RU2410385C2 - Соединения для использования в фармацевтике - Google Patents

Соединения для использования в фармацевтике Download PDF

Info

Publication number
RU2410385C2
RU2410385C2 RU2007131100/04A RU2007131100A RU2410385C2 RU 2410385 C2 RU2410385 C2 RU 2410385C2 RU 2007131100/04 A RU2007131100/04 A RU 2007131100/04A RU 2007131100 A RU2007131100 A RU 2007131100A RU 2410385 C2 RU2410385 C2 RU 2410385C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
salt
uani
ylamide
pyrazole
Prior art date
Application number
RU2007131100/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007131100A (ru
Inventor
Пол Грэм УАЙАТТ (GB)
Пол Грэм УАЙАТТ
Дейвид Чарлз РИС (GB)
Дейвид Чарлз РИС
Младен ВИНКОВИЦ (GB)
Младен ВИНКОВИЦ
Гэри ТРИУАРТА (GB)
Гэри ТРИУАРТА
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0501475A external-priority patent/GB0501475D0/en
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2007131100A publication Critical patent/RU2007131100A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2410385C2 publication Critical patent/RU2410385C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и кислоты, где указанную соль получают с использованием кислоты, выбранной из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей. Изобретение также относится к способам получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, к фармацевтическим композициям, к водному раствору аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, к способу получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, к способу получения промежуточного соединения формулы (XIII), к новому промежуточному соединению формулы (XI), к способу получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, к способу профилактики или лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, к способу облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, к способу лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, к способу облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, к способу лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, к применению аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, к пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, к способу лечения В-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза, к способу диагностики и лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой, к применению аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, к способу ингибирования роста опухоли у млекопитающего, а также к способу ингибирования роста опухолевых клеток. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антипролиферативной активностью. 26 н. и 49 з.п. ф-лы, 5 ил., 11табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113

Claims (75)

1. Аддитивная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты и кислоты, где указанную соль получают с использованием кислоты, выбранной из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.
2. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная аддитивная соль с кислотой образована с метансульфоновой кислотой.
3. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная аддитивная соль с кислотой образована с уксусной кислотой.
4. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная соль является кристаллической.
5. Аддитивная соль с кислотой по п.2, где указанная соль является кристаллической и:
(а) имеет кристаллическую структуру, как показано на фигурах 1 и 2 ниже
Figure 00000114

