако его применение имеет ряд существенных недостатков, таких как необходимость частого применения в виде инъекций (несколько раз в день каждый день), наличие ряда побочных эффектов, обусловленных происхождением экзенатида из яда ядовитой ящерицы, высокая стоимость экзенатида. Побочными эффектами лечения экзенатидом являются, например, индивидуальная непереносимость и тошнота. Кроме того, терапевтическая эффективность экзенатида ограничена его высокой токсичностью, и достижение эффективного снижения (нормализации) глюкозы в крови, первая и главная цель лечения сахарного диабета, ограничивается невозможностью использования высоких токсических доз экзенатида, поэтому существует необходимость создания новых препаратов экзенатида, имеющих большую эффективность, без побочных эффектов экзенатида, и имеющих меньшую стоимость. Существуют два основных подхода для решения этой проблемы.
Первый подход связан с получением и применением новых пептидов-аналогов экзенатида и модифицированных экзенатидов. Публикация WO 3099314, заявки AU 20033239910, JP 2004506838 описывают новые агонисты экзенатида (экзендина). Публикация WO 0066629 и патент CN 1372570 описывают модифицированный экзендин и агонисты экзендина. В публикации WO 0041546 и патенте CN 1284755 описаны новые соединения агонистов экзендина. Заявка US 2004242853 описывает новые пептидные аналоги Glp-1 и экзенатида. Публикация WO 02090388 и заявка US 2004142866 описывают новые производные инсулинотропного пептида экзендин-4 (экзенатид). Заявка US 2004092443 описывает экзендин и агонисты экзендина пролонгированного действия. Заявка US 2004106547 описывает новые пептид-агонисты с активностью GLP-1 и экзенатида. Публикация WO 03011892 описывает новые аналоги пептида GLP-1 и экзенатида. Заявка US 2003087820 описывает новые лекарственные соединения агонистов экзендина. Патент CN 1381271 описывает новый аналог экзенатида. Публикация WO 0216430 и заявка US 2002115605 описывают новый аналог экзенатида с действием на головной мозг. Патент ЕР 1196444 описывает новые пептиды, аналоги экзенатида для снижения уровня глюкозы в крови. Патент EA3922 описывает новые инсулинотропные пептиды пролонгированного действия, аналоги экзенатида. Патент ЕР 1076066 описывает новые пептиды для снижения уровня глюкозы в крови, аналоги экзенатида. Патент US 6767887 описывает новые аналоги экзенатида для лечения сахарного диабета. Патент ЕР 1056775 описывает новые производные экзенатида. Заявка KR 2000016389 описывает новые аналоги экзенатида. Публикации WO 9925728, WO 9925727 описывают новые соединения агонистов экзенатида. Патент DE 19637230 описывают новые разновидности экзенатида для лечения диабета.
Второй подход связан с открытием и использованием новых фармацевтических комбинаций экзенатида с другим активным компонентом в составе одной фармацевтической композиции с целью увеличения эффективности лечения, снижения эффективной дозы экзенатида и, вследствие этого, уменьшения побочных эффектов, связанных с необходимостью применения больших доз экзенатида, и уменьшения стоимости лечения. Публикация WO 2005000222 раскрывает новые способы и композиции для улучшения доставки пептидов и протеинов через слизистую, в том числе экзенатида. Заявка US 2004266692 раскрывает новые фармацевтические композиции экзендина. Публикация WO 2004050115 и заявка US 2004180824 раскрывают применение экзенатида для лечения в комбинации с тиазолидиндионами. Патент RU 2242244 раскрывает применение композиций экзенатида для лечения сахарного диабета, замедления опорожнения желудка или снижения потребления пищи. Патент СА 2389462 раскрывает новые композиции экзенатида для профилактики диабета.
Нами было установлено, что совместное введение млекопитающим экзенатида и олигопептида даларгина, имеющего аминокислотную последовательность - тирозил-2-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин, решает поставленную задачу создания лекарственного препарата, обладающего повышенной эффективностью лечения при одновременном снижении побочных эффектов, что является целью настоящего изобретения.
Даларгин в указанной комбинации потенциирует терапевтические эффекты экзенатида, т.е. желаемый терапевтический эффект достигается с меньшими количествами экзенатида, и, вследствие этого, указанная комбинация снижает побочные эффекты, связанные с применением больших доз экзенатида, а также снижает стоимость лекарственного препарата. Более того, указанная комбинация позволяет достичь большего абсолютного терапевтического эффекта, чем тот, что можно достичь, используя только экзенатид, так как достижение этого большего эффекта ограничено токсичностью экзенатида и возможно только с использованием больших, чем фармакологически приемлемые, токсических доз экзенатида. Таким образом, с использованием указанной комбинации достигаются лучшие результаты в поддержании нормального уровня глюкозы в крови, чем те, что могут быть достигнуты с использованием одного экзенатида. На сегодняшний день неизвестно использование даларгина в комбинации с экзенатидом.
Из уровня техники неизвестно использование даларгина в качестве средства снижения патологически повышенных уровней глюкозы крови, что является первой и главной целью при лечении сахарного диабета. Основные известные свойства даларгина связаны с его эффективностью как протектора, защищающего клетки организма от поражения в неблагоприятных условиях, в том числе, при различных заболеваниях. Известно применение даларгина для лечения осложнений диабета. Патент RU 2270025 описывает применение даларгина для лечения диабетической ретинопатии. Патент RU 2144831 раскрывает применение даларгина для лечения пациента с синдромом диабетической стопы. Понятно, что лечение осложнений сахарного диабета не тождественно лечению диабета и ставит своей целью лечение пораженных вследствие наличия диабета органов и тканей, в то время как лечение сахарного диабета заключается, в первую очередь, в достижении наилучшего контроля уровня глюкозы в крови. Таким образом, известное из уровня техники применение даларгина для лечения диабетической ретинопатии и диабетической стопы не является основанием утверждать, что даларгин может применяться или когда-либо уже применялся для лечения диабета.
Известны применения даларгина, связанные, в основном, с протекторным эффектом даларгина, что не порочит новизну и изобретательский уровень настоящего изобретения.