Figure 00000115

и/или
(б) имеет кристаллическую структуру, определенную следующими координатами:
Пространственная группа: Pbca
Элементарная ячейка при 93К, с a, b & с, с 5%-ной стандартной неопределенностью:
а=8,9;
b=12,4;
с=38,5.
альфа=бета=гамма=90.
Координаты в формате cif (файл кристаллографической информации):
lоор_
_atom_site_label
_atom_site_type_symbol
_atom_site_fract_x
_atom_site_fract_y
_atom_site_fract_z
_atom_site_U_iso_or_equiv
_atom_site_adp_type
_atom_site_occupancy
_atom_site_symmetry_multiplicity
_atom_site_calc_flag
_atom_site_refinement_flags
_atom_site_disorder_assembly
_atom_site_disorder_group
S1M S 0,13517(17) 0,18539(13) 0,03193(5) 0,0286(5) Uani 1 1 d …
O1M O 0,1193(5) 0,2208(3) -0,00409(14) 0,0326(13) Uani 1 1 d …
O2M O 0,1551(5) 0,0681(3) 0,03330(13) 0,0331(13) Uani 1 1 d …
O3M O 0,0151(5) 0,2217(4) 0,05453(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d …
C4M С 0,3036(8) 0,2420(6) 0,0475(2) 0,0355(19) Uani 1 1 d …
H4M1 H 0,3855 0,2197 0,0329 0,053 Uiso 1 1 calc R..
H4M2 H 0,3212 0,2181 0,0708 0,053 Uiso 1 1 calc R..
H4M3 H 0,2959 0,3189 0,0471 0,053 Uiso 1 1 calc R..
Сl1 С1 0,26158(17) 0,18137(12) 0,34133(5) 0,0325(5) Uani 1 1 d …
Cl2 С1 0,75698(19) 0,16766(13) 0,26161(5) 0,0366(6) Uani 1 1 d …
N1 N 0,6277(6) -0,2419(4) 0,34903(16) 0,0276(14) Uani 1 1 d …
H1 H 0,5932 -0,3064 0,3484 0,033 Uiso 1 1 calc R..
N2 N 0,7505(5) -0,2150(4) 0,36663(16) 0,0286(15) Uani 1 1 d …
С3 С 0,7635(7) -0,1082(5) 0,36163(19) 0,0265(17) Uani 1 1 d …
C4 С 0,6453(7) -0,0708(5) 0,34039(18) 0,0211(16) Uani 1 1 d …
C5 С 0,5616(7) -0,1594(5) 0,3322(2) 0,0277(18) Uani 1 1 d …
H5 H 0,4770 -0,1623 0,3181 0,033 Uiso 1 1 calc R..
C6 С 0,8878(7) -0,0454(5) 0,3760(2) 0,0269(17) Uani 1 1 d …
O7 O 0,9037(5) 0,0506(3) 0,36722(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d …
N8 N 0,9821(6) -0,0939(4) 0,39821(15) 0,0267(14) Uani 1 1 d …
H8 H 0,9626 -0,1584 0,4048 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C9 С 1,1147(7) -0,0417(5) 0,41139(19) 0,0253(17) Uani 1 1 d …
H9 H 1,1272 0,0261 0,3987 0,030 Uiso 1 1 calc R..
C10 С 1,1019(8) -0,0148(5) 0,4502(2) 0,0330(18) Uani 1 1 d …
H10A H 1,0156 0,0315 0,4540 0,040 Uiso 1 1 calc R..
H10B H 1,0866 -0,0804 0,4633 0,040 Uiso 1 1 calc R..
С11 С 1,2429(7) 0,0412(5) 0,4630(2) 0,0349(19) Uani 1 1 d …
H11A H 1,2533 0,1102 0,4515 0,042 Uiso 1 1 calc R..
H11B H 1,2355 0,0538 0,4878 0,042 Uiso 1 1 calc R..
N12 N 1,3784(6) -0,0279(4) 0,45532(16) 0,0258(14) Uani 1 1 d …
H12A H 1,4618 0,0069 0,4623 0,031 Uiso 1 1 calc R..
H12B H 1,3716 -0,0892 0,4676 0,031 Uiso 1 1 calc R..
C13 С 1,3929(7) -0,0546(6) 0,4181(2) 0,0314(18) Uani 1 1 d …
H13A H 1,4790 -0,1013 0,4147 0,038 Uiso 1 1 calc R..
H13B H 1,4098 0,0107 0,4049 0,038 Uiso 1 1 calc R..
C14 С 1,2538(7) -0,1097(6) 0,4049(2) 0,0356(19) Uani 1 1 d …
H14A H 1,2425 -0,1785 0,4165 0,043 Uiso 1 1 calc R..
H14B H 1,2639 -0,1231 0,3802 0,043 Uiso 1 1 calc R..
N15 N 0,6215(5) 0,0371(4) 0,33108(16) 0,0256(14) Uani 1 1 d …
H15 H 0,6768 0,0852 0,3408 0,031 Uiso 1 1 calc R..
C16 С 0,5183(7) 0,0697(5) 0,30805(18) 0,0213(15) Uani 1 1 d…
O17 О 0,4336(5) 0,0082(3) 0,29260(13) 0,0309(12) Uani 1 1 d…
C18 С 0,5120(6) 0,1890(5) 0,30170(17) 0,0195(15) Uani 1 1 d…
C19 С 0,3923(7) 0,2486(5) 0,31620(19) 0,0252(16) Uani 1 1 d…
C20 С 0,3785(7) 0,3569(5) 0,30904(19) 0,0267(17) Uani 1 1 d…
H20 H 0,2991 0,3957 0,3185 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C21 С 0,4814(7) 0,4078(5) 0,28805(19) 0,0270(17) Uani 1 1 d…
H21 H 0,4708 0,4808 0,2834 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C22 С 0,6005(7) 0,3518(5) 0,27375(19) 0,0294(18) Uani 1 1 d…
H22 H 0,6702 0,3865 0,2597 0,035 Uiso 1 1 calc R..
C23 С 0,6142(7) 0,2425(5) 0,2807(2) 0,0286(17) Uani 1 1 d…; и/или
(в) характеризуется параметрами кристаллической решетки при 93 К: а=8,90(10), b=12,44(10), с=38,49(4) Е, α=β=γ=90°; и/или
(г) имеет кристаллическую структуру, которая относится к орторомбической пространственной группе, такой, как пространственная группа Рbса (# 61).
6. Аддитивная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, причем указанная соль является иной, чем гидрохлоридная соль.
7. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая представляет собой соль, образованную с кислотой, выбранной из группы, состоящей из следующих кислот: уксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота (например, L-аскорбиновая), аспартамовая кислота (в частности, L-аспартамовая), бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорная кислота (в частности, (+)камфорная кислота), каприновая (декановая) кислота, каприловая кислота, угольная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додеканоат, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая, этансульфоновая, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, глюкуроновая кислота (например, D-глюкуроновая кислота), глутаминовая кислота (например, L-глутаминовая кислота), α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота (в частности, (+)-L-молочная кислота и (±)-DL-молочная кислота), лактобионовая кислота, лаурилсульфоновая, малеиновая кислота, яблочная кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая, муциновая кислота, нафталинсульфоновая (в частности, нафталин-2-сульфоновая) кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (в частности, (+)-L-винная кислота), тиоциановая кислота, толуолсульфоновая (в частности, n-толуолсульфоновая), валериановая кислота и 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислота.
8. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является кристаллической.
9. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является аморфной.
10. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является безводной.
11. Аддитивная соль с кислотой по п.1, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с основными максимумами при углах дифракции (2θ) и межплоскостными расстояниями (d-параметр), указанными в таблице А ниже:
Figure 00000116

и необязательно в таблице Б ниже:
Figure 00000117

в частности, где порошковая рентгеновская дифрактограмма характеризуется наличием основных максимумов при углах дифракции (2θ), межплоскостными расстояниями (d-параметр) и величинами интенсивности, приведенными в таблице В ниже:
Figure 00000118
12. Аддитивная соль с кислотой по п.11, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется максимумами при тех же углах дифракции, как показано на Фигуре 3 ниже, и предпочтительно, где максимумы имеют ту же самую относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 3
Figure 00000119
13. Аддитивная соль с кислотой по п.12, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 3.
14. Аддитивная соль с кислотой по п.1, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с максимумами при тех же дифракционных углах, как и на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной на Фигуре 4 ниже:
Figure 00000120
15. Аддитивная соль с кислотой по п.14, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, где максимумы имеют ту же относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 4.
16. Аддитивная соль с кислотой по п.15, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 4.
17. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является мезилатной солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, которая является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическими максимумами при 379-380°С, например при 379,8°С.
18. Аддитивная соль с кислотой по п.3, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическими максимумами при 231-232°С (например, 231,50°С) и при 292-293°С (например, при 292,88°С).
19. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является в основном кристаллической солью (например, аддитивная соль с кислотой, которая является мезилатом или ацетатом, как определено в п.1) пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, содержащая одну кристаллическую модификацию аддитивной соли с кислотой и не более чем 5% по массе другой кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой.
20. Аддитивная соль с кислотой по п.19, которая является в основном кристаллической солью, где одной кристаллической модификации сопутствует менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2% других кристаллических модификаций, и в частности, указанная одна кристаллическая модификация содержит менее чем или эквивалентно приблизительно 1% по массе других кристаллических модификаций.
21. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является, по существу, кристаллической и где кристаллы аддитивных солей с кислотой (например, метансульфоната или ацетата) пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты представляют собой кристаллы, которые содержат менее чем 10% по массе остаточного растворителя (например, воды или органического растворителя), например, менее чем 5% остаточного растворителя, например, менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2%, или менее чем 1%, или менее чем 0,5% растворителя.
22. Аддитивная соль с кислотой по п.21, где одной кристаллической модификации сопутствует менее чем 0,9%, или менее чем 0,8%, или менее чем 0,7%, или менее чем 0,6%, или менее чем 0,5%, или менее чем 0,4%, или менее чем 0,3%, или менее чем 0,2%, или менее чем 0,1%, или менее чем 0,05%, или менее чем 0,01%, по массе других кристаллических модификаций, например, 0% по массе других кристаллических модификаций.
23. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, где в ИК-спектре соли, при анализе в таблетках с КВr, присутствуют характеристические максимумы: при 3233, 3002, 2829, 1679, 1632, 1560, 1430, 1198, 1037, 909 и 784 см-1, где указанная соль является предпочтительно, по существу, кристаллической.
24. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты (мезилатная соль), которая является кристаллической и характеризуется одним, или более (в любой комбинации), или всеми из указанных ниже параметров, а именно, соль:
(а) имеет кристаллическую структуру, как показано на фигурах 1 и 2 ниже
Figure 00000114