Патент RU 2266130 раскрывает применение даларгина для лечения аритмического синдрома при прогрессирующей стенокардии. Патент RU 2261713 раскрывает применение даларгина для лечения тяжелой формы острого оптического неврита у пациента с рассеянным склерозом. Патент RU 2261722 раскрывает применение даларгина для лечения скрытой формы генитального герпеса у женщины с синдромом потери плода. Патент RU 2254890 раскрывает применение даларгина для стимуляции моторной активности кишечника у пациентов с травмами позвоночника. Патент RU 2261721 раскрывает применение даларгина для внутриоперационной нейропротекции у пациентов с церебральными артериальными аневризмами. Патент RU 2258529 раскрывает применение даларгина для раннего лечения геморрагического шока II, III степеней. Заявка RU 2004100992 раскрывает применение даларгина для эндоскопического гемостаза при осложненных кровотечением хронических гастродуоденалных язвах. Патент UA 7497U раскрывает применение даларгина для лечения первично диагностированной язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов возбудимого типа личности. Патент UA 6829U раскрывает применение даларгина для лечения острого экспериментального панкреатита. Патент UA 6826U раскрывает применение даларгина для лечения острого экспериментального панкреатита. Патент UA 6823U раскрывает применение даларгина для лечения острого экспериментального панкреатита. Патент UA 6576U раскрывает применение даларгина для стабилизации ремиссии у пациентов с опийной наркоманией. Патент UA 67632 раскрывает применение даларгина для коррекции стресса экспериментальной модели хронического панкреатита. Патент UA 67631 раскрывает применение даларгина для коррекции стресса экспериментальной модели острого панкреатита, вызываемого L-аргинином. Патент UA 67630 раскрывает применение даларгина для коррекции стресса экспериментальной модели острого аднексита. Патент UA 67629 раскрывает применение даларгина для коррекции стресса экспериментальной модели перитонита. Патент UA 67626 раскрывает применение даларгина для коррекции экспериментального хронического стресса. Патент RU 2241488 раскрывает применение даларгина для приготовления раствора для инъекций. Патент UA 67601 раскрывает применение даларгина для стимулирования сращения переломов кости. Патент RU 2228762 раскрывает применение даларгина для ранней терапии желудочно-кишечных кровотечений. Патент UA 61455 раскрывает применение даларгина для профилактики раннего образования послеоперационных спаек брюшной полости. Патент UA 61449 раскрывает применение даларгина для профилактики образования послеоперационных спаек брюшной полости. Патент RU 2228148 раскрывает применение даларгина для послеоперационного обезболивания пациентов с некрозом поджелудочной железы после оментобурсостомии с многократными программированными санационными релапаротомиями. Патент RU 2218896 раскрывает применение даларгина для лечения пост воспалительной буллезной кератопатии. Патент RU 2217139 раскрывает применение даларгина для стимулирования моторной активности кишечника. Патент RU 2217186 раскрывает применение даларгина для лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. Патент RU 2230549 раскрывает применение даларгина для лечения аллергических дерматозов. Публикация MD 1963F раскрывает применение даларгина для лечения хронического повторяющегося афтозного стоматита. Патент RU 2200026 раскрывает применение даларгина как антиангинального средства. Патент RU 2180598 раскрывает применение даларгина для лечения токсического гепатита у пациентов с хронической наркоманией. Патент RU 2185176 раскрывает применение даларгина для лечения дистрофических заболеваний роговицы и болезни трансплантата роговицы. Публикация MD 1610F раскрывает применение даларгина для лечения рецидивирующего хронического афтозного стоматита. Патент RU 2164153 раскрывает применение даларгина для лечения демпинг-синдрома. Патент RU 2196603 раскрывает применение даларгина для лечения ожоговой болезни. Патент RU 2188675 раскрывает применение даларгина для лечения пациентов с аменореей центрального генеза. Патент RU 2185849 раскрывает применение даларгина для лечения опийного абстинентного синдрома. Патент RU 2180591 раскрывает применение даларгина для лечения сексуальных дисфункций у мужчин. Патент RU 2167671 раскрывает применение даларгина для лечения пациентов с клещевым энцефалитом. Публикация MD 1413F раскрывает применение даларгина для лечения слизистой оболочки полости рта и красного плоского лишая. Патент RU 2198641 раскрывает применение даларгина для лечения глазных болезней. Патент MD 1296F раскрывает применение даларгина для лечения плоского лишая. Патент RU 2181564 раскрывает применение даларгина для метаболической коррекции в комплексе интенсивной терапии гиповолемического шока. Патент RU 2146530 раскрывает применение даларгина для анестезии при операциях на головном мозге. Публикации CZ 9602751, CZ 9602627 раскрывают применение гликозированных аналогов даларгина. Патент RU 2142736 раскрывает применение даларгина для премедикации. Патент RU 2142814 раскрывает применение даларгина как средства, обладающего холелитолитическим действием. Патент RU 2122415 раскрывает применение даларгина для интенсивной терапии пациентов с травматическим шоком. Патент RU 2104717 раскрывает применение даларгина для анестезии при операциях пациентов с синдромом Лериша. Публикация CZ 9301718 раскрывает аналоги даларгина с N-метилированной пептидной связью. Патент RU 2113856 раскрывает применение даларгина для профилактики рецидивов ангинозной боли при инфаркте миокарда.
Настоящее изобретение предлагает способ потенциирования терапевтического эффекта экзенатида, характеризующийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество экзенатида в комбинации с эффективным количеством даларгина.
Термин «потенциирование терапевтического эффекта» означает, что лечебный эффект, достигаемый введением экзенатида в млекопитающего в комбинации с эффективным количеством даларгина, больше, чем лечебный эффект, достигаемый введением эквивалентного количества экзенатида, но без даларгина, и при прочих равных условиях.
Положительный эффект комбинации экзенатида с даларгином связан с улучшением функционирования поджелудочной железы вследствие протекторного действия даларгина, что экспериментально доказано нами. Вследствие лучшего функционирования поджелудочной железы, эффективный контроль глюкозы в крови достигается при меньших дозах экзенатида, когда экзенатид используется в комбинации с даларгином.
Ближайшим аналогом настоящего изобретения является комбинация, описанная в международной публикации WO 2004050115, где улучшенный контроль уровня глюкозы в крови больных сахарным диабетом достигался с использованием комбинации двух активных веществ, экзенатида и вещества из класса тиазолидиндионов. Оба действующих вещества известны, как средства снижающие патологически повышенные уровни глюкозы в крови у больных диабетом, но комбинация этих веществ позволяет достичь лучшего контроля глюкозы, чем каждый из компонентов комбинации по отдельности. Однако протекторный эффект этой комбинации в отношении клеток поджелудочной железы не известен.