Figure 00000115

и/или
(б) имеет кристаллическую структуру, определенную следующими координатами:
Пространственная группа: Pbca
Элементарная ячейка при 93К, с, а, b & c, с 5%-ной стандартной неопределенностью:
а=8,9;
b=12,4;
с=38,5;
альфа=бета=гамма=90.
Координаты в формате cif (файл кристаллографической информации):
loop_
_atom_site_label
_atom_site_type_symbol
_atom_site_fract_x
_atom_site_fract_y
_atom_site_fract_z
_atom_site_U_iso_or_equiv
_atom_site_adp_type
_atom_site_occupancy
_atom_site_symmetry_multiplicity
_atom_site_calc_flag
_atom_site_refinement_flags
_atom_site_disorder_assembly
_atom_site_disorder_group
S1M S 0,13517(17) 0,18539(13) 0,03193(5) 0,0286(5) Uani 1 1 d…
O1M O 0,1193(5) 0,2208(3) -0,00409(14) 0,0326(13) Uani 1 1 d …
O2M O 0,1551(5) 0,0681(3) 0,03330(13) 0,0331(13) Uani 1 1 d …
O3M O 0,0151(5) 0,2217(4) 0,05453(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d …
C4M С 0,3036(8) 0,2420(6) 0,0475(2) 0,0355(19) Uani 1 1 d …
H4M1 H 0,3855 0,2197 0,0329 0,053 Uiso 1 1 calc R..
H4M2 H 0,3212 0,2181 0,0708 0,053 Uiso 1 1 calc R..
H4M3 H 0,2959 0,3189 0,0471 0,053 Uiso 1 1 calc R..
Сl1 С1 0,26158(17) 0,18137(12) 0,34133(5) 0,0325(5) Uani 1 1 d …
Cl2 С1 0,75698(19) 0,16766(13) 0,26161(5) 0,0366(6) Uani 1 1 d …
N1 N 0,6277(6) -0,2419(4) 0,34903(16) 0,0276(14) Uani 1 1 d …
H1 H 0,5932 -0,3064 0,3484 0,033 Uiso 1 1 calc R..
N2 N 0,7505(5) -0,2150(4) 0,36663(16) 0,0286(15) Uani 1 1 d …
С3 С 0,7635(7) -0,1082(5) 0,36163(19) 0,0265(17) Uani 1 1 d …
C4 С 0,6453(7) -0,0708(5) 0,34039(18) 0,0211(16) Uani 1 1 d …
C5 С 0,5616(7) -0,1594(5) 0,3322(2) 0,0277(18) Uani 1 1 d …
H5 H 0,4770 -0,1623 0,3181 0,033 Uiso 1 1 calc R..
C6 С 0,8878(7) -0,0454(5) 0,3760(2) 0,0269(17) Uani 1 1 d …
O7 O 0,9037(5) 0,0506(3) 0,36722(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d …
N8 N 0,9821(6) -0,0939(4) 0,39821(15) 0,0267(14) Uani 1 1 d …
H8 H 0,9626 -0,1584 0,4048 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C9 С 1,1147(7) -0,0417(5) 0,41139(19) 0,0253(17) Uani 1 1 d …
H9 H 1,1272 0,0261 0,3987 0,030 Uiso 1 1 calc R..
C10 С 1,1019(8) -0,0148(5) 0,4502(2) 0,0330(18) Uani 1 1 d …
H10A H 1,0156 0,0315 0,4540 0,040 Uiso 1 1 calc R..
H10B H 1,0866 -0,0804 0,4633 0,040 Uiso 1 1 calc R..
С11 С 1,2429(7) 0,0412(5) 0,4630(2) 0,0349(19) Uani 1 1 d …
H11A H 1,2533 0,1102 0,4515 0,042 Uiso 1 1 calc R..
H11B H 1,2355 0,0538 0,4878 0,042 Uiso 1 1 calc R..
N12 N 1,3784(6) -0,0279(4) 0,45532(16) 0,0258(14) Uani 1 1 d …
H12A H 1,4618 0,0069 0,4623 0,031 Uiso 1 1 calc R..
H12B H 1,3716 -0,0892 0,4676 0,031 Uiso 1 1 calc R..
С13 С 1,3929(7) -0,0546(6) 0,4181(2) 0,0314(18) Uani 1 1 d…
H13A H 1,4790 -0,1013 0,4147 0,038 Uiso 1 1 calc R..
H13B H 1,4098 0,0107 0,4049 0,038 Uiso 1 1 calc R..
C14 С 1,2538(7) -0,1097(6) 0,4049(2) 0,0356(19) Uani 1 1 d…
H14A H 1,2425 -0,1785 0,4165 0,043 Uiso 1 1 calc R..
H14B H 1,2639 -0,1231 0,3802 0,043 Uiso 1 1 calc R..
N15 N 0,6215(5) 0,0371(4) 0,33108(16) 0,0256(14) Uani 1 1 d…
H15 H 0,6768 0,0852 0,3408 0,031 Uiso 1 1 calc R..
C16 С 0,5183(7) 0,0697(5) 0,30805(18) 0,0213(15) Uani 1 1 d…
O17 O 0,4336(5) 0,0082(3) 0,29260(13) 0,0309(12) Uani 1 1 d…
C18 С 0,5120(6) 0,1890(5) 0,30170(17) 0,0195(15) Uani 1 1 d…
C19 С 0,3923(7) 0.2486(5) 0,31620(19) 0,0252(16) Uani 1 1 d…
C20 С 0,3785(7) 0,3569(5) 0,30904(19) 0,0267(17) Uani 1 1 d…
H20 H 0,2991 0,3957 0,3185 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C21 С 0,4814(7) 0,4078(5) 0,28805(19) 0,0270(17) Uani 1 1 d…
H21 H 0,4708 0,4808 0,2834 0,032 Uiso 1 1 calc R..
C22 С 0,6005(7) 0,3518(5) 0,27375(19) 0,0294(18) Uani 1 1 d…
H22 H 0,6702 0,3865 0,2597 0,035 Uiso 1 1 calc R..
C23 С 0,6142(7) 0,2425(5) 0,2807(2) 0,0286(17) Uani 1 1 d…; и/или
(в) характеризуется параметрами кристаллической решетки при 93 К: а=8,90(10), b=12,44(10), с=38,49(4) Е, α=β=γ=90°; и/или
(г) имеет кристаллическую структуру, которая относится к орторомбической пространственной группе, такой как Рbса (# 61); и/или
(д) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с основными максимумами при углах дифракции (2θ) и межплоскостными расстояниями (d-параметр), приведенными в таблице А ниже:
Figure 00000121

и необязательно в таблице Б ниже:
Figure 00000122

в частности, где порошковая рентгеновская дифрактограмма характеризуется наличием основных максимумов при углах дифракции (2θ), межплоскостными расстояниями (d-параметр) и величинами интенсивности, приведенными в таблице В ниже:
Figure 00000123