Вследствие потенциирования терапевтического эффекта экзенатида терапевтический эффект экзенатида в комбинации с даларгином может быть достигнут с меньшим количеством экзенатида, чем обычные лечебные дозы. Поэтому, использование настоящего изобретения предоставляет возможность минимизировать потенциальные побочные эффекты, связанные с применением больших терапевтических доз экзенатида и, тем не менее, достичь терапевтического эффекта и при этом снизить стоимость лечения. Примеры терапевтических эффектов экзенатида хорошо известны из уровня техники и включают, в том числе, снижение патологически повышенных уровней глюкозы в крови больных сахарным диабетом, снижение веса, снижение моторики и замедление опорожнения желудка в терапевтических и диагностических целях, инотропное и диуретическое действие экзенатида, улучшение дифференцировки клеток костного мозга, модуляцию уровней триглицеридов и лечение дисплипидемии, подавление глюкагона, дифференциацию не инсулинопроизводящих клеток в инсулинопроизводящие, воздействие на центральную нервную систему, и снижение всасывания пищи.
Предпочтительными терапевтическими эффектами экзенатида согласно настоящему изобретению являются снижение патологически повышенных уровней глюкозы и холестерина в крови больных диабетом.
Далее, настоящее изобретение предлагает способ лечения сахарного диабета, характеризующийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество экзенатида в комбинации с эффективным количеством даларгина. Предпочтительно, млекопитающий - это человек.
Термин «эффективное количество» означает количество экзенатида или даларгина, достаточное для того, чтобы достичь желаемого лечебного эффекта, но недостаточное для того, чтобы вызвать нежелательные побочные эффекты у млекопитающего, предпочтительно человека, нуждающегося в таком лечении. Очевидно, что «эффективное количество» может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние млекопитающего, продолжительность лечения, конкретная используемая дозированная лекарственная форма. Предпочтительно, эффективное количество экзенатида составляет от 0,03 до 7,5 мкг/кг массы тела млекопитающего, более предпочтительно, от 0,07 до 0,36 мкг/кг массы тела млекопитающего. Предпочтительно, эффективное количество даларгина в единичной дозированной форме лекарственного препарата составляет от 0,14 до 14,3 мкг/кг массы тела млекопитающего, более предпочтительно, от 0,14 до 0,71 мкг/кг массы тела млекопитающего.
Согласно настоящему изобретению эффективное количество экзенатида в комбинации с эффективным количеством даларгина может вводиться млекопитающему разными способами, например подкожными инъекциями, внутримышечными инъекциями, легочным путем, назально, и подъязычно. Предпочтительно, эффективное количество экзенатида в комбинации с эффективным количеством даларгина вводится парентерально, например подкожно.
Далее, настоящее изобретение предлагает применять комбинацию, содержащую экзенатид и даларгин для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Далее, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство на основе комбинации экзенатида и даларгина для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Далее, настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат в дозированной форме для лечения сахарного диабета, содержащий эффективное количество экзенатида и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающийся тем, что дополнительно содержит эффективное количество даларгина.
Согласно настоящему изобретению лекарственный препарат изготавливается в дозированной лекарственной форме. Предпочтительно, эффективное количество экзенатида в однократной дозе составляет от 2 до 100 мкг, более предпочтительно, от 5 до 25 мкг. Предпочтительно, эффективное количество даларгина в однократной дозе составляет от 10 до 1000 мкг, более предпочтительно, от 10 до 50 мкг. Предпочтительно, дозированная форма содержит 60 однократных доз.
Термин «однократная доза» означает количество лекарственного препарата, вводимого млекопитающему, нуждающемуся в этом, за один прием.
Согласно настоящему изобретению лекарственный препарат содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель» означает один или несколько совместимых жидких или твердых наполнителей или разбавителей, которые подходят для введения млекопитающему, предпочтительно человеку. Термин «совместимый» означает, что носитель или разбавитель можно смешивать с экзенатидом, даларгином и вспомогательными компонентами лекарственного препарата таким образом, что не происходит взаимодействия, уменьшающего терапевтическую эффективность лекарственного препарата. Примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, являются вода для инъекций, изотоничный раствор соли, растворы фосфатных буферов, лактоза, пропиленгликоль, глицерин, сорбит, манит, красители, эмульгаторы, консерванты, стабилизаторы, и антиоксиданты. Предпочтительным носителем или разбавителем настоящего изобретения является вода для инъекций.
Согласно настоящему изобретению лекарственный препарат может быть приготовлен в различных лекарственных формах, например жидких, твердых, или газообразных, пригодных, например, для парентерального, назального, орального, оромукозального, или легочного введения. Примеры жидких лекарственных форм включают растворы, суспензии, эмульсии, и капли. Примеры твердых лекарственных форм включают таблетки, порошки, и капсулы. Примеры газообразных лекарственных форм включают аэрозоли. Предпочтительной лекарственной формой настоящего изобретения является раствор для инъекций.
Настоящее изобретение предлагает способ приготовления лекарственного препарата для лечения сахарного диабета, характеризующийся тем, что экзенатид и даларгин смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и эту смесь помещают в пригодную для применения форму. Предпочтительно, экзенатид и даларгин вместе с вспомогательными ингредиентами, например буферами, стабилизаторами, регуляторами осмоляльности, и консервантами, растворяются в воде для инъекций и разливаются по ампулам в стерильных условиях, при этом, каждая ампула содержит терапевтически эффективное количество экзенатида и даларгина для однократного введения млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Согласно настоящему изобретению лекарственный препарат можно вводить различными способами. Некоторые примеры таких способов введения включают внутримышечные, подкожные или внутривенные инъекции, а также назальное, трансдермальное, легочное, подъязычное, ректальное, или пероральное введение. Предпочтительным способом введения лекарственный препарата млекопитающему, нуждающемуся в этом, является подкожное инъекционное введение.
Далее, настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат, представляющий собой набор для лечения сахарного диабета и характеризующийся тем, что содержит: (а) первый лекарственный препарат в дозированной форме, содержащий эффективное количество лиофилизированного порошка экзенатида и фармацевтически приемлемый твердый носитель или разбавитель; и (б) второй лекарственный препарат в дозированной форме, содержащий эффективное количество раствора даларгина для инъекций.
Предпочтительно, эффективное количество экзенатида в однократной дозе первого лекарственного препарата составляет от 2 до 100 мкг, более предпочтительно, от 5 до 25 мкг. Предпочтительно, эффективное количество даларгина в однократной дозе второго лекарственного препарата составляет от 10 до 1000 мкг, более предпочтительно, от 10 до 50 мкг. Предпочтительно, дозированные формы первого и второго лекарственного препарата содержат 60 однократных доз.