и/или
(е) характеризуется максимумами при тех же самых дифракционных углах, как и на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной на Фигуре 3 ниже:
Figure 00000119

и где необязательно максимумы имеют ту же относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 3; и/или
(ж) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 3; и/или
(з) является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическим максимумом при 379-380°С, например, при 379,8°С; и/или
(и) характеризуется инфракрасным спектром при анализе в таблетке KBr, в котором присутствуют характеристические максимумы при 3233, 3002, 2829, 1679,1632, 1560, 1430, 1198, 1037, 909 и 784 см-1.
25. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой по любому из предшествующих пунктов, включающий получение раствора свободного основания пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в растворителе (обычно в органическом растворителе) или в смеси растворителей и обработку раствора кислотой с получением при этом осадка аддитивной соли с кислотой.
26. Способ по п.25, где аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, образованную с кислотой, выбранной из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.
27. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, которая определена в любом из пп.1-24, включающий растворение свободного основания пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в растворителе, содержащем летучую кислоту и необязательно сорастворитель, с получением при этом раствора аддитивной соли с кислотой в летучей кислоте, с последующим концентрированием или упариванием раствора для выделения соли.
28. Способ по п.27, где указанная аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, которая образована с уксусной кислотой.
29. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, как определено в любом из пп.1-24, включающий обработку соединения формулы (X)
Figure 00000124

органической или неорганической кислотой, иной, чем хлороводородная кислота, в органическом растворителе для удаления трет-бутилокси-карбонильной группы и формирования аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, с использованием органической или неорганической кислоты, и последующее необязательное выделение полученной таким образом аддитивной соли с кислотой, и необязательно
перекристаллизацию указанной аддитивной соли с кислотой с получением при этом кристаллической модификации, например, такой кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из предшествующих пунктов.
30. Аддитивная соль с кислотой по любому из пп.1-24, которая представляет собой соль, растворимость которой в воде составляет более чем 15 мг/мл, наиболее характерно более чем 20 мг/мл, предпочтительно более чем 25 мг/мл и особенно предпочтительно более чем 30 мг/мл.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью и включающая водный раствор, содержащий аддитивную соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, как определено в любом из пп.1-24, в концентрации, которая составляет более чем 15 мг/мл, обычно более чем 20 мг/мл, предпочтительно более чем 25 мг/мл и особенно предпочтительно более чем 30 мг/мл.
32. Водный раствор аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой по любому из пп.1-24, где водный раствор характеризуется значением рН от 2 до 12, например от 2 до 9 и более предпочтительно от 4 до 7.
33. Водный раствор по п.32, который является забуференным.
34. Водный раствор по п.33, где указанная аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, которая образована с метансульфоновой кислотой, и буфер представляет собой буфер, полученный из уксусной кислоты и ацетата натрия, например, с величиной рН раствора приблизительно 4,6.
35. Способ получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (XI)
Figure 00000125

с соединением формулы (XII)
Figure 00000126

где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, в органическом растворителе в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин, с получением при этом соединения формулы (XIII)
Figure 00000127

и последующее удаление защитной группы PG с получением при этом пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли,
и необязательную перекристаллизацию полученной таким образом соли с получением кристаллической модификации, например кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из пп.1-24.
36. Способ по п.35, где защитная группа PG представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу и удаление защитной группы осуществляют с использованием кислоты.
37. Способ по п.36, где указанная кислота выбрана из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.
38. Способ получения промежуточного соединения формулы (XIII)
Figure 00000127

где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы;
посредством взаимодействия соединения формулы (XI)
Figure 00000128

с соединением (XII)
Figure 00000126

в органическом растворителе в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин.
39. Новое промежуточное соединение формулы (XI)
Figure 00000129
40. Способ получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли, включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы (XIV)
Figure 00000130

с тионилхлоридом в неполярном органическом растворителе, необязательно при нагревании;
(ii) взаимодействие продукта, полученного на стадии (i), с соединением формулы (XII)
Figure 00000126

где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы;
в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин, необязательно при нагревании, с получением при этом соединения формулы (XIII)
Figure 00000127

и (iii) удаление защитной группы PG из соединения формулы (XIII) с получением пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли; и необязательно
(iv) перекристаллизацию соли с получением кристаллической модификации, например кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из пп.1-24.
41. Способ по п.40, где на стадии (i) взаимодействие с тионилхлоридом проводят при нагревании до температуры от 80 до 100°С.
42. Способ по п.40, где растворитель, который используют на стадии (i), представляет собой ароматический углеводородный растворитель, такой, как толуол.
43. Способ по п.40, где стадию (ii) проводят при нагревании до температуры приблизительно 55°С, более типично до температуры 50°С, например до температуры от 45 до 50°С.
44. Способ по п.40, где на стадии (ii) взаимодействие проводят в тетрагидрофуране.
45. Способ по п.40, где на стадии (iii) защитная группа представляет собой такую группу, которая может быть удалена посредством обработки кислотой, причем кислоту выбирают таким образом, чтобы получить желаемую соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
46. Способ по п.45, где защитная группа представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу.
47. Способ по п.45, где кислота выбрана из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.
48. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для профилактики или лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3.
49. Способ профилактики или лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.
50. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.
51. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.
52. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.
53. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования активности циклинзависимой киназы cdk (такой, как cdk1 или cdk2) или активности киназы гликогенсинтазы-3.
54. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для профилактики или лечения пролиферативного заболевания.
55. Применение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для получения лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью.
56. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.
57. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения В-клеточной лимфомы.
58. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24) для применения для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.
59. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
60. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24), для применения для лечения В-клеточной лимфомы.
61. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.
62. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
63. Способ лечения В-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоил-амино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и его соли (например, аддитивные соли с кислотой), сольватов, таутомеров или N-оксидов.
64. Способ по п.63, где соль представляет собой гидрохлоридную соль.
65. Способ диагностики и лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли состояние или заболевание, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые поддаются лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, введение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.
66. Применение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний, при которых в результате скрининга пациента обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения пролиферативного заболевания, которое восприимчиво к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы.
67. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для ингибирования роста опухоли у млекопитающего.
68. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоил-амино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для ингибирования роста опухолевых клеток (например, у млекопитающего).
69. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего (например, у человека), включающий введение млекопитающему (например, человеку) эффективного ингибирующего рост опухоли количества аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.
70. Способ ингибирования роста опухолевых клеток (например, опухолевых клеток, присутствующих у млекопитающего, например, человека), включающий контактирование клеток опухоли с эффективным ингибирующим рост клеток опухоли количеством аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и кислоты, как определено в любом из пп.1-24.
71. Способ по п.51, где заболевание или состояние представляет собой рак.
72. Способ по п.51, где заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, почек, эпидермиса, печени, легких, злокачественного новообразования пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, простаты или кожи, гематопоэтической опухоли лимфоидного происхождения, гематопоэтической опухоли миелоидного происхождения, фолликулярного рака щитовидной железы; опухоли мезенхимного происхождения, опухоли органов центральной или периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеогенной саркомы, пигментной ксеродермы, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.
73. Способ по п.72, где заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, рака яичника, рака толстого кишечника, рака простаты, злокачественного новообразования пищевода, плоскоклеточного рака кожи и немелкоклеточной карциномы легких.
74. Способ по п.72, где заболевание или состояние представляет собой лейкоз.
75. Способ по п.72, где заболевание или состояние выбрано из острого лимфоцитарного лейкоза, лимфомы В-клеток, лимфомы Т-клеток, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы или лимфомы Баркетта.
RU2007131100/04A 2005-01-21 2006-01-20 Соединения для использования в фармацевтике RU2410385C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64597305P 2005-01-21 2005-01-21
US60/645,973 2005-01-21
GB0501475.8 2005-01-22
GB0501475A GB0501475D0 (en) 2005-01-22 2005-01-22 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007131100A RU2007131100A (ru) 2009-02-27
RU2410385C2 true RU2410385C2 (ru) 2011-01-27

Family

ID=36129898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007131100/04A RU2410385C2 (ru) 2005-01-21 2006-01-20 Соединения для использования в фармацевтике