Настоящее изобретение предлагает способ применения лекарственного препарата, представляющего собой набор для лечения сахарного диабета и характеризующегося тем, что содержит: (а) первый лекарственный препарат в дозированной форме, содержащий эффективное количество лиофилизированного порошка экзенатида и фармацевтически приемлемый твердый носитель или разбавитель; и (б) второй лекарственный препарат в дозированной форме, содержащий эффективное количество раствора даларгина для инъекций. Предпочтительно, второй лекарственный препарат содержит фармацевтически приемлемый антисептик, это - мета-крезол. Указанный способ применения характеризуется тем, что однократная доза первого лекарственного препарата смешивается с однократной дозой второго лекарственного препарата до образования гомогенного раствора, и полученный раствор вводится подкожно млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение предлагает еще один способ применения лекарственного препарата, представляющего собой набор для лечения сахарного диабета. Указанный способ применения характеризуется тем, что 60 однократных доз первого лекарственного препарата смешиваются с 60 однократными дозами второго лекарственного препарата до образования гомогенного раствора, и 1/60 часть полученного раствора вводится дважды в день в течение 30 дней подкожно млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Предпочтительно, млекопитающий - это человек.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры представлены только для иллюстрации, и ни коим образом не ограничивают пределы притязания изобретения.
Пример 1.
Пример демонстрирует способ потенциирования терапевтических эффектов экзенатида и способ лечения сахарного диабета.
Диабет был индуцирован у белых мышей однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Мышам дважды в сутки в течение 30 дней вводили подкожно экзенатид в дозе 7.5 мкг/кг, даларгин в дозе 8.8 мкг/кг, или комбинацию - экзенатид в дозе 7.5 мкг/кг плюс даларгин в дозе 8.8 мкг/кг. Контрольные животные получали инъекции физ. раствора. На 31 сутки опыта, измеряли уровни глюкозы и холестерина в крови натощак. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=5) измеряемых уровней глюкозы или холестерина. Величину терапевтического эффекта Д оценивали как разность между наблюдаемым средним значением наблюдаемого параметра у опытных животных и средним значением того же параметра у контрольных животных. Для определения терапевтического эффекта снижения уровня глюкозы использовали следующую формулу:
Δ Глюкоза = Глюкозапрепарат-Глюкозаконтроль.
Для определения терапевтического эффекта снижения уровня холестерина использовали следующую формулу:
Δ Холестерин = Холестеринпрепарат-Холестеринконтроль.
Статистические различия полученных результатов оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Данные представлены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | ||
| Уровень глюкозы в крови мышей с аллоксановым диабетом | ||
| Препарат | Глюкоза, ммоль/л | Δ Глюкоза, ммоль/л |
| Контроль | 11.5±0.9 | 0 |
| Экзенатид | 7.5±0.4* | -4.0 |
| Даларгин | 10.6±1.3 | -0.9 |
| Экзенатид + Даларгин | 4.2±0.9* | -7.3 |
| * Статистически достоверное отличие от контроля (р<0.05) | ||
Мыши с аллоксановым диабетом имели достоверно повышенные уровни глюкозы натощак в крови по сравнению с интактными мышами (11.5±0.9 vs. 5.3±0.3 ммоль/л, р0.05). Экзенатид и комбинация «экзенатид + даларгин» достоверно снижали уровень глюкозы натощак в крови мышей с аллоксановым диабетом. Однако эффект комбинации был существенно больше (снижение 7.3 ммоль/л), чем эффект экзенатида (снижение 4.0 ммоль/л), взятого в количестве, эквивалентном использованному в комбинации «экзенатид + даларгин», но без даларгина и при прочих равных условиях. Даларгин, взятый отдельно в количестве, эквивалентном использованному в комбинации «экзенатид + даларгин», был неэффективен для снижения уровней глюкозы в крови мышей с аллоксановым диабетом. Таким образом, даларгин потенциирует терапевтический эффект экзенатида, связанный со снижением патологически повышенных уровней глюкозы в крови. Соответственно, лечение сахарного диабета совместным введением эффективных количеств экзенатида и даларгина имеет преимущество перед лечением сахарного диабета введением только экзенатида.
| Таблица 2 | ||
| Уровень холестерина в крови мышей с аллоксановым диабетом | ||
| Препарат | Холестерин, ммоль/л | Δ Холестерин, ммоль/л |
| Контроль | 2.61±0.25 | 0 |
| Экзенатид | 2.15±0.22* | -0.46 |
| Даларгин | 2.34±0.16 | -0.27 |
| Экзенатид + Даларгин | 1.46±0.12* | -1.15 |
| * Статистически достоверное отличие от контроля (р<0.05) | ||
Мыши с аллоксановым диабетом имели достоверно повышенные уровни холестерина в крови натощак по сравнению с интактными мышами (2.61±0.25 vs. 1.02±0.37 ммоль/л, р<0.05). Экзенатид и комбинация «экзенатид + даларгин» достоверно снижали уровень холестерина натощак в крови мышей с аллоксановым диабетом. Однако эффект комбинации был существенно больше (снижение 1.15 ммоль/л), чем эффект экзенатида (снижение 0.46 ммоль/л), взятого в количестве, эквивалентном использованному в комбинации «экзенатид + даларгин», но без даларгина и при прочих равных условиях. Даларгин, взятый отдельно в количестве, эквивалентном использованному в комбинации «экзенатид + даларгин», был неэффективен для снижения уровней холестерина в крови мышей с аллоксановым диабетом. Таким образом, даларгин потенциирует терапевтический эффект экзенатида, связанный со снижением патологически повышенных уровней холестерина в крови.
Повреждения и гибель бета-клеток поджелудочной железы мышей из опыта были оценены морфометрически. Доля нормальных неповрежденных клеток у мышей в контрольной группе, мышей леченных экзенатидом, и мышей леченных комбинацией экзенатида с даларгином составляла примерно 8, 40, и 60% соответственно. Таким образом, комбинация экзенатида с даларгином существенно улучшает выживаемость и функционирование клеток поджелудочной железы по сравнению с экзенатидом, примененным отдельно в той же дозе, что и в комбинации, и при прочих равных условиях.
Пример 2
Пример демонстрирует способ лечения сахарного диабета.