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8013163B2 (ru)
EP (1) EP1846393B1 (ru)
JP (1) JP5184892B2 (ru)
KR (1) KR101344691B1 (ru)
AR (1) AR054425A1 (ru)
AU (1) AU2006207323B2 (ru)
BR (1) BRPI0606594A2 (ru)
CA (1) CA2593560C (ru)
IL (1) IL184504A (ru)
MA (1) MA29256B1 (ru)
MX (1) MX2007008783A (ru)
NO (1) NO340738B1 (ru)
NZ (1) NZ556471A (ru)
PE (2) PE20091785A1 (ru)
RU (1) RU2410385C2 (ru)
SA (1) SA06260465B1 (ru)
TN (1) TNSN07277A1 (ru)
WO (1) WO2006077426A2 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR052559A1 (es) * 2005-01-21 2007-03-21 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol para inhibir cdk's y gsk's
MX2007008781A (es) * 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
US20080139620A1 (en) * 2005-01-21 2008-06-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole Derivatives For The Inhibition Of Cdk's And Gsk's
KR20070107707A (ko) * 2005-01-21 2007-11-07 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 피라졸 키나제 억제제와 추가 항종양제의 조합물
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20090036607A1 (en) * 2005-03-03 2009-02-05 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Polymer particle, resin composition containing same, and molded body
SI2332909T1 (sl) 2005-04-13 2015-01-30 Astex Therapeutics Limited Derivati hidroksibenzamida in njih uporaba kot inhibitorji hsp90
US20090318500A1 (en) * 2006-05-05 2009-12-24 Astex Therapeutics Limited 4-(2, 6-Dichloro-benzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1-methanesulphonyl-piperidin-4-yl)-amide for the Treatment of Cancer
EP2026805A1 (en) * 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
JP2009543771A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) * 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
KR101416561B1 (ko) * 2007-12-27 2014-07-08 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피라졸 유도체의 모노세박산염
UY32297A (es) * 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
SG11201807516UA (en) 2016-03-17 2018-09-27 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
WO2017161253A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
EP3503923B1 (en) 2016-08-23 2023-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
JP7219224B2 (ja) 2017-03-16 2023-02-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 乳癌の治療のための組合せ療法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2917432A (en) 1954-10-05 1959-12-15 Burroughs Wellcome Co Leukemia treatment
US3046301A (en) 1959-10-29 1962-07-24 Burroughs Wellcome Co Method of making chlorambucil
GB1354939A (en) 1971-10-28 1974-06-05 Ici Ltd Process for the manufacture of 1,1,2-triphenylalk-1-enes
US4005063A (en) 1973-10-11 1977-01-25 Abbott Laboratories [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4282361A (en) * 1978-03-16 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines
DE2845574A1 (de) 1978-10-19 1980-04-24 Deutsches Krebsforsch Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
JPS6425763A (en) 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US5164196A (en) 1987-05-19 1992-11-17 Ventech Research, Inc. Crotoxin complex as cytotoxic agent
US5002755A (en) 1988-02-18 1991-03-26 Vanderbilt University Method of controlling nephrotoxicity of anti-tumor plaintum compounds
US5514664A (en) 1990-05-26 1996-05-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridines for application in combatting resistance to drugs
IL100110A0 (en) 1990-12-26 1992-08-18 American Cyanamid Co Insecticidal and synergistic miticidal compositions
PL170837B1 (pl) 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
DK0669836T3 (da) 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
CA2150483C (en) 1992-12-17 1999-09-14 Pfizer Limited Pyrazoles and pyrazolopyrimidines
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
WO1997027852A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250204A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU716381B2 (en) 1996-04-03 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR9708911A (pt) 1996-05-03 1999-08-03 Abbott Lab Composto fragmento de peptídeo processo par tratar uma doença em um paciente em necessidade de terapia antioangiogênese composição polinucleotídeo único ou de duplo-filamento isolado vetor e processo para produzir um fragmento de peptídeo de kringle 5 ou proteína de fusão de kringle 5 solúvel
JP2000511558A (ja) 1996-06-21 2000-09-05 アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド レチノイドおよび／またはレチノイド拮抗剤様生物学的活性を有する置換テトラヒドロナフタレンおよびジヒドロナフタレン誘導体
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
DE69739593D1 (de) 1996-12-23 2009-11-05 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoffhaltige heterocyclen als faktor xa-hemmer
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
NZ338075A (en) 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP0991625B1 (en) 1997-06-19 2005-06-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP2001526268A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
WO1999067235A1 (fr) 1998-06-25 1999-12-29 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes cycliques a cinq elements
JP2000186092A (ja) 1998-12-22 2000-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｕｃｎ−０１の製造法
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
AU779089B2 (en) 1999-04-15 2005-01-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6166244A (en) 1999-05-07 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Oxygen, sulfur and nitrogen substituted cyclohexene and cyclohexane derivatives having retinoid-like biological activity
AU5283600A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
KR100760434B1 (ko) * 1999-09-17 2007-10-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
MX228790B (es) 1999-09-17 2005-06-30 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
US6485907B1 (en) 2000-01-11 2002-11-26 Syngenta Participations Ag PCR-based detection of Rhizoctonia cerealis
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
MXPA02010608A (es) 2000-04-27 2003-05-14 Abbott Lab Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo.
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
JP2004505070A (ja) 2000-07-31 2004-02-19 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー カルボキサミド化合物およびそれらのヒト１１ｃｂｙ受容体アンタゴニストとしての使用
DZ3398A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Prod Inc Derives pyrazole et leur utilisation comme inhibiteurs des proteines kinases
PE20020451A1 (es) 2000-09-15 2002-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de cinasa proteina
EP1414804A1 (en) 2000-10-20 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides and their use as cyclin dependent kinase (cdk) inhibitors
US6455559B1 (en) * 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20030105090A1 (en) * 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE10064823A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Integrinrezeptorliganden
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
EP1372631A4 (en) 2001-02-28 2005-07-27 Brian C Giles METHOD AND FORMULA FOR ANTITUMOR AND ANTIMETASTATIC EFFECT
KR100874324B1 (ko) 2001-03-05 2008-12-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 헤테로시클릭 디아미드 무척추 해충 방제제
EP1372656B1 (en) 2001-03-16 2005-06-22 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinone compounds as cgmp pde inhibitors
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
JPWO2002074298A1 (ja) * 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
PL208928B1 (pl) 2001-04-16 2011-06-30 Pharmacopeia 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
US6989245B2 (en) 2001-05-11 2006-01-24 The Burnham Institute Screening, diagnostic and therapeutic methods relating to RIZ
WO2002094183A2 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Tap Pharmaceutical Products Inc. A method for tumor treatment with fumagillol derivatives
CN1280277C (zh) 2001-05-21 2006-10-18 纳幕尔杜邦公司 含非芳族杂环的肼无脊椎害虫防治剂
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
US6916798B2 (en) 2001-08-03 2005-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of GSK-3 and uses thereof
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
AU2002331766A1 (en) 2001-08-31 2003-03-18 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
HN2002000317A (es) * 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
EP1442041A1 (en) 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
SI1470124T1 (sl) 2002-01-22 2006-04-30 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni
US7205307B2 (en) 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
PL372239A1 (en) 2002-03-04 2005-07-11 Aton Pharma, Inc. Methods of inducing terminal differentiation
DE60334781D1 (de) 2002-03-12 2010-12-16 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
ATE478872T1 (de) 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2499639C (en) 2002-09-19 2011-11-08 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004039795A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7169797B2 (en) * 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US7320989B2 (en) * 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
MXPA05012081A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pirimidina sustituidos.
JPWO2005000356A1 (ja) 2003-06-27 2006-08-03 小野薬品工業株式会社 尿路疾患治療剤
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
MXPA06000794A (es) * 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
SE0303396D0 (sv) 2003-12-16 2003-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7875624B2 (en) 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
RS52937B (en) 2004-03-11 2014-02-28 4Sc Ag SULFONYLPYROLS AS HDAC INHIBITORS
US20060084691A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Bilal Piperdi Combined treatment with bortezomib and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20080139620A1 (en) * 2005-01-21 2008-06-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole Derivatives For The Inhibition Of Cdk's And Gsk's
AR052559A1 (es) * 2005-01-21 2007-03-21 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol para inhibir cdk's y gsk's
KR20070107707A (ko) * 2005-01-21 2007-11-07 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 피라졸 키나제 억제제와 추가 항종양제의 조합물
MX2007008781A (es) * 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006085685A1 (ja) 2005-02-09 2006-08-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
EP1910290A2 (en) 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20090318500A1 (en) 2006-05-05 2009-12-24 Astex Therapeutics Limited 4-(2, 6-Dichloro-benzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1-methanesulphonyl-piperidin-4-yl)-amide for the Treatment of Cancer
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
JP2009542608A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組合せ剤
JP2009543771A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US20090263398A1 (en) 2006-07-14 2009-10-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008007122A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole derivatives for the inhibition of cdks and gsk's
WO2008009954A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Astex Therapeutics Limited Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations

Also Published As

Publication number Publication date
US20110274616A1 (en) 2011-11-10
PE20091785A1 (es) 2009-12-16
RU2007131100A (ru) 2009-02-27
US20090012124A1 (en) 2009-01-08
CA2593560A1 (en) 2006-07-27
SA06260465B1 (ar) 2010-06-20
US8013163B2 (en) 2011-09-06
WO2006077426A2 (en) 2006-07-27
US8293767B2 (en) 2012-10-23
KR20070107050A (ko) 2007-11-06
PE20061018A1 (es) 2006-10-31
CA2593560C (en) 2014-12-09
EP1846393B1 (en) 2020-02-19
MA29256B1 (fr) 2008-02-01
IL184504A0 (en) 2007-10-31
TNSN07277A1 (en) 2008-12-31
AU2006207323A1 (en) 2006-07-27
WO2006077426A3 (en) 2006-09-28
JP2008528470A (ja) 2008-07-31
NZ556471A (en) 2010-12-24
NO340738B1 (no) 2017-06-06
KR101344691B1 (ko) 2013-12-26
JP5184892B2 (ja) 2013-04-17
AU2006207323B2 (en) 2012-06-07
IL184504A (en) 2015-10-29
AR054425A1 (es) 2007-06-27
EP1846393A2 (en) 2007-10-24
MX2007008783A (es) 2007-09-11
BRPI0606594A2 (pt) 2009-07-07
NO20073957L (no) 2007-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2410385C2 (ru) Соединения для использования в фармацевтике
JP2008528470A5 (ru)
EP1539151B1 (en) Biaryl compounds having anti-infective activity
JPWO2005007644A1 (ja) ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体
TWI291466B (en) Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use
US20160271127A1 (en) Cannabinoid receptor modulators
CN107106559A (zh) 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
RU2020102453A (ru) Фармацевтические композиции
MX2015001636A (es) Sales y formas solidas de (s)-3-(4-((4-morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona y composiciones que comprenden y metodos para utilizar las mismas.
TW200924789A (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
JP2016531868A (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての１−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
CN101384601A (zh) 新颖的6-氨基吗啡喃类衍生物，制备方法和它们的用途
US9957282B2 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
WO2019036678A1 (en) MU OPIOID RECEIVER MODULATORS
CA1329772C (en) Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5-triazine for the preparation of medicaments for the treatment of cognitive and behavioral disorders associated with aging and with dementia syndromes
EP3394070B1 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
WO2021163572A1 (en) Novel tdzd analogs as agents that delay, prevent, or reverse age-associated diseases; and as anti-cancer and antileukemic agents
JPH0873461A (ja) 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤
JP6814470B2 (ja) モルヒナン誘導体
EP2128137A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
CN117062819A (zh) 多环化合物及其用途
Manetti et al. 4-Aminopiperidine derivatives as a new class of potent cognition enhancing drugs
CN114630830A (zh) 新型化合物及包含其的用于预防或治疗癌症的药物组合物
KR20120128713A (ko) 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210121