Диабет был индуцирован у мышей как в опыте 1. Мышам дважды в сутки в течение 30 дней вводили подкожно экзенатид в разных дозах, даларгин в разных дозах, или комбинацию экзенатида с даларгином. Контрольные животные получали инъекции физ. раствора. На 31 сутки опыта, измеряли уровни глюкозы в крови натощак. Данные представлены в таблице 3 как среднее снижение уровня глюкозы натощак (Δ Глюкоза) на 31 сутки опыта у мышей (n=5) с аллоксановым диабетом, леченных комбинацией экзенатида и даларгина, по сравнению с животными, леченными только экзенатидом, взятым в эквивалентной дозе и при прочих равных условиях. Для определения среднего снижения уровня глюкозы использовали следующую формулу:
Δ Глюкоза = Глюкозаэкзенатид-Глюкозаэкзенатид+даларгин.
| Таблица 3 | ||
| Среднее снижение уровня глюкозы (Δ Глюкоза) в крови мышей с аллоксановым диабетом леченых комбинацией эффективных количеств экзенатида и даларгина | ||
| Состав комбинации «экзенатид + даларгин» | Δ Глюкоза, ммоль/л | |
| Экзенатид, мкг/кг | Даларгин, мкг/кг | |
| 0,03 | 14,3 | -5,3 |
| 1,4 | 0,14 | -2,8 |
| 7.5 | 8,8 | -3,3 |
Из таблицы видно, что уровень глюкозы натощак в крови мышей с аллоксановым диабетом леченных в течение 30 суток комбинацией 0,03 мкг/кг экзенатида и 14,3 мкг/кг даларгина на 5,3 ммоль/л ниже (Δ Глюкоза = -5,3 ммоль/л), чем в крови мышей, леченных только 0,03 мкг/кг экзенатида. Уровень глюкозы натощак в крови мышей с аллоксановым диабетом леченных в течение 30 суток комбинацией 1,4 мкг/кг экзенатида и 0,14 мкг/кг даларгина на 2,8 ммоль/л ниже, чем в крови мышей, леченных только 1,4 мкг/кг экзенатида. Уровень глюкозы натощак в крови мышей с аллоксановым диабетом леченных в течение 30 суток комбинацией 7,5 мкг/кг экзенатида и 8,8 мкг/кг даларгина на 3,3 ммоль/л ниже, чем в крови мышей, леченных только 7,5 мкг/кг экзенатида. Таким образом, комбинация экзенатида с даларгином существенно более эффективна для лечения сахарного диабета по сравнению с равной дозой экзенатида, что и в указанной комбинации, если экзенатид применяется отдельно без даларгина.
Пример 3
Пример демонстрирует применение комбинации, содержащей экзенатид и даларгин для приготовления лекарственного средства и лекарственного препарата для лечения сахарного диабета.
В колбу с мешалкой загружают 750 мл воды для инъекций, 40,15 г маннита, 3,3 г мета-крезола, массу перемешивают, добавляют 10 мл буфера с рН 4,7-7,0, и добавляют комбинацию, содержащую 2-100 мг экзенатида и 10-1000 мг даларгина. Раствор перемешивают, добавляют воду для инъекций до 1 л, раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор для инъекций разливают в стерильных условиях в ампулы по 1 мл, получают 950 ампул. Раствор соответствует требованиям ГФ XI и НД на лекарственный препарат для инъекций. Состав препарата указан в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Компонент | Количество в одной ампуле |
| Экзенатид | 2-100 мкг |
| Даларгин | 10-1000 мкг |
| Маннит | 40 мг |
| Консервант | 33 мг |
| Буферная смесь | 0,15 мг |
| Вода для инъекций | 1 мл |
Ампулы с препаратом для инъекций упаковываются в пригодную упаковку. Каждая упаковка содержит 10 ампул и инструкцию по применению лекарственного препарата для лечения сахарного диабета.
Способ применения: содержимое ампулы (однократная доза препарата для лечения сахарного диабета) вводится подкожно человеку, нуждающемуся в таком лечении. Введение может быть повторено в течение суток. Курс лечения может быть один день или дольше.
Пример 4
Пример демонстрирует лекарственный препарат для лечения сахарного диабета.
Раствор для инъекций, содержащий экзенатид и даларгин приготавливается, как указано в примере 3. Раствор для инъекций, содержащий 60 однократных доз, помещается во флакон, пригодный для многократного отбора доз.
Пример 5
Пример демонстрирует лекарственный препарат в форме набора для лечения сахарного диабета и способ его применения.
Приготовление первого лекарственного препарата. В колбу помещают 1000 мл воды для инъекций, 40 г маннита, 2-100 мг экзенатида, массу перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор для инъекций разливают в стерильных условиях во флаконы и лиофилизируют, получают 950 флаконов. Один флакон содержит 2-100 мкг лиофилизированного порошка экзенатида и 20 мг маннита в качестве фармацевтически приемлемого твердого носителя или разбавителя.
Приготовление второго лекарственного препарата. В колбу загружают 1000 мл воды для инъекций, 10-1000 мг даларгина, 150 мг мета-крезола, 830 мг янтарной кислоты, доводят рН до 4,9-5,3 гидроокисью натрия, массу перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор для инъекций разливают в стерильных условиях во флаконы, получают 950 флаконов. Один флакон содержит раствор для инъекций, содержащий 10-1000 мкг даларгина.
Первый и второй лекарственный препараты упаковываются в пригодную упаковку. Каждая упаковка содержит по 10 флаконов каждого препарата и инструкцию по применению лекарственного препарата для лечения сахарного диабета.
Способ применения: содержимое первого флакона растворяется в содержимом второго флакона, и полученный гомогенный раствор вводится однократно подкожно человеку, страдающему сахарным диабетом.
Пример 6
Пример демонстрирует лекарственный препарат в форме набора для лечения сахарного диабета и способ его применения.
Приготовление первого лекарственного препарата. В колбу помещают 10 мл воды для инъекций, 50 мг маннита, 0,12-6,0 мг экзенатида, массу перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор заливают в стерильных условиях во флакон и лиофилизируют. Один флакон содержит 0,12-6,0 мг лиофилизированного порошка экзенатида и 50 мг маннита в качестве фармацевтически приемлемого твердого носителя или разбавителя.
Приготовление второго лекарственного препарата. В колбу загружают 3 мл воды для инъекций, 0,6-60 мг даларгина, 9 мг мета-крезола, 50 мг янтарной кислоты, доводят рН до 4,9-5,3 гидроокисью натрия, массу перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор для инъекций заливают в стерильных условиях во флакон. Один флакон содержит раствор даларгина для инъекций, содержащий 0,6-60 мг даларгина.
Первый и второй лекарственный препараты упаковываются в пригодную упаковку. Каждая упаковка содержит по одному флакону каждого препарата и инструкцию по применению лекарственного препарата для лечения сахарного диабета.
Способ применения: содержимое первого флакона растворяется в содержимом второго флакона, и 1/60 полученного гомогенного раствора вводится дважды в день в течение 30 дней подкожно человеку, страдающему сахарным диабетом.
Claims (13)
1. Комбинация для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующаяся тем, что она содержит эффективное количество экзенатида и эффективное количество даларгина.
2. Способ лечения сахарного диабета, характеризующийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят комбинацию, содержащую эффективное количество экзенатида и эффективное количество даларгина.
3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что эффективное количество экзенатида составляет от 0,03 до 7,5 мкг/кг массы тела млекопитающего.
4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что эффективное количество даларгина составляет от 0,14 до 14,3 мкг/кг массы тела млекопитающего.
5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что комбинацию вводят парентерально.
6. Способ по п.2, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.
7. Применение комбинации, содержащей эффективное количество экзенатида и эффективное количество даларгина, для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом.
8. Лекарственное средство для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующееся тем, что оно содержит комбинацию экзенатида и даларгина в эффективных количествах.
9. Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующийся тем, что он представляет собой дозированную форму лекарственного средства, содержащего комбинацию экзенатида и даларгина в эффективных количествах в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
10. Лекарственный препарат по п.9, характеризующийся тем, что эффективное количество экзенатида в однократной дозе составляет от 2 до 100 мкг.
11. Лекарственный препарат по п.9, характеризующийся тем, что эффективное количество даларгина в однократной дозе составляет от 10 до 1000 мкг.
12. Лекарственный препарат по п.9, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем является вода для инъекций.
13. Способ приготовления лекарственного препарата для лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующийся тем, что экзенатид и даларгин в эффективных количествах смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и эту смесь помещают в пригодную для применения дозированную форму.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101695/15A RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
| KR1020097017100A KR20090123863A (ko) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | 췌장 당뇨병 치료용 엑세나티드 및 달라르긴-기반 약학적 제제 |
| CN200780051421A CN101631558A (zh) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | 基于艾塞那肽和达拉根的用于治疗糖尿病的药物、其用途和治疗模式 |
| BRPI0721185-6A BRPI0721185A2 (pt) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | medicamento baseado em exenatida e dalargina para o tratamento de diabetes melito, seu uso e modalidade de tratamento |
| EP07808742A EP2127665A4 (en) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | MEDICAL PREPARATION BASED ON EXENATIDE AND DALARGINE FOR THE TREATMENT OF PANCREATIC DIABETES |
| MX2009007723A MX2009007723A (es) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | Medicacion basada en exenatida y dalargina para el tratamiento de diabetes mellitus, su uso y modalidad de tratamiento. |
| JP2009546338A JP2010516671A (ja) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | 糖尿病の治療のためのエクセナチド及びダラルギンに基づく医薬、その使用及び治療方法 |
| US12/523,555 US20100113347A1 (en) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes |
| PCT/RU2007/000387 WO2008091177A1 (en) | 2007-01-18 | 2007-07-16 | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101695/15A RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007101695A RU2007101695A (ru) | 2008-07-27 |
| RU2413528C2 true RU2413528C2 (ru) | 2011-03-10 |
Family
ID=39644693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007101695/15A RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100113347A1 (ru) |
| EP (1) | EP2127665A4 (ru) |
| JP (1) | JP2010516671A (ru) |
| KR (1) | KR20090123863A (ru) |
| CN (1) | CN101631558A (ru) |
| BR (1) | BRPI0721185A2 (ru) |
| MX (1) | MX2009007723A (ru) |
| RU (1) | RU2413528C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008091177A1 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012166008A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Leshkov Sergey Yurievich | Combination for treatment of diabetes mellitus |
| RU2737800C1 (ru) * | 2020-10-29 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия в виде суппозитория, содержащая гексапептид |
| EA038010B1 (ru) * | 2020-01-20 | 2021-06-22 | Ооо "Промомед Рус" | Стабильные янтарнокислые соли гексапептида |
| WO2021242142A1 (ru) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексаптид |
| RU2816021C1 (ru) * | 2023-11-12 | 2024-03-25 | Борис Юльевич Чебураков | Способ лечения сахарного диабета в комплексе с даларгином |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
| RU2687485C1 (ru) * | 2018-09-12 | 2019-05-14 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи |
| US20220249618A1 (en) * | 2019-07-03 | 2022-08-11 | Aerami Therapeutics, Inc. | Exenatide compositions for pulmonary administration and use thereof |
| CN111298104A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-06-19 | 兰州大学第一医院 | 艾塞那肽注射液在治疗和预防宫腔粘连药物中的应用 |
| WO2021211006A1 (en) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Federal State Budgetary Institution Center Of Biomedical Technologies Of Federal Medical And Biological Agency | Inhaled hexapeptide for treating interleukin-6 related respiratory diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144831C1 (ru) * | 1998-11-02 | 2000-01-27 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ лечения синдрома диабетической стопы |
| UA60999A (ru) * | 2002-12-20 | 2003-10-15 | Одеський Державний Медичний Університет | Способ нормализации уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа |
Family Cites Families (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US189535A (en) * | 1877-04-10 | Improvement in apparatus for teaching spelling | ||
| RU2113856C1 (ru) | 1993-04-28 | 1998-06-27 | Грекова Татьяна Ивановна | Способ профилактики рецидивов ангинозной боли при инфаркте миокарда |
| CZ171893A3 (cs) | 1993-08-20 | 1995-03-15 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | Analogy Dalarginu s N-metylovanou peptidovou vazbou |
| RU2104717C1 (ru) | 1995-07-07 | 1998-02-20 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ анестезии при операциях у больных с синдромом лериша |
| RU2122415C1 (ru) | 1995-09-05 | 1998-11-27 | Новокузнецкий филиал Научно-исследовательского института общей реаниматологии Российской АМН (ФНИИ ОР РАМН) | Способ интенсивной терапии у больных с травматическим шоком |
| DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AU723694B2 (en) | 1996-06-05 | 2000-08-31 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them |
| RU2142814C1 (ru) | 1996-07-23 | 1999-12-20 | Сибирский государственный медицинский университет | Лекарственное средство, обладающее холелитолитическим действием |
| US20040092443A1 (en) | 1996-08-06 | 2004-05-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Long-acting exendins and exendin agonists |
| DE69740096D1 (de) | 1996-08-08 | 2011-02-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Exendin-4-Peptid |
| CZ262796A3 (cs) | 1996-09-09 | 1998-03-18 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy |
| RU2142736C1 (ru) | 1996-09-18 | 1999-12-20 | Малышев Юрий Павлович | Способ премедикации |
| CZ275196A3 (cs) | 1996-09-19 | 1998-04-15 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Glykosylované analogy dalarginu |
| JP4798814B2 (ja) | 1997-01-07 | 2011-10-19 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用 |
| ES2293688T5 (es) | 1997-08-08 | 2011-05-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos compuestos análogos de la exendina. |
| NZ504258A (en) | 1997-11-14 | 2002-12-20 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes |
| CA2309356C (en) | 1997-11-14 | 2010-09-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
| WO1999040788A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 |
| US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
| JP2002517469A (ja) | 1998-06-12 | 2002-06-18 | バイオネブラスカ，インコーポレイテッド | グルカゴン様ペプチド−１は、耐糖能異常を有する対象におけるグルコースに対するβ細胞応答を改善する |
| US7056734B1 (en) | 1998-08-10 | 2006-06-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof |
| RU2146530C1 (ru) | 1998-09-28 | 2000-03-20 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ анестезии при операциях на головном мозге |
| KR100569635B1 (ko) | 1998-12-05 | 2006-08-04 | 로셰 디아그노스틱스 게엠베하 | 엑센딘유사체,이의제조방법및이를함유한약제 |
| RU2181564C2 (ru) | 1998-12-15 | 2002-04-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ метаболической коррекции в комплексе интенсивной терапии гиповолемического шока |
| MD1296G2 (ru) | 1998-12-18 | 2000-03-31 | Георге НИКОЛАУ | Метод лечения красного плоского лишая по Николау |
| RU2198641C2 (ru) | 1999-01-10 | 2003-02-20 | Шелковникова Татьяна Васильевна | Способ лечения глазных болезней |
| US20030087820A1 (en) | 1999-01-14 | 2003-05-08 | Young Andrew A. | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
| RU2242244C2 (ru) | 1999-01-14 | 2004-12-20 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Новые композиции агонистов эксендина и способы их введения |
| RU2247575C9 (ru) | 1999-01-14 | 2005-11-10 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы подавления глюкагона |
| DE19910527A1 (de) | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Siemens Ag | System und Verfahren zur Objektidentifizierung in verteilten hierarchischen Systemen, insbesondere in Automatisierungssystemen |
| BR0010705A (pt) | 1999-04-30 | 2002-02-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendinas modificadas e agonistas da exendina |
| US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
| MD1413G2 (ru) | 1999-06-04 | 2000-09-30 | Георге НИКОЛАУ | Метод лечения красного плоского лишая слизистой оболочки рта и красной каймы губ |
| RU2167671C2 (ru) | 1999-07-02 | 2001-05-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения клещевого энцефалита |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
| CN1284755A (zh) | 1999-08-17 | 2001-02-21 | Gs－美尔可泰克株式会社 | 电池引线、使用该电池引线的电池组件和组合电池 |
| RU2180591C2 (ru) | 1999-12-24 | 2002-03-20 | Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ | Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин |
| RU2185849C2 (ru) | 2000-01-10 | 2002-07-27 | Новосибирская государственная медицинская академия | Средство для лечения опийного абстинентного синдрома |
| WO2001051078A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia |
| RU2188675C2 (ru) | 2000-02-22 | 2002-09-10 | Пермская государственная медицинская академия | Способ лечения больных с аменореей центрального генеза |
| RU2196603C2 (ru) | 2000-03-09 | 2003-01-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ лечения ожоговой болезни |
| MD1610G2 (ru) | 2000-06-29 | 2001-06-30 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Метод лечения рецидивирующего хронического афтозного стоматита |
| RU2185176C2 (ru) | 2000-07-26 | 2002-07-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Способ лечения дистрофических заболеваний роговицы и болезни трансплантата роговицы |
| JP2004506838A (ja) | 2000-08-14 | 2004-03-04 | スタナディーン コーポレイション | 磁気連結式燃料噴射ポンプ |
| EP1313767A2 (en) | 2000-08-24 | 2003-05-28 | Thomas Jefferson University | Peptide with effects on cerebral health |
| RU2180598C1 (ru) | 2001-01-29 | 2002-03-20 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения токсического гепатита у больных с хронической наркоманией |
| RU2200026C2 (ru) | 2001-04-09 | 2003-03-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Антиангинальное средство |
| CN1162446C (zh) | 2001-05-10 | 2004-08-18 | 上海华谊生物技术有限公司 | 促胰岛素分泌肽衍生物 |
| EP1411968B1 (en) | 2001-07-31 | 2008-09-17 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| RU2230549C2 (ru) | 2001-12-06 | 2004-06-20 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ лечения аллергических дерматозов |
| US7105489B2 (en) | 2002-01-22 | 2006-09-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
| RU2217186C1 (ru) | 2002-04-09 | 2003-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия" | Способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки |
| CN1381271A (zh) | 2002-04-29 | 2002-11-27 | 上海华谊生物技术有限公司 | 促胰岛素分泌肽Exendin4类似物及其盐的新用途 |
| RU2217139C1 (ru) | 2002-05-28 | 2003-11-27 | Северо-Осетинская государственная медицинская академия | Способ стимуляции моторной активности кишечника |
| CA2389462A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-21 | Qinghua Q. Wang | Methods and compositions for preventing diabetes |
| RU2218896C1 (ru) | 2002-08-07 | 2003-12-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова | Способ лечения поствоспалительной буллезной кератопатии |
| US20040063204A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-04-01 | Lijun Yang | Bone marrow cell differentiation |
| BR0314996A (pt) | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
| RU2228148C1 (ru) | 2002-11-14 | 2004-05-10 | Российский государственный медицинский университет | Способ послеоперационного обезболивания больных с пакреонекрозом после оментобурсостомии с многократными программированными санационными релапаротомиями |
| WO2004050115A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
| WO2004052390A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
| US20040209803A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-10-21 | Alain Baron | Compositions for the treatment and prevention of nephropathy |
| EP1610811A4 (en) | 2002-12-17 | 2008-03-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS |
| US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| UA61455A (en) | 2003-02-06 | 2003-11-17 | Univ Odesa State Medical | Method for preventing early postoperative peritoneal adhesions |
| UA61449A (en) | 2003-02-06 | 2003-11-17 | Univ Odesa State Medical | Method for preventing postoperative peritoneal adhesions |
| RU2228762C1 (ru) | 2003-05-05 | 2004-05-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ ранней терапии желудочно-кишечных кровотечений |
| US8008255B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| UA67601A (en) | 2003-11-06 | 2004-06-15 | Valerii Andriiovych Dihtiar | Method for stimulating consolidation of bone fractures |
| RU2241488C1 (ru) | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Раствор даларгина для инъекций |
| UA67626A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | F H Yanovskyi Inst Of Phthisia | Method for treating patients with destructive pulmonary tuberculosis |
| UA67630A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of acute adnexitis |
| UA67632A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of chronic pancreatitis |
| UA67629A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of peritonitis |
| UA67631A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of l-arginine induced acute pancreatitis |
| RU2266752C2 (ru) | 2004-01-12 | 2005-12-27 | Государственное образовательное учреждение Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГОУ ИГМУ МЗ РФ) | Способ эндоскопического гемостаза при осложненных кровотечением хронических гастродуоденальных язвах |
| RU2258529C1 (ru) | 2004-01-20 | 2005-08-20 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ" | Способ ранней терапии геморрагического шока ii, iii степени |
| RU2261721C1 (ru) | 2004-01-20 | 2005-10-10 | Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии МЗ РФ | Способ интраоперационной нейропротекции у больных с церебральными артериальными аневризмами |
| RU2254890C1 (ru) | 2004-02-16 | 2005-06-27 | Северо-Осетинская Государственная академия медицинских наук | Способ стимуляции моторной активности кишечника у больных с травмами позвоночника |
| RU2261722C1 (ru) | 2004-04-02 | 2005-10-10 | Владимирова Наталья Юрьевна | Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода |
| RU2261713C1 (ru) | 2004-04-27 | 2005-10-10 | Государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Способ лечения тяжелой формы острого оптического неврита у пациентов с рассеянным склерозом |
| RU2266130C1 (ru) | 2004-06-10 | 2005-12-20 | Быданова Софья Сергеевна | Способ лечения аритмического синдрома при прогрессирующей стенокардии |
| RU2270025C1 (ru) | 2004-07-05 | 2006-02-20 | Владимир Иванович Братко | Способ лечения диабетической ретинопатии |
| UA6576U (en) | 2004-10-07 | 2005-05-16 | Kharkiv Med Acad Postgraduate | Method for stabilizing remission in patients with opium addiction |
| UA6826U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| UA6829U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| UA6823U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| UA7497U (en) | 2004-12-30 | 2005-06-15 | Kharkiv Med Acad Postgraduate | Method for treating newly diagnosed duodenal ulcer in patients of excitable type of personality |
-
2007
- 2007-01-18 RU RU2007101695/15A patent/RU2413528C2/ru active
- 2007-07-16 CN CN200780051421A patent/CN101631558A/zh active Pending
- 2007-07-16 JP JP2009546338A patent/JP2010516671A/ja active Pending
- 2007-07-16 BR BRPI0721185-6A patent/BRPI0721185A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 US US12/523,555 patent/US20100113347A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-16 WO PCT/RU2007/000387 patent/WO2008091177A1/ru not_active Ceased
- 2007-07-16 KR KR1020097017100A patent/KR20090123863A/ko not_active Withdrawn
- 2007-07-16 EP EP07808742A patent/EP2127665A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-16 MX MX2009007723A patent/MX2009007723A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144831C1 (ru) * | 1998-11-02 | 2000-01-27 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ лечения синдрома диабетической стопы |
| UA60999A (ru) * | 2002-12-20 | 2003-10-15 | Одеський Державний Медичний Університет | Способ нормализации уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| реферат. * |
| реферат. АМЕТОВ А.С. «Перспективы развития диабетологии» Терапевтический архив 2005, и.77, №10, с.5-9, найдено в Интернет 12.11.2007, на http://hghltd.yzndex.net/yandbtm?url=http%3A%2F%www.voed.m%2Fpersp_razv. ПОЛОНСКИЙ В.М. Вступительное слово Фарматека, 2007, №3(138), найдено в Интернет 12.11.2007 на http://hghltd.yzndex.net/yandbtm?url=http%3A2F%2Fwww.pharmateca.ru%2Fcgi. MIKHAIL N. "Exenatide: a novel approach for treatment of type 2 diabete". South Med J 2006 Nov; 99(11): 1271-9, реферат [найдено 13.11.2007] найдено из: Интернет MEDLINE PMID: 17195423. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012166008A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Leshkov Sergey Yurievich | Combination for treatment of diabetes mellitus |
| EA038010B1 (ru) * | 2020-01-20 | 2021-06-22 | Ооо "Промомед Рус" | Стабильные янтарнокислые соли гексапептида |
| WO2021242142A1 (ru) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексаптид |
| RU2737800C1 (ru) * | 2020-10-29 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия в виде суппозитория, содержащая гексапептид |
| RU2816021C1 (ru) * | 2023-11-12 | 2024-03-25 | Борис Юльевич Чебураков | Способ лечения сахарного диабета в комплексе с даларгином |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010516671A (ja) | 2010-05-20 |
| EP2127665A1 (en) | 2009-12-02 |
| EP2127665A4 (en) | 2011-06-29 |
| CN101631558A (zh) | 2010-01-20 |
| US20100113347A1 (en) | 2010-05-06 |
| KR20090123863A (ko) | 2009-12-02 |
| BRPI0721185A2 (pt) | 2013-03-26 |
| RU2007101695A (ru) | 2008-07-27 |
| WO2008091177A1 (en) | 2008-07-31 |
| MX2009007723A (es) | 2009-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003238862B2 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
| US11026999B2 (en) | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation | |
| WO2008091177A1 (en) | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes | |
| US6939853B2 (en) | Combined use of a GLP-1 compound and another drug for treating dyslipidemia | |
| US20220054594A1 (en) | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 | |
| EP3295952A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glp-1 analogue and preparation method thereof | |
| US20240269238A1 (en) | Therapeutic Regimens and Methods for Reducing Body Weight in a Subject with Fatty Liver Disease using a GLP-1R and GCGR Agonist | |
| JP2004518756A (ja) | Ｇｌｐ−１類似体およびｐｐａｒリガンドの誘導体の組み合わせ使用 | |
| US20070287669A1 (en) | Combined Use of Derivatives of GLP-1 Analogs and PPAR Ligands | |
| US20240122955A1 (en) | Oral delivery | |
| US20210093698A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes mellitus | |
| KR20110052990A (ko) | 인슐린 글라르긴 및 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법 | |
| US20030022816A1 (en) | Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands | |
| HK1140932A (en) | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes | |
| CA2915413C (en) | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation | |
| KR20260067216A (ko) | 대사질환 치료제의 치료 효과 증진을 위한 펩타이드 기반 폴리프로필렌 옥사이드 포함 블록 고분자 접합체 | |
| EP1368055A2 (en) | Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |