MXPA02010608A - Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo. - Google Patents

Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo.

Info

Publication number
MXPA02010608A
MXPA02010608A MXPA02010608A MXPA02010608A MXPA02010608A MX PA02010608 A MXPA02010608 A MX PA02010608A MX PA02010608 A MXPA02010608 A MX PA02010608A MX PA02010608 A MXPA02010608 A MX PA02010608A MX PA02010608 A MXPA02010608 A MX PA02010608A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
group
desired product
compound according
imidazol
Prior art date
Application number
MXPA02010608A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J O'connor
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MXPA02010608A publication Critical patent/MXPA02010608A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables, que inhiben farnesiltransferasa. Se describen metodos para hacer los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y metodos de tratamiento utilizando los compuestos (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE FARNESILTRANSFERASA SUBSTITUIDOS CON FENILO CAMPO TÉCNICO La presente ¡nvención proporciona compuestos substituidos con fenilo que inhiben farnesiltransferasa, métodos para hacer los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento utilizando los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los oncogenes Ras son los oncogenes activados más recientemente identificados en tumores humanos, y el Ras de proteína transformado está involucrado en la proliferación de células cancerosas. El Ras debe ser farnelisado a través de pirofosfato de farnesilo antes de que ocurra esta proliferación, y la farnesilación de Ras a través de pirofosfato de farnesilo se efectúa mediante farnesiltransferasa de proteína. La inhibición de farnesiltransferasa de proteína, y de esta manera la farnesilación de la proteína Ras, bloquea la habilidad de la proliferación de células transformadas. La activación de Ras y proteínas relacionadas, las cuales también son farnesiladas, parcialmente media la proliferación de célula de músculo liso (Circulation, 1-3:88 (1993)). La inhibición de la proteína isoprenil transferasas, y de esta manera la farnesilación de la proteína Ras también ayuda a la prevención de hiperplasia íntima asociada con restenosis y arterosclerosis, una condición que compromete el éxito de angioplastía y derivación quirúrgica para lesiones basculares obstructivas. Debido a este papel importante que juega la farnesiltransferasa en la formación de tumores y metástasis, compuestos, tales como aquellos reportados en WO 97/36897, WO 97/36881, WO 97/36875, WO 97/36901, WO 99/17777, WO 99/18096, WO 99/20609, WO 99/27928, WO 99/27933, WO 99/27929, WO 99/28313 y WO/28314 han sido el tema de la presente investigación. Sin embargo, existe una necesidad actual de inhibidores de farnesiltransferasa con propiedades modificadas o mejoradas de actividad.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, por lo tanto, la presente invención describe compuestos de la fórmula (I) (D, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismo, en donde: A1 es L1-M1-L2 o alquileno, en donde el alquileno puede estar opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxilo, oxo, y -Q1-Q2-R3; siempre que cuando A1 sea metileno, el metileno esté substituido; L1 y L2 están independientemente ausentes o son alquileno, en donde los alquílenos que definen L1 y L2 pueden estar opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y oxo; siempre que por lo menos uno de L1 o L2 esté presente; M1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), N(R5)SO2, SO2N(R5), N(R5)C(O), C(O)N(R5), OC(O), C(O), N(R5)C(O)O, OC(O)N(R5), OC(O)O, N(R5)C(O)N(R5), y S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; en donde, para los grupos que definen M1, los extremos izquierdos están unidos a L y los extremos están unidos a L2; Q1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), N(R5)C(O), N(R5)SO2 y S(O)t; Q2 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquileno, alquenileno y alquinileno; R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, triazolilo, piridilo y tiazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo, un grupo protector de nitrógeno, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloilo, ariisulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloilo, y heterocicloaqluilsulfonilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (I l): (p), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X en su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (II) se encuentran compuestos en donde: M1 es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido, W e Y son N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluye, pero no se limitan a: 4-(((4-cianofen ¡l)(1 -metil- 1 H-imidazo l-5-i I )metoxi) metil )-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-((2-(4-cia nof enil)- 1-( 1-metil- 1 H-imidazol-5-i l)etoxi)metil )-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4-((1 -(1-metil- 1 H-imidazol-5-i l)-3-f enil propoxi)metil)-2-(1 -naf til )-benzonitrilo, 4-((( 1-metil- 1H-im id azol-5-i I )(f enil )metoxi)metí l)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, y 4-((1 -(1-metil- 1 H-imidazol-5-il)-2-f en iletoxi)metil)-2-(1 -naftil )-benzonitrilo. En otra modalidad preferida los compuestos de la fórmula (II) son compuestos en donde: M1 es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido, W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluye, pero no se limitan a, Ejemplo 516, Ejemplo 517, Ejemplo 518, Ejemplo 519, y Ejemplo 521. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (II) son compuestos en donde: es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido, W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: Ejemplo 775, Ejemplo 776, Ejemplo 777, Ejemplo 778, y Ejemplo 780. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (II) son compuestos en donde: M1 es N(R4); W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluye, pero no se limitan a: 5-((ben cil ((1-metil- 1H-im id azol-5-il)meti I )a mi no) metil )-2'-met¡ 1(1,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((4-cianobencil)((1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)amino)me til )-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4- (((4-c I oro be nci I )(( 1 -metí 1-1 H-imidazo l-5-i I) metil )a mi no) metil )-2-(1 — naftil) benzonitrilo, 4-(((( 1-metil- 1 H-imidazol-5-i l)metil)(4~(trif luorometoxi)bencil)amino)-metil)-2-(1-naftil)benzonitriIo, 4-(((4-cianobencil)(1H-imidazol-5-ilmetíl)amino)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 5-(((2-ciclohexiletil)((1 -metil-1 H-imidazol-5-i I) metil)amino)metil)-2'-metil(1,1,-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((2-ciclohexiletil)((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)am¡no)met¡l)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-(((ciclohexilmetil)((1-metil-1 H-imidazol-5-¡l)metil)am¡no)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo, 4-(((4-cianobencil)((1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)axnino)metil)-2-(8-quinolinil)benzo nit rilo, 4-(((3,4-d i cío robe nci I) ((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)met¡l)amino)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-ciano-N-(4-cianobencil)-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-3-(1--naftil) benzamida, 4-(( (( 1 -metil-1 H-imidazo l-5-¡ I )meti I) (4- (trifluorometil)bencil)am¡no)metil)-2(1-naftil)benzo nit rilo, ácido 4-(( (4-ciano-3-(1 -naftil) benci I )((1 -metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)amino)met¡l) benzoico, N-(4-(((4-ciano-3-( 1 -naf ti l)bencil)(( 1-metil- 1H-im idazol-5-il)metil)amino)-metil) fenil)acetamida, 4-(( ((1-metil- 1H-imidazol-5-i I) metil ) (4-(metilsulfonil)bencil)amino)metil)-2(1-naftil)benzonitrilo, 4-ciano-N-(4-ciano-3-(1-naftil)ben cil )-N-(( 1-metil- 1 H- imidazo I-5- i I )— metil) benzamida, 3, 4-d icloro-N-(4-ciano-3-(1 -naftil) benci I )-N-(( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il)-metil) benzamida, 4-cloro-N-(4-ciano-3-(1-naftil)bencil)-3-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)benzamida, 5,6-dicloro-N-(4-ciano-3-(1-naftil)bencil)-N-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil) nicotinamida, 4-ciano-N-(4-cianobencil)-N-((1-metil-1H-imidazoI-5-il)met¡l)-3-(8-quinolinil)-benzamida, 4-(((2-hidroxi-5-(trifluorometoxi) be nci I) ((1 -metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-amino) metil )-2-(1-naftil)benzo nitrilo, 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)be nci I )((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)amino)-metil)nicotinato de metilo, 4-((4-ciano-3-(1-naftil)bencil)((1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)amino)- 1-piperidincarboxilato de etilo, 2'-metil-5-(((1-metil-1H-imidazol-5-¡l)metil)amino)(1,1,-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(benc¡ I ((1-metil- 1 H-imidazo l-5-i I) metí I )am i no)-2'-meti 1(1,1 -bífen i I )-2-carbonitrilo, 4-(meti I ((1-metil- 1 H-imidazol-5-il)meti I )amino)-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-(alil((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)amino)-2-(1-naftil)benzonitriloJ 5-((4-cianobencil)((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)amino)-2,-metil(1,1' bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)(3-fenilpropil)amino)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-((4-cianoben cil )(( 1-metil- 1H-im idazol-5-il)metil)am¡no)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-(bencil((1 -metil-1 H -imi dazol-5-il)metil)amino)-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-(hexil(( 1-metil- 1 H -imidazo l-5-i I )metil)ami no )-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-(((1-metil-1H-im¡dazol-5-il)metil)amino)-2-(1-naftil)benzonitrilo, N-(4-ciano-3-(1 -naftil )f enil )-N~((1 -metil-1 H-imidazol-5~il)metil)-benzamida, N-(6-cia no-2'-metil(1, 1'-bif en il)-3-il)-N-(( 1-metil- 1 H-ímidazol-5-il)metil)benzamida, 5-((3-cianobencil)((1-m etil-1 H-imidazo I-5- i l)metil)amino)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-((((1 -metil- 1H-imidazol-5-il)(f enil )metil)ami no)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-(((1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-feniletil)amino)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4-(((1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-fenilpropil)amino)met¡l)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-(((2-(4-cia nof enil)- 1-(1 -metil-1 H-imidazo l-5-i I )eti I )a mino )meti I )-2- (1 -naf ti I) ben zon i tri lo, 4-((3-clorobe nci I )((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)amino)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4-(bencil(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino)-2-(1-naftiI)benzonitrilo, 4-((3-cianobencil)((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)amino)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, N-(4-ciano-3-(1 -naftil )fenil)-N-(( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il)metil)-bencensulfonamida, 4-((4-ciano((1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-3-(1-naftil)anilino)metil) benzoato de metilo, ácido 4-((4- ciano((1-m etil-1 H-imidazo l-5-il)met il)-3-(1-naftil)anilino)-metil)benzoico, 5-(bencil(1H-imidazol-5-il)metil)am¡no)-2'-metil(l,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 3-((4-ciano((1-metil-1 H-imidazo I- 5- il)metil)-3-(1-naftil)anilino)-metil) benzoato de metilo, 4-(((4-cianofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)met¡l)amino)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, y 6-(( (4-cian o- 3-(1-naftil)bencil)((1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)amino)-metil) nicotinonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (II) son compuestos en donde: M1 es N(R4); W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 2'-metil-5-((3-piridinilamino)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitr¡lo, 5-((bencil(3-pirid inilmetil )amino)metil)-2'-metil( 1,1 '-bif enil)-2-carbonitrilo, 2'-metil-5-((3-pirid¡n¡lmetil)amino)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(bencil(3-pirid¡niImetil)amino)-2'metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, Ejemplo 322, Ejemplo 328, Ejemplo 329, Ejemplo 363, Ejemplo 364, Ejemplo 365, Ejemplo 390, Ejemplo 450, Ejemplo 467, Ejemplo 468, Ejemplo 469, Ejemplo 470, Ejemplo 471, Ejemplo 472, Ejemplo 473, Ejemplo 474, Ejemplo 475, Ejemplo 482, Ejemplo 483, Ejemplo 484, Ejemplo 485, Ejemplo 490, Ejemplo 491 , Ejemplo 492, Ejemplo 493, Ejemplo 494, Ejemplo 495, Ejemplo 496, Ejemplo 497, Ejemplo 498 , Ejemplo 499, Ejemplo 500, Ejemplo 520, Ejemplo 522, Ejemplo 523 , Ejemplo 524, Ejemplo 527, Ejemplo 528, Ejemplo 529, Ejemplo 530, Ejemplo 531 , Ejemplo 532, Ejemplo 548, y Ejemplo 549. En otra modalidad preferida , los compuestos de la fórmu la (I I ) mpuestos en donde: M es N(R4); W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluye, pero no se limitan a: Ejemplo 578, Ejemplo 580, Ejemplo 586, Ejemplo 587, Ejemplo 620, Ejemplo 621, Ejemplo 622, Ejemplo 646, Ejemplo 706, Ejemplo 723, Ejemplo 724, Ejemplo 725, Ejemplo 726, Ejemplo 727, Ejemplo 728, Ejemplo 728, Ejemplo 730, Ejemplo 731 , Ejemplo 738, Ejemplo 739, Ejemplo 740, Ejemplo 741 , Ejemplo 753, Ejemplo 754, Ejemplo 755, Ejemplo 756 , Ejemplo 757, Ejemplo 758, Ejemplo 759 , Ejemplo 779, Ejemplo 781 , Ejemplo 782, Ejemplo 783, Ejemplo 786 , Ejemplo 787, Ejemplo 788, Ejemplo 788, Ejemplo 789, Ejemplo 790, Ejemplo 791 , Ejemplo 807, y Ejemplo 808. En otra modalidad , la presente invención describe compuestos fórmula (l l l ): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, 5-(hihdroxi (1-metil- 1 H-imídazol-5-i l)metil)-2'-meti I (1,1 '-bif enil)-2-carbonitrilo. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos en donde: W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, 5-(hidrox¡(1 ,3-tiazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1 *b ifenil )-2-carbonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos en donde: W es N = C(H); y X, Y, y Z son c(H). Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, 5-(hidroxi(3-p¡ridin¡l)metil)-2'-metil(1,1'-bifen¡l)-2-carbonitrilo. En otra modalidad, la presente ¡nvención describe compuestos de la fórmula (IV): (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Q2 está ausente o es alquileno; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H)=C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H)=N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es O; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, 2'-metil-5-(( 1-metil- 1 H-imidazol-5-i l)(fenoxi)metil)( 1,1 '-bif enil)-2-carbonitrilo, 5-( (bencil oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metoxi(1 , 1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-((bencil oxi)(1 -metil-1 H-i m id azol-5-il)meti l)-3'-f en ¡1(1,1 '-bif enil )-2-carbonitrilo, (2-(9-antr¡l)-4-((benciloxi)(1-metil-1 H-im¡dazol-5-il)met¡I)benzonitr¡lo, 5-((benciloxi)(1-met¡l-1 H-imidazo l-5-il)met¡l)-2'~ isopropil(1,1'- bife nil)-2-carbonitrilo, 4-((benc¡ lox¡)(1 -metil-1 H-imidazo l-5-i I )meti I )-2-( 1,2-d ih id ro-5-acenaftílenil) benzonitrilo, 5-((benciloxi)(1 -metil-1 H-i midazol-5-il)meti I )-2'-cloro(1, 1'-bif en il)-2-carbonitrilo, 5-((benciloxi)(1 -metil- 1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1,-bifenil)-2-carbonitrilo, 4- ((ciclo hexil metoxi )(1 -metil-1 H-i mi dazol -5-il )metil)-2-(1 -naf til )-benzonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(8-quinolinil)- benzonitrilo, 4-(((4-cianoben cí I )ox¡)(1 -metil-1 H-í mid azo l-5-i I) metil )-2-(4-qui nol inil )-benzonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)( 1-metil- 1 H-í midazol-5-il)met¡I)-2-(5-qu¡nolinil)-benzonitrilo, 4-(((4-cia n oben cil )oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(5-isoquinolinil)benzo ni trilo, 4-(((4-cianobencil)ox¡)(1 H-im¡dazol-5-¡l)metil)~2-(1-naftil)benzon¡trilo, 4-(( 1-metil- 1H-imidazol-5-il)((4-nitrobencil)oxi)metil)-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5-il) metil )-2-yodobenzonitrilo, 4-(((3-cloro-4-cianobencil)ox?J(1 -metil-1 H- imida zol-5-il)metil)-2-(1 — naftil) benzonitrilo, 4-(((4-ciano-3-yod oben cil)oxi)(1 -metil-1 H- imidazo l-5-il)metil)-2-(1-naftiQbenzonitrilo, metil 4-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)-metil) benzoato, 4-(( 1-meti I- 1 H-imidazol-5-il )((4-(trif luorometil ) be nci l)oxi)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-(((4-cloro be ncil )oxi)( 1-meti 1-1 H-i mid azol-5-¡ I )meti I )-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 4-( (1-meti 1-1 H-i mid azol-5-il)( (4-(trif luorometoxi) ben cil )oxi) metil )-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-((1-met¡l-1H-imidazol-5-il)((3-(trifluorometil)bencil)oxi)metil)-2-(1- naftil) benzonitrilo, ácido 4-(((4-ciano-3-(1-nafti I )fenil)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metoxi)-metil)benzoico, 4-(((4-ciano-3-(1-naftil)f en il)( 1-meti 1-1 H- i mid azol-5-i I) metoxi) metil )-N,N-dimetilbenzamida, 4-(((2, 4-d iclorobenci I )oxi)( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((4-(metilsulfonil)bencil)oxi)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-(((2,6-d icio ro-4-pirid inil) metox¡)( 1-meti I- 1H-imidazol-5-il)metil)-2- (1 -naftil) benzonitrilo, 4-(((3-bromo-4-cian obe ncil)oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)met¡l)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1-metii-1 H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-nicotinonitrilo, 4-(((4-ciano-3-fluorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)met¡l)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 5-((benciloxi)(1-m etil-1 H-imidazol-5-il)metil)(1 , 1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-((bencilox¡)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naft¡l)benzonitrilo, 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(3-tienil)benzonitrilo, 5-((benci loxi )(1 -metil- 1H-imidazol-5-il)metil)-3'-metil( 1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(2-naftil)benzonitrilo, 5-((benciloxi)( 1 -metil- 1 H-imidazol-5-il)metil)-4'-metil(1 , 1 '-bifenil)-2- carbonitrilo, 5-((benciloxi)(1-metiI-1H-imidazol-5-il)metil)-2,-fenil(1,1,-bifenil)-2-carbonitrílo, 5-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2,,5'-dimetil( 1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((4-cianobenci I )oxi)( 1-meti 1-1 H~imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4- (((2-metoxi-5-nitrobencil)oxi)(1-m etil-1 H-imidazo l-5-il)meti I)- 2- (1-naftil)-benzonitrilo, 5-((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-etil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-((benciloxi)(1 -metil-1 H-ímidazol-5-il)meti l)-2', 3'-dimetil(1 ,1 '-bife nil )-2 carbonitrilo, 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H- imida zol-5-il)metil)-2-ciclohexilbenzo nit rilo, 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(5, 6, 7,8-tetrahidro-1 -naftalenil) benzonitrilo, 4-((benci loxi) (1 -metil-1 H-i mid azol-5-i I )metil)-2-(2-metii-1-naftil)-benzonitrilo, 2-(1 -ant ril)-4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)benzo nitrilo, 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2- (4- isoquinolinil) benzonitrilo, 4-((ben ci loxi )(1 -(etoxi metí I )-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 -naftil)-benzonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-(etoximetil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 — naftil) benzonitrilo, 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-im¡dazol-5-il)metil)-2'-fenil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-5-il)met¡l)-2- (1 -naftil) benzonitrilo, 4-(((4-fluoro-3-(1 -naftil )f enil )(1 -metil- 1 H-i midazol-5-il)metoxi)metil)-benzonitrilo, 5-(((3-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metíl(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-(ter-butil)bencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-iI)metil)-2'-metil(1 , 1'-b ifenil )-2-carbonitrilo, 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3-yod oben cil )oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il)meti I )-2'-metil( 1,1'-bifenil)2-carbonitrilo, 5-(((4-f luorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)met¡l)-2'-metiI( 1,1 '-b ¡fen i l)-2-carbo nitrilo, 5-(( (4-b romobencil)oxi)(1~m etil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2'-metil(1, 1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3-cloro benci I )oxi)( 1-meti 1-1 H-i mid azol-5-i I )meti I )-2'-meti 1(1,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-met¡ l-5-(( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il)((4-nitro benci l)oxi)metil)( 1,1 '-bife nil)- 2- carbonitrilo, 5-(((2-metoxi-5-nitrobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((3-(trifluorometil)benc¡l)oxi)- metí l)( 1 , 1 '-bife nil)-2- carboni tri lo, 5-(((2,6-diclorobencil)ox¡)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2,-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3, 4-diclorobencil)oxi)(1 -metil- 1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'- bif en i l)-2-carbo nitrilo, 5-(((2-cianoben cil )oxi)(1 -metil-1 H-i midazol-5-iI)metil)-2'-metil( 1, V-bifenil)-2-carbonitrilo, ^'-metil-S-íí^-metilbenci oxiK 1 -metil-1 H-imidazol-S-ilJmetilKl.l'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-met¡ l-5-(((3-met¡ I benci I)oxi)( 1-metil- 1 H-imidazol-5-i l)metil) (1,1 '-bi fe nil)-2- carbonitrilo, 5-(((2, 5-difluoro bencil)oxi)(1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il)m etil)- 2'-metil(1 ,1 '-bife nil)-2- carbonitrilo, 4-(((6-ciano-2'-meti 1(1,1 '-bifenil)-3-il)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)-metil)benzoato de metilo, 5-(((3, 5-d ifl uorobencil)oxi)( 1-meti 1-1 H-i mid azo l-5-i I) metí l)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2-clorobencil)oxi)(1-metil-1H-ímidazol-5-il)metil)-2,-metil(1,1'-bifenil)-2-carboni trilo, 5-(((4-clorobencil)oxi)( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil( 1,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3-.metoxibencil)ox¡) (1-meti 1-1 H-imidazol-5-il )metil)-2'-metil(1, 1 '-bife nil)- 2- carbonitrilo, (2'-metil-5-(( (2-metil ben cil)oxi)(1 -metil- 1 H-imidazol-5-il)metil)( 1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, S-^S-fluorobenci oxiKI-metil-IH-lmidazol-d-i metiQ^'-meti I.I'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2, 6-dicloro-4-pi rid i ni l)metoxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-( ((2-f luorobe nci l)oxi)( 1-meti 1-1 H-imldazol-5-il)metil)-2'-meti 1(1,1 '-bifenil)-2-carbonitr¡Io, (2'-metil-5-((1 -metil-1 H- i mid azol-5-¡ I) ((4-(trif luorometil )be ncil )oxi )-metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(( (3, 5-di metilbencil)oxi)( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'- bife nil)-2- carbonitrilo, 5-(((4-f I uoro-2-(trif I uorometil)bencil)oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2-metil-(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((2-nitrobenc¡l)oxi)metÍI)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-((1-metil-1 H-i mid azol-5-i I )((3-(trif luorometoxi )be ncil )oxi)-metil)(1,1'-bi fe nil)-2- carbonitrilo, 4-(((6-ciano-2'-m eti I (1,1 '-bif enil )-3-¡l)( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)metoxi)metiI)-6-metilisoftalonitrilo, 5-(((2'-ciano(l,1,-bifenil)-4-il)metoxi)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbo nitrilo, 3-(( (6-ciano-2'-meti 1(1, 1'-b ifenil )-3-i I )( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-i I )-metox¡)-metil)benzoato de metilo, 5-(((3,4-difluorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-(( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((3, 4, 5-tri metoxi bencil)- oxi)metil)(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-meti l-5-(( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-i I )(8-qui nol ini lmetoxi)metil)(1, 1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3, 5-d i metoxibencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil (1 ,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((4-(metilsulfonil)bencil)ox¡)-metil)(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((6-cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metoxi)(1 -metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2- metil 1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-¡sopropilbencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1 '-bife nil)-2-carbonit rilo, 5-(((3, 4-d imetilbencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiI)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-(benciloxi)bencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2'-metil (1 ,1'- bif enil)-2- carbonitrilo, 5-(((6-fiuoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metoxi)(1~metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-meti!(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2, 4-diclorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-i mid azol-5-i I )metil )-2'-metil(1 ,1 '-bife nil )-2-carbon¡ trilo, 5-(((3, 5-d i metil ben cil )oxi)(1 -metil-1 H-i midazol-5-i I) metil )-2'-metil(1 ,1 '-bife nil )-2-carbonitrilo, 5-(((5-(ter-b util)- 1,2,4-oxad iazol-3-il)metoxi)(1 -metil-1 H-i midazol-5-il)metil)-2-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-yodobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-((( 1, 1'-bifeníl)-4-il metoxi)( 1-metil- 1 H-imidazoI-d-iOmetiO^'-metiKI ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2-(4-clorof enil)- 1 ,3-tiazol-4-il)metoxi)( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)-metil)-2'-metil (1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-cloro-2-nit roben ci l)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((6-ciano-2'-metil(1, 1'-bifenil)-3-il)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metoxi)metil)-2-furoato de metilo, 2'-metil-5-( (1-meti 1-1 H-i mid azol-5-il)((5-(4-(trif luorometil )f enil )-1, 2, 4-oxa dia zol-3-il)metoxi)metil)(1,1 '-bife nil)-2- carbonitrilo, 8-(((6-ciano-2-metil(1,1'-bifenil)-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi) metil)-4H-1 ,3-benzodioxin-6-carboxilato de metilo, (2'-meti l-5-(( 1-meti 1-1 H-i mid azol-5-i I) ((6-nitro-4H-1, 3-benzodioxi n-8-il) metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 2-meti l-5-((1 -metil-1 H-i mid azol-5-il)((5-(3-(trif luorometil )fenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((5-aceti l-2-m etoxi benci I )oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 2*-meti l-5-((1 -metil- 1H-imidazol-5-il)((5-f enil- 1,2,4-oxad iazol-3-il)-metoxi)metil) (1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metil)-2'-metil(1 ,1-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)(1-metil-1H- i mid azo 1-5-il) metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 2,-metil-5-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3-tiazol-4-il) metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 2'-metil-5-((l-metil-1H-imidazol-5-il)((5-metil-3-isoxazol iI)metoxi)meti I )(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-metil-5-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((2-metil-1-naftil)metoxi) metil)- (1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, (2'-meti l-5-((1 -metil-1 H-i midazol-5-il)((2, 3,5, 6-tetra met ilb encil)oxi)metil)(1 ,1'- bife nil)-2-carbo nitrilo, (2'~metiI-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((4-(trifluorometoxi)bencil)oxi)-metil)(1 ,1 '-bife nil)-2-carbonit rilo, 5-(((5,6-dicloro-3-pi rid inil)metoxi)(1 -metil-1 H-imidazoI-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((3-cloro-5- (tri fluoro metil)-2-piridinil)metoxi)(1 -metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 2'-metil-5-((l-metil-1H-imidazol-5-il)(2-naftilmetoxi)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbo nitrilo, 5-(((3-bromobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil( ,1'-bife nil)- 2- carboni trilo, 5-(((2-bromobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1, 1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2,6-difluorobencil)oxi)( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il )metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil (1 ,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((6-ciano-2'-met¡l(1,1'-bifenil)-3-il)(l-metil-1H-im¡dazol-5-il)metoxi)metil)- benzamida, 4-(((6-ciano-2'-metil(1,1'-bifenil)-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-i I ) metoxi) me til)- N-m etil benzamida, 4-(((6-ciano-2'-meti l (1,1 '-bif eni l)-3-il)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-N,N-dimetilbenzamida, 5-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-¡m¡dazol-5-¡l)metil)-2'-formil(1 ,1 '-bife nil)-2- carbonitrilo, 5-(((4-cian oben cil )oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il)me til)- 2'-(trifluorometil)(1 ,1 '-bifen i l)-2-ca rboni trilo, 2',4'-dicloro-5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)(1 , 1' -b if enil )-2- carbonitrilo, 2-(1-benzotien-2-il)-4-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo, 5-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'- (hidroximetil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, ácido 2'-cia no-5'-(((4-cia no benci I )oxi)(1 -metil-1 H-i mid azo I -5-il)metil)(1 ,1'-bifenil)-2-carboxílico, 4-(((3, 4-d iclorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo, 4-(((3-fluoro-4-(trifluorometil)bepcil)oxi)(1-metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2(8-quinolinil)benzo nitrilo, 4- (((4-f luoro - 3-(t rif luoro metil )b ene i I ) o x i ) ( 1 -metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo, ácido 4-(((4-cian o- 3-(8-quinolinil)fenil)(1 -metil-1 H-i midazol-5- il)metoxi)metiI)benzoico, 6-(((4-ciano-3-(8-quinolinil)fenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)metil)nicotamida, ácido 6-(((4-ciano-3-(8 -quinolinil )fenil)(1-m etil-1 H-imidazo I- 5-il)metoxi)metil)nicotínico, 4-(((3-c!oro-5-(trifIuorometil)-2-piridinil)metoxi)( 1-metil- 1 H-imidazol- 5-iI)metil)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo, 6-(( (4-ciano- 3- (8-quinolinil)feniI)(1-metil-1 H-imidazo 1-5-il )metoxi)metil)nicotinonitri lo, 5-(((3,4-diclorobencil)oxi)(1-metil-1 H-¡midazol-5-il)metiI)-2'-(trifluoro-metil)(1,1'-bifeniI)-2-carbonitrilo, 5-(((3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2'(trifluorometil)(1,1 '-bife nil )-2-carbonitrilo, 5- (((4-f I uoro-3-(trifluorometi I) benci I )oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazo I-5-il)metil)-2'-(trifluorometil)(1,1'-bifeníl)-2-carbonitrilo, 6-(((6-cian o-2'-(trif luorometil )( 1,1 '-bifenil )-3-i I) (1-meti 1-1 H-i midazol- 5-il)metoxi)metil)nicotinonitrilo, 4-(((3-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 -naftil)-benzonitrilo, 4-(((4- bromo bencil)oxi)(1-m eti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 -naf ti l)~ benzonitrilo, ácido 4-(((6-ciano-2'-metil(l, 1 '-bifenil)-3-il)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-benzoico, 4-( (1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)( (3-clorobe nci l)oxi)meti I )-2-(1 -naftil )-benzonitrilo, 5-(((4-ciano-3-(1-naftil)f en il)(1 -metil-1 H-i mid azol-5-il)metoxi)metil)-2-piridincarbonitrilo, 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((4-azidobencil)oxi)metil)-2-(l-naftil)-benzonitrilo, 6-(((6-ciano-2'-(trifluorometil)(1,1,-bifenil)-3-il)(1-metiI-1H-imidazoi- 5-il) metoxi)metil)nicotinato de metilo, 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiI)-2',3'-dimetil- (1,1'bifenil)-2-carbonitrilo, 2', 3 '-dicloro -5-(((4-cianobencil)oxi)(1-me ti 1-1 H-imidazo I- 5-il)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 6-(((2', 3'-dicloro-6-ciano(1,r-bifenil)-3-il)( 1-metil- 1 H-i midazol-5-il)metoxi)-metil) nicotinonitrilo, 6-(((6-ciano-2',3'-dimetil( 1,1 ' b if e n i I )-3-? I ) ( 1 -metil- 1 H-imidazol-5-il)-metoxi)metil) nicotinonitrilo, y 4-((4-cianofenoxi)(1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metíl)-2-(1-naftil)-benzonitrilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es O; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, 6-(((4-ciano-3-(1 -naftil )fenil)(3- pirid ini I )metoxi)metil)nicotinonitrilo, Ejemplo 296, Ejemplo 297, Ejemplo 298, Ejemplo 299, Ejemplo 399, Ejemplo 301, Ejemplo 302, Ejemplo 303, Ejemplo 306, Ejemplo 310, Ejemplo 311, Ejemplo 331, Ejemplo 332, Ejemplo 344, Ejemplo 345, Ejemplo 346, Ejemplo 348, Ejemplo 349, Ejemplo 350, Ejemplo 351, Ejemplo 352, Ejemplo 353, Ejemplo 354, Ejemplo 355, Ejemplo 357, Ejemplo 358, Ejemplo 359, Ejemplo 360 , Ejemplo 362, Ejemplo 366, Ejemplo 368, Ejemplo 369, Ejemplo 370, Ejemplo 371 , Ejemplo 372, Ejemplo 373, Ejemplo 374, Ejemplo 375, Ejemplo 376, Ejemplo 377, Ejemplo 378 , Ejemplo 379, Ejemplo 380, Ejemplo 381 , Ejemplo 382, Ejemplo 383, Ejemplo 384, Ejemp lo 389, Ejemplo 391 , Ejemplo 392, Ejemplo 393, Ejemplo 394, Ejemplo 395, Ejemplo 396, Ejemplo 397, Ejemplo 398, Ejemplo 399, Ejemplo 400, Ejemplo 401, Ejemplo 402, Ejemplo 403, Ejemplo 404, Ejemplo 405, Ejemplo 406, Ejemplo 407, Ejemplo 408, Ejemplo 409, Ejemp lo 410, Ejemplo 411, Ejemplo 412, Ejemplo 413, Ejemplo 414, Ejemplo 415, Ejemplo 416, Ejemplo 417, Ejemplo 418, Ejemplo 419, Ejemplo 420, Ejemplo 421 , Ejemplo 422, Ejemplo 423, Ejemplo 424, Ejemplo 425, Ejemplo 426 , Ejemplo 427, Ejemplo 428, Ejemplo 429, Ejemplo 430, Ejemplo 431 , Ejemplo 432, Ejemplo 433, Ejemplo 434, Ejemplo 435, Ejemplo 436, Ejemplo 437, Ejemplo 438, Ejemplo 439, Ejemplo 440, Ejemplo 441 , Ejemplo 442, Ejemplo 443, Ejemplo 444, Ejemplo 445, Ejemplo 446, Ejemplo 447, Ejemplo 448, Ejemplo 449, Ejemplo 451 , Ejemplo 453, Ejemplo 454, Ejemplo 455, Ejemplo 456, Ejemplo 457, Ejemplo 458, Ejemplo 459, Ejemplo 460, Ejemplo 461 , Ejemplo 462, Ejemplo 463, Ejemplo 464, Ejemplo 465, Ejemplo 466, Ejemplo 476, Ejemplo 477, Ejemplo 478, Ejemplo 479, Ejemplo 480, Ejemplo 481, Ejemplo 503, Ejemplo 504, Ejemplo 505, Ejemplo 506, Ejemplo 507, Ejemplo 508, Ejemplo 509, Ejemplo 510, Ejemplo 511, Ejemplo 512, Ejemplo 513, Ejemplo 514, Ejemplo 525, Ejemplo 526, Ejemplo 533, Ejemplo 534, Ejemplo 535, Ejemplo 538, Ejemplo 539, Ejemplo 540, Ejemplo 541, Ejemplo 542, y Ejemplo 547.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es O; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad ¡ncluye, pero no se limitan a, 5-(benciloxi)(1 ,3-tiazol-5-¡l)metil)-2'-met¡l(1 , 1 'bifenil)-2-carbonitrilo, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1 ,3-tiazol-5-il)metil)-2-(1 - naftil) be nzon ¡trilo, 6-(((4-cia no-3-(1 -naftil )f eni l)(1,3-tiazo l-5-¡ I )metoxi)metil)-nicotinonitrilo, Ejemplo 552, Ejemplo 553, Ejemplo 554, Ejemplo 555, Ejemplo 556, Ejemplo 557, Ejemplo 558, Ejemplo 559, Ejemplo 563, Ejemplo 567, Ejemplo 568, Ejemplo 589, Ejemplo 590, Ejemplo 602, Ejemplo 603, Ejemplo 604, Ejemplo 606, Ejemplo 607, Ejemplo 608, Ejemplo 609, Ejemplo 610, Ejemplo 611, Ejemplo 612, Ejemplo 613, Ejemplo 615, Ejemplo 616, Ejemplo 617, Ejemplo 618, Ejemplo 619, Ejemplo 623, Ejemplo 625, Ejemplo 626, Ejemplo 627, Ejemplo 628, Ejemplo 629, Ejemplo 630, Ejemplo 631, Ejemplo 632, Ejemplo 633, Ejemplo 634, Ejemplo 635, Ejemplo 636, Ejemplo 637, Ejemplo 638, Ejemplo 639, Ejemplo 640, Ejemplo 645, Ejemplo 647, Ejemplo 648, Ejemplo 649, Ejemplo 650, Ejemplo 651 , Ejemplo 652, Ejemplo 653, Ejemplo 654, Ejemplo 655 , Ejemplo 656, Ejemplo 657, Ejemplo 658, Ejemp lo 659, Ejemplo 660, Ejemplo 661 , Ejemplo 662, Ejemplo 663, Ejemplo 664, Ejemplo 665, Ejemplo 666 , Ejemplo 667, Ejemplo 668, Ejemplo 669, Ejemplo 670, Ejemplo 671 , Ejemplo 672, Ejemplo 673 , Ejemplo 674, Ejemplo 675, Ejemplo 676 , Ejemplo 677, Ejemplo 678, Ejemplo 679, Ejemplo 680, Ejemplo 681 , Ejemplo 682, Ejemplo 683, Ejemplo 684, Ejemplo 685, Ejemplo 686, Ejemplo 687 , Ejemplo 688, Ejemplo 689, Ejemplo 690, Ejemplo 691 , Ejemplo 692, Ejemplo 693, Ejemplo 694, Ejemplo 695, Ejemplo 696, Ejemplo 697, Ejemplo 698, Ejemplo 699, Ejemplo 700, Ejemplo 701 , Ejemplo 702, Ejemplo 703, Ejemplo 704, Ejemplo 705 , Ejemplo 707, Ejemplo 709, Ejemplo 710, Ejemplo 71 1 , Ejemplo 71 2, Ejemplo 713, Ejemplo 714, Ejemplo 715, Ejemplo 716 , Ejemplo 717, Ejemplo 718, Ejemplo 719, Ejemplo 720, Ejemplo 721 , Ejemplo 722, Ejemplo 732, Ejemplo 733, Ejemplo 734, Ejemplo 735, Ejemplo 736 , Ejemplo 737, Ejemplo 762, Ejemplo 763, Ejemplo 764, Ejemplo 765, Ejemplo 766 , Ejemplo 767, Ejemplo 768, Ejemplo 769, Ejemplo 770, Ejemp lo 771 , Ejemplo 772, Ejemplo 773, Ejemplo 784, Ejemplo 785, Ejemplo 792, Ejemplo 793, Ejemplo 794, Ejemplo 796, Ejemplo 797, Ejemplo 798, Ejemplo 799, Ejemplo 800, Ejemplo 801, y Ejemplo 806. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es N(R4); W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, (2'-metil-5-(( 1-metil- 1 H-imidazol-5-il)((4-n¡trobenc¡l)amino)metil)(1,1,-bifen¡l)-2-carbon¡tr¡lo, 4-(((4-cianobencil)amino)(1 -metil-1 H-im¡dazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 5-(((1 -benzo il-4-piperid i nil)amino)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-me ti 1(1,1 '-bife nil)-2-carbonitrilo, 4-(( 1-meti I- 1H-imidazol-5-il)((4-(metils ulf onil)bencil)amino)metil)-2- (1 -naftil) benzonitrilo, 5-((bencilamino)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metil(1,1'-bifenil)- 2-carbonitriIo, 5-(((ciclohexilmetil)amino)(1 -metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2'-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4-cianobencil)ami no) (1 -metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2-metil(1 ,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-((((6-c¡ano-2,-metil(1,1'-bifenil)-3-il)metil)amino)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)-2'-metil(1,1,-bifenil)-2- carbonitrilo, 5-((et i I (4- nitro benci l)am i no)(1 -met i 1-1 H-imidazo l-5-il)met il)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-(((4- cianobencil)(etil)amino)(1-metil-1 H-imidazo l-5-il)metil)-2 '-metil(1,1'- bife nil)-2-carbonit rilo, 4-(((4-cianobencil)(metil)amino)(1-metil-1 H-imidazoI-5-il)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-((b uti I (4-cia no ben cil)a mino) (1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)(fenetilamino)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo, 4-(((3-bromo-4-cianobencil)am¡no)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2- ( 1 -naftil) benzonitrilo, 4-(((3-cloro-4-cianobencil)amino)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 naftil) benzonitrilo, 4-(((1 -(4-cia no benci I )eti I )a mi no)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metiI)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-(((4-ciano-3-yodobencil)amino)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-((((4-ciano-3-(1 -naf ti l)f en il)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-amino)metil) benzoato de metilo, ácido 4-((((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-met¡l)amino)met¡l)benzoico, 4-(((4-clorobencil)amino)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, 4-(((3,4-diclorobencil)amino)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo, 4-((((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-iI)met¡l)amino)-metil)-N-metilbenzamida, 4-(((4~ciano-3-(1-naftil)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)amino)-1-piperidincarboxilato de etilo, 6-((((4-cia n o-3-(1-nafti I )feni!)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)amino)-metil) nicotinonitrilo, 6-((((4-ciano-3-( 1 - n af ti I )f e n i I ) ( 1 -metil- 1 H-imidazo l-5-il)metil)-amino)metil) nicotinato de metilo, N-(4-((((4-ciano-3-( 1 -n afti I )f e n i I ) ( 1 -metil- 1 H-imidazo l-5-il) metil )-amino)-metil)fenil)acetamida, 4-(( (4-cia no-3-(1-nafti I )feni I) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il)metil)amino)-1-piperidincarboxilato de bencilo, 4-(((1-bencil-4-piperidinil)amino)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, 4-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-iI)metil)amino)-1-piperidincarboxilato de ter-butilo, 4-((( 1-benzoil-4-piperidiniI)a mi no) (1-metil- 1 H-imidazoI-5-i l)metil)-2-(l-naftil)benzonitrilo, 4-((((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-amino)-metil)benzamida, 4-(( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)(((1-metil-2-oxo- 1,2-d i h id ro-4-piridinil)metil)amino)metil)-2-(1-naftil)benzo nitrilo, 4-((4-cianoanilino)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo, y 4-((3-cianoanilino)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil) benzonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es N(R4); W es N = C(H); X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 304, Ejemplo 305, Ejemplo 308, Ejemplo 309, Ejemplo 312, Ejemplo 313, Ejemplo 314, Ejemplo 315, Ejemplo 316, Ejemplo 317, Ejemplo 318, Ejemplo 319, Ejemplo 320, Ejemplo 321, Ejemplo 323, Ejemplo 324, Ejemplo 325, Ejemplo 326, Ejemplo 327, Ejemplo 330, Ejemplo 333, Ejemplo 334, Ejemplo 335, Ejemplo 336, Ejemplo 337, Ejemplo 338, Ejemplo 339, Ejemplo 340, Ejemplo 341, Ejemplo 342, Ejemplo 343, Ejemplo 452, Ejemplo 544, y Ejemplo 545. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es N(R4); W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: Ejemplo 561, Ejemplo 562, Ejemplo 565, Ejemplo 566, Ejemplo 569, Ejemplo 570, Ejemplo 571 , Ejemplo 572, Ejemplo 573, Ejemplo 574, Ejemplo 575, Ejemplo 576, Ejemplo 577, Ejemplo 579, Ejemplo 581, Ejemplo 582, Ejemplo 583, Ejemplo 584, Ejemplo 585, Ejemplo 588, Ejemplo 591, Ejemplo 592, Ejemplo 593, Ejemplo 594, Ejemplo 595, Ejemplo 596, Ejemplo 597, Ejemplo 598, Ejemplo 599, Ejemplo 600, Ejemplo 601, Ejemplo 708, Ejemplo 747, Ejemplo 748, Ejemplo 749, Ejemplo 750, Ejemplo 751 , Ejemplo 752, Ejemplo 803, y Ejemplo 804. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es S(O)f , en donde t es cero, uno o dos; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, 4-(((4-cianobencil)sulfani!)( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)-benzonitrilo, y 4-(((4-cianoben cil)s ulf onil) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-i I )meti I )-2-(1-naftil)-benzonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 347, y Ejemplo 356.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; W es S; Y es N; y X y Z son c(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 605, y Ejemplo 614. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde; Q1 es N(R5)SO2; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Un compuesto que apoya esta modalidad ¡ncluye, pero no se limita a, 4-cia no-N-((4-ciano-3-(1-nafti I )fen ¡I )(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-bencensulfonamida. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es N(R5)SO2; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H).
Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, Ejemplo 543. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 es N(R5)SO2; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, Ejemplo 802. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q está ausente; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad ¡ncluye, pero no se limitan a, (2'-met¡ l-5-(( 1-meti 1-1 H-i mid azol-5-il)(3-oxo-4-(3-(trif luorometoxi )-fe nil)-1-piperazinil)metil)(1,1 '-bife nil)-2- carbonitrilo, y 1 -((4-cia no-3-(1 -naf til )f enil) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-i I )meti I )-4-piperidinilcarbamato de ter-butilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (V) son compuestos en donde: Q1 está ausente; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 307, y Ejemplo 546. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) son compuestos en donde: Q1 está ausente; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 564, y Ejemplo 805. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (V): (V), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (V) son compuestos en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, 5-(1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazoi-5-il)-3-fenil-2-propinil)-2'-metil-(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo, 5-( 1 -hidroxi- 1-( 1-meti 1-1 H-i mid azol-5-i I )-3-f enil propil)-2'-m eti I (1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo) y 4-(1 -hidroxi- 1-( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-il)-3-f en il-2-propinil)-2-(1-naftil)benzonitrilo. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (V) son compuestos en donde: W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 385, Ejemplo 386, y Ejemplo 387. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (V) son compuestos en donde: W es S; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, Ejemplo 641 , Ejemplo 642, y Ejemplo 643. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (VI): (VD, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W' es N o S; y uno de X', Y', o Z' es C(H), y el resto son C(H) o N; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo, hidroxilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y siempre que RA' esté presente cuando y solamente cuando W' es N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (Vil): (vn), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W' es N o S; y uno de X', Y', o Z' es C(H), y el resto son C(H) o N; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo, hidroxilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W' es N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (VIII): (V?D, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: a es de cero a seis: W' es N o S; y uno de X', Y', o Z' es C(H), y el resto son C(H) o N; RA' está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo, hidroxilo y un grupo protector de nitrógeno; y RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W' es N. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (VIH), son compuestos en donde: Q1 es O; W' es N; Y' es N; y X' y Z' son C(H). Un compuesto que apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-tritil-1 H-imidazo l-4-il)metil)-2-(1 -naftil )-benzonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (VIH) son compuestos en donde: Q1 es O; W es S; y X', Y', y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, 5-((benciloxi)(3-tienil)metil)-2'-metil(1,r-bifenil)-2-carbonitrilo, y 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(3-tienil)metoxi)metil)-nicotinonitrilo. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (IX): (IX), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W' es N o S; y uno de X', Y', o Z' es C(H), y el resto son C(H) o N; RA' está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo, hidroxilo y un grupo protector de nitrógeno; y RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; siempre que RA' esté presente cuando y solamente cuando W' es N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (X): (X), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: b es de dos a seis; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxí; y uno de X e Y es C(H) y el otro es C(H) o N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (XI): (XI) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y uno de X e Y es C(H) y el otro es C(H) o N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (Xll): (XTJ), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: a es de cero a seis; c es de cero a dos; R está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hídroxilo, perfluoroalq uilo, y perfluoroalcoxi; y uno de X e Y es C(H) y el otro es C(H) o N . En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (Xl l) son compuestos en donde c es cero; X es C(H); Y es N; y Q1 es O . Un comp uesto q ue apoya esta modalidad incluye, pero no se limita a, 5-( 1 -(be nci loxi )-2-(1 H-imidazol- 1 -il )etil)-2'-meti 1( 1 , 1 '-bif enil)-2-carbonitrilo. En otra modalidad , la presente invención describe compuestos de la fórmula (XI I I ): (xm), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y uno de X e Y es C(H) y el otro es C(H) o N. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos de la fórmula (XIV): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoíloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y e Z son C(H); o W es C(H)=N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (XIV) se encuentran compuestos en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, (2'-metil-5-((1 -metil-1 H-i midazol-5-i I )carboni I )(1,1 '-bifenil )-2-carbonitrilo, 4-((1-met¡l-1 H-imidazol-5-il)carbonil)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo, y 5-(( 1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il)carbon i I )-2' (trif I uorometi I )( 1,1 '-bif enil)-2-carbonitrilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (XIV) son compuestos en donde: W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad son: Ejemplo 367, Ejemplo 501, y Ejemplo 502. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (XIV) son compuestos en donde: W es S; y X, Y, y Z son C(H). Los compuestos que apoyan esta modalidad son: Ejemplo 624, Ejemplo 760, y Ejemplo 761. En otra modalidad, la presente ¡nvención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (lll). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (IV). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (V). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VI). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (Vil). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VIH). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (IX). En otra modalidad, la presente ¡nvención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (X).
En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (XI). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (Xll). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de ia fórmula (XIII). En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir farnesiltransferasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (XIV). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (lll). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (IV). En otra modalidad, la presente ¡nvención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (V). En otra modalidad, la presente ¡nvención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VI). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (Vil). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VIII). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (IX). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (X). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (XI). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (Xll). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (XIII). En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar cáncer en un mamífero, con la necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (XIV). En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (II) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (lll) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (IV) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (V) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (VI) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (Vil) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (VIH) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (IX) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (X) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente ¡nvención describe un compuesto de la fórmula (XI) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (Xll) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (XIII) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención describe un compuesto de la fórmula (XIV) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona inhibidores de farnesiltransferasa substituidos con fenilo. Como se utiliza en la especificación, los siguientes términos tienen los significados indicados. El término "alcanoilo, como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, o a un grupo alquilo substituido, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través un carbonilo, como se define aquí. El término "alcoxi", como se define aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, o a un grupo alquilo substituido, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo éster, por ejemplo, un grupo alcoxi como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un carbonilo, como se define aquí. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, monovalente que tiene de dos a seis carbonos y por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "alquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalente, que tiene de dos a seis carbonos y por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente, saturado, que tiene de uno a seis carbonos. El término "alquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un diradical de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, divalente que tiene de uno a seis carbonos. El término "alquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, o a un grupo alquilo substituido, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente, que tiene de dos a seis carbonos y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. El término "alquinileno", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, divalente, que tiene de dos a seis carbonos y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. El término "amino", como se define aquí, se refiere a -NH2 o sus derivados formados a través de reemplazo independiente de uno o ambos átomos de hidrógeno en el mismo, con un substituyente o substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y un grupo protector amino. El término "aminosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Los términos "grupo protector amino" o "grupo protector nitrógeno, como se utiliza en la presente, se refiere a grupos selectivamente introducibles y removibles, los cuales protegen grupos amino contra reacciones laterales no deseadas durante procedimientos sintéticos. Ejemplos de grupos protectores amino incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), para-metoxibenciloxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsilílo, trifenilsililo, y similares. Los grupos protectores nitrógeno preferidos de la presente invención son benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benzoilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) y trifenilmetilo (tritilo). El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos que contienen por lo menos un anillo carbocíclico, aromático. Los grupos arilo de la presente ¡nvención se ilustran por fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, antracenilo, acenaftilenilo, dihidroacenaftilenilo, y similares. Los grupos arilo de la presente invención opcionalmente pueden ser substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxialquilo, hidroxilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, oxo, tioalcoxi, fenilo, heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinílo, y heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoiinilo y tiomorfolinilo. Los grupos fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituyendo los grupos arilo de la presente invención, están unidos a grupos arilo a través de un enlace covalente, un grupo alquilo, un átomo de oxígeno, o un grupo carbonilo, como se define aquí, los grupos fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituyente los grupos arilo de la presente invención, también además pueden estar substituidos, con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, carboxilo, azido, carboxaldehído, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo y perfluoroalcoxi. El término "arilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "ariisulfonilo", como se define aquí, se refiere a un grupo arilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "ariloilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define aquí, unido a grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "azido", como se utiliza en la presente, se refiere a -N3. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -C(O)~. El término "carboxamido", como se utiliza aquí, se refiere a un amida; por ejemplo, un grupo amino unido al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "carboxilo", como se utiliza aquí, se refiere a -CO2H o un derivado del mismo formado a través del reemplazo del átomo de hidrógeno en el mismo mediante un grupo protector carboxilo. El término "grupo protector carboxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos selectivamente introducibles y removibles que protegen grupos carboxilo contra reacciones laterales no deseadas durante procedimientos sintéticos e incluyen todos los grupos protectores carboxilo convencionales. Ejemplos de grupos carboxilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilm etilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetra hidrof ura ni lo, 2,2,2-tricloroetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, arilalcoxialquilbenciloximetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, y similares. Los grupos protectores carboxilo preferidos de la presente invención son alquilo y arilalquilo. El término "ciano", como se utiliza aquí, se refiere a -CN. El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado, monovalente de 3 a 7 carbonos. Los grupos cícloalquilo de la presente invención opcionalmente pueden estar substituidos con 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxaldehído, carboxilo, halógeno, hidroxilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y oxo. Los grupos fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituyendo los grupos cicloalquilo de la presente invención también pueden ser substituidos además con uno, dos o tres substituyentes ¡ndependientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, carboxilo, azido, carboxaldehído, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo y perfluoroalcoxi.
El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "cicloalquiloilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "cicloalquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere aun grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Los términos "halo" o "halogenuro", como se utiliza en la presente, se refieren a F, Cl, Br, o I. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos aromáticos, cíclicos de 5 y 6 miembros, en donde por lo menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos restantes son carbono. Los anillos de 5 miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. Los heteroarilos de la presente invención se ilustran por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazoiilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención están conectados al grupo molecular de origen a través de un átomo de carbono en el anillo o, como se ilustra por imidazol y pirazolilo, a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos heteroarilo de la presente invención además pueden estar opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, cíano, halógeno, hidroxíalquilo, hidroxilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, oxo, tioalcoxi, un grupo protector de nitrógeno, fenilo y un heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los grupos fenilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituyendo los grupos heteroarilo de la presente invención están unidos al heteroarilo a través de un enlace covalente, un grupo alquilo, un oxígeno, o un grupo carbonilo, como se define aquí. Los grupos fenilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituyendo los grupos heteroarilo de la presente ¡nvención además también pueden ser substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, carboxilo, azido, carboxaldehído, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo y perfluoroalcoxi. Los grupos heteroarilo de la presente invención también pueden ser fusionados a un anillo fenilo, en ese caso el grupo heteroarilo puede ser conectado al grupo molecular de origen a través de la parte heteroarilo o la parte fenilo del sistema de anillo fusionado. Los grupos heteroarilo de este tipo se ilustran por quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, y similares. El término "heteroarilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través del grupo alquilo, como se define aquí. El término "heteroariloilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "heteroarilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos cíclicos no aromáticos, de cuatro, cinco, seis o siete miembros conteniendo por lo menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los anillos de cuatro miembros tienen cero dobles enlaces, los anillos de cinco miembros tienen cero o un doble enlace, y los anillos de seis y siete miembros tienen cero, uno o dos dobles enlaces. Los grupos heterocicloalquilo de la presente ¡nvención se ilustra por dihid ropirid inilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiridínilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilino, 1 ,3-dioxanilino. Los grupos heterocicloalquilo de la presente ¡nvención pueden ser unidos a través de un átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el anillo. Los heterocicloalquilalquilos de la presente invención pueden ser opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquílsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxialquilo, hidroxilo, un grupo protector de nitrógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, oxo, fenilo y heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tianilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo y triazinilo. Los grupos fenilo y heteroarilo opcionalmente substituyente grupos heterocicloalquilo de la presente invención pueden ser unidos a través de un enlace covalente, un grupo alquilo, un átomo de oxígeno, o un grupo carbonilo. Los grupos fenilo y heteroarilo opcionalmente substituyendo los grupos heterocicloalquilo de la presente invención además pueden ser substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, carboxilo, azido, carboxaldehído, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo y perfluoroalcoxi. El término "heterocicloalquilo" también incluye grupos bicíclicos en donde el anillo heterocicloalquilo está fusionado a un grupo fenilo, en cuyo caso el grupo heterocicloalquilo puede ser conectado al grupo molecular de origen a través de la parte heterocicloalquilo o la parte fenilo del sistema de anillo fusionado. Los grupos heterocicloalquilo de este tipo son ilustrados por 1 ,3-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo y similares. El término "heterocicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "heterocicloalquiloilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. El término "heterocicloaqluilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se define aquí, unido al grupo molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxilo unido al grupo molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "hidroxilo", como se utiliza aquí, se refiere a -OH o un derivado del mismo formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno en el mismo como grupo protector de hidroxilo. El término "grupo protector de hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos selectivamente introducibles y removibles que protegen grupos hidroxilo contra reacciones indeseables no deseadas durante procedimientos sintéticos. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-b romo benci loxi carbo ni lo, 4-metoxi benci loxi carbonil o, metoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsililo)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, ter-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidrofurfurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triísopropilsililo, y similares. Los grupos protectores de hidroxilo preferidos para la presente invención son acetilo, bencilo (Bn), benzoilo (Bz), y ter-butilo. El término "oxo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo formado por el reemplazo de dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono como un átomo de oxígeno individual. El término "perfluoroalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo perfluoroalquilo unido al grupo de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "perfluoroalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos de flúor. Los compuestos de ia presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales o formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente invención, las cuales son solubles o dispersables en agua o aceite, son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, las cuales están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y las cuales son efectivas para su uso pretendido. Las sales pueden ser preparadas durante el aislamiento y purificación finales de los productos o en forma separada haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (¡setionato), lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotínato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, ácido tricloroacético, trifluroacético, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. También los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dimetil, dietil, dibutil y diamilsulfatos; cloruros, bromuros y yoduro de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables basados en litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y cationes de amoníaco cuaternario y amina no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, díciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamína y N,N'-dibenciletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir como profármacos farmacéuticamente aceptables. El térmico "profármaco farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la presente ¡nvención. El término "profármaco", como se utiliza en la presente, representa compuestos que rápidamente son transformados in vivo a compuestos de origen de las fórmulas (l)-(XIII), por ejemplo, a través hidrólisis en la sangre. El término "alquilo substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, carboxaldehído, cicloalquilo, ciano, halógeno, hidroxílo, oxo, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo. El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -SO2-. Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla esteroisómeros y sus mezclas. Se preparan esteroisómeros individuales de los compuestos a través de síntesis a través de materiales de partida que contienen los centros quirales o a través de preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido por la separación tal como conversión a una mezcla de diaestereómeros seguido por separación o recristalízación, técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están ya sea comercialmente disponibles o se hacen a través de los métodos descritos más adelante y se resuelven a través de técnicas bien conocidas en el campo. En los compuestos de la presente invención pueden existir taurómeros. La presente invención contempla taurómeros debido a los desplazamientos de protón de un átomo hacia otro átomo de la misma molécula generando dos compuestos distintos, los cuales están en equilibrio uno con el otro. El término "tautómero", como se utiliza en la presente, se refiere a un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula hacia otro átomo de la misma molécula para proporcionar dos o más compuestos estructuralmente distintos, los cuales están en equilibrio uno con el otro. De acuerdo con los métodos de tratamiento, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente, ya sea cuando se utilizan solos o en combinación con radio terapia y/u otros tratamientos quimioterapéuticos convencionalmente administrados a pacientes con el tratamiento de cáncer. Cuando se utilizan los compuestos de la presente ¡nvención para quimioterapia, el nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno que va ha ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, sexo y edad del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y fármacos utilizados en combinación con o de acuerdo con el compuesto utilizado. Por ejemplo, cuando se utilizan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con agentes quimioterapéuticos tales como alfa-interferón, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposida, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubícina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (p/rescate de leucodina), doxorubicina, ciclofosfamida, taxol, etoposida/mecloretamina, vincristina, prednisona, y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioimidinas, TNP470, polisulfato de pentosan, factor de plaqueta 4, angioestatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG, y similares. Por ejemplo, un tumor puede ser tratado convencionalmente con cirugía, radiación o quimioterapia, y un compuesto de la presente invención con administración del compuesto subsecuente al grado de inactivar micrometástasis y estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados orar, parenteral, osmótica (aspersiones nasales, rectal, vaginal o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria conteniendo portadores, auxiliares, diluyentes, vehículos, o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas parenteralmente administradas de los compuestos de la presente invención pueden ser formuladas con agentes de dispersión, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se encuentran el agua, salina, solución de Ringer, reguladores de pH, ácidos o bases diluidas, soluciones de aminoácido diluidas, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y ácidos fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto quimioterapéutico de compuestos parenteralmente administrados puede ser prolongado reduciendo su absorción. Una forma para reducir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de almacén inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o de otra manera insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra forma de reducir la absorción de un compuesto particular es administrando formas de almacén inyectable que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Otra forma más para reducir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de almacén inyectables que comprende matrices de microcápsula del compuesto atrapado dentro de liposoma, microemulsiones o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliolésteres o polianhídridos. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la composición de polímero, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Los parches transdérmicos también proporcionan un suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede ser disminuida utilizando membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. En forma inversa, se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo opcionalmente puede comprender diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes formadores de tabletas, y auxiliares formadores de tabletas tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden comprender agentes reguladores de pH; y las tabletas y pildoras pueden ser preparadas con cubiertas entéricas u otras cubiertas de control de liberación. Los polvos y aspersiones también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluorohidrocarburos o con substituyentes para los mismos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires comprendiendo diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender auxiliares tales como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, edulcorantes saborizantes y proporcionadores de perfume. Las formas de dosis tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles como un portador y cualquier conservador o regulador de pH necesario. Estas formas de dosis también pueden incluir excipientes tales como grasas de animal y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente ¡nvención con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao o glicol polietilénico, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vaginal. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también están contemplados dentro del alcance de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos de la presente ¡nvención administrados a un huésped en dosis individuales o divididas puede ser en cantidades de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo o de preferencia de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individuales pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria.
Determinación de Actividad Biológica Inhibición de Farnesiltransferasa Se aislaron fracciones de farnesiltransferasa (FTase) o geranilgeraniltransferasa I (GGTase I) de cerebros de bovino y se purificaron a través de una serie de métodos que separan FTase de GGTase I y GGTase I de GGTase II. Los métodos involucran una purificación parcial de las tres enzimas a través de precipitación a partir de un homogenato de cerebro de res con 30% a 50% de (NH4)2SO4 saturado seguido por cromatografía sobre DEAE Sepharose. Se utilizó un medio de Cromatografía de Interacción Hidrofóbica (HIC), Fractogel-Phenyl (EM Industries) para separar FTase de GGTase; y la cromatografía de cada enzima en MonoQ (Pharmacia) dio como resultado una purificación adicional de las enzimas. La pureza catalítica de cada enzima se analizó en forma separada con proteínas de aceptor de substrato específicas para esa enzima. Se enfrió después rápidamente nitrógeno líquido, y las varias prenil transferasas se almacenaron a -80°C. Se analizó FTase de bovino a 37°C durante 30 minutos en un volumen de 100 µl conteniendo 44 mM HEPES, pH 7.4, 26 mM MgCI2, 4.4 mM DTT, 18 mM KCl, 0.009% Tritón X-100 256 nM [3H]-farnesyl pirofosfato, sal de triamonio ([3H]-FPP, 759 Gboq/mmol, New England Nuclear), 100 nM de péptido de biotina-K-ras (American Peptide Company), y FTase (12.5 µg/ml de proteína total). Las reacciones se iniciaron a través de la adición de FTase y se detuvieron a través de la adición de 75 µl de una suspensión de 1.43 mg/ml de perlas de SPA de estreptavidina (Scintillation Proximity Assay) (Amersham) en 0.2 M de fosfato de sodio, pH 4, conteniendo 1.5 M de MgCI2, 0.5% de BSA y 0.05%> de azida de sodio. Las reacciones extinguidas se mantuvieron durante 1 hora antes de análisis en un contador de cintílación Packard TopCount. Los compuestos purificados se disolvieron en 100% de etanol y se diluyeron 10 veces en el ensayo. El porcentaje de inhibición de los compuestos de la presente invención a 1 O"6 M después fue medido. El porcentaje de inhibición de los compuestos representativos de la presente invención se muestra en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Potencias Inhibidoras de Compuestos Representativos 10 15 20 25 10 15 20 25 Los compuestos representativos de la presente invención también fueron probados para Habilidad cardiovascular (ver, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 607-618:37 (2001)). El ejemplo 291 mostró poseer un perfil electrofisiológico mejorado. Como se mostró a los datos en el Cuadro 1, los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas o exacerbadas por farnesiltransferasa. Como inhibidores de farnesiltransferasa, estos compuestos son útiles en el tratamiento tanto de tumores sólidos primarios y metastáticos como carcinomas de pecho; colon; recto; pulmón; orofaringe; hipofaringe; esófago; estómago; páncreas; hígado; vesícula biliar; ductos biliares; intestino delgado; tracto urinario (riñon, vejiga y urotelio); tracto genial femenino (cerviz, útero y ovarios); tracto genital masculino (próstata, vesículas seminales y testículos); glándulas endocrinas (tiroides, adrenal y pituitaria); piel (enangiomas, melanomas y sarcomas); tumores del cerebro, nervios y ojos; meninges (astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas y meningiomas); tumores sólidos que surgen de malignidades ematopoiéticas (leucemias y cloromas); plasmacitomas; placas; tumores de fungoides micosis; linfoma/leucemia de célula T cutáneo; linfomas incluyendo linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin; profilaxis de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, inmune y degenerativa); enfermedades oculares (retinopatía diabética, retinopatía de prematuro, rechazo de injerto córneo, fibroplasia retrolenta, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debido a degeneración macular, e hipoxia); enfermedades de la piel (psoriasis, hemangiomas y proliferación capilar dentro de placas arteroscleróticas).
Métodos Sintéticos Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos que ilustran métodos a través de los cuales los compuestos pueden ser preparados. Los compuestos de la presente ¡nvención pueden ser preparados a través de una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran a continuación en los esquemas 1-19. Los grupos a, b, c, A1, L\ L2, M1, Q1, Q2, Ra, R , R1, R2, R3, R4, R5, W, W, X, X', Y, Y', Z, y Z' son como se definieron anteriormente, y los grupos M1p, Q1p, y Q2p son como se definen más adelante. Será fácilmente para aquellos expertos en la técnica que los compuestos pueden ser sintetizados a través de substitución de los reactivos de agentes apropiados en las síntesis mostradas a continuación. También será evidente para aquellos expertos en la técnica que los pasos de protección y desprotección selectivos, así como el orden de los mismos pasos, pueden ser realizados en orden variable, dependiendo de la naturaleza de a, b, c, A1, L1, L2, M1, Q1, Q2, Ra, R , R1, R2, R3, R4, R5, W, W\ X, X', Y, Y', Z, y Z' para completar exitosamente la síntesis de los compuestos de la presente invención.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en los descripciones de los esquemas y en los ejemplos que siguen son: OAc para acetato; PyBop para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(pirrílidino)fosfonio; DMAP para 4-(N,N-dimetilamino)piridina; DME para dimetoxietano; DMF para N, N-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDC para clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino) propil)-3-etilcarbodiimida; HOBt para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografía de líquido de alta presión; LDA para diisopropilamida de litio; MTBE para éter metil-ter-butílico; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano.
ESQUEMA 1 (1) (2) fórmula (II) Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (1) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula ("), en donde L2 es alquileno opcionalmente substituido, a través del tratamiento del primero con un nucleófilo organometálico en un solvente tal como THF, dioxano, MTBE, o éter dietílico. Los nucleófilos organometálicos representativos incluyen reactivos de Gringnard, reactivos de litio orgánico, reactivos de zinc orgánico, y reactivos de cadmio orgánico. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78°C a aproximadamente 35°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas. Los compuestos de la fórmula (1 ) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (2), en donde L2 es alq uileno, a través del tratamiento del primero con un agente de reducción en un solvente tal como TH F, dioxano, o éter dietílico. Los agentes de reducción representativos incluyen LiAI H4 y NaBH4. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78°C a aproximadamente 35°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas. Los compuestos de la fórmula (2) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (I I) a través del tratamiento del primero con compuestos de la fórmula (3), en donde M1 p es un precursor de M1 tal como halógeno, en presencia de óxido de plata (I ) en un solvente tal como diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20° C a aproximadamente 40° C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 6 a 48 horas.
ESQUEMA 2 Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula (4) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (6) a través del tratamiento del primero con compuestos de la fórmula (5) en presencia de un agente de reducción tal como triacetoxíborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o borano-piridina en un solvente tal como 1-,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula (6) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (II) a través de la condensación del primero con compuestos de la fórmula (1) como se describió en el Esquema 1.
ESQUEMA 3 (7) (4) fórmula (HI) Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula (7) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (lll) a través del tratamiento secuencial del primero con una base tal como litio ter-butílico, litio n-butílico y hexametildisilazida de litio y los compuestos de la fórmula (4) es un solvente tal como THF, MTBE, o éter dietílico. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 0.5 a 2 horas. Los compuestos de la fórmula (lll) pueden ser oxidados a compuestos de la fórmula (Illa) a través del tratamiento del mismo con un agente de oxidación tal como dióxido de manganeso, permanganato de potasio, dicromato de potasio, con un reactivo de Jones en un solvente tal como dioxano, acetona, TH F, o diclorometano. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 1 00°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 0.5 a 12 horas.
ESQUEMA 4 fórmula (DI) (8) fórmula (IV) Como se muestra en el Esq uema 4, los comp uestos de la fórmula (l l l) pueden ser tratados con compuestos de la fórmula (8), en donde Q1 p es un precursor de Q1 tal como halógeno, bajo las condiciones descritas en el Esq uema 1 para proporcionar los compuestos de la fórmula (IV).
ESQUEMA 5 fórmula (XIV) (9) fórmula (TV) Como se muestra en el Esq uema 5 , los comp uestos de la fórmu la (XIV) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (9) a través del tratamiento secuencial del primero con un agente de cloración tal como SOCI2, PPh3/CCI4, PCI5, o PPh3/NCS e hidróxido de amonio en un solvente tal como diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 1 a 1 2 horas, la conversión de los compuestos de la fórmula ((IX) a compuestos de la fórmula (IV) puede lograrse a través de los métodos descritos en el Esquema 2.
ESQUEMA 6 fórmula (IV) Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula (l ll) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (1 1 ) a través del tratamiento del primero con el agente de cloración en un solvente tal como diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de 1 a aproximadamente 12 horas. La conversión de los compuestos de la fórmula (1 1 ) a los compuestos de la fórmula (IV), en donde t es 0 , puede lograrse a través del tratamiento del primero con los compuestos de la fórmula ( 12) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletílamina o piridina en un solvente tal como diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de 12 a aproximadamente 24 horas. La conversión de los compuestos de la fórmula (IV) , en donde t es 0, a los compuestos de la fórmula (IV) en donde t es 1 o 2, puede lograrse a través del tratamiento del primero con un agente oxidante tal como m-CPBA, peróxido de hidrógeno, Na lO4, y NaOCI en u n solvente tal como d iclorometano , tetracloruro de carbono y cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 12 a 72 horas .
ESQUEMA 7 fórmula (IV) Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de la fórmula (9) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (IV) a través del tratamiento del primero con compuestos de la fórmula (13) en presencia de una base tal como DMAP, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o mezclas de los mismos en un solvente tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 6 a 24 horas.
ESQUEMA 8 fórmula (TV) Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de la fórmula (11) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (IV) a través del tratamiento del primero con compuestos de la fórmula (14), en donde R3 es un alcohol, tio o una amina primaria o secundaria, en presencia de una base tal como diisopropiletilamína, piridina o trietilamina en un solvente tal como diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de 1 a aproximadamente 12 horas.
ESQUEMA 9 fórmula (XIV) (15) fómiula (V) Como se muestra en el Esquema 9, los compuestos de la fórmula (15), en donde Q2p es un precursor de alquinilo Q2, pueden ser tratados secuencialmente con una base tal como litio ter-butílico, litio n-butílico, LDA, o hexametildisilazida de litio, y los compuestos de la fórmula (XIV) para proporcionar los compuestos de la fórmula (V), en donde Q2 es alquinilineo, en un solvente tal como THF, MTBE, dioxano o éter dietílico. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 0.5 a 24 horas. Los compuestos de la fórmula (V), en donde Q2 es alquinilo, pueden ser intraconvertidos a compuestos de la fórmula (V), en donde Q2 es alquileno o alquenileno, a través de hidrogenación en presencia de catalizadores de paladio tales como Pd/BaSO4, Pd/CaCO3, y Pd/C en un solvente tal como metanol, etanol o isopropanol. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 40°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 2 a 32 horas.
ESQUEMA 10 fórmula (VI) Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la fórmula (16) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (17) y subsecuentemente a compuestos de la fórmula (VI) a través de los métodos descritos en el Esquema 1.
ESQUEMA 11 fórmula (VI) Como se muestra en el Esquema 11, los compuestos de la fórmula (4) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (6) y subsecuentemente a compuestos de la fórmula (VI) a través de ios métodos descritos en el Esquema 2.
ESQUEMA 12 (18) (4) fórmula (VH) Como se muestra en el Esquema 12, los compuestos de la fórmula (18) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (Vil) a través de los métodos descritos en el Esquema 3.
ESQUEMA 13 fórmula (VUT) Como se muestra en el Esquema 13, los compuestos de la fórmula (Illa) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (Vil) a través de los métodos descritos en los Esquemas 4 a 8.
ESQUEMA 14 fórmula (VII) (15) f rmula (IX) Como se muestra en el Esquema 14, los compuestos de la fórmula (Vil) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (IX) a través del tratamiento con compuestos de la fórmula (15) bajo las condiciones descritas en el Esquema 9.
ESQUEMA 15 fórmula (X) Como se muestra en el Esquema 15, los compuestos de la fórmula (1 9) pueden hacerse reaccionar con oxirano para proporcionar compuestos de la fórmula (21 ), en donde b es 2, que se puede convertir a los compuestos de la fórmula (X) a través del tratamiento con compuestos de la fórmula (3) bajo las condiciones descritas en el Esquema 1 .
ESQUEMA 1 6 fórmula (X) Como se muestra en el Esq uema 1 6 , los compuestos de la fórmula (21 ) pueden ser convertidos a los comp uestos de la fórm u la (22) a través del tratamiento con un agente oxidante tal como periodinano de Dess-Martin , MnO2, PCC, y K2Cr2O, en un solvente, ya q ue estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de la fórmula (22) pueden ser condensados con los compuestos de la fórmula (6) para proporcionar los compuestos de la fórmula (X) utilizando las condiciones descritas en el Esq uema 2.
ESQUEMA 17 fórmula (XI) Como se muestra en el Esquema 17, los compuestos de la fórmula (4) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (23) a través del tratamiento del primero con un iluro de sulfonio tal como yoduro de trimetilsulfonio en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en un solvente tal como DMSO, DMF, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 1 a 6 horas. Los compuestos de la fórmula (23) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (XI) a través del tratamiento del primero con una base catalítica tal como DMAP, piridina, o diisopropiletilamina y los compuestos de la fórmula (19) en solventes tales como metanol, etanol o ¡sopropanol. La temperatura de reacción es de aproximadamente 35°C a aproximadamente 100°C y depende del método seleccionado. Los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 2 a 24 horas.
ESQUEMA 18 fórmula (XI) fórmula (XII) Como se muestra en el Esquema 18, los compuestos de la fórmula (XI) pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula (Xll) utilizando las condiciones descritas en los Esquemas 4 a 8.
ESQUEMA 19 fórmula (XI) (15) fópnula (XTH) Como se muestra en el Esquema 19, los compuestos de la fórmula (XI) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (XIII) a través del tratamiento del primero con compuestos de la Fórmula (15) bajo las condiciones descritas en el Esquema 9. La presente ¡nvención ahora será descrita con relación a otras modalidades particularmente preferidas de los Esquemas 1-19, que no pretenden limitar su alcance. De lo contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos ilustraran una práctica especialmente preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son solo para propósitos de ilustración de ciertas modalidades preferidas y están presentados para proporcionar lo que * ' •* 120 se cree que es lo más útil y una descripción fácil de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Será evidente para algún experto en la técnica que la presente invención no está limitada a los ejemplos que siguen, y que puede 5 ser modalizada en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. De esta manera, se desea que los ejemplos sean considerados como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones, y que todos los cambios que vienen dentro del significado y alcance de equivalencia de las 10 reivindicaciones sean abarcados ahí.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de 5-((benciloxi)(6-fluoro-2'metil(1.1' -bif eni I) -3- il)metil)-1 -metil-1 H-imidazol 15 EJEMPLO 1A 6-f I uoro-2'-meti 1(1,1 '-bif enil)-3-carbalde nido Una mezcla de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1.1 g, 5.9 20 mmoles), ácido 2-metilfenilborónico (9.05 mg, 6.6 mmoles), acetato de paladio (II) (23 mg, 6.6 mmoles), 14 ml de 2M de Na2CO3, y trífenilfosfina (102 mg, 0.39 mmoles) en 13 ml de tolueno se calentó a 100°C durante 90 minutos con agitación vigorosa y se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar dos capas separadas. La 25 capa orgánica se concentró y el concentrado se purificó mediante ,f 121 cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/hexanos:acetato de etilo para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H)+ y 232 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.0 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 2.2 (s, 3H).
EJEMPLO 1B (6-f I u oro-2 'metil (1,1 '-bif eni l)-3-il)( 1-meti 1-1 H-imidazol -5- 10 ¡Pmetanol Una solución del Ejemplo 87F (471.3 mg, 2.4 mmoles) en 5 ml de THF a -75°C se trató con 1.7 M de litio ter-butílico en pentano (1.7 ml, 2.88 mmoles), se agitó durante 15 minutos, se trató con el 15 Ejemplo 1A (514 mg, 2.4 mmoles) en 5 ml de THF, se agitó durante 1 hora, se calentó a 0°C durante 20 minutos, se trató secuencialmente con 3 ml de metanol y 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2.4 ml, 2.4 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se vacío en 50 ml de agua, y se extrajo con 20 acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con NaHCO3, agua y salmuera se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 96.5:2.5:1 a 89:10:1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio concentrado para 25 dar el producto deseado.
S (DCI/NH3) m/z 297 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.6 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (s; 1H).
EJEMPLO 1C Clorhidrato de 5-((benciloxi)(6-fluoro-2'metil(1,1'-bifenil)-3- il)metil)-1-metil-1H-imidazol Una solución del Ejemplo 1B (133 mg, 0.45 mmoles) en 1 ml de DMF a -3°C se trató con 60% de hidruro de sodio oleoso (28 mg, 0.68 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con bromometilbenceno (60 µl, 0.5 mmoles), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC con 4:1/CH3CN:0.1% de TFA acuoso a 0.1% de TFA acuoso. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El concentrado se trató con NaHCO3, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 4 M de HCl en 2 ml de dioxano, y la solución resultante se agitó durante 2 horas y se concentró. Este concentrado se disolvió en agua y se liofilizó para dar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 387 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 7.6-7.2 ( , 12H, 5.95 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); Anal. cale, para C25H24CIFN2O-1.25H2O: C, 67.41; H, 6.00; N, 6.29. Se encontró: C, 67.48; H, 5.85; N 6.13.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (2'metil(1.1 '-bif enil)-3-il)(1 -metil-1 H-imidazol-5- ¡Dmetil éter bencílico EJEMPLO 2A 2'-metil(1,1'-bifenil)-3-carbaldeh?do El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromobenzaldehído en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.1 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
EJEMPLO 2B (2'metil(1.1,-bifenil)-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-¡l)metanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 2A en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 279 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.6 (s, 1H), 7.5-7.1 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
EJEMPLO 2C Clorhidrato de (2'metil(1,1'-bifenit)-3-il)(1-met¡I-1H-im¡dazol-5- ¡Dmetil éter bencílico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 2B en lugar del Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:0.1/acetato de etilo:metano!:hidróxido de amonio concentrado. Las fracciones apropiadas se concentraron y el concentrado se disolvió en 4 M de HCl en 1.5 ml de dioxano, se agitó durante 3 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y se liofilizó para dar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 369 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 7.8-7.2 (m, 13H), 5.95 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.2 (s, 3H); Anal. cale, para C25H25CIN2O'1..35H2O: C, 69.95; H, 6.50; N, 6.53. Se encontró: C, 69.89, H, 6.23; N, 6.78.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 5-((benciloxi)(6-cloro-2' -metil (1.1'-blf en il)-3- il)metil)-1 -metil-1 H-imidazol EJEMPLO 3A Acido 4-cloro-3-yodobenzoico Se trató gota a gota una solución de ácido 3-amino-4-clorobenzoico (8.6 g, 50 mmoles) en 2:1 3M HCI/acetona (150 ml) a -3°C con nitrito de sodio (3.8 g, 55 mmoles) en 30 ml de agua, se agitó durante 30 minutos, se trató con yoduro de potasio (14.5 g, 87.5 mmoles) en 50 ml de agua, se agitó durante 15 minutos a 0°C y a temperatura ambiente durante 2 horas, y se trató con 500 ml de agua y NaHCO3 en exceso para proporcionar un sólido. El sólido se recogió a través de filtración y se recristalizó a partir de 20% de metanol/agua para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 282 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.35 (br s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H).
EJEMPLO 3B 4-cloro-3-yodo-N-metoxi-metilbenzamida Se agitó una mezcla del Ejemplo 3A (2.82 g, 10 mmoles), EDC (2.11 g, 11 mmoles), HOBt (1.68 g, 11 mmoles), y clorhidrato de IM.O- dimetilhidroxialmina (1.26 g, 13 mmoles) en 30 ml de DMF hasta que los reactivos se disolvieron, se trató con trietilamina (2.54 ml, 18 mmoles), se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se trató con 1:1/acetato de etilo:agua, se agitó durante 1 hora, se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con 2M Na2CO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:1/hexanos:acetato de etilo para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 343 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.2 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
EJEMPLO 3C 6-cloro-N-metoxi-N,2'-dimet¡l(1,1'-bife nil) -3 -carboxamida Se calentó a reflujo una mezcla del Ejemplo 3B (2.61 g, 8.02 mmoles), ácido 2-metilfenilborónico (1.20 g, 8.82 mmoles), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladío (II) (196 mg, 0.24 mmoles), CsF (2.44 g, 16.14 mmoles), y 40 ml de DME durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con éter dietílico, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 7:3/hexanos:acetato de etilo para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.7-7.1 (m, 7H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.1 (s, 3H).
EJEMPLO 3D 6-cloro-2'-metil(1,1'-b¡fenil)-3-carbaldehído Se trató gota a gota una solución del Ejemplo 3C (1.167 g, 4 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a -10°C con 1M de hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (4.4 ml, 3.3 mmoles), se agitó durante 2 horas, se trató secuencialmente con THF/agua (1 ml:0.17 ml), 4M de NaOH (0.17 ml) y 0.5 ml de agua, se calentó a temperatura ambiente, y se extrajo con 1:1/acetato de etilo:hexanos. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentró para proporcionar material de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 230 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.0 (s, 1H), 7.9-7.1 (m, 7H), 2.1 (s, 3H).
EJEMPLO 3E (6-cloro-2'-metiIÍ 1.1 '-bif enil) -3-ilW 1-meti 1-1 H-imidazol-5- ¡Dmetanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 3D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.5-7.0 (m, 7H), 6.7 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 3.6 (d, 3H), 2.1 (d, 3H).
EJEMPLO 3F Clorhidrato de 5-((ben ciloxi)(6-cloro-2'-meti 1(1,1 '-bife n il)-3- i 0 metí 0-1 -metil-1 H-imidazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 3E en lugar del Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. MS (ESI( + )) m/z 403 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (dt, 1H), 7.4-7.1 (m, 10H), 5.95 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.75 (d, 3H), 2.1 (s, 3H); Anal. cale, para C25H2 CI2N2O-1.05H2O: C, 65.52; H, 5.74; N, 6.11.
Se encontró: C, 65.49; H, 5.77; N, 6.18.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de 2'-m etil-5 -((1-met il-1 H-imidazol-5-i l)( fenoxi )- metil)(1,1 '-bife nil)-2 -carbonitrilo EJEMPLO 4A 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-i I) metil)-2'-met¡l(1,1 '-bif en ¡l)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86I en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 304 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.85 (dd, 1H), 7.6-7.1 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.7 (s,3H).
EJEMPLO 4B 2'-met¡l-5-((1-metil-1H-imidazol-5-iO(fenoxi)metil)(1.1'-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 4A (106 mg, 0.35 mmoles), fenol (38.5 mg, 0.35 mmoles), y trifenilfosfina (139.2 mg, 0.525 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano con azidocarboxílato de dietilo (90 µl, 0.525 mmoles), se agitó durante 24 horas, se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 96.5:2.5/acetato de etilo:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 380 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.8-6.9 (m, 12H), 6.7 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.6 (s, 3H).
EJEMPLO 4C Clorhidrato de 2'-metil-5-(( 1-meti 1-1 H-imidazol-5i IHfenoxQmeti 1- (1.1'-bifenil)-2-carbonitplo Una solución de 82 mg del Ejemplo 4B en 2 ml de 4M de ácido clorhídrico se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se trató con 2 ml de agua y se liofilizó. El producto de purificó a través de HPLC con continuo 20% a 100%:0.1% de TFA/agua:CH3CN. Las fracciones apropiadas se combinaron, se ajustaron a un pH de 7-8 con NaHCO3, y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 4M de ácido clorhídrico en 0,5 ml de dioxano, se agitó durante 3 horas y se concentró. Ei concentrado se trató con agua y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 380 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9.1 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.75-6.95 (m, 13H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.0 (s, 3H); Anal. cale, para C25H22CIN3O-2.6H2O: C, 64.76; H, 5.93; N, 9.06. Se encontró: C, 64.90; H, 5.40; N, 7.60.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de 5-((bencilox¡)(1 -metil-1 H-imidazol-5-i0metil)-2'- m et oxid, 1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 5A 6-ciano-2'-metoxi(1,1'-bifenil)-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo y ácido 2-metoxifenilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.1 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.42H), 3.8 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
EJEMPLO 5B 5-(hidroximetil)-2'-metoxi(1.1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se agitó una solución del Ejemplo 5A (389 mg, 1.38 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se trató secuencialmente con cloruro de calcio (312 mg, 2.76 mmoles), 4 ml de etanol absoluto, y borohidruro de sodio (209 mg, 5.52 mmoles), durante 48 horas, se trató con 1 ml de agua y 2 ml de 2M de ácido clorhídrico para dividir cualquier sólido, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 1:1 acetato de etilo:hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 357 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.75 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15-7.0 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
EJEMPLO 5C 5-formil-2'-metoxi(1,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo Se trató una solución de cloruro de oxalilo (0.25 ml, 2.76 mmoles) en 2 ml de diclorometano a -78°C con DMSO (0.4 ml, 5.52 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se trató con el Ejemplo 5B (331 mg, 1.38 mmoles) en 3 ml de diclorometano, se agitó durante 3 horas a -78°C, se trató con trietílamina (0.77 ml, 5.52 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se vació en 20 ml de éter díetílico, se lavó secuencialmente con agua, NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un material de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.1 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.45 (dt, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.157.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
EJEMPLO 5D 5-(h i droxid -metil-1 H-imidazol-5-i meti0-2'-metoxi(1,1' -bif en ¡0-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 5C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.8, (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 3H), 7.3-6.9 (m, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
EJEMPLO 5E Clorhidrato de 5-((benciloxQ(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2'- metoxid, 1'-bí fe nil) -2 -carbonitrilo Se agitó una mezcla del Ejemplo 5D (113 mg, 0.35 mmoles), óxido de plata(l) (91 mg, 0.39 mmoles), (bromometil)benceno (0.05 ml, 0.42 mmoles), y 15 ml de diclorometano durante 36 horas en la obscuridad, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/acetato de etilo:hidróxido de amoniaco concentrado. Las fracciones apropiadas ' se concentraron, y el concentrado se disolvió en 4M de ácido clorhídrico en 1 ml de dioxano, se agitó durante 3 horas, y se concentró. El concentrado se trató con agua y se liofilizó para proporcionar el producto deseado.
S (ESI(+)) m/z 410 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.0 (s, 1H), 8.0-7.0 (m, 12H), 6.0 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 5-((ben ciloxQd -metí 1-1 H-imidazol-5-i Ometil) -3'- (feniQ(1.1'-bifeniQ-2-carbonitrilo EJEMPLO 6A 3-(dihidrox¡boril)-1,1'-b¡fenilo Se trató una solución de 1.7 M de ter-butil-litio en pentano (12.6 ml, 21.5 mmoles) en 65 ml de éter dietílico a -78°C con 3-bromo-1 ,1 '-bifeniio (2 g, 8.6 mmoles) en 20 ml de éter dietílico, se agitó durante 1 hora, se trató con triisopropilborato (5 ml, 21.5 mmoles), se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vació en 200 ml de 2M de NaOH, se agitó durante 15 minutos, se enfrió, se ajustó a un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un material de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 198 (M + H)J EJEMPLO 6B 6-ciano-3'-(feniQ(1,1,-bifeniO-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromo-4-cianoetilbenzoato y el Ejemplo 6 en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1H), 7.9-7.3 (m, 10H), 4.45 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
EJEMPLO 6C 5-(hidroximetil)-3'-(fenil)d,1'-bifeniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 6B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.1-7.3 (m, 12H), 4.8 (s, 2H).
EJEMPLO 6D 5-formil-3'-(fen¡l)(1,1'-bifen¡Q-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 6C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 7:3/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.15 (s, 1H), 8.1-7.35 (m, 12H).
EJEMPLO 6E 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-i0meti0-3'-(feni0(1.1'-bifeniQ-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 6D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 :MHz, CDCI3) S 7.8-7.3 (m, 12H), 6.75 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.4-3.0 (br s, 1H).
EJEMPLO 6F Clorhidrato de 5-(f benci loxi) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-i I) metí I) -3' • (1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 6E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (ESI(+)) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 8.1-7.3 (m, 12H), 6.1 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.8 (s, 3H); Anal. cale, para C3?H26CIN3O-2.3H2?: C, 69.56; H, 5.80; N, 7.85. Se encontró: C, 69,43; H, 5.50; N, 8.32.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de (2-(9-antril)-4-((benciloxi)(1 -metiI-1H-imidazol-5- i l) metil) benzo nitril o EJEMPLO 7A Acido 9-antrilborónico El producto deseado se preparó substituyendo 9-bromoantraceno por 3-bromo-1.'-bifenil en el Ejemplo 6A, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/hexanos:acetato de etilo a 7:3/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + 2NH4)J EJEMPLO 7B 3-(9-antriQ-4-cianobenzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo y el Ejemplo 7A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metoxifenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/hexanos:acetato de etilo.
MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + NH4)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.25-7.95 (m, 3H), 7.85-7.3 (m, 6H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
EJEMPLO 7C 2-(9-antril)-4-(h idroxi metí I) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 7B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 327 (M + NH4)J H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8-7.6 ( , 2H), 7.6-7.4 (m, 6H), 4.8 (s, 2H).
EJEMPLO 7D 2-(9-antril)-4-formilbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 7C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 7:3/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.2 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.3-7.8 (m, 5H), 7.6-7.35 (m, 6H).
EJEMPLO 7E 2-(9-antiQ-4-(hidroxi(1-meti 1-1 H-imidazol-5-il) metil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 7D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M + H)J EJEMPLO 7F Clorhidrato de 2-(9-antril) -4 -((benciloxi)d -metil-1 H-imid azol-5- i QmetiQ benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 7E en y diclorometano en lugar del Ejemplo 1B y dimetilformamida, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI( + )) m/z 480 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.8 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, 2H), 7.9 (dd, 1H), 7.7-7.3 (m, 14H), 6.1 (s, 1H), 4.65 (q, 2H), 3.8 (s, 3H).
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 5-((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5 -i Omet il)-2 '• ¡sopropil(1,1'-bifen¡Q-2-carbonitrilo EJEMPLO 8A Acido 2-isopropilfenilborónico Se trató una mezcla de magnesio (720 mg, 30 mmoles) y 15 ml de éter dietílíco con una pequeña alícuota de 1-bromo-2-isopropilbenceno, se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con 2-bromoisopropilbenceno (4.978 g, 25 mmoles) en 10' ml de éter dietílico, se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a una solución de triisopropilborato (6.4 ml, 27.5 mmoles) en 15 ml de éter dietílico a -78°C, se calentó a temperatura ambiente, se trató con 10 ml de 4M de NaOH, se agitó durante 10 minutos, se vació en agua, se lavó con éter dietílico, se ajustó a un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un material de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 182 (M + NH4)J EJEMPLO 8B 6-c¡ano-2'-¡sopropil(1 ,1 '-bifeniQ-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromo-4-cianobenzoato y ei Ejemplo 8A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.1(dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 2.7 (sept., 1H), 1.4 (t, 3H),1.25 (dd, 6H).
EJEMPLO 8C 5-(hidroximetil)-2'-isopropil(1,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H4) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.8 (d, 1H), 7.6-7.35 (m, 4H), 7.25 (dt, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.7 (sept., 1H), 1.15 (dd, 6H).
EJEMPLO 8D 5-f ormil-2'- isopropi 1(1 ,1* -bife ni!) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 267 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.1 (s, 1H), 8.0-7.8 (m, 3H), 7.48 (s, M), 7.45 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 2.7 (sept., 1H),1.2 (dd, 6 H ) .
EJEMPLO 8E 5-(hidroxi(1 -metil-1 -imidazol-5-i0meti0-2'-isopropild,1'-bifeni0- 2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 332 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.8-6.9 (m, 7H), 6.75 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.7 (sept., 1H), 1.1 (dd, 6H).
EJEMPLO 8F Clorhidrato de 5-((bencilox¡)(1 -met il-1 H-imidazol -5-i Omet ¡I) -2 '• isopropil(1,1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (ESI( + )) m/z 422 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.7-7.1 (m, 11H), 6.1 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (sept., 1H), 1.05 (dd, 6H); Anal. cale, para C28H28CI 3O-0.85H2O: C, 71.05; H, 6.32; N, 8.88. Se encontró: C, 71.15; H, 6.36; N, 8.01.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de 4-(( benci loxi) (1 -metil-1 H-imidazol-5-iOmetil)-2- (1, 2-di hidro-5-acenafti lenil) benzonitrilo EJEMPLO 9A Acido 1,2-dihidro-5-acenaftilenilborónico El producto deseado se preparó substituyendo 5-bromo-1,2-dihidroacenaftileno en lugar de 3-bromo-1 ,1 '-bifenil en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NHg) m/z 216 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.55 (dd, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (dd, 2H), 3.4 (s, 4H).
EJEMPLO 9B 4-ciano-3-(1 ,2-dihidro-5-acenaftilenil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo y el Ejemplo 9A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metoxifeniiborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:1/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.25 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H) 7.5-7.25 (m, 5H), 4.4 (q, 2H), 3.5 (s, 4H), 1.4 (t, 3H).
EJEMPLO 9C 2-(1,2-dihidro-5-acenaftileniO-4-(hidroximetiQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 9A en lugar del Ejemplo 5A en ele Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.6. (t, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.45 (s, 4H).
EJEMPLO 9D 2-(1,2-dihidro-5-acenaftilen¡l)-4-formilbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 9C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 7:3/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.15 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (t, 2H), 7.5-7.25 (m, 5H), 3.45 (s, 4H).
EJEMPLO 9E 2-(1, 2-di hidro-5-acenaftileniO-4-(h idroxi (1 -metil-1 H-imidazol-5- iQmetiObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 9D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H),6.75 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.45 (s, 4H).
EJEMPLO 9F Clorhidrato de 4-((benciloxi)(1 -met il-1 H-imidazol-5-¡l)meti0 -2 - (1,2-dihidro-5-acenaftilen¡Qbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 9E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice f con 95:5: 1 /acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (ESI( + )) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 8.2-7.2 (m, 13H), 6.1 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 4H); Anal. cale, para C3?H26CIN3O'1.5H2O: C, 71.61; H, 5.64; N, 8.08. Se encontró: C, 71.62; H, 5.35; N, 8.26.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 5-(( be ncilox d -metil-1 H -imi dazol-5-i I) metil) -2'- clorod.1 '-bifen i 0-2-carbo nitrilo EJEMPLO 10A Acido 2'-cIoro-6-(metoxicarbonil)(1,1 '-bife nil) -3 -carboxílico El producto deseado se preparó substituyendo 2-yodotereftalato de dimetilo y ácido 2-clorofenilborónico en lugar del Ejemplo 3B y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 3C para proporcionar material de pureza suficiente para utilizarse sin purificación adicional.
EJEMPLO 10B Acido 2'-cloro-6-(metoxicarbonil)(1.1'-bifeniQ-3-carboxílico Se trató una solución del Ejemplo 10A en 100 ml de tetrahidrofurano con 33 ml de 1M de LiOH, se agitó durante 4 días, se concentró, se trató con agua, y se ajustó a un pH de 1 con 4M de ácido clorhídrico para precipitar una primera cosecha del producto deseado. Esta primera cosecha se recristalizó a partir de 1:1 de etanol/agua y se filtró. El filtrado se concentró para remover el etano y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró para dar un material de la segunda cosecha de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.2 (dd, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.45 (m, 1H, 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.7 (s, 3H).
EJEMPLO 10C 2'-cloro-5-(hidroximetil)(1,1'b¡fenil)-2-carboxilato de metilo Se trató una solución del Ejemplo 10B (6.29 g, 21.64 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano a 0°C con 10 M de dimetílsufuro de borano en tetrahidrofurano (4.4 ml, 43.28 mmoles), se agitó durante 24 horas, se trató con 2 ml de dimetilsulfuro de borano adicional, se agitó durante 24 horas, se trató gota a gota con 4:1/THF:agua (25 ml), se agitó durante 1 hora, y se trató con 50 ml de 3M de ácido clorhídrico para formar dos capas separadas. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con 2M de Na2CO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 294 (M + NH4)J EJEMPLO 10D 2'-cloro-5-formil(1 ,1 '-bifeniQ-2-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 10C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 75:25/hexanos:acetato de etilo. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.1 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.0 (dd, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (in, 1H), 3.7 (s, 3H).
EJEMPLO 10E 2'-cloro-5-(hidroxi(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)meti0(1,1'-b¡fenil)-2- carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el ejemplo 10D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B, y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.0 (dd, 1H), 7.6-6.9 (m, 6H), 6.6 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
EJEMPLO 10F 5-((bencilox0 (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-¡0met¡0-2'-cloro(1.1 '-bif eniO- 2-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 10E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E, y se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hídróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.05 (dd, 1H), 7.6-7.1 (m, 11H), 6.9 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
EJEMPLO 10G Ácido 5-((ben ci loxi) (1-meti 1-1 H-i mi dazol-5-il)meti 0-2 '-cloro(1,1 '• bifenil) -2 -carboxílico Se calentó a reflujo una solución del Ejemplo 10F (835 mg, 1.87 mmoles) en 10 ml de metanol se trató con 4M de NaOH, durante 4 horas, se enfrió, se concentró, se vació en 0.5M de H3PO4 en éter dietílico, y se extrajo con 4:10/cloroformo:alcohol isopropílico. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar material de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 433 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.1 (s, 1H), 7.7-7.2 (m, 11H), 6.85 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
EJEMPLO 10H 5-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-S-iOmetiQ-S'-clorod.l'-bifeniO- 2-carb oxamida Se agitó una lechada del Ejemplo 10G (794 mg, 1.83 mmoles), EDC (385 mg, 2.01 mmoles) y HOBt (271 mg, 2.01 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida hasta que resultó una solución transparente, se trató con hidróxido de amonio concentrado (0.62 ml, 9.15 mmoles), se agitó durante 24 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 0.5M de H3PO4, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, 1H), 7.8-7.2 (m, 11H), 6.65 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.85 (s, 1H).
EJEMPLO 101 Clorhidrato de 5-((benciloxi)(1-m etil-1 H-im¡dazol-5-il)m etil) -2 '- cloro(1,1 '-bif enil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 10H (519 mg, 1.20 mmoles) en 2.5 ml de tetrahidrofurano a 0°C con trietilamina (1 ml, 7.08 mmoles), se agitó durante 10 minutos, se trató con anhídrido trifluoroacético (0.5 ml, 3.60 mmoles),' se agitó durante 40 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se vació sobre hielo, se trató con hidróxido de amoniaco concentrado/THF hasta que se formó una solución transparente, se vació en agua, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, y las lavadas se volvieron a extraer con éter dietílico. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. Las fracciones apropiadas se concentraron, y el concentrado se disolvió en 4M de ácido clorhídrico en 1 ml de dioxano, se agitó durante 3 horas, y se concentró. El concentrado se trató con agua y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 414 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.2 (s, 1H), 8.1 (d 1H), 7.8-7.45 (m, 5H), 7.4-7.2 (m, 6H), 6.1 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.75 (s, 3H); Anal. cale, para C25H21C12N3O«0.7H2O«0.35TFA: C, 61.38; H, 4.56; N, 8.36. Se encontró: C, 61.47; H, 4.62; N, 8.09.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de 5-((benciloxi)(1 -met il-1 H-¡midazol-5-il)metil) -2 '- clorod.1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 4A en lugar del Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. MS (ESI( + )) m/z 394 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); Anal. cale, para C26H24CIN3O*0.75H2O: C, 70.42; H, 5.80; N, 9.48. Se encontró: C, 70.44; H, 5.86; N, 8.90.
EJEMPLO 12 (2'-met i l-5-((1 -metil-1 H-¡midazol-5-¡0((4-n¡trobenciQ- amino)metil)(1,1'-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 12A 5-(am¡no(1-met¡l-1H-imidazol-5-il)metiO-2'-metil(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una suspensión del Ejemplo 4A (0.3 g, 1.0 mmoles) en 3 ml de diclorometano se enfrió a 0°C, con una solución de cloruro de tionilo (240 mg, 2.0 mmoles) en 2 ml de diclorometano, se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, se enfrió a 0°C, se trató con 5 ml de hidróxido de amoniaco concentrado, calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 12B (2'-metil-5-(d -metil-1 H-imidazol-5-¡l)((4-nitrobenc¡D- amino)m eti 0(1.1'-bife nil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 12A (100 mg, 0.33 mmoles) en 2 ml de 1 ,2-díclorometano con 4-nitrobenzaldehído (94 mg, 0.62 mmoles) y ácido acético (150 mg, 2.5 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (265 mg, 1.25 mmoles), y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con 5 ml de diclorometano y una solución de 4M de ácido clorhídrico en 1 ml de dioxano, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 438 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.50-7.29 (m, 8H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.89 (abq, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 1H).
EJEMPLO 13 Di clorhi drato de 4-(((4-cianobencil)amino)(1-m etil-1 H-imidazol -5- iOmetiO-2-d-naftil)benzonitrilo EJEMPLO 13A 4-(am i n o( 1-meti I -1H -i midazol-5-¡0met¡0 -2-d -naf til) benzonitrilo Se trató una suspensión del Ejemplo 89D (0.05 g, 1.48 mmoles) en 10 ml de diclorometano a 0°C con cloruro de tionilo (0.65 ml, 8.85 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas y se concentró. El concentrado se trató con 3 ml de diclorometano, y la solución resultante se agregó a una solución de 10 ml de hidróxido de aluminio concentrado a 0°C. Esta solución se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9: 1/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 339 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.95 (dd, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.57-7.42 (m, 8H), 6.86 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 3.59 (d, 3H).
EJEMPLO 13B Diclorhidr ato de 4-(((4-cianobencil)amino)(1 -met il-1 H-imidazol -5- i Ometil) -2-d -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-formilbenzonitrilo y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.93 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.60-7.38 (m, 12H), 6.896.88 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.53 (d, 3H).
EJEMPLO 14 Clorhidrato de 4-((ciclohexilmetoxi)d -metil-1 H-imidazol-5- il)metiP-2-(1-naftil)benzonitrilo Una suspensión del Ejemplo 89D (68 mg, 0.2 mmoles) en 4 ml de diclorometano a 0°C con cloruro de tionilo (48 mg, 0,4 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas, se trató con ciclohexilmetanol y N,N-diisopropilamina, se calentó a 35°C, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2/diclormetano:metanol, se trató con diclorometano y 1M de ácido clorhídrico en éter dietílíco, y el concentrado proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 436 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.98-7.91 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 8H), 6.81 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 3.52 (d, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.77-1.63 (m, 6H), 1.27-1.10 (m, 3H), 0.99-0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 15 Diclorhidrato de (2 '-met i l-5-((1 -metil-1 H-imidazo l-5-il)(3-oxo-4-(3- (trif I uorometoxi)fenil)-1- piperazin il)(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 15A 2 -oxoetil car bamato de ter-butilo Una solución de alilcarbamato de ter-butilo (5.0 g, 31 mmoles) en 200 ml de diclorometano y 25 ml de metanol a -78°C se trató con ozono hasta que se volvió verde, se trató con zinc (4.0 g, 61.0 mmoles) y 4 ml de ácido acético, se agitó durante 16 horas, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 15B 2-(3-(tr¡fluorometoxi)anilino)etilcarbamato de ter-butilo Una solución de 3-(trifluorometoxi)anilina (4.45 g, 25 mmoles) en 100 ml de 1 ,2-dicloroetano se trató con el Ejemplo 15A (4.0 g, 25 mmoles) en ácido acético (9.0 g,150 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (15.9 g. 75 mmoles), se agitó durante 16 horas, y se concentró. El residuo se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.14 (t, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 15C 2-((cloroac eti I) -3 -(tri fluorometoxi )anilino)etilcarbam ato de terbutilo Se trató una solución del Ejemplo 15B (1.5 g, 4.68 mmoles) en 20 ml de acetato de etilo a 0°C con cloruro de cloroacetilo (0.38 ml, 5.6 mmoles) y 20 ml de NaHCO3 saturado y se agitó durante 2 horas para dar dos capas. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (ESI( + )) m/z 397 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.88-4.87 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H),1.41 (s, 9H).
EJEMPLO 15D 3-oxo-4-(3-(trifluorometox0fenil)-1-piperazincarboxilato de ter- butilo Se trató una solución del ejemplo 15C (1.7 g, 4.4 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida a 0°C con carbonato de cesio (1.4 g, 4.3 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10:1 de 2:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.44 (t, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 4.84-4.74 (m, 4H), 4.27 (s, 2H),1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 15E Clorhidrato de 1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-piperaz¡nona Se trató una solución del ejemplo 15D (1.2 g, 3.3 mmoles) en 10 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente con 1M de ácido clorhídrico en 20 ml de éter dietílico, se agitó durante 30 minutos, y se concentró para proporcionar 0.98 g del producto deseado con pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional EJEMPLO 15F Diclorhidrato de (2'-meti l-5-(d -metil -1 H-imidazol -5-iO(3-oxo-4-(3- trifluorometoxi)feni0-1-piperazinil)metil)(1,1'-b¡feni0-2- carbonitrilo Se trató una suspensión del Ejemplo 4A (30 mg, 0,1 mmoles) en 2 ml de diclorometano a 0°C con cloruro de tionilo (0.15 ml, 2.05 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3.5 horas, y se concentró. El concentrado se trató con una solución del ejemplo 15E (35 mg, 0.12 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, y N,N-diisopropiletilamina (100 µl, 0.57 mmoles), se calentó a 80°C, se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 95:5/diclorometano:metanol. Las fracciones apropiadas se disolvieron en diclorometano, se trataron con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 546 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44-7.12 (m, 9H), 7.08 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (q, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.16 (d, 3H).
EJEMPLO 16 Diclorhidrato de 5-(((1-benzoil-4-piperdin¡Qamino)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)meti0 -2 '-(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-benzoil-4-piperidinona en lugar de 4-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 490 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.41-7.24 (m, I OH), 7.18 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.76- 3.70 (m; 1H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.752.70 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99-1.65 (m, 3H), 1.50-1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 17 Diclorhidrato de 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((4-(metilsuf onil)- benci I) ami no) metil)-2-(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo 4-(metilsulfonil)-benzaldehído en lugar de 4-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESl( + )) m/z 507 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.59-7.38 (m, 10H), 6.88 (d, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.54 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.25 (s, 1H).
EJEMPLO 18 Diclorh¡drato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5- i I) metil)-2-(8-quinoli ni I) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 43B en el Ejemplo 43C. MS (ESI( + )) m/z 456 (M + H)J 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.85-8.83 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H) 7.83 (d, lll), 7.75 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 2H), 3.50 (s, 3H).
EJEMPLO 19 Diclorhidrato de 4-(((4-c¡anobenc¡0oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5- i0meti0-2-(4-quinoliniQbenzonitrilo EJEMPLO 19A 4-yodoquinolina Se trató una solución de 4-cloroquinolina (5.0 g, 30.56 mmoles) en 40 ml de 2-butanona a temperatura ambiente con yoduro de sodio (23 g, 153 mmoles) y 20 ml de ácido yodhídríco al 47%, se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a un pH de 7 con NaHCO3 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró, y el concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 256 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) Sd 8.46 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H).
EJEMPLO 19B Ácido 4-quinolinilborónico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 19A en lugar del Ejemplo 43A en el Ejemplo 43B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H).
EJEMPLO 19C Diclorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imídazol-5- i0meti0-2-(4-quinoliniQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 19B en lugar del Ejemplo 43B en el Ejemplo 43C. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS ()ESI(+)) m/z 456 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.03 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.67-7.32 (m, 10H), 6.98 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.63 (abq, 2H), 3.46 (s, 3H).
EJEMPLO 20 5-((5-( hidroxi etí 0-1 H-imidazo l-5-iQmeti Q-2'-meti 1(1,1 '-bif en i 0-2- carbonitrilo EJEMPLO 20A 5-(bromom etil) -2 '-metil(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86G en lugar del Ejemplo 61A en el Ejemplo 61B. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
EJEMPLO 20B (1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol Se trató una solución de clorhidrato de 1 H-imidazol-5-ilmetanol (1.37 g, 10.2 mmoles) y trietilamina (3.55 ml, 25.5 mmoles) en 7 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con una solución de cloruro de trifenilmetilo (3.0 g, 10.7 mmoles) en 14 ml de dimetilformamida, se agitó durante 3 días, se varió dentro de agua de hielo, y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua de hielo y se secó en un horno de vacío durante 16 horas para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.34 (m, 10H), 7.11-7.07 (m, 6H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.33 (d, 2H).
EJEMPLO 20C Acetato de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)metilo Se trató una solución del Ejemplo 20B (3.5 g, 10.3 mmoles) en 20 ml de piridina a temperatura ambiente con anhídrido acético (2.0 ml, 21.2 mmoles), se agitó durante 2 días, se enfrió, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 9H), 7.15-7.10 (m, 6H), 6.88-6.87 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
EJEMPLO 20D Bromhidrato de acetato de (1-((6-ciano-2'-metil(1.1'-bifenil)-3- i O meti 0-1 H-imidazo 1-5-il) metí lo Se trató una solución del ejemplo 20C (2.39 g, 6.25 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo a 60°C con el Ejemplo 20A (1.79 g, 6.25 mmoles), se agitó durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró una segunda vez. Los sólidos combinados se disolvieron en 20 ml de metanol, se calentó a 60°C, se agitó durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 20E 5-((5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 20D en 3:1 de THF/agua a 0°C con monohidrato de hidróxido de litio (840 mg, 19.1 mmoles), se agitó durante 2 horas, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró, y el concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 304 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.09 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 21 Diclorhidrato de 2'-metil-5-((5-((3-oxo-4-(3-(trifIuorometoxi)feniQ- 1-piperazini0meti0-1H-imidazol-1-il)met¡0d,1'-bifeniQ-2- carbonitrilo EJEMPLO 21A 5-((5-formil-1H-im¡dazol-1-¡l)metil)-2'-metil(1,1'-bifeniQ-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 20E por el Ejemplo 37A en el Ejemplo 37B. MS (ESI(+)) m/z 302 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.76-9.75 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38-7.12 (m, 6H), 5.61 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 21B Diclorhidrato de 2'-metil-5-((5-((3-oxo-4-(3-(triluorometoxi)feni0- 1 -piperazin i I) meti 0-1 H-imidazol-1 -i Qmeti 0(1,1 '-bif eni 0-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 21A y el Ejemplo 15E en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente en el ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílíco, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 546 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.11 (m, 9H); 7.06 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 22 Diclorhidrato de 2'-metil-5-((5-(((1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-6- quinol¡nil)amino)metil)-1H-imidazol-1-iOmetiO(1.1'-bifeniO-2- carbonitrilo EJEMPLO 22 6-amino-1-metil-2(1H)-quinolinona Se trató una solución de 1-metil-6-nitro-2(1 H)-quinolina en 5 ml de etanol a temperatura ambiente con Pd/C (10 mg), se agitó bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 16 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 22B Diclorhidrato de 2'-metil-5-((5-(((1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-6- q u ¡noli nil)amino)metiO-1H-imidazol-1-iOmetiO(1,1 '-bif eniQ-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 21A y el Ejemplo 22A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 460 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74-7.69 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36-7.00 (m, 9H), 6.79 (dd, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.35-5.29 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.10 (m, 3H).
EJEMPLO 23 5-((bencilamino)d -metil-1 H-imidazol-5-i I) metil) -2'-(1.1 '-bifeni 0-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo benzaldehído en lugar de 4-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 12B. MS (ESI( + )) m/z 393 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39-7.26 (m, 10H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (abq, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 24 5-(((cilcohexilmeti0amino)d -metil-1 H-imidazol-5-iP-2'-metild,1 '- bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ciclohexilcarboxaldehído en lugar de 4-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 12B. MS (ESI( + )) m/z 399 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.77-7.70 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 2H, 2.17 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 4H, 1.52-1.38 (m, 1H), 1.30-1.05 (m, 4H), 1.00-0.82 (m, 2H).
EJEMPLO 25 5-(((4-cianobencil)amino)(1 -metil-1 H-imidazol -5 -il)m etil) -2 '- metil(1,1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-formilbenzonitrilo en lugar de 4-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 12B.
MS (ESI( + )) m/z 418 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47-7.28 (m, 8H), 7.19 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.84 (abq, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 1H).
EJEMPLO 26 5-((((6-ciano-2'-metil(1, 1'-bifeniQ-3-i0meti0amino)(1 -metil-1 H- ¡m idazol -5-i I) metil) -2 '-meti 1(1.1 '-bif eni 0-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86I en lugar de 4-nitrobenzaldehido en el Ejemplo 12B. MS (ESI( + )) m/z 508 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48-7.24 (m, 11H), 7.16 (dd, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.16 (s; 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 1H).
EJEMPLO 27 Diclorhidrato de 5-((etil(4-nitrobencil)amino)(1 -metil-1 H-imid azol- 5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifeni0-2-carbon¡trilo La base libre del producto deseado se obtuvo como un biproducto en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 466 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.80 (abq, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
EJEMPLO 28 Diclorhidrato de 5-(((4-cianobenciO(etiQamino)d -metil-1H- imidazol-5-iQmeti 0-2' -meti 1(1,1 '-bif en i 0-2 -carbo nitrilo La base libre del producto deseado se obtuvo como un biproducto en el Ejemplo 25. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para dar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 446 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.46-7.27 (m, 8H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.80 (abq, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
EJEMPLO 29 4-(((4-ciano ben cil) (metil) ami no) (1 -metil-1 H-i midazol-5-i O meti 0-2 - (1-naftil) benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 13B (42 mg, 0.09 mmoles) en 5 ml de ácido fórmico con 3 ml de formaldehído acuoso al 37%, se calentó a 95°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 468 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.97 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66-7.35 (m, 12H), 7.05 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.62 (d, 3H), 2.20 (d, 3H).
EJEMPLO 30 Diclorhidrato de 4-((butil(4-cianobenciQamino)d -metil-1 H- i midazol-5-i I) meti I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo butiraldehído y el Ejemplo 13B en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 510 (M + H) + ; H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.61-7.35 (m, 12H), 7.02 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.44 (d, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
EJEMPLO 31 4-((1 -metil-1 H-i midazol-5-¡0(f enetilamino) metiQ-2-d-naftiQ- benzonitrilo 31-A) y 4-(((2-hidrox¡-2-feniletil)(2-f en iletiOami no) (1 -metil-1 H-imidazol-5- i 0 metil) -2-(1-naftil)benzo nitrilo (31B) El producto deseado se preparó substituyendo una mezcla de 9:1 de fenilacetaldehído/óxido de estireno y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B para proporcionar una mezcla de 9:1 del Ejemplo 31A y el Ejemplo 31 B. 31-A: MS (ESI(+)) m/z 443 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.78, (d, 1H), 7.58-7.08 (m, 13H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.47 (d, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H); 31-B: MS (ESI( + )) m/z 563 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.69-6.66 (m, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 2H).
EJEMPLO 32 Diclorhidrato de 5-(( be nciKd -metil-1 H-i idazo I -5-i O meti Oami no)- metiO-2'-(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo EJEMPLO 32A (1-metil-2-sulfanil-1 H-imidazol-5-iQmetanol Se trató una solución de dímero de 1 ,3-dihidroxiacetona (25 g, 0.28 moles) en 115 ml de n-butanol a temperatura ambiente con 56 ml de ácido acético, tiocianato de potasio (80.75 g, 0.83 moles) y clorhidrato de metilamina (41.15 g, 0.61 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se trató con una mezcla de 100 ml de 1:1 de éter dietílico:hexanos, se lavó con agua, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.45 (s, 3H).
EJEMPLO 32B (1-met¡l-1H-ímidazol-5-il)metanol Se trató una solución del Ejemplo 32A (50 g, 0.35 moles) en 500 ml de etanol con 500 g de níquel Raney®, se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 113 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 3H).
EJEMPLO 32C 1 -metil-1 H-imidazol-carbaldeh id o Se trató una solución del Ejemplo 32B (2.3 g, 20 mmoles) en 100 ml de dioxano con dióxido de manganeso (17.3 g, 200 mmoles), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.77 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.95 (d, 3H).
EJEMPLO 32D 5-((bencilamino)metil) -2 '-(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86I y bencilamina en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A respectivamente, en el Ejemplo 12B. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.75-7.68 (m, 2H), 7.47-7.14 (m, 10H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.65, (s, 1H).
EJEMPLO 32E Diclorhidrato de 5-((bencil((1-metil-1 H-imidazol-5-iPmetiP- amino)metil)-2,-(1,1,-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 32C y el Ejemplo 32D en lugar nitrooenzaldehído y el Ejemplo 12A, en el Ejemplo 12B. MS (ESI( + )) m/z 407 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.69 (d, 1H), 7.40-7.27 (m, 11H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 33 Diclorhidrato de 4-(((3-bromo-4-cianobenciPamino)(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo EJEMPLO 33A 4-am i no -3 -bromo benzaldehído Se trató una solución de 4-aminobenzaldehído (3.0 g, 25 mmoles) en 50 ml de metanol, 100 ml de acetona, y 30 ml de agua con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.0 g, 5.26 mmoles), se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a 0°C, se trató con N-bromosuccinimida (4.4 g, 25 mmoles), se agitó durante 30 minutos, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con Na2CO3 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.72 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.72 (s, 2H).
EJEMPLO 33B 2-bromo-4-formi I benzo nitril o Se agregó una solución del Ejemplo 33A (1.0 g, 5 mmoles) en 5 ml de acetona a 0°C a 8 ml de 4.5M de ácido clorhídrico. La mezcla se trató con 1 ml de nitrito de sodio al 40%, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se agregó a 0°C a una solución de cianuro de cobre(l) (0.45 g, 5 mmoles) y cianuro de potasio (0.65 g, 10 mmoles) en 20 ml de agua y 50 ml de tolueno, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se extrajo con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con Na2C03 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.04 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H).
EJEMPLO 33C Diclorhidrato de 4-(((3-bromo-4-cíanobenc¡Pamino)(1-metil-1 H- i m id azo I -5-i I) met i I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 33B y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, después 98:2/diclorometano:metanol. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 534 (M + 2H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.97 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 9H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.56 (d, 3H).
EJEMPLO 34 4-(( (4 -cianobenciPd -met il-1 H-imidazol -5-i l)metiPamino)m etil) -2- (1-naftil)benzon¡tr¡lo EJEMPLO 34A 4-(aminometiPbenzonitrilo Se trató una solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (27.5 g, 0.14 moles) en 125 ml de dimetilformamida con ftalamida de potasio (27.8 g, 0.15 moles), se calentó a 130°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo, se filtró, se enjuagó con agua y una mezcla de 1:1 de hexanos:éter dietílico, y se secó durante 16 horas en un horno de vacío a 50°C. El compuesto se trató con 200 ml de etanol, y 8 ml de hidrazina acuosa al 35%, se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante destilación al vacío para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.48 (s, 2H).
EJEMPLO 34B 4-(((ci anobe nci 1) ami no) meti 1) -2 -d -naf ti I) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C y el Ejemplo 34A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. MS(ESI(+)) m/z 374 (M + H) + EJEMPLO 34C 4-(((4-cianobencil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)amino)metil)-2- (1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 32C y el Ejemplo 34B en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, en el Ejemplo 12B. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.92-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.29 (m, 12H), 6.90 (s, 1H), 3.68-3.39 (m, 6H, 3.37 (s, 3H).
EJEMPLO 35 Diclorhidrato de 4-(((3-cloro-4-cianobencil)amino)(1-metil-1 H- im i dazol-5-i I) metil)-2-(1 -naftil) benzo nit rilo EJEMPLO 35A 2-cloro-4-yodobenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-amino-2-clorobenzonitrilo en lugar de 5-aminoquinolina en el Ejemplo 43A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.92 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H).
EJEMPLO 35B 3-cloro-4-cianobenzoato de metilo Se trató una solución del Ejemplo 35A (39.9 g, 0.15 mmoles) en 1 I de metanol con complejo de (1 ,1 'bis(difenilfosfíno)ferroceno)-dicloropaladio(ll) con díclorometano (1 : 1 )( .25 g, 1.53 mmoles) y 24 ml de trietilamina, se calentó a 97°C bajo una presión de 35.15 kg/cm2 CO durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
EJEMPLO 35C 2-cloro-4-(hidroximetiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 35B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B.
EJEMPLO 35D 2-cloro-4-for ilbenzonitr¡lo Se trató una solución del Ejemplo 35C (5.49 g, 32.76 mmoles) en 100 ml de diclorometano a temperatura ambiente con periodinano Dess-Martin (25 g. 58.9 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se trato con NaHCO3 saturado y Na2S2O3 saturado, se agitó durante 5 minutos, se concentró y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI( + )) m/z 183 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.06 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.88 (d, 2H).
EJEMPLO 35E Diclorhidrato de 4-(((3-cloro-4-cianobencil)amino)(1-metil-1 H- im idazoi-5-i I) meti l)-2-(1-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 35D y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió con diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 488 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (t, 2H), 7.86 (d, 1H) 7.62-7.42 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.90 -3.81 (m, 2H), 3.55 (d, 3H).
EJEMPLO 36 Diclorhidrato de 4-(((1-(4-cianofeni0etiQamino)d-metil-1 H- i midazol-5-i I) met i I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-acetilbenzonitrilo y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 468 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.35 (m, 15H), 7.00-6.72 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 3H), 1.4H.36 (m, 3H).
EJEMPLO 37 Diclorhidrato de 4-(((4-ciano-3-vodobencil)amino)(1-metil-1 H- imidazol-5-iQ meti 0 -2-(1 -naftiQ benzo nitr ilo EJEMPLO 37A 4-(hidroximetil)-2-yodobenzonitrilo Se trató una suspensión del Ejemplo 63A (296 mg, 1.0 mmoles) en 10 ml de agua con 296 g de tierra diatomácea (Celite®), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 277 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (dt, 1H), 4.75 (d, 2H), 1.86 (t, 1H).
EJEMPLO 37B 4-fortn i I -2 -yo do benzo nitrilo Se trató una solución del Ejemplo 37A (70 mg, 0.27 mmoles) en 2 mi de DMSO y trietilamina (190 µl, 1.35 mmoles) a temperatura ambiente con pequeñas porciones de trióxido de sulfuro de piridina (107 mg, 0.68 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 1M de ácido clorhídrico, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. El filtrado se trató con carbón activado, se agitó durante 45 minutos, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) con 9:1/diclorometano:metanol, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
EJEMPLO 37C Diclorhidrato de 4-(((4-ciano-3-vodobenciQamino)(1-metil-1 H- ¡midazol-5-¡l)metil)-2-(1-naftil)benzon¡trilo Se trató una solución del Ejemplo 13A (32 mg, 0.09 mmoles) y 100 mg de tamices moleculares en 2 ml de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente con el Ejemplo 37B (34 mg, 0.57 mmoles), y ácido acético, se agitó durante 30 minutos, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,28 mmoles), y se agitó durante 16 horas. La mezcla se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 5 ml de diclorometano, se trató con 4M de ácido clorhídrico en 1 ml de dioxano, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2/diclorometano:metanoI. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 580 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.87 (t, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H) 7.52-7.29 (m, 10H), 6.81 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.47 (d, 3H), 1.97 (s, 1H).
EJEMPLO 38 4-((((4-c¡ano-3-(1-nafti0feniQ(1 -metil-1 H-imidazol-5- il)metiDamino)metil)benzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-formilbenzoato de metilo en lugar de el Ejemplo 37B en el Ejemplo 37C. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI( + )) m/z 487 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.01-7.89 (m, 5H), 7.62-7.32 (m, 10H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H).
EJEMPLO 39 4-((((4-ciano-3-(1-naftiQfeniO(1 -metil-1 H-imidazol-5- iOmetil)amino)metil)benzoato de litio Se trató una solución del Ejemplo 38 (55 mg, 0.113 mmoles) en 2 ml de metanol y 0,5 ml de agua a temperatura ambiente con monohidrato de hidróxido de litio (4.7 mg, 0.112 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con una segunda porción de monohidrato de hidróxido de litio (2.4 mg, 0.057 mmoles), se agitó durante 8 horas, y se concentró. El concentrado se trató con 1 ml de tetrahidrofurano y 1.0 ml de agua, se agitó durante 16 horas, se trató con una tercera porción de monohidrato de hidróxido de litio (3.0 mg, 0.07 mmoles), se agitó guante 16 horas, y se concentró. El concentrado se disolvió en 3 ml de agua, se lavó con éter dietílico, y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 473 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.08-8.01 (m, 3H), 7.76-7.42 (in, 10H), 7.16 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.54 (d, 3H).
EJEMPLO 40 Diclorhidrato de 4-(((4-clorobencil)(1 -metil-1 H-imidazol-5- i Ometil) ami no) meti I) -2 -d-naftil) benzonitrilo EJEMPLO 40A 4-(((4-clorobencil)amino)m etil) -2 -d-naftíQbenzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C y (4-clorofenil)metilamina en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 2A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. MS (ESI( + )) m/z 383 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.42 (m, 8H), 7.30-7.24 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H).
EJEMPLO 40B Diclorhidrato de 4-(((4-clorobencil)(1-metil-1 H-imidazol-5- i 0 met i I) am i n o) meti l) -2 -(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 32C y el Ejemplo 40A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado MS (ESI( + )) m/z 479 (M + 2H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (dd, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.58-7.19 (m, 12H), 7.107.00 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 6H), 1.90 (m, 3H).
EJEMPLO 41 Diclorhidrato de 4-(((d-metil-1H-im¡dazol-5-¡0meti0(4- (trifluorometoxi)bencil)amino)metiO-2-(1-naftiObenzonitrilo EJEMPLO 41A 4-(((4-trif luorometoxi benci I) ami no) meti l)-2-(1 -naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C y 4-trifluorometoxibencilamina en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. MS (ESl(+)) m/z 433 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.58-7.34 (m, 9H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).
EJEMPLO 41B Diclorhidrato de 4-(((d-metil-1H-imidazol-5-¡l)metil)(4- (trifluorometoxi) benc i 0 amin o) meti 0 -2 -(1 -naf ti O benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 32C y el Ejemplo 41A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 527 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.97-7.94 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60-7.28 (m, 10H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.74-3.49 (m, 6H), 3.43 (s, 3H).
EJEMPLO 42 4-(((4-clorobenci Oami no) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il) meti l)-2-(1 naftipbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-clorobenzaldehído y el ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente en el Ejemplo 12B. MS (ESI(+)) m/z 463 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.97-7.92 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.39 (m, 8H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.43 (d, 3H).
EJEMPLO 43 Diclorhidrato de 4-(((4-cianobenc¡l)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5- ¡Pmet¡P-2-(5-quinoliniPbenzonitrilo EJEMPLO 43A 5-yodoquinolina Se trató gota a gota una solución de 5-aminoquinolina (5.5 g, 38.1 mmoles) en 3M de ácido clorhídrico (100 ml) a 0°C con una solución de nitrito de sodio (3.65 g, 52.9 mmoles) en 25 ml de agua, después con una solución de yoduro de potasio (13.0 g, 78.3 mmoles) en 25 ml de agua con tratamiento periódico con acetona para prevenir la espumación. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se trató con tiosulfato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 8:1 a 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, 1H, 8.39 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H).
EJEMPLO 43B Ácido 5-quinolinilborónico Se trató una solución de 1.6M de n-butil-litio en éter dietílico (15.6 ml, 25 mmoles) en 40 ml de éter dietílico a -78°C con una solución del Ejemplo 43A (2.55 g, 10 mmoles) en 30 ml de éter dietílico, se agitó durante 40 minutos, se trató con una solución de borato de tributilo (6.9 g, 17.4 mmoles) en 10 ml de éter dietílico, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, y se ajustó a un pH de 2 con 1M de ácido clorhídrico. La capa acuosa se enfrió a 0°C, y se ajustó a un pH de 7 con NaHCO3 saturado, y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.88-8.82 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04-8.00 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H).
EJEMPLO 43C D i clorhidrato de 4-(((4-cianobenciQoxi)(1 -met il-1 H-imidazol -5 - il)met¡l)-2-(5-qu¡nolinil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 60C (45 mg, 0.1 mmoles) en 1 ml de tolueno y 1 ml de etanol con el Ejemplo 43B (35 mg, 0.2 mmoles), 2M de Na2CO3 (0.15 ml, 0,3 mmoles), cloruro de litio (13 mg, 0.3 mmoles), y Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmoles), se calentó a reflujo durante 16 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 99:1 a 90:10/diclorometano/metanol. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.98-8.97 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.66-7.40 (m, 9H), 6.98-6.97 (m, 1H), 5.70-5.69 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 3H).
EJEMPLO 44 4-( ((4-cian obe nci 0 oxi) (1-metil -1 H-imidazo l-5-il) meti O -2-(5- isoquinoliniQbenzonitrilo EJEMPLO 44A 5-yodoisoquinolina El producto deseado se preparó substituyendo 5-aminoisoquinolina en lugar de 5-aminoquino!ina en el Ejemplo 43A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.15 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.37 (t, 1H).
EJEMPLO 44B Acido 5-isoquinolinilborónico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 44A en lugar del Ejemplo 43A en el Ejemplo 43B.
EJEMPLO 44C 4-(((4-ciano be nci O oxOd -metil-1 H-imidazo l-5-il) meti 0-2-(5- isoquinoliniObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 44B en lugar del Ejemplo 43B en el Ejemplo 43C. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 99:1 a 90:10/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.36 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73-7.41 (m, 9H), 7.27 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.69-4.59 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
EJEMPLO 45 Diclorhidrato de 4-(((4-cianobenciQd H-imidazo 1-5-il meti O ami no) - meti 0-2-d -naftil) benzo nitril o Se trató una solución del Ejemplo 34B (25 mg, 0.067 mmoles) en 1 ml de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente con 1H-imidazol- 5-carbaldehído (9,6 mg, 0,1 mmoles) y ácido acético (2 ml, 35 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg, 0,66 mmoles), se agitó durante 72 horas, se trató con 1 H-imidazol-5-carbaldehído adicional (20 mg, 0, 21 mmoles) y se agitó durante 2 días. La mezcla se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 5 ml de diclorometano, se trató con 4M de ácido clorhídrico en 1 ml de dioxano, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2 a 95:5/dicIorometano/metanol. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 454 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.32 (m, 12H), 6.89 (s, 1H), 3.79-3.61 (m, 6H).
EJEMPLO 46 Diclorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1 H-imidazol -5 -iQmetil) -2 - (1 -naf til) benzonitrilo Una solución del Ejemplo 49C (50 mg, 0.07 mmoles) en 5 ml de ácido acético acuoso al 80% a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 441 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.94-7.91 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.68-7.36 (m, 13H), 6.93 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.68 (abq, 2H).
EJEMPLO 47 4-(((3, 4-d iclorobenci Oami no) (1 -metil-1 H-imidazol-5-i OmetiO -2-d - naf til) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3,4-díclorobenzaldehído y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el ejemplo 12B. MS (ESI(+)) m/z 497 (M) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.93 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.61-7.36 (m, 10H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.56 (d, 3H).
EJEMPLO 48 Diclorhidrato de 4-((((4-cíano-3-(1 -naftiPfeniPd -metil-1 H- imidazol-5-il)metil)amino)metil)-N-metilbenzamida Se trató una solución del Ejemplo 39 (20 mg, 0,04 mmoles) en 1 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (121 mg, 0.06 mmoles), 1, hidroxibenzotriazol (8.5 mg, 0.06 mmoles), clorhidrato de metilamina (28.4 mg, 0, 42 mmoles) y 4-metilmorfolina (46 µl, 0,42 mmoles), se agitó durante 16 hora, se trató con acetato de etilo, se lavó secuenciaimente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 98:2 a 95:5/diclorometano:metanol. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 486 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59-7.33 (m, 10H), 6.86 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.89-3.67 (m, 2H), 3.53 (d, 3H), 3.00 (d, 3H).
EJEMPLO 49 4-(((4-c¡anobenc¡l)oxi)(1-tritil-1H-imidazol-4-ipmetil)-2-(1- naftiPbenzonitrilo EJEMPLO 49A 4-yodo-1-tritil-1 H-imidazol Se trató una suspensión de 4-yodoimídazol (3.38 g, 17.4 mmoles) y cloruro de trifenilmetilo (5.56 g, 19.9 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida a 0°C con trietilamina (1.5 ml, 10. 8 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se vació dentro de agua de hielo, se filtró y se secó en un horno de vacío a 50°C para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 49B 4-(hidroxí(1-triti 1-1 H-i midazol-4-iQmetiO-2-d -naftiObenzo nitrilo Se trató una solución del ejemplo 49A (873 mg, 2.0 mmoles) en 8 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 3M de bromuro de magnesio etílico en éter dietílico (0.73 ml, 2.2 mmoles), se agitó durante 30 minutos, y se enfrió a -20°C. La mezcla se trató con una solución del Ejemplo 89C (514 mg, 2 mmoles) en 2 ml de diclorometano, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se trató con cloruro de amoniaco saturado, y se concentró. El concentrado se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.68-7.23 (m, 17H), 7.08-7.05 (m, 6H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.87 (d, 1H).
EJEMPLO 49C 4-(( (4-cia n oben cil) oxi) (1-triti 1-1 H-imidazo l-4-i I) meti 0 -2 -d- naftiObenzonitrilo Se trató una solución del ejemplo 49B (113 mg, 0.02 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 4-(bromometil)benzonitrilo (50 mg, 0.25 mmoles) y óxido de plata(l) (140 mg, 0.6 mmoles), y se agitó durante 72 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 6:1 a 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 382 (M) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dq, 1H), 7.58-7.23 (m, 20H), 7.09-7.06 (m, 6H), 6.73 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Diclorhidrato de 4-(((4-ciano -3 -(1-naft ¡I) fe nil)(1-m etil-1 H-imidazol- 5-iQmet¡Pamino)-1 -piperidincarboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-oxo-1-piperidincarboxilato de etilo y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 494 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (dd, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.42 (m, 8H), 6.74 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.62 (d, 3H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 1.97-1.73 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 5H).
EJEMPLO 51 Triclorhidrato de 6-((((4-ciano-3-(1-naftiPfeniP(1-metil-1H- ímidazol-5-iPmetil)amino)metil)nicotinonitrilo EJEMPLO 51A 6-f ormil nicotinonitrilo Se trató una solución de 6-metilnicotinonitrilo (590 mg, 5.0 mmoles) en 10 ml de dioxano y 0,5 ml de agua con dióxido de selenio (555 mg, 5.0 mmoles), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con hexanos, después 9:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.13-10.12 (m, 1H), 9.06-9.05 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H).
EJEMPLO 51B Triclorhidrato de 6-((((4-ciano-3-(1 -naftiPf eni Pd -metil-1 H- imidazol-5-iPmetiPam¡no)rnetiPnicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 51A y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12B, respectivamente en el Ejemplo 12B. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 99:1 a 98:2/diclorometano:metanol. el concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 455 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 4H), 7.59-7.36 (m, 9H), 6.94 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.56 (d, 3H), 2.67 (s, 1H).
EJEMPLO 52 Triclorhidrato de 6-((((4-ciano-3-(1 -naftiPfeniPd -metil-1 H- im¡dazol-5-il)met¡l)amino)metil)nicotinato de metilo EJEMPLO 52A 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 2,5-piridincarboxilato de dimetilo en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B.
EJEMPLO 52B 6-formilnicotinato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 52A en lugar del Ejemplo 37A en el Ejemplo 37B.
EJEMPLO 52C Triclorhidrato de 6-((((4-ciano-3-d-naftiPfeniP(1-metil-1 H- itn¡dazol-5-il)metil)amino)metil)nicotinato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 52B y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 488 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.14 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.61-7.40 (m, 7H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (s, 1H).
EJEMPLO 53 Triclorhidrato de N-(4-((((4-ciano-3-(1 -naftiPf en il)(1 -metil-1 H- i m id azol -5-i I) metil) ami no) meti Pfen i I) acetamida El producto deseado se preparó substituyendo N-(4-formi!fenil)acetamida y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nítrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente en Ejemplo 12B. El concentrado purificado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 486 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.93 (dd, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 7.21 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.79-3..67 (m, 2H), 3.52 (d, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 54 Diclorhidrato de 4-((((4-ciano-3-(1-naftil)feniP(1-metil-1 H- imidazol-5-il)metiPamino)-1-piperidincarboxilato de bencilo El producto deseado se preparó substituyendo o de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de bencilo y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A, respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 556 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.59-7.28 (m, 13H), 6.74 (d, 1H), 5.13-5.11 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.60 (d, 3H); 2.90-2.83 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.951.72 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Triclorhidrato de 4-( (d -ben cil -4-piperidinil)am i no)(1 -metil-1 H- imidazol-5-i I) metil) -2-(1-naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-bencil-4- piperidona y el Ejemplo 13A en lugar de 4-nitrobenzaldehído y el Ejemplo 12A respectivamente, en el Ejemplo 12B. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 512 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.91 (m, 2H, 7.82 (d, 1H), 7.59-7.22 (m, 13H), 6.71 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.60 (d, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.05-1.43 (m, 6H).
EJEMPLO 56 4-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)(1 -metil-1 H-imidazo I -5-i I) meti I) - amino)-1-piperidincarboxilato de ter-butilo Se trató una solución del Ejemplo 13A (20 mg, 0.06 mmoles) en 1 ml de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente con piperidincarboxilato de ter-butilo (11.8 mg, 0.06 mmoles) y ácido acético (21 mg, 0,35 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (37.5 mg, 0.18 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 3 ml de metanol, se calentó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 99:1 a 97:3/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 522 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.59-7.39 (m, 8H), 6.71 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.99-3.98 (m, 2H), 3.61 (d, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H, 2.67-2.60 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 57 Diclorhidrato de 4-(((1 -benzoil -4-piperidiniQamin o) (1-m etil-1 H- i midazol-5-il) meti I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-benzoil-4-piperidinona en lugar de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de ter-butilo en el Ejemplo 56. MS (ESI( + )) m/z 526 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.93 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, 7.61-7.36 (m, 13H), 6.76 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.62 (d, 3H), 2.95-2.72 (m, 3H), 2.10-0.80 (m, 5H).
EJEMPLO 58 Diclorhidrato de 4-((((4-ciano-3-(1 -naftiPfeniPd -metil-1 H- ¡midazol-5-il)metil)am¡no)metil)benzamida Se trató secuencialmente una solución del Ejemplo 39 (20 mg, 0.04 mmoles) en 0.5 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con PyBOP (33 mg, 0.06 mmoles), 0.5 M de amoniaco en dioxano (1 ml, 0,5 mmoles), y HOBt, se agitó durante 16 horas, se trató con amoniaco, se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano después 95:5 a 90:10/diclorometano:metanol. El concentrado se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentró para proporcionar el producto deseado MS (ESI( + )) m/z 472 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 3H), 7.82 (dd, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.42 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 5.17 (d, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.77 (d, 3H).
EJEMPLO 59 Clorhidrato de 4-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)(((4-nitrobenciQ- oxi)metil)-2-d-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el ejemplo 89D y bromuro de 4-nitrobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente en el ejemplo 5E. MS (DCI/NHs) m/z 475 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.22-8.02 (m, 6H), 7.79 (m, 1H), 7.69-7.43 (m, 9H), 6.19 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 60 Clorhidrato de 4-(((4-cianobenci0oxi)(1-met¡l-1H-¡midazol-5- i0metil)-2-vodobenzonitrilo EJEMPLO 60A 4-( h i d roxi met i 0-2-yodo benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B.
EJEMPLO 60B 4-formil-yodobenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 60A en lugar del ejemplo 5B en el Ejemplo 5C.
EJEMPLO 60C 4-(h i droxid -metil-1 H -i m idazo I -5-i I) meti 0-2-yod o benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 60B en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.55 (s, 3H).
EJEMPLO 60D Clorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5- i0 etil)-2-vodobenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 60C y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromobencil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.1 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 5.68 (br s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.8 (br s, 3H).
EJEMPLO 61 Clorhidr at o de 4-(((3-cloro -4-c i anobenc i Oox'Qd -met ¡1-1 H-imidazol 5-¡ 0 -meti 0-2-(1 -naftil) benzo nitril o EJEMPLO 61A 2-cloro-4-(hidroximetil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 35B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 185 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.67 (d, 1H); 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 1.90 (t, 1H).
EJEMPLO 61B 4-(bromom etil) -2 -cloro benzonitrilo Se trató una solución del ejemplo 61A (0.22 g. 1.31 mmoles) en LiBr (0.13 g, 1.44 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida a 0°C con PBr3 (0.38 g, 1.39 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con agua, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.67 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.44 (s, 2H).
EJEMPLO 61C Clorhidrato de 4-(((3-cloro-4-cianobencil)oxi)(1-metil-1 H-5- i I) meti Q-2-(1 -naf til) benzo nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 61B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 489 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.6 (m, 11H), 6.62 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).
EJEMPLO 62 Clorhidrato de 4-(((4-cianobenciQsulfaniO(1-metil-1H-imidazol-5- il)-2-(1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 62A 4-(sulfanilmetil)benzonitrilo Una mezcla de bromuro de 4-cianobencilo (10 g, 50 mmoles) y tiourea (9,8 g, 100 mmoles) en 70 ml de metanol se llevó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se concentró. El concentrado se lavó con acetato de etilo, se trató con 1.6M de NaOH (100 ml), se agitó durante 22 horas, se ajustó a un pH de 4 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional.
EJEMPLO 62B 4-(cloro(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 89D (100 mg, 0.29 mmoles) en 10 ml de diclorometano a 0°C con cloruro de tionilo (70 mg, 0,59 mmoles), se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional EJEMPLO 62C Clorhidrato de 4-(((4-cianobencil)sulfanil)(1-metil-1 H-imidazol-5- 81)-2-(1 -naftil) benzo nitrilo Se trató una solución del Ejemplo 62B en 5 ml de diclorometano a temperatura ambiente con el Ejemplo 62A (53 mg, 0.35 mmoles) y diisopropiletilamina (5 ml, 0.71 mmoles), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:2/cloroformo:metanoi, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílíco y se filtró par proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHs) m/z 471 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.3 (br s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 13H), 4.9 (br s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 3.8 (br s, 3H).
EJEMPLO 63 Clorhidrato de 4-( ((4-ci a no-3-vodo be nci O oxi)(1 -metil-1 H-imidazol- 5-i I) meti I) -2-(1 -naftil) benzo nitril o EJEMPLO 63A 2-yodo-4-metilbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-yodo-4- metilanilina en lugar del Ejemplo 87A en los Ejemplo 87B y 87C.
EJEMPLO 63B 4-( bromo met i I) -2 -yo do benzo nitrilo Una mezcla del Ejemplo 63A (11.6 g, 47.2 mmoles), N-bromosuccinimida (9.2 g, 51.9 mmoles) y peróxido de benzoilo (57 mg, 0.24 mmoles) en 150 ml de tetracloruro de carbono se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9: 1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 339 y 341 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.95 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.40 (s, 2H).
EJEMPLO 63C Clorhidr ato de 4-(((4-ciano -3 -yodobenciQoxOd -met il-1 H-imidazol- 5-i 0 meti Q-2-(1 -naf til) benzo nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 63B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 581 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.1 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 9H), 6.13 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 64 clorhidrato de 4-(((4-ciano-3-(1 -naftiOf enil) (1 -metil-1 H-imidazol-5- iPmetoxQmetiPbenzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el ejemplo 89D y 4-(bromometil)-benzoato en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NHs) m/z 488 (M + H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 9H), 6.12 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 65 Clorhidrato de 4-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((4- (trif I u oro met i I) benci I) oxi) meti I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometíl)benceno, respectivamente en el Ejemplo 5D. MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H)+; 1H NRM (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (m, 12H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.80 (d, 3H).
EJEMPLO 66 Clorhidrato de 4-(((-4-clorobencil)oxp(1-metil-1 H-imidazol-5- il)met¡P-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 4-clorobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente en el ejemplo 5R. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.78 (d, 3H).
EJEMPLO 67 Clorhidrato de 4-((1 -meti 1-1 H-imidazo I -5-i I) ((4-(trif luorometoxi)- benci l)oxi)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 514 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.77 (d, 3H).
EJEMPLO 68 Clorhidrato de 4-(( 1-metil -1 H-i mi dazol-5-i I) (3-(trif luoro metiP- benciPoxpmetil)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.6 (m, 11H), 7.40 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.78 (d, 3H).
EJEMPLO 69 4-(((4-ciano-3-d-naftil)fenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-i I) metoxi)- metiPbenzoato de litio Se trató una solución del Ejemplo 64 (98 mg, 0.20 mmoles) en 2 ml de metanol a temperatura ambiente con 1M de LiOH (0.21 ml, 0.21 mmoles), se agitó durante 48 horas, y se concentró. El concentrado se trató con agua, se lavó con éter dietílico, y se iiofilizó para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para usarse en los pasos subsecuentes sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 474 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.6 (m, 7H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.54 (d, 3H).
EJEMPLO 70 Clorhidrato de 4-(((4-ciano-3-(1 -naftiOfen i 0(1 -meti 1-1 H-imidazol- 5-i Ometoxp meti O-N, N-dimetil benzamida Se trató una solución del Ejemplo 69 (50 mg, 0.10 mmoles) y cloruro de oxalilo (0,10 mmoles) en 2 ml de diclorometano con una gota de dimetilformamida, y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:2/cloroformo:metanol, se trató con ácido clorhídrico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHg) m/z 501 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (m, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.5 (m, 11H), 7.17 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.71 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
EJEMPLO 71 Clorhidrato de 4-( ((4-c ¡ano be nciQsulfoniQd -met il-1 H-imidazol -5- i I) metoxi) metiQ-2-(1-naftiQbenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 62C (31 mg, 0.07 mmoles) en 2 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 100 mg de m- CPBA al 70%), se agitó durante 48 horas, se trató con éter dietílico, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:2/cloroformo:metanol. Las fracciones apropiadas se trataron con ácido clorhídrico y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 503 (M + H) + EJEMPLO 72 Clorhidr ato de 4-(((2,4-diclorobencíl)oxi)(1 -met il-1 H-imidaz ol-5- i O -2 -d -naftil) benzo nitrilo EJEMPLO 72A 2,4-dicloro-1-(vodometil)benceno Una solución de cloruro de 2,4-diclorobencilo (65 mg, 0.33 mmoles) y Nal (0.5 g, 3.3 mmoles) en 5 ml de acetona se calentó a 50°C, se agitó durante 18 horas, y se concentró. El concentrado se trató con 1.5 ml de diclorometano y se filtró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional.
EJEMPLO 72B Clorhidrato de 4-(((2, 4-diclorobenci0ox0(1 -metil-1 H-imidazol-5- i 0-2 -(1-naftiO benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 72A en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (S) 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.55 (m, 11H), 6.18 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 73 Clorhidrato de 4-((1 -meti 1-1 H-imidazo I -5-i 0((4-(meti I su If onil)- benci0oxi)metil)-2-d-naftil)benzonitrilo EJEMPLO 73A 1-(vodometil)-4-(metilsulfonil)benceno El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de 4- (metilsulfonil)bencilo en lugar de cloruro de 2,4-diclorobencilo en el Ejemplo 72A. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + H)J 238 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 87B Tetrafluoroborato de 2-bromo-4-(etoxicarboniPbencendiazonio Se trató una solución del Ejemplo 87A (1.2 g, 4.8 mmoles) en 1.0 ml de diclorometano a -8°C, con una solución a -8°C de BF3-OEt2 (0.9 ml, 1.0 g, 7.3 mmoles) y se trató con hexanos y el sólido resultante se removió mediante filtración para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 87C 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo Se trató una solución de cianuro de cobre(II) (520 mg, 5.8 mmoles) y cianuro de sodio (710 mg, 14.5 mmoles) en 3.5 ml de agua a 5°C con 1.5 ml de tolueno y el Ejemplo 87B, se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 60°C durante 25 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con 22 ml de hexanos, se calentó a 60°C, se decantó, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió a 4°C durante 16 horas, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 75 Clorhidrato de 4-(((3-bromo-4-cianobenciPoxi)(1-metil-1H- i midazol-5-í I) -2-(1-naftil) benzonitrilo EJEMPLO 75A 2-bromo-4-(hidroximetiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87C en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 229 y 231 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (d, 4.30 (s, 2H), 1.89 (br s, 1H).
EJEMPLO 75B 2-bromo-4-(bromometil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo del Ejemplo 75A en lugar del Ejemplo 61A en el Ejemplo 61B. MS (DCI/NH3) m/z 293 (M + NH4)J 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H).
EJEMPLO 75C Clorhidrato de 4-(((3-bromo-4-cianobencil)oxi)(1-metil-1H- i midazol-5-il)-2-(1-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 75B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 533 y 535 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 2H, 7.91 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.55 (m, 9H), 6.15 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 76 Diclorhidrato de 6-(((4-ciano-3-(1-naftiQfen i (1 -metil-1 H-imidazol- 5-i0metoxi)metil)nicotinonitrilo EJEMPLO 76A 6-(bromometiQnicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 6-metilnicotinonitrilo en lugar del Ejemplo 63A en el Ejemplo 63B. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.58 (s, 2H).
EJEMPLO 76B Diclorhidrato de 6-(((4-ciano-3-d-naftil)fen i 0(1 -metil-1 H-imidazol- 5-il)metoxi)metil)nicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 76A en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H, 8.98 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.6 (m, 10H), 6.23 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.81 (d, 3H).
EJEMPLO 77 Clorhidrato de 4-(((4-ciano-3-fluorobenciQoxO(1-metil-1 H- imidazol-5-il)met¡lo)-2-(1-naftil)benzonitrilo EJEMPLO 77A 2-f luoro-4-metil benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-fluoro-4-metilanilina en lugar del Ejemplo 87A en los Ejemplos 87B y 87C. MS (DCI/NH3) m/z 153 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
EJEMPLO 77B 4-(bromometil) -2-f luorobenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 77A en lugar del Ejemplo 63A en el Ejemplo 63B.
EJEMPLO 77C Clorhidrato de 4-(((4-ciano-3-fluorobencil)oxi)(1-metil-1H- i mi dazol-5-iQ metilo) -2-d-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo en el Ejemplo 89D y el Ejemplo 77B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 473 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.88 (br s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.92'(m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 10H), 6.12 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.75 (d, 3H).
EJEMPLO 78 Clorhidrato de 5-((benciloxi)d -metil-1 H-imidazo l-5-i0met¡0 -2' - metil(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 78A 5-(hidrox¡d-metil-1H-1,2,4-tr¡azol-5-i0metil)-2'-metil(1.1!-bifeni0- 2-carbonitrilo Se trató una solución de 1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol (68 mg, 0.82 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a -78°C con n-butil-litio (2.5M, 0, 33 ml, 0,82 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con una solución de 86I (150 mg, 0.68 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano, se agitó durante 16 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente, y se trató con 5.5M de cloruro de amoniaco para proporcionar dos capas. La capa acuosa se ajustó a un pH mayor que 7 con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:1/acetato de etilo:hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 305 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.387.25 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
EJEMPLO 78B Clorhidrato de 5-((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'- metil(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución de 78A (126 mg, 0.41 mmoles) en 8 ml de diclorometano a temperatura ambiente con óxido de plata (I ) (115 mg, 0,5 mmoles) y bromuro de bencilo (59 µl, 0,5 mmoles), se agitó durante 48 horas en la obscuridad, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 60:40/hexanos:acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se disolvieron en acetonitrilo, se trataron con 1M de ácido clorhídrico, y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 395 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 8H), 7.24 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); Anal. cale, para C25H22N4O?CIO.5 H2O: C, 68.25; H, 5.50; N, 12.73; Cl, 8.06. Se encontró: C, 67.89; H, 5.61; N, 12.90; Cl, 8.34.
EJEMPLO 79 Clorhidrato de 5-(( benc i loxOd -metil-1 H -imi dazol-5-il) meti 0-2' - met i I (1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 79A 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metiO-2'-meti 1(1,1 '-bif enil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-metil-1H-pirazol en lugar de 1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol en el ejemplo 78A. MS (ESI( + )) m/z 304 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
EJEMPLO 79B Clorhidrato de 5-((bencilox (1 -metil-1 H-imidazol-5-i I) meti 0-2'- metil(1,1'-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el ejemplo 79A en lugar del Ejemplo 78A en el Ejemplo 78B. MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 6.00 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.54 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); Anal. cale, para C26H23N3O?CI: C, 72.63; H, 5.63; N, 9.77. Se encontró: C, 72.61; H, 5.64; N, 9.62.
EJEMPLO 80 5-((benciloxi )(3-t i eniPmetil) -2 '-meti 1(1 ,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 80A 5-(hidroxi(3-tienil)metil)-2'-met¡l-(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se trató una solución de 3-bromotiofeno (70 µl, 0.75 mmoles) en 3 ml de hexanos a -40°C con n-butil-litio (2.5M, 0,33 ml, 0,82 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se agregó a una solución de 86I (150 mg, 0, 68 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a -78°C, se agitó durante 16 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente, se trató con 5.5 M de cloruro de amoniaco, y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1 a 4:1/hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 323 (M + NH4)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 80B 5-((benciloxi)(3-tienil)metiP-2'-meti 1(1,1 '-bif en iP-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 80A en lugar del Ejemplo 78A en el Ejemplo 78B. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H, 7.40-7.12 (m, 12H), 6.98 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); HRMS (FAB) cale, m/z para C26H22NO5: 396.1422 (M + H) + . Se encontró: 396.1419.
EJEMPLO 81 Clorhidrato de 5-((bencilox0(1 -metil-1 H-i midazol-5-i0meti0-2' - metil(1,1'-bifeniQ -2 -carbonitrilo EJEMPLO 81 A 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-1.2.3-triazol-5-iQmetiO-2'-metil(1,1'-bifeniO- 2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-metil-1H-1,2,3-trizol en lugar de 1-metil-1 H-1 ,2,4-triazoI en el Ejemplo 78A. MS (ESI(+)) m/z 305 (M + H)+.
EJEMPLO 81B Clorhidrato de 5-(( be nci loxi) (1 -metil-1 H-imidazo l-5-il) meti I) -2'- metild .1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 81A en lugar del Ejemplo 78A en el Ejemplo 78B. MS (ESI( + )) m/z 395 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.93 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.377.29 (m, 8H), 7.22 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); Anal. cale, para C25H22N4O-HCI: C, 69.68; H, 5.38; N, 13.00. Se encontró: C, 70.01; H, 5.37; N, 13.08.
EJEMPLO 82 Clorhidrato de 5-(((2-ciclohexiletiP((1-metil-1H-¡mídazol-5- il)m etil)amino)m etil) -2 '-meti 1(1,1'- bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 82A 5-(((2-ciclohexiletiPamino)metiP- 2'-metil(1 ,1 '-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución de 86I y 2-(ciclohexil)etilamina (153 mg, 1.21 mmoles) en 15 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 3 gotas de ácido acético, se agitó durante 1 hora, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (384 mg, 1.81 mmoles), se agitó durante 3 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0.2% de hidróxido de amoniaco concentrado/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 333 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.66 (dd, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (m, 5H), 1.43 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 4H), 0.95-0.83 (m, 2H).
EJEMPLO 82B Clorhidrato de 5-(((2-ciclohexíletiP((1-metil-1 H-imidazol-5- il)metiPamino)metil)-2'-metil(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo La base libre del producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 82A y el Ejemplo 32C en lugar de 2-(ciclohexiI)etilamina y el Ejemplo 861, respectivamente en el Ejemplo 82A. El concentrado purificado se disolvió en acetonitrilo, se trató con 1M de ácido clorhídrico y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 427 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.04 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.56 (br s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 7H), 1.3H.14 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 2H); Anal. cale, para C28H34N4-3.01 HCI-0.48 H2O: C, 61.71; H, 7.02; N, 10.28. Se encontró: C, 61.77; H, 7.02; N, 9.91.
EJEMPLO 83 Diclorhidrato de 4-(((2-ciclohexiletil)((1 -metil-1 H-imidazol-5- il)metil)amino)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 83A 4-(((2-ciclohexiletiPamino)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 891 en el Ejemplo 82A. MS (ES1( + )) m/z 369 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.41 (m, 7H), 3.92 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.67 (m, 5H),1.51 (s, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.35-1.06 (m, 4H), 0.96-0.83 (m, 2H).
EJEMPLO 83B Diclorhidrato de 4-(((2-ciclohexiletil)((1-metil-1 H-imidazol-5- i I) meti I) am i no) meti l)-2-(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 83A en lugar del Ejemplo 83B en el Ejemplo 82B. MS (ESI( + )) m/z 463 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.02 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.55 (br s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (br s; 2H), 1.66 (m, 7H), 1.29-0.91 (m, 6H); Anal. cale, para C37H34N4-2.18 HCI-1.58 H2O: C, 65.26; H, 6.95; N, 9.82. Se encontró: C, 65.30; H, 6.95; N, 9.56.
EJEMPLO 84 Diclorhidrato de 4-(((ciclohexilmet¡l)(d -metil-1 H-imidazol-5- il)met¡0amino)metil)-2-(1-nafti0benzonitrilo EJEMPLO 84A 4-(((ci cío hex i I eti I) ami no) meti P-2-(1 -naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ciclohexilmetilamina en lugar de 2-(ciclohexiI)etilamina en el Ejemplo 83A.
EJEMPLO 84B Diclorhidrato de 4-(((ciclohexilmetil)((1-metil-1 H-imidazol-5- il) metil) am i n o) meti l) -2 -(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 84A en lugar del Ejemplo 83A en el Ejemplo 83B. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.01 (s, 1H), 8.09-7.75 (m, 6H), 7.64- 7.47 (m, 5H), 4.5 (br s, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.0 (br s, 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.29-1.13 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H); HRMS (FAB) cale, m/z para C30H33N4: 449.2705 (M + H)J Se encontró: 449.2715; Anal. cale, para C30H32N4-2.31 HCI-2.02 H2O: C, 63.30; H, 6.79; N, 9.84. Se encontró: C, 63.28; H, 6.79; N, 9.94.
EJEMPLO 85 N-(4-ciano-3-(1-naft¡Pbencil)-N-(2-ciclohexiletil)-2-(1H-imidazol-1- ¡Pacetamida EJEMPLO 85A 2-cloro-N-(4-ciano-3-(1 -naf ti I) be nci P-N -(2 -cid o hexil eti I) acetamida Se trató una solución del Ejemplo 83A (103 mg, 0.28 mmoles) en 3 ml de diclorometano y 0,05 ml de piridina a 0°C con anhídrido cloroacético (53 mg, 0.31 mmoles), se agitó durante 1 hora, se vació en 1M de NaHSO4, y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO ), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 85B N-(4-ciano-3-(1-naftil)bencil)-N-(2-ciclohexiletil)-2-(1H-imidazol-1 iPacetamida Se trató una solución del Ejemplo 85A en 3 ml de DMSO a temperatura ambiente con imidazol (57 mg, 0.83 mmoles), se agitó durante 2 horas, se calentó a 50°C, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se trató con NaHCO3 saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98.8:1 :0.2/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 477 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.09-7.99 (m, 3H), 7.68-7.41 (m, 8H), 7.03 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.80-4.68 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.63-0.83 (m, 11H).
EJEMPLO 86 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-im¡dazol-5-il)metiO-2'-metil(1,1'-bifeniO-2- carbonitrilo EJEMPLO 86A 2'-metil(1,1'-bifenil)-2,5-dicarboxilato de dimetilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 2-metilfenílborónico en lugar de ácido 2-clorofenilboróníco en el Ejemplo 10A.
EJEMPLO 86B Ác ido 6-(met oxicarbonil) -2 '-metil(1,1'-b ifenil) -3 -carboxílico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86A en lugar del Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B.
EJEMPLO 86C 5-(hidroximeti0-2'-metild,1,-bifenil)-2-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86B en lugar del Ejemplo 10B en el Ejemplo 10C. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H),7.07 (br d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (br s, 1H).
EJEMPLO 86D 4-(h idroxi meti I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 86C (6.0 g, 23.4 mmoles) en 25 ml de diclorometano a temperatura ambiente con éter clorometil etílico de (4.4 ml, 47 mmoles) y diisopropiletil amina (8.3 ml, 6.1 g, 47 mmoles), se agitó durante 2.5 horas, se trató con agua y éter dietílico, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H), 7.07 (br d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
EJEMPLO 86E Ácido 5-((etoximetox¡) met i I) -2 '-met i 1(1,1 '-bif enil) -2 -carboxí l ico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86D en lugar del Ejemplo 10F en el ejemplo 10G.
EJEMPLO 86F 5 -((etox i metoxi) meti 0-2 '-meti 1(1,1 '-bif en i I) -2 -carboxamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86E en lugar del Ejemplo 10G en el Ejemplo 10H. MS (DCI/NHs) m/z 300 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8d 7.50 (d, 1H), 7.37 (dd, 1R),7.31(br s, 1H), 7.25-7.08 (m, 6H),4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
EJEMPLO 86G 5-(hidroximetil)-2'-meti 1(1,1 '-bif eni Q-2-carboxamida Se trató una solución del Ejemplo 86F (0.37 g, 1.2 mmoles) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente con 0,1 ml de ácido clorhídrico, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se trató con tolueno, se concentró y se secó bajo vacío con P2O5 para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 86H 5-(hidroximetil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86G en lugar el Ejemplo 10H en el Ejemplo 101. MS (DCI/NHs) m/z 241 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (br d, 1H), 4.80 (br d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (br t, 1H).
EJEMPLO 861 5-f ormil -2 '-meti 1(1,1 '-bif en i 0-2 -carbo nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86H en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 239 (M + NH4) + , 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.12 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.22 (br d, 1H), 2.24 (s, 3H).
EJEMPLO 86J 5-(hidroxi(1 -meti 1-1 H-¡midazol-5-il)metil)-2'-metil(1.1 '-bif eniO-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 86I en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 87B Tetrafluoroborato de 2-bromo-4-(etoxicarboniQbencendiazonio Se trató una solución del Ejemplo 87A (1.2 g, 4.8 mmoles) en 1.0 ml de diclorometano a -8°C, con una solución a -8°C de BF3-OEt2 (0.9 ml, 1.0 g, 7.3 mmoles) y se trató con hexanos y el sólido resultante se removió mediante filtración para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 87C 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo Se trató una solución de cianuro de cobre(II) (520 mg, 5.8 mmoles) y cianuro de sodio (710 mg, 14.5 mmoles) en 3.5 ml de agua a 5°C con 1.5 ml de tolueno y el Ejemplo 87B, se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 60°C durante 25 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con 22 ml de hexanos, se calentó a 60°C, se decantó, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió a 4°C durante 16 horas, y se filtró para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 87B Tetrafluoroborato de 2-bromo-4-(etoxicarboniQbencendiazonio Se trató una solución del Ejemplo 87A (1.2 g, 4.8 mmoles) en 1.0 ml de diclorometano a -8°C, con una solución a -8°C de BF3-OEt2 (0.9 ml, 1.0 g, 7.3 mmoles) y se trató con hexanos y el sólido resultante se removió mediante filtración para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 87C 3-bromo-4-cianobenzoato de etilo Se trató una solución de cianuro de cobre(II) (520 mg, 5.8 mmoles) y cianuro de sodio (710 mg, 14.5 mmoles) en 3.5 ml de agua a 5°C con 1.5 ml de tolueno y el Ejemplo 87B, se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 60°C durante 25 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con 22 ml de hexanos, se calentó a 60°C, se decantó, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió a 4°C durante 16 horas, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH3) m/z 271 y 273 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.33 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
EJEMPLO 87D 6-ciano(1,1'-bifenil)-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87C y ácido fenilborónico en lugar de ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
EJEMPLO 87E 5 -(hidroximetiQ(1,1'-bi fe ni 0-2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87D en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, 1H), 7.50 (m, 7H), 4.82 (d, 2H), 1.91 (t, 1H). «. » * 240 EJEMPLO 87F 1 -meti l-2-(trietilsil i 0-1 H -imidazol Se trató una solución de 1-metilimidazol (23 ml, 23.7 g, 288 5 mmoles) en 700 ml de tetrahidrofurano a -73°C gota a gota con 2-5 M de n-butil-litio en hexanos (125 ml, 312 mmoles), se calentó a 0°C, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a -73°C, se trató con clorotrietilsilano (50 g, 330 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado 10 se trató con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante destilación al vacío (0.5-0.6 mmHg, 98-100°C) con 15.24 cm de columna Vigeraux para proporcionar el producto deseado. 15 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.00 (m, 9H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 87G 5-formil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo 20 El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87E en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCl/NHs) m/z 225 (M + NH4)J 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.12 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (m, 25 2H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (m, 3H). '-,:,-* 241 EJEMPLO 87H 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-i0meti0(1.1'-bifenil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87G en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (m, 7H), 6.46 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.58 (s, 10 3H).
EJEMPLO 871 Clorhidrato de 5-((benc¡loxi)(1-m etil-1 H-imidazol-5-iOmetiQd ,1'- bife nil) -2 -carbonitrilo 15 El producto deseado se preparo substituyendo el Ejemplo 87H en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2C. MS (APCI( + )) m/z 380 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.06 (d, 113), 7.69 (m, 20 2H), 7.60 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.35 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H). 25 EJEMPLO 88 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1 -meti 1-1 H-imidazol-5-i0carbonil)d .1'- bife nil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 86F (50 mg, 0.16 mmoles) en 2 ml de dioxano, a 85°C con MnO2 (105 mg, 1.2 mmoles), se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a trabes de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con cloroformo después 98:2/cloroformo:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 302 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
EJEMPLO 89 Clorhidrato de 4-((bencilox¡)d-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 naftiQbenzonitrilo EJEMPLO 89A 4-ciano-3-(1-naftil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87C y ácido 1-naftilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (m, 2H, 7.96 (dd, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (m, 2H),.7.47 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
EJEMPLO 89B 4-(hidroximetil)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 277 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (m, 7H), 4.87 (s, 2H).
EJEMPLO 89C 4 -for mi 1-1 -d- naf ti I) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89B en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 275 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.15 (s, 1H), 8.02 (m, 5H), 7.62-7.46 (m, 5H).
EJEMPLO 89D 4-(hi d roxíd -meti I -1H-imidazol-5-il) meti 0-2-(1-nafti0 benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.95 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62-7.38 (envoltura, 8H), 6.74 y 6.72 (ambos s, total 1H), 6.02 (s, 1H), 3.61 y 3.59 (ambos s, total 3H).
EJEMPLO 89E Clorhidrato de 4-(( be nci I oxi) (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiQ-2-(1 naftiQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.80 y 3.78 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para C29H24CIN3O-0.95 H2O: C, 72.10; H, 5.40; N, 8.70. Se encontró: C, 72.17; H, 5.43; N, 8.70.
EJEMPLO 90 Clorhidrato de 4-((benciloxi)d -metil-1 H-imidazol-5-i Qmeti0-2-(3- tieniObenzonitrilo EJEMPLO 90A 4-ciano-3-(3-tienil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87C y ácido tienilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NHg) m/z 275 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.23 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
EJEMPLO 90B 4-(h i droximetil)-2-(3 -tieniObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 90A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + NH4)J EJEMPLO 90C 4-formil-2-(3-tienil)benzonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 90B en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M + NH4)+.
EJEMPLO 90D 4-(hidroxi(1 -metil-1 H-im¡dazol-5-il)metil)-2-(3-tienil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 90C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (APCI( + )) m/z 296 (M + H)+.
EJEMPLO 90E Clorhidrato de 4-(( benci l oxi) (1 -metil-1 H-i midazol-5-i I) meti I) -2-(3- tieniObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 90D en lugar del ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 4.58 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H).
EJEMPLO 91 Clorhidrato de 5-((benci loxi) (1 -metí 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-3'- metil(1,1'-bifen¡0 -2 -carbonitrilo EJEMPLO 91A 6-ciano-3'-metil(1 ,1'-bifeniQ-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo del Ejemplo 87C y ácido 3-metilfenilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (APCI( + )) m/z 283 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.40 ( , 3H), 7.30 (m, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
EJEMPLO 91B 5-(hidroximetil)-3'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 91A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NHs) m/z 241 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
EJEMPLO 91C 5-f orm il-3 '-meti 1(1,1 '-bif eniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 91B en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 239 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.12 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
EJEMPLO 91D 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-iOmetiQ-3'-metil(1,1 '-bif enil)-3- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 91C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 304 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
EJEMPLO 91E Clorhidrato de 5-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil) -3'- metil(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 91D en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 394 (M+H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H, 8.07 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.38 (m, 10H), 6.09 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (m, 3H); Anal. cale, para C26H23CIN3??2O: C, 69.71; H, 5.85; N, 9.38. Se encontró: C, 69.75; H, 5.70; N, 9.38.
EJEMPLO 92 Clorhidrato de 4-((benci loxi) (1 -metil-1 H-imidazo l-5-il) metil)-2-(2- naf til) benzonitrilo EJEMPLO 92A 4-ciano-3-(2-naftil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 87C y ácido 2-naftilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
EJEMPLO 92B 4-(hidroximetiO-2-(2-naftiObenzon?trilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 92A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 277 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 4.85 (d, 2H), 1.88 (t, 1H).
EJEMPLO 92C 4-form i I -2 -(2 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 92B en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 275 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H, 8.09 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H).
EJEMPLO 92D 4-(hidrox¡(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(2-naftiObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 92C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.60 (s, 3H).
EJEMPLO 92E Clorhidrato de 4-((bencilox0(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(2- nafti I) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 92D en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.12 (s, 1H, 4.62 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H); Anal. cale, para C29H24CIN3O'1.00 H2O: C, 71.87; H, 5.41; N.8.68. Se encontró: C, 71.87; H, 5.39; N, 8.65.
EJEMPLO 93 Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1-meti 1-1 H-imidazol -5-i I) meti 0-4' - meti 1(1,1 '-bif eni 0-2 -carbonitrilo EJEMPLO 93A 4-amino-3-yodobenzoato de etilo Una solución de 4-aminobenzoato de etilo (6.0 g, 36 mmoles) en 110 ml de diclorometano y 65 ml de metanol a temperatura ambiente se trató con carbonato de calcio (10.8 g, 108 mmoles) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (25 g, 72 mmoles), se agitó durante 16 horas, y se filtró. El filtrado se lavó con 5% de NaHSO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un sólido. El sólido se recristalizó a partir de etanol y agua, se trató con éter dietílico, se agitó durante 30 minutos. El filtrado se concentró para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M + H)+ y 309 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.33 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.42 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 93B Tetrafluoroborato de 4-(etoxicarbon¡l)-2-yodobencendiazon¡o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93A en lugar del Ejemplo 87A en el Ejemplo 87B.
EJEMPLO 93C 4-ciano-3-yodobenzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93B en lugar del Ejemplo 87B en el Ejemplo 87C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).
EJEMPLO 93D 4-amino-3-yodobenzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 4-aminobenzoato de etilo en el Ejemplo 93A.
EJEMPLO 93E Tetrafluoroborato de 2-vodo-4-(metoxicarbonil)bencendiazonio El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93D en lugar del Ejemplo 93A en el Ejemplo 93B.
EJEMPLO 93F 4-ciano-3-yodobenzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93E en lugar del Ejemplo 93B en el Ejemplo 93C.
EJEMPLO 93G 6-ciano-4'-met¡l(1 ,1 '-bifenil)-3-carbox¡lato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93F y ácido 4-metilfenilborónico en lugar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico en Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
EJEMPLO 93H 5-(h i d roxi meti 0-4' -meti 1(1,1 '-bif en i 0-2 -carb o nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93G en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.43 (d, 1M, 7.32 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
EJEMPLO 93I 5-formil-4'-metil(1 ,1'-bifenil)2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93H en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 239 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.44 (s, 3H).
EJEMPLO 93J 5-(h i droxid -meti 1-1 H-i midazol-5-il) metil) -4'-meti 1(1,1 '-bif enil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93I en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 304 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
EJEMPLO 93K Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1 -metil-1 H-imidazo l-5-i I) meti 0-4'- metil(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93J en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 394 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (m, 8H), 6.09 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (m, 3H); Anal. cale, para C26H23CIN3O-0.80 H2O: C, 70.28; H, 5.81; N, 9.46. Se encontró: C, 70.21; H, 5.82; N, 9.46.
EJEMPLO 94 Clorhidrato de 5-((be nci I oxi) (1 -metil-1 H -imidazo l -5-il) meti 0-2' - fenil(1,1'-bifenil)carbonitrilo EJEMPLO 94A 2-(dihidroxiboril)-1,1'-bifenilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-bromobifenilo en lugar de 3-bromo-1 ,1 '-bfenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NH3) m/z 216 (M + NH4)J EJEMPLO 94B 6-ciano-2'-feniI(1,1'-bifenil)-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C y el Ejemplo 94A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.95 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 2H, 7.10 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 94C 5-(h¡droximet¡0-2'-fenil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 94B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NHg) m/z 303 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.57 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 2H),7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 4.63 (s, 2H).
EJEMPLO 94D 5-formil-2'-bifenil(1.1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 94C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.92 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.20 y 7.10 (ambos m, total 5H).
EJEMPLO 94E 5-(hidroxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiO-2'-f en il(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 94D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.40-6.90 (envoltura, 7H), 6.30-6.05 (envoltura, 2H), 5.80 (d, 1H).
EJEMPLO 94F Clorhidrato de 5-( (benciloxi) (1-meti 1-1 H-i mid azo l -5-il) meti 0-2'- fen i l (1,1 '-bif eni I) carbo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 94E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E.
MS (APCI( + )) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.40-6.90 (envoltura, 12H), 5.87 (s, 1H), 4.38 (dd, 2H), 3.50 (s, 3H); Anal. cale, para C31H26CIN3O'1.00 H2O: C, 73.00; H, 5.53; N, 8.24. Se encontró: C, 72.97; H, 5.54; N, 8.37.
EJEMPLO 95 Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1 -metil-1 H -imidazo l-5-i I) meti 0-2', 5' - dimet il(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 95A Acido 2,5-dimetilfenilborónico El producto deseado se preparó substituyendo 2-bromo-p-xileno en lugar de 3-bromo~1 ,1 '-bifenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NH3) m/z 168 (M + NH4)J EJEMPLO 95B 6-c¡ano-2',5'-dimetil(1,1'-bifenil)-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C y Ejemplo 95A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.10 (dd, 1H), 8.05 (d, 113), 7.82 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
EJEMPLO 95C 5-(hidroximetil)-2',5'-dimetild.1'-bifeniD-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 95B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 95D 5-formil-2',5'-dimetil(1,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 95C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCi/NH3) m/z 253 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 95E 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)meti0-2',5'-dimeti 1(1.1 '- bife ni 0-2 -carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 95D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NHs) m/z 318 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
EJEMPLO 95F Clorhidrato de 5-((benciloxi)d -metil-1 H-imidazol-5-iQmetiQ-2',5'- dimetil(1,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 95E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 408 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H),7.38 (m, 6H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); . Anal, cale, para C27H26CIN3O-0.70 HzO: C, 71.03; H, 6.05; N, 9.20. Se encontró: C, 71.03; H, 6.20; N, 9.26.
EJEMPLO 96 Clorhidrato de 4-(((4-cianobenci0oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5- iOmetiO-2-d-naftiObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.79 y 3.77 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para C30H23CIN4O'1.00 H2O: C, 70.79; H, 4.95; N, 11.01. Se encontró: C, 70.99; H, 4.99; N, 10.93.
EJEMPLO 97 Clorhidrato de 4-(((2-metoxi-5-nitrobenciQox d-metil-1 H- i midazol-5-il)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y bromuro de 2-metoxi-5-nitrobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente n el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 505 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.18 y 6.17 (ambos s, total 1H), 4.70 (m, 2H), 3.82 y 3.80 (ambos s, total 6H); Anal. cale, para C30H25CIN4O4«0.85 H2O: C, 64.77; H, 4.84; N, 10.07. Se encontró: C, 64.74; H, 4.81; N, 10.01.
EJEMPLO 98 Clorhidrato de 5-(( benciloxi) (1-metil -1 H-i mi dazol-5-i I) meti 0-2'- etil(1,1'-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 98A Acido 2-etilfenilborónico El producto deseado se preparó substituyendo 2-bromoetilbenceno en lugar de 1-1 '-bifenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NH3) m/z 168 (M + NH4) + .
EJEMPLO 98B 6-ciano-2'-etil(1,1'-bifeni0-3-carboxilato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C y el ejemplo 98A en lugar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.19 (t, 3H).
EJEMPLO 98C 2'-etil-5-(h idroxi meti 0(1,1 '-bif eni 0-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 98B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
EJEMPLO 98D 2'-etil-5-formild,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 98C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.40 (m, 2H),7.30 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
EJEMPLO 98E 2'-etil-5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-iOmetil) (1,1 '-bif enil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 98D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
MS (DCI/NH3) m/z 318 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.00 (m, 3H).
EJEMPLO 98F Clorhidrato de 5-( (be nci loxi) (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'- eti 1(1,1 '-bif en i 0-2 -carbo nitrilo • El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 98E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 408 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.35 (m, 7H), 6.09 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.00 (m, 3H); Anal. cale, para C27H26CIN3O-0.90 H2O: C, 70.47; H, 6.09; N, 9.130.
Se encontró: C, 70.68; H, 5.85; N, 9.24.
EJEMPLO 99 Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1-meti 1-1 H-imidazol -5-i I) met i 0-2', 3 '• dimetild,1'-bifenil)-2-carbonitrilo EJEMPLO 99A Ácido 2,3-dimetilfenilborónico El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromoOxileno en lugar de 3-bromo-1 ,1 '-bifenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NH3) m/z 168 (M + NH4)J EJEMPLO 99B 6-ciano-2',3'-dimetil)(1,1'-bifen¡l)-3-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93F y el Ejemplo 99A en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 283 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.10 (dd, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
EJEMPLO 99C 5-(hidroximeti 0-2'.3' -dimetil (1,1 '-bif en i 0-2 -carbo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 99B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + NH4); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 2H),2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (t, 1H).
EJEMPLO 99D 5-f orm i I-2', 3'-d imetil (1,1 '-bif en ¡D-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 99C en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 99E 5-(h i droxi( 1-meti 1-1 H-i mi dazol-5-il) meti 0-2 ',3 '-di meti 1(1,1 '- bi fe n¡l)-2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 99D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NHs) m/z 318 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.41 y 6.40 (ambos s, total 1H), 6.18 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.58 y 3.56 (ambos s, total 3H), 2.32 y 2.30 (ambos s, total 3H), 2.03 y 1.97 (ambos s, total 3H).
EJEMPLO 99F Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiP-2'.3'- dimetil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 99E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) 408 m/z (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (m, 7H), 7.20 (m, 1H), 7.14 y 7.05 (ambos d, total 1H), 6.07 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.32 y 2.30 (ambos s, total 3H), 2.03 y 1.97 (both s, total 3H); Anal. cale, para C27H26ClN3OO.90 H2O: C, 70.47; H, 6.09; N, 9.13. Se encontró: C, 70.54; H, 5.88; N, 8.86.
EJEMPLO 100 Clorhidrato de 4-((benciloxi)d -metil-1 H-i mi dazol-5-¡ I) meti Peciolo hexil benzo nitplo EJEMPLO 100A 4-ciano-3-ciclohexilbenzoato de metilo Una mezcla de 93F (400 mg, 1.4 mmoles) y Pd(PPh3)4 (247 mg, 0.2 mmoles) se trató con 0.33M de bromuro de ciclohexilzinc en tetrahidrofurano (5.5 ml, 1.8 mmoles), se calentó reflujo, se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, éter dietílico, y 3 gotas de 2M de ácido clorhídrico, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.30 (m, 1H).
EJEMPLO 100B 2-ciclohexil-4-(hidroximetil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 100A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NHs) m/z 233 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.30 (m, 1H).
EJEMPLO 100C 2 -ciclohexil-4-formi l benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 100B en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C.
MS (DCI/NH3) m/z 231 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.30 (m, 1H).
EJEMPLO 100D 2-ciclohexil-4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-¡l)metil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 100C en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 296 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dd) d 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 1.80 (m, 5H),1.40 (m, 5H).
EJEMPLO 100E Clorhidrato de -((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-i metiP-2- ciclo hexilbe nzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 100D en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.25 (m, 1H); Anal. cale, para C25H28CIN3O«0.65 H2O: C, 69.24; H, 6.81; N, 9.69. Se encontró: C, 69.29; H, 6.79; N, 9.79.
EJEMPLO 101 Clorhidrato de 4-((benciloxp(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftalen i l) benzo nitrilo EJEMPLO 101A 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroftaleno Se trató una solución de bromuro de cobre(ll) (10.4 g, 46.7 mmoles) y nitrito de ter-butilo (7.0 ml, 6.1 g, 58.5 mmoles) en 150 ml de acetonitrilo a 65°C, gota a gota con una solución de 1-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (6.1 ml, 6.5 g, 44 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo, se agitó durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 3M de ácido clorhídrico, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con 3M de ácido clorhídrico, y salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró y se concentró. El concentrado se diluyó bajo vacío (0,3 mm de Hg, 77-86°C) y se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con hexanos para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 101B Acido 5,6,7,8-tetrah id ro-1 -naftalen i Ib orón ico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 101A en lugar de 3-bromo-1 ,1 '-bifenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NHs) m/z 194 (M + NH4)+.
EJEMPLO 101C 4-ciano-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C y el Ejemplo 101B en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDC!3) d 8.10 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.86 (m, 2H),2.42 (m, 2H),1.80 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
EJEMPLO 101D 4-(hidroximetil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 101C en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 281 (M + NH4) + 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.80 (m, 5H).
EJEMPLO 101E 4-form i I -2 -(5, 6, 7, 8 -tetrah id ro-1 -naftalen i P benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 101D en lugar del Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. MS (DC1/NH3) m/z 279 (M + NH4) + ; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 101F 4-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 naftalen i Qbenzonitri lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 101E en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 344 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.42 y 6.38 (ambos s, total 1H), 6.14 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.57 y 3.55 (ambos s, total 3H), 2.80 (m, 2H), 2.35 (m, 2H),1.70 (m, 4H).
EJEMPLO 101G Clorhidrato de 4-((benciloxi)(1 -metil-1 H-imidazoI-5-i0meti0-2- (5,6,7, 8-tetrahidro-1-naftal en i I) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 101F en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 434 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.20 (m, 2H), 7.10 y 7.00 (both m, total 1H), 6.06 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.76 y 3.74 (both s, total 3H), 2.81 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.70(m, 4H); Anal. cale, para C29H28CIN3O'1.20 H2O: C, 70.85; H, 6.23; N, 8.55. Se encontró: C, 70.90; H, 6.17; N, 8.55.
EJEMPLO 102 Clorhidrato de 4-( ( ben ci l oxi)( 1-meti 1-1 H-imidazol -5-i D meti l) -2-(2- met i 1-1 -naftil) benzo nitril o EJEMPLO 102A Ácido 2 -meti 1-1 -naf ti I borónico Se trató una lechada de magnesio Rieke® (0.5 g, 21 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con 1-bromo-metilnaftaleno (3.0 ml, 4.2 g, 19 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con una solución de borato de trimetilo (10 ml, 9.1 g. 88 mmoles) en 20 ml de éter díetílico, se agitó durante 1 hora, se trató secuencialmente con NaOH y se ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se tituló con hexanos, y se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHs) m/z 218 (M + NH4)J EJEMPLO 102B 4-ciano-3-(2-metil-1-naftil)benzoato de etilo El producto deseado se preparó a través del método descrito en a través del método descrito Synlett. 1992, página 207, utilizando los Ejemplos 93C y 102A. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + NH4)J EJEMPLO 102C 4-(hidroximetil)-2-(metil-1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 102B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B.
EJEMPLO 102D 4-form i l-2-(2-meti 1-1 -naftil) benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 102C (45 mg, 0.16 mmoles) en 1.7 ml de diclorometano a temperatura ambiente con periodinano Dess-Martin (87 mg, 0,2 mmoles), se agitó durante 45 minutos, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 88:12/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M + NH4)J EJEMPLO 102E 4-(hidroxi)d -metil-1 H-imidazol-5-il) meti l)-2-(2-meti 1-1 naf ti Oben zon i tri lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 102D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + NH4)J EJEMPLO 102F Clorhidrato de 4-((benciloxi)(1- etil-1 H-imidazol-5-iOm etil) -2 -(2- metil-1-naft¡l)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 102E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 444 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (m, 7H), 7.20 y 7.13 (ambos d, total 1H), 6.10 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.76 y 3.74 (ambos s, total 3H), 2.22 y 2.15 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para C3oH26CIN3O'1.50 H2O: C, 71.07; H, 5.76; N, 8.29.
Se encontró: C, 71.09; H, 5.57; N, 8.35.
EJEMPLO 103 Clorhidrato de 2-(1-antril)-4-((benciloxO(1-met¡I-1H-imidazol-5- ¡OmetiQbenzonitrilo EJEMPLO 103A 1 -yodoantraceno Se trató una solución de 1-aminoantraceno (5.0 g, 26 mmoles) en 500 ml de acetona con 50 ml de 2M de ácido clorhídrico, se enfrió a 3°C, se trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (2.0 g, 29 mmoles) en 25 ml de agua, se agitó durante 1 horas, se trató con urea (10.6 g, 10 mmoles) y una solución de Kl (7.5 g, 45 mmoles) en 25 ml de agua, se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se calentó a 60°C, se agitó durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con 2M de Na2SO3 para proporcionar un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío con P2O5. El filtrado se concentró parcialmente y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y se combinó con el precipitado. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M + NH4)+.
EJEMPLO 103B Acido 1-antrilborónico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 103A en lugar de 3-bromo-1 ,1 '-bifenilo en el Ejemplo 6A. MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)J EJEMPLO 103C 3-(1-antril)-4-cianobenzoato de etilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93C y el Ejemplo 103B en lugar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) S 8.54 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.43 y 4.42 (ambos q, total 2H),1.39 (t, 3H).
EJEMPLO 103D 2 -d-antri I) -4-(h idroxi metil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 103C en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NHg) m/z 327 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 4.89 (s, 2H).
EJEMPLO 103E 2 -d-antri I) -4-form i I benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 103D en lugar del Ejemplo 102C en el Ejemplo 102D. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + NH4) + ; 1H NMR (300- MHz, CDCI3) d 10.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18-7.97 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 3H).
EJEMPLO 103F 2-(1 -antri I) -4-(h idroxi (1-meti 1-1 H-imidazo I -5-i I) met i I) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 103E en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH278) m/z 390 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (m, 3H),7.95 (m, 1H), 7.73 y 7.63 (ambos m, total 3H), 7.52 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.54 y 3.52 (ambos s, total 3H).
EJEMPLO 103G Clorhidrato de 2-(1 -antr¡0-4-((benci loxi) (1 -metil-1 H-imidazol-5- ¡PmetiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 103F en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 480 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 y 8.15 (ambos m, total 4H), 8.02 y 7.92 (ambos d, total 1H), 7.83 (m 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 y 7.53 (ambos m, total 5H), 7.37 y 7.30 (both m, total 5H), 6.14 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.61 y 3.59 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para .30 H2O: C, 73.47; H, 5.34; N, 7.79. Se encontró: C, 73.53; H, 5.47; N, 7.79 EJEMPLO 104 Diclorhidrato de 4-((benciloxi)(1-metil-1H-¡midazol-5-¡l)metil)-2- (4-isoquinolinil)benzon¡tr¡lo EJEMPLO 104 A 4-(dietilboril)isoquinolina El producto deseado se preparó a través del método descrito en Heterocycles 1984, Vol.22, p.2471. MS (DCI/NHs) m/z 198 (M+H)J EJEMPLO 104B 4-ciano-3-(4-isoquinolinil)benzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 93G, el Ejemplo 194A y dimetílformamida en lugar del Ejemplo 3B, ácido 2-metilfenilborónico, y DME, respectivamente, en el Ejemplo 3C. MS (DCI/NHs) m/z 289 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.39 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
EJEMPLO 104C 4-(hidroximetiO-2-(4-isoquinoliniQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 104B en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B, y ajustando la capa acuosa a un pH>7 con NaHCO3 saturado antes de la extracción con éter dietílico. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M + H)J EJEMPLO 104D 4-formil-1 -(4-isoquinoliniQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 104C en lugar del Ejemplo 102C en el Ejemplo 102D. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M + H) + .
EJEMPLO 104E 4-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol -5 -ipmetil) -2 -(4-isoquinoliniQ- benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 104D en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 341 (M + H) + .
EJEMPLO 104F Diclorhidrato de 4-((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-iPmetip-2- (4-isoquinol¡nil)benzonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 104E en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) 431 m/z (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 y 9.13 (ambos s, total 1H), 9.14 (s, 1H), 8.18 y 8.10 (ambos s, total 1H), 8.40 (m, 1H), 8.23 (m 1H), 7.90 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.81 y 3.79 (ambos s, total 3H).
EJEMPLO 105 Clorhidrato de 4-((benci loxi) (1-etoximeti 0-1 H-í midazol-5-iQ eti 0 - 2-(1 -naftil) benzo nitril o EJEMPLO 105A 1-(etoximetil)-1 H-imidazol Se trató una solución de imidazol (13 g, 191 mmoles) en 200 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con pequeñas porciones de NaH al 60% (7.6 g, 190 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con 100 ml de tetrahidrofurano y éter clorometil etílico (17.5 ml, 17.8 g, 189 mmoles), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®). El concentrado se purificó mediante destilación al vacío (5.5.5 mmHg, 96-98°C) para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.62 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
EJEMPLO 105B 1 -(etoximetil) -2-(trietilsil¡0-1 H-imidazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 105A en lugar 1-metilimidazol en el Ejemplo 87F. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H, 5.31 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 1.19 (t, 3H), 0.95 (m, 15H).
EJEMPLO 105C 4-((1-(etoximet¡ 0-1 H-imidazo l-5-iO (hidroxi) meti Q-2-(1 -naftil) - benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 105B y el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 87F y el Ejemplo 1A, respectivamente, en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.40 ( , 7H), 6.51 y 6.50 (ambos s, total 1H), 6.28 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.08 y 0.93 (ambos m, total 3H).
EJEMPLO 105D Clorhidrato de 4-((benci loxi) (1 -etoxi met i 0-1 H-imidazol-5-il)metiQ- 2-(1-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 105C en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 474 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (br s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, 7.70-7.45 (m, 7H), 7,34 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 0.94 (m, 3H); Anal. cale, para C31H28CIN3O2O.75 H2O: C, 71.12; H, 5.68; N, 8.03. Se encontró: C, 71.16; H, 5.69; N, 8.08.
EJEMPLO 106 Clorhidrato de 4-(((4-cian obencil) oxi) (1-(etoximeti 0-1 H-imidazol- 5-i 0 meti 0-2 -d -naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 105C y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil) benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 499 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (br s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.75-7.45 (m, 9H), 6.10 (s, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 0.94 (m, 3H); Anal. cale, para C32H27CIN4O2O.90 H2O: C, 69.72; H, 5.27; N, 10.16. Se encontró: C, 69.78; H, 5.28; N, 10.01.
EJEMPLO 107 Clorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5- il)metil)-2'fenil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 94E y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil) benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 481 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.50 (m, 7H), 7.30-6.90 (br m, 7H), 5.90 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.50 (s, 3H); Anal. cale, para C32H25CIN4O'1.30 H2O: C, 71.12; H, 5.15; N, 10.37. Se encontró: C, 71.13; H, 4.90; N, 10.35.
EJEMPLO 108 Clorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-(3-h¡droxipropil)-1 H- im id azo I -5 -i I) meti I) -2-d -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 108A 1-(3-((ter-but¡l(dimet¡l)silil)ox¡)propil)-1 H-imidazol El producto deseado se preparó substituyendo (3-cloropropoxi)-ter-butildimetilsilano en lugar de éter clorometilo etílico en el Ejemplo 105A, se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo después 98:2:1/acetato de etilo:etanol:hidróxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
EJEMPLO 108B 1-(3-(ter-butil(dimetil)s¡p?oxOprop¡0-2-(trietilsil¡0-1 H-imidazol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 108A en lugar imidazol en el Ejemplo 87F.
EJEMPLO 108C 4-((1-(3-(ter-butil(dimetiPsiliPoxppropiP-1H-imidazol-5- iP(hidroxi)metil) -2-(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C y el Ejemplo 108B en lugar del Ejemplo 1A y el Ejemplo 87F, respectivamente, y mediante eliminación de TBFA en el Ejemplo 1B. MS (APCI( + )) m/z 498 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (m, 3H), 7.71-7.37 (m, 8H), 6.51 y 6.52 (ambos s, total 1H), 6.25 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.83 y 0.81 (ambos s, total 9H), 0.05 (m, 6H).
EJEMPLO 108D 4-((1-(3-(ter-butil(dimetiPsilil)oxi)propil)-1H-im¡dazol-5-il)((4- cian obenci0oxi)metil)-2-(1- naf til) benzo nitr ilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 108C y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 613 (M + H)+.
EJEMPLO 108E Clorhidrato de 4-(((4-cianobencil)oxi)(1-(3-h¡droxipropil)-1H- im id azo I -5-il) meti I) -2- -naftil) benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 108C (32 mg, 0.05 mmoles) eh 0.25 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en 95:5/THF:agua (0,1 ml), se agitó durante 2.5 horas, y se trató con NH4CI medio saturado y acetato de etilo para proporcionar dos capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 97:3:1/a 96:4:1/acetato de etilo:etanol:hidróxido de amoniaco concentrado. Las fracciones apropiadas se concentraron y se convirtieron a la sal de ácido clorhídrico para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 499 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.70-7.40 (m, H), 6.15 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
EJEMPLO 109 5-d -hidroxi-1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-íl) -3-f eni l-2-propi nil) -2'- meti 1(1,1 '-bifenil) -2 -carbo nitrilo EJEMPLO 109A 5-(1-oxo-1-(1 -meti 1-1 H-imidazol-5-il)-2'-metil(1.1 -bifeniD-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 4A (400 mg, 1.32 mmoles) en 8 ml de dioxano a 45°C con dióxido de manganeso (400 mg, 4.6 mmoles), se llevó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10:0.6:0/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 302 (M + H)+ y 319 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.02-7.95 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42-7.25 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
EJEMPLO 109 5-(1-hidroxi-1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-i0-3-f eni l-2-propi ni 0-2'- metild,1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se trató una solución de fenilacetileno (37 µl, 0. 34 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano a -78°C con 1.5 M de ter-buti l-litio en pentano (0.27 ml, 0. 34 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con el Ejemplo 109A (50 mg, 0.17 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano, se agitó durante 16 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10:0.6:1/ acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.81-7.68 (m, 3H), 7.46-7.21 (m, 10H), 6.96 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
EJEMPLO 110 5-(1-hidroxi-1 -(1-meti 1-1 H-imidazol -5-i I) -3-f en i I propi I) -2'- metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 109B (25 mg, 0.062 mmoles), 20 mg paladio sobre sulfato de bario, y 20 mg de hidróxido de potasio en 2 ml de metanol se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 16 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10:0.6:1/ acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 408 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, 1H), 7.48-7.11 (m, 13H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 111 4-(1-h idroxi -1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-3-feníl-2-prop¡nil)-2-(1 - naftiQbenzonitrilo EJEMPLO 111A 4-(1 -oxo-1 -( 1-meti 1-1 H-i m i dazol-5-il))-2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D en lugar del Ejemplo 4A en el Ejemplo 109A. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + H)+ y 355 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.00-7.95 (m, 4H), 7.77-7.46 (m, 8H), 4.13 (s, 3H).
EJEMPLO 111B 4-(1-hidroxi-1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-3-f en il-2-propinil)-2-(1 naftiQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 111 A en lugar del Ejemplo 109A en el Ejemplo 109B. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.80 (m, 3H), 7.71-7.26 (m, 13H), 6.98 (d, 1H), 3.64 (d, 3H).
EJEMPLO 112 Sal de ácido 4-(((4-fluoro-1-(1-naftil)fenil)(1-metil-1 H-imidazol-5- iQmetoxQmetiPbenzonitrilo para -toluensulfónico EJEMPLO 112A 4-fluoro-3-(1-naftiPbenzaldehído El producto deseado se preparó substituyendo el ácido 2-naftilborónico y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0)en lugar ácido 2-metílfenilborónico y acetato de paladio(ll) en el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 250 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.04 (s, 1H), 8.06-7.9 (m, 4H), 7.59-7.32 (m, 6H).
EJEMPLO 112B (4-fluoro-1-(1-naftil)fenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 112A en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B, y se cfomatografió sobre gel de sílice con 10:0:0.6:0.1/acetato de etiio:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.93 (d, 2H), 7.59-7.39 (m, 7H), 7.28 (dd, 1H), 7.00 (dt, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.69 (s, 3H).
EJEMPLO 112C Sal de ácido 4-(((4-fluoro-1-(1-naftil)fenil)(1-metil-1 H-imidazol-5- iPmetoxpmetiPbenzonitrilo para -toluensulfónico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 112B y 4-(bromometil)benzonitrilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E, y se cromatografió sobre gel de sílice con 10:0.6:1/acetato de etilo:metanol:hidróxido de amoniaco concentrado. Las fracciones apropiadas se concentraron, y la base libre se disolvió en etanol, se trató con ácido para-toluensulfónico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H) + , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.89 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, 7.70-7.62 (m, 4H), 7.60-7.46 (m, 6H), 7.3g (t, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.g5 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.73 (m, 1H, 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); Ana!, cale, para C29H22N3FO-(CH3)C6H4SO3H-H2O: C, 67.80; H, 5.06; N, 6.59. Se encontró: C, 67.97; H, 5.09; N, 6.47.
EJEMPLO 113 Clorhidrato de 5-(((3-cianobencil) oxi) (1 -metil-1 H -imi dazol-5-i l) metiP-2'-(1,1'-b¡fen¡l)-2-carbonitrilo Se trató una suspensión del óxido de plata(l) (45 mg, 0,196 mmoles) en 2 ml de diclorometano a temperatura ambiente con el Ejemplo 86J (20 mg, 0,066 mmoles) y 3-(bromometil)benzonitrilo (15 mg, 0.076 moles), y se agitó durante 16 horas, se trató con 2 ml de metanol, se centrifugó, se decantó, y se concentró. El concentrado se disolvió en 1 :1/DMSO:metanol (1 ml) y se purificó mediante HPLC de preparación. El concentrado se disolvió en 1 ml de diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en 1 ml de éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 419 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 453 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (dt, 1H), 7.71 (dt, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 114 4-(((4-ciano be nci 0(1 -meti 1-1 H -imi dazol-5-¡0 meti Oami no)meti 0-2- (8-quinolinil)benzonitp'lo EJEMPLO 114A 4-formil-2-(8-quinolinil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 200A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar 3-bromo4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 1A.
EJEMPLO 114B 4-(((cianobencil)amino)metil)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 114A en lugar del Ejemplo 89C en el Ejemplo 34B.
EJEMPLO 114C 4-(((4-ciano benci 0(1 -metil-1 H-imidazo l -5-i I) meti Dam i no) meti I) -2- (8-quinolinil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 114B en lugar del Ejemplo 34B en el Ejemplo 34C.
EJEMPLO 115 Clorhidrato de 5-(((4-(ter-buti 0 be nciQoxi) (1-meti 1-1 H-imidazo 1-5- il) metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-4-ter-butilibenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 450 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 484 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
EJEMPLO 116 Clorhidr ato de 5-(((4-cianobencil)oxi)(1-m etil-1 H-imidazol -5-il) metil)-2'-metild,1'-bifeniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)benzonitrilo en lugar de (bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 419 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 453 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 414), 6.11 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 117 Clorhidrato de 5-(((3-yodobenciPoxp(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) meti P -2' -meti I (1,1 '-bif en i I) -2 -carbo nit rilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-yodobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 520 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 554 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 511), 7.16 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 118 Clorhidrato de 5-(((4-f luorobencil) oxi) (1 -metil-1 H-imidazo I -5-i I) metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-fluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 412 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 446 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.26 (m, 7H), 7.18 (t, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 119 Clorhidrato de 5-(((4-bromobencil)oxp(1 -metil-1 H-i idazol-5-i I) metiP-2'-metil(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-bromo-4-(bromometil)benceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 474 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 508 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 7.33 (d; 2H), 6.06 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 120 Clorhidrato de 5-(((3-clorobenci I) oxi) (1-meti 1-1 H-imidazo I -5-i I) met i I) -2 '-met i I (1,1 '-bif enil)-2-carbo nitplo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-clorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 428 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 462 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.40-7.26 (m, 7H), 6.10 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 121 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((4- nitrobencil)oxi)met ¡0(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)- 4-nitrobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 439 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 473 (M + Cl)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 122 Clorhidrato de 5-(((2-metoxi- 5-nitrobencil)oxi)(1-metil-1 H- i mid azo l-5-i Omet i 02 '-meti I (1 ,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-(bromometil)-1-metoxi-4-nitrobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el 2gg Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 46g (M + H)+; MS (APCl(-)) m/z 503 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.11 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 123 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-iO((3- trufluorometil)benc¡l)ox¡)metil)(1,1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-(trifluorometil)benceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 462 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 406 (M + CI)'; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 4H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 124 Clorhidrato de 5-(((2,6-diclorobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metil) -2 '-met i 1(1,1 '-bif en i I) -2 -carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-(bromometil)~ 1 ,3-diclorobenceno en lugar de 3-(bromomet¡l)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 462 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 496 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.49-7.25 (m, 7H), 6.14 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 125 Clorhidrato de 5-(((3,4-diclorobenciQoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)-2'-metil(1,1'-b¡fenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)-1 ,2-diclorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 462 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 469 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s, 1H, 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 126 Clorhidrato de 5-(((2-cianobencil)ox0(1-met¡l-1 H-imidazol-5-il) meti0-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-(bromometil)-benzonitrilo en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 410 (M + H+; MS (APCI(-)) m/z 453 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.55 (td, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 127 Clorhidrato de (2'-metil-5-(((4-metilbencil)oxO(1-metil-1H- imidazol-5-il)met¡0(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometíl)- 4-metílbenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 408 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 442 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.00 (s, 11f), 4.57 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 128 Clorhidrato de (2'-metil-5-(((3-metilbencil)oxD(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil)(1,1'-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-metilbenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 408 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 442 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.17 (m, 9H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 129 Clorhidr ato de 5-(((2,5-difluo robencil)oxi)(1-m etil-1 H-imidazol-5- il) metil)-2'-metil(1,1'-bifen¡0-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-(bromometil)-1 ,4-difluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 464 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40-7.21 (m, 8H), 6.07 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 130 Clorhidrato de 4-(((6-ciano-2'-metil(1,1 '-bif enil)-3-il)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metoxi)metil)benzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometi!)-benzoato de metilo en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 452 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 486 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 131 Clorhidrato de 5-(((3, 5-d ifl uo robe ncil)oxi)(1-met il-1 H-imidazol -5- il) metil)-2'-metild,1'-bifeniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3,5-difluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrils en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 464 (M + Cl)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.22 (m, 8H), 6.20 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
EJEMPLO 132 Clorhidrato de 5-(((2-clorobenc¡l)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) met¡l)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-2-clorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 428 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 462 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (s, 1H), 8.15 (d,.1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67-7.34 (m, 10H), 6.21 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
EJEMPLO 133 Clorhidrato de 5-(((4-clorobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metiP-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)- 4-clorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 428 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 462 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 6.02 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 134 Clorhidrato de 5-(((3-metoxibencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-iO metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-metoxibenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 424 (M+H) + ; MS (APCI(-)) m/z 458 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.94-6.85 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 135 Clorhidrato de(2'-metil-5-(((2-metilbenc¡l)oxi)(1 -metil-1 H- imidazol-5-i0met¡l)(1,1'-b¡fenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)- 2-metilbenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 408 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 442 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.15 (m, 9H), 6.06 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 136 Clorhidrato de 5-(((3-fl uorobenci I) oxi) (1-meti 1-1 H-imidazo l-5-il) metil)-2'-metil(1,1'-bifen¡0-2-carbon¡trilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-fluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitplo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 412 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 446 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.12 (m, OH), 6.05 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 137 Clorhidrato de 5-( ( (2, 6-dicloro-4-pi ridin i I) metoxi) (1 -metil-1 H- im¡dazol-5-il)met¡0-2'-met¡l(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)- 2,6-dicloropiridina en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 463 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 497 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 138 Clorhidrato de 5-(((2-flu orobe ncil) oxi) (1-meti 1-1 H-imidazol-5-il) meti 0-2' -met i I (1,1 '-bif en i I) -2-carbo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-2-fluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 412 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 446 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71-7.49 (m, 9H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 139 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-met¡l-1 H-imidazol-5-il)((4- (trifluorometil)bencil)oxi)metil)(1,1'-bifen¡l)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)- 4-(trifluorometil)benceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 462 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 496 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 140 Clorhidrato de 5-(((3,5-d¡met¡lbencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)-2'-metil(1,1 '-bif eniQ-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3,5-dímetilbenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 422 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 456 (M + CI)-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.93 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 141 Clorhidrato de 5 -(((4-f luoro-2-(trif luorometil) ben ciQoxi )d -metil - 1H-¡m¡dazol-5-il) meti I) -2 '-met i l (1 ,1 '-bif en i I) -2 -carbo nit rilo El producto deseado se preparó substituyendo 1 -(bromometil)-4-fluoro-2-(trífluorometil)benceno en lugar de 3-(bromometil)-benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 480 (M+H) + ; MS (APCI(-)) m/z 514 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.22-7.03 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
EJEMPLO 142 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1 -metil-1 H-¡midazol-5-il)((2- nitrobencil)oxi)metil)(1,1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-2-nitrobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 439 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 473 (M + Cl)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.83 (td, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 143 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((3- (t rifl uorometoxQbenc i l)oxi)metil)(1.1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-3-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 478 (M + H)+; MS (APCl(-)) m/z 512 (M + Cl)J H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41-7.25 (m, 8H), 6.08 (s, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 144 Clorhidrato de 4-(((6-ciano-2'-metil)(1,1 '-bif en i0-3-il)(1 -metil-1 H- im¡dazol-5-il)metoxpmetil)-6-metilisoftalonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)-6-metilisoftalonitrilo en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 458 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 492 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 511), 6.16 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 145 Clorhidrato de 5-(((2'-ciano(1, 1'-bifen i l)-4-il)metoxi)d -metil-1 H- imidazol-5-iPmetil)-2'-metil(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4'-(bromometil)(1 ,1 '-bifenil)-2-carbonitrilo en lugar de 3- (bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 495 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 529 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8,gg (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62-7.53 (m, 711 ), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 146 Clorhidrato de 3-(((6-ciano-2'-metil)(1,1 '-bif eni P-3-il)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metil)benzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzoato de metilo en lugar de 3-(bromometil)-benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 452 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 486 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.9g (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.g6-7.g4 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
EJEMPLO 147 Clorhidrato de 5-(((3,4-d ifl uorobenciPoxp (1-meti 1-1 H-i midazol-5- il) metíl)-2'-metil(1,1'-b¡feniP-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)- 1 ,2-difIuorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 464 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48-7.22 (m, 8H), 6.05 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 148 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((3,4,5- tri metoxi ben cil) oxi) meti I) (1 ,1'-bifenil)-2-carbon ¡trilo Se trató una solución de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno (20 mg, 0.092 mmoles) en 3 ml de acetona a 60°C con Kl (166 mg, 1 mmoles), se agitó durante 16 horas, se centrifugó, se decantó, y se concentró. El concentrado se disolvió en 2 ml de diclorometano, se trató con el Ejemplo 86J (20 mg, 0.066 mmoles), y óxido de plata(l) (140 mg, 0.604 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con metanol, se centrifugó, se decantó y se concentró. El concentrado se trató con 1 :1/metanol/DMSO, se purificó mediante HPLC de preparación, se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 484 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 518 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.64 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 149 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-iP(8- quinolinilmet oxi)metil)(1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 8- (clorometil)quinolina en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 445 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 479 (M + CI)J H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.71 (br d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41.-7.22 (m, 6H), 6.31 (br s, 1H), 4.90 (br d, 1H), 4.82 (br d, 1H), 3.76 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H).
EJEMPLO 150 Clorhidrato de 5-(((3,5-d i metoxi benci I) oxi) (1-meti I -1 H-im id azo I -5- il)metil)-2'-metil(1,1'-bifeni0-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(clorometil)-3,5-dimetoxibenceno en lugar de 5-(clorometiI)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 454 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 488 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.51-6.40 (m, 3H), 6.02 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 151 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1 H-im¡dazol-5-il)((4- (met8lsulfonil)bencil)oxpmetil)(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-(clorometíl)-4-(metilsulfonil) en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148.
MS (APCI( + )) m/z 472 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 506 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.00 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H).
EJEMPLO 152 Clorhidrato de 5-(((6-c lo ro-1,3-benzodioxol-5-il)metoxi)(1-m etil- 1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo 5-cloro-6-(clorometil)-l ,3-benzodiioxol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 472 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 506 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (br d, 1H, 7.50 (br s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 153 Clorhidrato de 5-(((4-¡sopropilbenciPox¡)(1 -met il-1 H-imidazol-5- i I) met i I) -2 '-met i 1(1, 1 '-bifen¡l)-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-(clorometil)-4- isopropilbenceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 436 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 470 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.03 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (br d, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.27 (d, 2H, 7.21 (d, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 (hepleto, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, 6H).
EJEMPLO 154 Clorhidrato de 5-(((3,4-dimet ilbencil)oxi)(1-m etil-1 H-imid azol-5- il)met¡0-2'-metil(1,1'-bifeniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(clorometil)-1 ,2-dimetilbenceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 422 (M+H)*; MS (APCI(-)) m/z 456 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.00 (br s, 1H, 4.52 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 155 Clorhidrato de 5-(((4-(bencilox0bencil)ox0(1-metil-1H-imídazol-5- i0metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-(bencilox¡)-4-(clorometil)-benceno en lugar de 5-(clorometil)-1,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 500 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 534 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.24 (m, 10H), 7.28 (d, 2H), 6.08 (d, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 156 Clorhidrato de 5-(((6-fluoro-4H-1 ,3-benzodioxin-8-il)metoxi)d- meti 1-1 H-imidazol-5-il) meti 0-2' -metil (1,1 '-bif en i 0-2 -carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 8-(clorometil)-6-fluoro-4H-1,3-benzodioxina en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 470 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 504 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (br s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 511), 7.20 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 157 Clorhidrato de 5-(((2, 4-d icio robe ncil) oxi) (1-meti 1-1 H-i midazol-5- i 0 meti 0 -2'-meti 1(1,1 '-bif en i 0-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2,4-dicIoro-1-(clorometil)benceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 462 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 496 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41-7.25 (m, 511), 6.10 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 158 Clorhidrato de 5-(((5,3-dimetilbencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5- i O meti O -2 '-meti 1(1,1 '-bifenil)-2-carbonitri lo El producto deseado se preparó substituyendo 1,3-dicloro-(clorometil)benceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 462 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 4g6 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.02 (br s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 159 Clorhidrato de 5-(((5-(ter-buti 0-1,2, 4-oxad iazo I-3 -i 0 metoxi) (1- metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-met¡l(1,1'-bifeniO-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo 5-ter-butil-3- (clorometil)-l ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCl( + )) m/z 442 (M + H)+; MS (APC1(-)) m/z 476 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (d, 1H), 7.59 (br d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.41-7.25 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),1.34 (s, OH).
EJEMPLO 160 Clorhidrato de 5-(((4-vodobenciQoxi)d-metil-1H-imidazol-5- il)met¡l)-2'-metil(1.1'-bifenil)-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-4-yodobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113.
MS (APCI(+)) m/z 520 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 554 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 161 Clorhidrato de 5-((( 1,1 'bif en i l)4-i I metoxi) (1-meti 1-1 H-imidazo I-5- il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(clorometil)-1 ,1 '-bifenilo en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 470 (M + H) + ; MS (APCl(-)) m/z 504 (M + CI)J H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.25 (m, 10H), 6.09 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 162 Clorhidrato de 5-(((2(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-í I) metoxi) (1-metil- 1H-imidazol-5-¡l)met¡l)-2'-met¡l(1,1'-bifenil)-2-carbon¡trilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3- trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 511 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 545 (M+CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.12 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 163 Clorhidrato de 5-(((5-metoxifenil)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metoxi)(1- metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 402 (M + H)+; MS (APCl(-)) m/z 526 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (td, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.68 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H).
EJEMPLO 164 Clorhidrato de 5-(((4-cloro-2-nitrobencil)oxp(1-metil-1H-imidazol- 5-iPmetil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-cloro-1-(clorometil)~2-nitrobenceno en lugar de 5-(cIorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 473 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 508 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 4.g7 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
EJEMPLO 165 Clorhidrato de 5-(((6-ciano-2'-meti 1(1 ,1 '-bif eni I) -3-il) (1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metoxpmetil)-2-fluorato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 5-(clorometil)-2-fluorato de metilo en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 442 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 476 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.67 (s, 2H),3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 166 Clorhidrato de 2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((5-(4- (trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-iPmetoxpmetil)(1,1'- bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometi!)-5-(4-(trifluorometil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometil)- 1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 530 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 564 (M + Cl)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (br s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 167 Clorhidrato de 8-(((6-ciano-2'-meti Id ,1 '-bif en il)-3-il)d -metil-1 H- imidazol-5-il) metoxi)metil)-4H-1 ,3-benzodioxin-6-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 8-(clorometil)-4H-1 ,3-benzodioxin-6-carboxilato de metilo en lugar de 5-(clorometil)-l ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148.
MS (APCI(+)) m/z 510 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 544 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (br s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.92 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 168 Clorhidrato de (2'-meti l-5-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((6-nitro-4H- 1,3-benzodiox¡n-8-il)metoxpmet¡l)(1,1'-b¡ fe nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 8-(clorometil)-6-nitro-4H-1 ,3-benzodioxina en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 497 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 531 ( + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 169 Clorhidrato de 2'-metil-5-(d-metil-1 H-imidazol-5-il)((3- (trifluorometil)fenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)metil)(1,1'- bifen¡l)-2-carbon¡trilo de El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometíl)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 530 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 564 (M + Cl)J H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H, 7.56 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 4.g2 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 170 Clorhidrato de 5-(((5-acetil-2-metoxibencil)oxi)(1-metil-1 H- imidazol-5-il) meti 0-2'-metil(1.1 '-bif enil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-(3- (clorometil)-4-metoxífenil)etanona en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 466 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 500 (M + CI) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.11(dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 171 Clorhidrato de 2'-metil-5-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)((5-fen il-1, 2, 4- oxadiazol-3-il)metoxi)metiO(1,1'-bifeniQ-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5~(clorometil)- ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 462 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 497 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 3H), 7.73 (tt, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 172 Clorhidrato de 5-(((5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- i Qmetoxi) ( 1-meti 1-1 H-i mi dazol-5-il) meti 0-2' -meti l (1,1 '-bif en ¡0-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148.
MS (APCI( + )) m/z 482 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 526 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s> 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 173 Clorhidrato de 5-(((5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- iOmetoxQd -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2'-metil(1,1 '-bifeniQ-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 492 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 526 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.41-7.25 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 175 Clorhidrato de 2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-¡0(í2-(4- (trifluorometi0feni0-1.3-tíazol-4-i0metoxi)meti0(1.1'-bifeni0-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(clorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,3-tiazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 545 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 579 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.03 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 176 4-( (1-meti 1-1 H-i midazol-5-i I) (((1-meti I -2-oxo,1, 2-di h id ro-4- piridin¡0metil)amino)metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 176A Yoduro de 4-(metoxicarbonil)-1 -metilpiridinio Se trató una solución de 3-carbometoxipiridina (5.6 g, 40 mmoles) en 20 ml de tolueno a 40°C gota a gota con yoduro de metilo (2.5 ml, 5.7 g, 40 mmoles), se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas, se calentó a 80°C, se agitó durante 1 hora, se trató con 30 ml de tolueno, y se filtró para proporcionar un sólido de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 176B Acido 1 -met il-2 -oxo, 1,2-dihidro-4-piridincarboxílico Se trató una solución del Ejemplo 176A (4.0 g, 18 mmoles) en 20 ml de agua a temperatura ambiente alternativamente, a intervalos de 45 minutos, con porciones de 2 ml y 2 ml de K3Fe(CN)6 (0.6 g, 2 mmoles) en 16 ml de agua a 50°C y NaOH (3.5 g, 87 mmoles) en 6 ml de agua a temperatura ambiente. Después de la cuarta adición (de la solución de NaOH), la mezcla se trató cuatro veces con 23 ml de solución de K3Fe(CN)6 a intervalos de 45 minutos, se calentó a 55°C, se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a un pH de 3 con NaOH, se filtró para proporcionar el producto deseado con pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M + H)+ y 171 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.73 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H).
EJEMPLO 176C 4-(hidroximeti 0-1 -meti 1-2(1 H) -pirid i nona Se trató una solución del Ejemplo 176B (612 mg, 4.0 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano, a -8°C, con isobutilcloroformeato (0.57 ml, 0.60 g, 4.4 mmoles) y N-metilmorfolina (0.48 ml, 0.44 g, 4.4 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con borohidruro de sodio (930 mg, 24.6 mmoles) en 12 ml de MeOH, se agitó durante 12 horas, se trató con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 85:15/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHs) m/z 140 (M + H)+ y 157 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H).
EJEMPLO 176D 1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridincarbaldehído El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 176C en lugar del Ejemplo 102C en el Ejemplo 102D. MS (DCI/NH3) m/z 138 (M + H)+ y 155 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.80 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H).
EJEMPLO 176E 4-((1 -metil-1 H-i midazol-5-¡0(((1 -meti i-2-oxo.1 , 2-di hidro-4- piridinil)metp)amino)met¡l)-2-d-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 13A y el Ejemplo 176D en lugar del Ejemplo 12A y 4-nitrobenzaldehído, respectivamente, en el Ejemplo 12B. MS (APCI( + )) m/z 460 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.05 (m 2H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 6.8g (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.47 y 3.48 (ambos s, total 3H), 3.53 (s, 3H); Anal. cale, para C29H27CI2N5OO.65 H2O: C, 64.01; H..5.24; N, 12.87. Se encontró: C, 64.11; H, 5.60; N, 12.50.
EJEMPLO 177 Clorhidrato de 2'-meti I -5-((1 -metil-1 H-imidazo I -5-il) ((5-meti 1-3- isoxazol i I) metoxi) meti I) (1,1 '-bif en i I) -2-carbo nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-5-metilisoxazol en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 399 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 433 (M + CI)"; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.31 (s, 1H); 6.08 (s,, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (s, 3H),2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 178 Clorhidrato de 2'-meti l-5-(d -metil-1 H-imidazol-5-il)((2-metil-1 - naft¡0metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-(cIorometil)-2-metilnaftaleno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 458 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 492 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H), 8.06 (d,' 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 8H), 6.20 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.9g (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 179 Clorhidrato de 2'-metil-5-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)((2,3,5,6- tetrametilbencil)oxi)metil)(1,1'-bifeni0-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(clorometil)-1,2,4,5-trimetilbenceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. (MS (APCI( + )) m/z 450 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 484 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
EJEMPLO 180 Clorhidrato de (2'-metil-5-((1-metil-1H-imidazol-5-iO((4- (trif luorometoxi) be ncil) oxi) meti I) (1,1 '-bif en i 0-2 -carb o nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo l-(clorometil)-4-(trifluorometoxi)-benceno en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 478 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 512 (M + CI)-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.0g (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 181 Clorhidrato de 5-(((5,6-dicloro-3-pir¡dinil)metoxO(1-metil-1 H- im¡dazol-5-il)-2'-met¡ld,1'-b¡feniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2,3-dicloro-5-(clorometil)piridina en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI(+)) m/z 463 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 487 (M + Cl)J H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.01 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 182 Clorhidrato de 5-(((3-cloro-5-(trif luorometil) -2-piridinil) metoxi) (1 - m et il-1 H-imid azol-5-il)m etil -2 '-metil(1,1 '-bife níl) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-cloro-2-(clorometil)-5~(tr¡fluorometil)pir¡dina en lugar de 5-(clorometil)-1 ,2,3-trimetoxibenceno en el Ejemplo 148. MS (APCI( + )) m/z 497 (M + H) + ; MS (APCl(-)) m/z 531 (M + CI)'; 1H NMR (500 MHz, DMSO"d6) d 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 183 Clorhidrato de 2'-metil-5-(d-metil-1 H-imidazol-5-il)(2- naftilmetoxi)meti0(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2~(bromometil)- naftaleno en lugar de 3-(bromometil)benzonitpIo en el Ejemplo 113.
MS (APCI(+)) m/z 444 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 480 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92-7.87 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 184 Clorhidrato de 5-(((3-bromobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5- íl)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-bromo-3-(bromometil)benceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 474 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 508 (M + CI); 1H'NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (í, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 8H), 6.06 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 185 Clorhidrato de 5-(((2-bromobencil)oxi)(1-metil-1 H-imidazol-5- il)metil)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-bromo-2- (bromometil)benceno en lugar de 3-(bromomet¡I)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI(+)) m/z 473 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 508 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 7H), 6.13 (s, 1H), 4.70 (d; 1H), 4.60 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 186 Clorhidrato de 5-(((2, 6-dif luorobenciOoxi) (1-meti 1-1 H-imidazo 1-5- il) metil)-2'-metil(1 ,1 '-bifen i l)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-(bromometil)-1 ,3-difluorobenceno en lugar de 3-(bromometil)benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.9 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48-7.15 (m, 7H), 7.12 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 187 Clorhidrato de 5-(((2-flu oro-4-(trif luorometil) benciPoxpd -metil- 1 H-imidazo I -5-il) meti 0-2 '-meti 1(1,1 '-bif eni 0-2-carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo l-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 3-(bromometil) benzonitrilo en el Ejemplo 113. MS (APCI( + )) m/z 480 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 514 (M + CI)1; TH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, H).
EJEMPLO 188 4-(((6-ciano-2'-metíl(1,1'-b¡feniO-3-iOd-metíl-1H-imidazol-5-¡0 metoxQmetiPbenzamida Se trató una solución del Ejemplo 272 (12 mg, 0.028 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente con ByBop (17.5 mg, 0.033 mmoles, 1.2 equivalentes), y 2M de amoniaco en 100 µl de metanol, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se disolvió en 1:1/DMSO:metanol (1 ml) se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 437 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 471 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.11 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 189 4-(((6-ciano-2'-metíl(1,1 '-bif enil)-3-il)(1 -metil-1 H -imidazo I-5- ¡PmetoxpmetiP-N-metilbenzamida Se trató una solución del Ejemplo 272 (12 mg, 0.028 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente con PyBop (17.5 mg, 0.033 mmoles, 1.2 equivalentes)) y 2M de metilamina en100 µl de metanol, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se disolvió en 1:1/DMSO: metanol (1 ml) y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 451 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 485 (M + CQJ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 190 4-(((6-ciano-2'-meti 1(1,1 '-bif eni l)-3-il)d -meti 1-1 H-imidazo I -5-i I) metoxi)metil)-N,N-dimetilbenzamida Se trató una solución del Ejemplo 272 (12 mg, 0.028 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente con PyBop (17.5 mg, 0.033 mmoles, 1.2 equivalentes) y 2M de dimetilamina en 100 µl 330 de tetrahidrofurano, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en 1 :1/DMSO:metanol (1 ml) y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 465 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 499 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.g7 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 191 4-c¡ano-N-(4-cianobencil)-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il))metil)-3-(1- naftiPbenzamida EJEMPLO 191A 4-((( 1-meti 1-1 H-imidazol -5-iP) meti Pami no) meti l) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 34A en lugar del Ejemplo i 2C en el Ejemplo 192D. MS (APCI( + )) m/z 227 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.61 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
EJEMPLO 191B 4-carboxi-2-(1-naftiPbenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 8TA (0.20 g, 0.70 mmoles) en 5.0 ml de tetrahidrofurano y 2.0 ml de agua a temperatura ambiente con hidróxido de litio (0.040 g, 1.67 mmoles), se agitó durante 2 horas, y se concentró. El concentrado se disolvió en 10 ml de agua y se ajustó a un pH de 3 con 10%> de ácido clorhídrico par proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría para dar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (APCI( + )) m/z 291 (M + NH4) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d; 1H), 8.02 (s, 1H), 7.607.51 (m, 4H), 7.45 (d, 1H).
EJEMPLO 191C 4-cia n o- -(4-cian obe nci P-N -((1-meti 1-1 H-i midazol-5-i I) meti I) -3-(1 naftiPbenzamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 191A y el Ejemplo 101B en lugar del Ejemplo 102D, y ácido 4-cianobenzoico, respectivamente, en el Ejemplo i 6. MS (APCI( + )) m/z 482 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62-7.50 (m,, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.29 (d, 1H), 4.75-4.69 (br s, 4H), 3.70 (s, 3H).
EJEMPLO 192 Diclorhidrato de 4-((((1-metil-1 H-imidazol-5-i0meti0(4- trifluoromet¡lbencil)amino)metil)-2-d-naft¡l)benzonitrilo EJEMPLO 192A 4-(b romom etil) -2 -(1-nafti0benzon¡ trilo Se trató una solución del Ejemplo 89B (1.90 g, 7.34 mmoles) en 35 ml de dioxano a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (1.44 g, 8.09 mmoles) y trifenilfosfino (2.12 g, 8.08 mmoles), se calentó a 80°C durante 10 minutos, en enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se trató con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 339, 340, 341 y 342 (M + NH4)+; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.92-7.8 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 7H), 4.53 (s, 2H).
EJEMPLO 192B 4-(azidometiP-2-(1-naftil) benzo nitrilo Se trató una solución del Ejemplo 1T2A (1.71 g, 5.31 mmoles) en 25 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con azida de sodio (3.46 g, 53.1 mmoles) y yoduro de sodio (80 mg, 0.53 mmoles), se agitó durante 10 minutos, se trató con 100 ml de acetato de etilo, de lavó con 100 ml de salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NHs) m/z 302 (M + NH4)+; H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.06 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59-7.44 (m, 7H), 4.51 (s, 2H).
EJEMPLO 192C Clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(1 -naftiPbenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 192B en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con trifenilfosfína (1.30 g, 5.31 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con 5 ml de agua, se calentó a 60°C durante 30 minutos, y se concentró. El concentrado se trató con 100 ml de acetato de etilo y se extrajo con 100 ml de 2M de ácido clorhídrico. El extracto acuoso se ajustó a un pH de 12 con carbonato de sodio, y se extrajo con 1M de ácido clorhídrico en 10 ml de éter dietílico para proporcionar un sólido. El sólido se recogió a través de filtración y se lavó con éter dietílíco para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 250 (M + H)+ y 276 (M + NH4) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (br s, 2H), 8.13-8.07 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, 7.75 (s, 1H), 7.70-7.52 (m, 4H); 7.50 (s, 1H), 4.22 (s, 2H).
EJEMPLO 192D Diclorhidrato de 4-((((1-metil-1 H-imidazol-5-il) metil)amino)metil)- 2-(1-naftil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 252A (0.68 g, 2.03 mmoles) y el Ejemplo i 2C (0.82 g, 2.78 mmoles) en 5% de ácido acético/25 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con 4Á de tamices moleculares, se agitó durante 1 hora, se trató con cianoborohidruro de sodio (0.26 g, 4.17 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con 1 :1/metanol:1 M de ácido clorhídrico (100 ml), se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se ajustó a un pH de 12 con carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional. MS (APCI( + )) m/z 353 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 2H), 7.7g (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
EJEMPLO 192E Diclorhidrato de 4-(((d-metil-1H-imidazoi-5-il)(4- (trifl uoromti I) benci I) ami no) meti l)-2-(1 -naftil) benzo nitrilo Se trató una solución del Ejemplo 102D en 5% de ácido acético/1. g ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con 4-(trifluorometil)benzaldehído (35 mg, 2.0 mmoles) y Na2SO4 anhidro, se agitó durante 2 horas, se trató con cíanoborohidruro de sodio (13 mg, 2.0 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con 1 ml de acetato de etilo, se lavó con carbonato de- sodio saturado y salmuera, se filtró a través de un tubo Chem Elut® CE100M (Alltech, Northbrook, IL), y se concentró. El concentrado se trató con 1 :1/metanol:2M ácido clorhídrico (1.0 ml), se agitó durante 6 horas, y se concentró. El concentrado se ajustó a un pH de 12 con carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC de preparación, y las fracciones apropiadas se trataron con 0.5 ml de diclorometano y 1M de ácido clorhídrico en 0.5 ml de éter dietílico y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (APSI(+)) m/z 511 y 512 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H).8.08 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.677.46 (m, 9H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.84-3.74 (m, 6H), 3.72 (s, 3H).
EJEMPLO 193 Diclorhidrato de ácido 4-(((4-ciano-3-d-naftil)bencil)((1-metil-1H- imidazol-5-il) metil)amino)metiPbenzoico El producto deseado se preparó substituyendo ácido 4-formilbenzoico en lugar de (trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 192E. MS (ESI(+)) m/z 487 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 3.823.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H).
EJEMPLO 194 Diclorhidrato de N-(4-((((4-ciano-3-(1 -naftil) be nci I) ((1-meti 1-1 H- imidazol -5-il) metil)amino)metil) fe niPacet amida El producto deseado se preparó substituyendo N-(4-formilfenil)acetamida en lugar de (trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 192E. MS (ESI( + )) m/z 500 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 8.g4 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.66-7.47 (m, gH), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.78-3.57 (m, 6H), 3.68 (s, 3H).
EJEMPLO 195 Diclorhidrato de 4-((((1-metil-1 H-imidazol-5-il) met¡0(4- (metilsulfon i I) ben cil) ami no) meti I) -2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(metilsulfonil)benzaldehído en lugar de (trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 1 T2E. MS (ESI( + )) m/z 521 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67-7.47 (m, 9H),7.40 (d, 1H), 3.84-3.76 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
EJEMPLO 196 4-ciano-N-(4-ciano-3-(1 -naftil) bencil)-N-((1 -metil-1 H-imidazol-5-iQ metiObenzamida Se trató una solución del Ejemplo 192D (35 mg, 0.10 mmoles) en 0,5 ml de diclorometano a temperatura ambiente con una solución de ácido 4-cianobenzoico (15 mg, 1.0 mmoles) en ByBop (46 mg, 0.10 mmoles), y N, N-diisopropiletilamina (39 mg, 0.30 mmoles) en 0,5 ml de diclorometano, se agitó durante 72 horas se lavó con salmuera, se filtró a través de un tubo Chem Elut® CE1000M, y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC de preparación. (CH3CN/0.10M NH4OAc) para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 482 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.5g-7.55 (m, 3H), 7.51 (dt, 1H), 7.46- 7.42 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.65 (s, 4H), 3.43 (s, 3H).
EJEMPLO 197 3,4-dicloro-N-(4-ciano-3-d-naftil)bencil)-N-((1 -metil-1 H-imidazol- 5-il) metiQbenzamida El producto deseado se preparó substituyendo ácido 3,4-diclorobenzoico en lugar ácido 4-cianobenzoico en el Ejemplo 106. MS (APCI( + )) m/z 525, 526, 527 y 528 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.57 (dt, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H); 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (s, 4H), 3.44 (s, 3H).
EJEMPLO 198 4-cloro-N-(4-ciano-3-(1 -naftil) benciO-3-fluoro-N-((1 -metil-1 H- imidazol-5-) metiQbenzamida El producto deseado se preparó substituyendo ácido 4-cloro-3-fluorobenzoíco en lugar ácido 4-cianobenzoico en el Ejemplo 106. MS (APCI( + )) m/z 509, 510, 511 y 512 (M + H) + ; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.50 (dt, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
EJEMPLO 199 5, 6-dicloro-N -(4-cia no-3-(1 -naftil) benci O-N -((1-meti 1-1 H-imidazol- 5-¡l)metil)nicotinamida El producto deseado se preparó substituyendo ácido 5,6-dicloronicotínico en lugar ácido 4-cianobenzoíco en el Ejemplo 196. MS (APCI( + )) m/z 526, 527, 528 y 529 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.45 (s, 3H).
EJEMPLO 200 Clorhidrato de 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -met il-1 H-imidazol-5-il) meti 0-2 '-form i 1(1,1 '-bife nil) -2 -carbón i trilo EJEMPLO 200A 2-b romo-4-fo rmi I benzonitrilo Se trató gota a gota una solución del Ejemplo 87C (5.1 g, 20.0 mmoles) en 150 ml de diclorometano a -100°C con 1M de DIBAL-H en 340 tolueno (26.0 ml,26.0 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con 20 ml de metanol, se agitó durante 10 minutos, se trató con tartrato de potasio-sodio saturado se calentó a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.04 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H).
EJEMPLO 200B 2-bromo-4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) metiQbenzonitrilo Se trató gota a gota una solución del Ejemplo 87F (2,59 g, 13. 2 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano a -78°C con 1,7M de ter-butil-litio en pentano (7.06 ml, 12.0 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con 10 ml de metanol, se agitó durante 20 minutos, se trató con 100 I de cloruro de amoniaco saturado, se calentó a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante evaporación giratoria con 02:5:3/acetato de etilo:metanol:trietilamina para proporcionar el producto deseado. MS (APC!( + )) m/z 292 y 294 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.56 (s, 3H).
EJEMPLO 200C 2-bromo-4-(((4-cian oben ciQoxi) (1-meti 1-1 H-i mid azol-5-i O metiObenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 200B (2.48 g, 8.5 mmoles) y bromuro de 4-cianobencilo (2.50 g, 12.8 mmoles) en 60 ml de diclorometano a temperatura ambiente con óxido de plata(l) (7.8 g, 34 mmoles), se agitó durante 16 horas en la obscuridad, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) con metanol y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 92:5:3/acetato de etilo:metanol:trietilamina para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 407 y 409 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.76 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.03 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.44 (s, 3H).
EJEMPLO 200D Clorhidrato de 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metil)-2'-form¡l(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 200C (30 mg, 0.074 mmoles) y ácido 2-formilfenílborónico (13 mg, 0.085 mmoles) en 0.5 ml de n-propanol con Pd(OAc)2 (1.5 mg), 4.5 mg de trifenilfosfína, 0.044 ml de 2.0M de Na2CO3, y 0. 25 ml de agua, se calentó a 100°C, se agitó durante 3 horas, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró y el concentrado se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 433 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.87 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.41(br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.76 (s, 3H).
EJEMPLO 201 Clorhidrato de 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) met¡0-2'-(tr¡fluorometiO(1,1'-bifenil)-2-carbonitr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 2-trifluorometilfenilborónico en lugar de ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI(+)) m/z 473 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.07 y 0.05 (2s, 1H cada uno), 8.08 (t, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.77-7.40 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.63 y 4.60 (2d, 1H cada uno), 3.72 y 3.70 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 202 Clorhidrato 2 ',4'-dicloro-5-(((4-cianobenciQoxi)(1 -metil-1 H- imidazol -5 -il)metil)(1.1'-bifeniQ -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 2,4-diclorofenilborónico en lugar de ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI( + )) m/z 473 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.05 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 y 4.61 (2d, 1H cada uno), 3.73 (s, 3H).
EJEMPLO 203 Clorhidrato de 2-(1 -benzotien -2-il) -4-(((4-cian obe nci QoxQd -metil- 1 H-imidazol -5-il) metipbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido benzotiofen-2-borónico en lugar de ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCi( + )) m/z 461 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 204 5-(((4-cianobenci0ox¡)(1-metil-1H-¡midazol-5-iQ metiP-2' (hidroximet il)(1,1'-bi fe nil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 200D (55 mg) en 1 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con 30 mg de una solución de CaCI2 en 1 ml de etanol y 10 mg de NaBH4, se agitó durante 3 horas, y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHs) m/z 435 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (d, 2H), 7.83 (d, 3H), 7.60-7.20 (m, 814), 6.50 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 205 Ácido 2'-ciano-5'-(((4-cianobencil)oxi)(1-metil-1H-¡midazol-5-il) metil)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico Se trató una solución del Ejemplo 200D (50 mg) en 2 ml de acetona a temperatura ambiente con 2M de CrO3 en H2SO4 concentrado (reactivo de Jones) hasta que el punto extremo se hizo color naranja, se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.88-7.79 (m, 5H), 7.60-7.27 (m, 8H), 6.16 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 206 4-ciano-N-(4-cian obe nci P-N -((1-meti 1-1 H-imidazol -5-il) metil)-3-(8- quinoliniPbenzamida EJEMPLO 206 A Ácido 3-bromo-4-cianobenzoico Se trató una solución del Ejemplo 87C (150 mg) en 3 ml de metanol y 1 ml de agua con 80 mg de LiOH, y se agitó durante 24 horas. La solución se ajustó a un pH de 2 con 1M de ácido clorhídrico, después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 243 y 245 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H).
EJEMPLO 206B 3 -bromo-4-cian o-N -(4-cia no be nci P-N -((1-meti 1-1 H -imidazo I-5- iPmetiPbenzamida Se trató una solución del Ejemplo 206A (27 mg) y 25 mg del Ejemplo 181A en 1 mi de diclorometano a temperatura ambiente con 63 ml de diisopropiletilamina y 53.5 g de hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidíno)fosfonio y se agitó durante 16 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 434 y 436 (M + H)J EJEMPLO 206C 4-cia no-N-(4-cian oben ci P-N -((1-meti I -1H -imidazol -5-i I) meti I) -3 -(8- quinolinipbenzamida Se trató una solución de 10 mg del Ejemplo 206B y 8.0 mg de ácido 8-quinolinilborónico en 0.8 ml de n-propanol y 0.4 ml de agua con 1.0 mg de Pd(OAc)2, 3.0 mg de trifenilsofina y 15 ml de 2M de Na2CO3, se calentó a g?°C, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 517 (M + CI)J H NMR (300 MHz, DMSO-d6, a 90°C) d 8.92 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71-7.39 (m, 10H), 4.77 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 210 Clorhidrato de 5-d-(benciloxi)-2-(1H-ímidazol-1-il)-etiP-2'- metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo EJEMPLO 210A 2'-metil-5-(2-oxiraniP(1.1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 86I (0.05 g, 2.26 mmoles) en acetonitrilo/agua (30:1) con yoduro de trimetilsulfonio (0.48 g, 2.32 mmoles) e hidróxido de potasio (0.226 g, 4.52 mmoles), se calentó a 60°C, se agitó durante 4 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 210B 5-(1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-iPetil)-2'-metil(1,1'-b¡fenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 210A (0.30 g, 1.65 mmoles) en15 ml de etanol con imidazol (0.121 g, 1.82 mmoles) pirídina catalítica, se calentó a reflujo durante 12 horas, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:2/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 210C Clorhidrato de 5-d-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-1-iP-etil)-2'- metil(1,1'-bifeníP-2-carbonitrilo La base libre del producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 210B en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. El concentrado purificado se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 304 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.0 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, OH), 7.2-7.1 (m, 2H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
EJEMPLO 211 5-(hidroxi(1-piridinil)metil)-2'-metil(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromopiridina en lugar del Ejemplo 87F en el Ejemplo 1B. MS (ESI( + )) m/z 301 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H),7.21 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 2.08 (s, 3H); Anal. cale, para C20H16N2O-0.2 H2O: C, 70.03; H, 5.44; N, 0.22. Se encontró: C, 70.15; H, 5.55; N, 8.99.
EJEMPLO 212 2'-metil-5-((3-piridinilamino)metil)(1,1'bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-aminopiridina en lugar de picolilamina en el Ejemplo 215A. MS (ESI(+)) m/z 300 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.04 (s, 3H); Anal. cale, para C20H17N3«0.3 H2O: C, 78.82; H, 5.82; N, 13.79. Se encontró: C, 79.19; H, 5.96; N, 13.41.
EJEMPLO 213 Clorhidrato de 5-((benciloxi)d ,3-tiazol-5-il)-2'-metil(1,1'-bifeniP- 2 -carbo n itrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 214 en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (ESI(+)) m/z 307 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 9H), 6.15 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.00 (s, 3H). <? <. * s 350 EJEMPLO 214 5-(hidroxi(1.3-tiazol-5-¡P-2'-metil(1.1'-bifen¡l)-2-carbon¡trilo El producto deseado se preparó substituyendo 2- trimetilsililtiazol en lugar del Ejemplo 87F en el Ejemplo 1B. MS (ESI( + )) m/z 307 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 2.10 (s, 3H); 10 Anal. cale, para C18H?4N2SO-0.2 H2O: C, 60.74; H, 4.68; N, 0.04. Se encontró: C, 60.78; H, 4.79; N, 8.82.
EJEMPLO 215 Clorhidrato de 5-((bencil(3-piridinilmetil)amino)metil)-2'- 15 metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo EJEMPLO 215A 5-((3-piridinilmetil)amino)metil-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo 20 Se trató una solución del Ejemplo 86I (0.2 g, 0.9 mmoles) en 10 ml de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente con picolilamina (0.12 g, 1.0 mmoles), 3.6 mmoles de ácido acético y (triacetoxi)borohidruro de sodio, se agitó durante 16 horas, se trató con NaHCO3 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y 25 salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con ?7:3/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 215B Clorhidrato de 5-((bencil(3-piridinilmetil)amino)metil)-2'- metil(1.1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo La base libre del producto deseado se preparó substituyendo benzaldehído y el Ejemplo 215A en lugar del Ejemplo 86I y picolilamina, respectivamente, en el Ejemplo 215A. El concentrado purificado se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 404 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.0 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.47.3 (m, 8H), 7.17 (d, 1H, 3.7-3.5 (m, 6H), 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 216 2'-metíl-5-((3-piridínílmetil)amíno)(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-piridincarboxaldehído y el Ejemplo 225B en lugar del Ejemplo 86I, y picolilamina, respectivamente, en el Ejemplo 215A. MS (ESI(-)) m/z 298 (M-H)J MS (ESI( + )) m/z 300 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H),'8.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47.2 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.43 (d, 2H), 2.05 (s, 3H).
EJEMPLO 217 5-(bencil(3-pirid¡nilmetil)amino)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 216 (206 mg, 0.69 mmoles) en tetrahidrofurano a 0°C gota a gota con 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (750 µl, 0.75 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con bromuro de bencilo (132 mg, 0.75 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:2/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 3g? (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.5-8. 4 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 8H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.9-4.8 (br m, 4H), 2.89 (s, 3H).
EJEMPLO 218 Clorhidrato de 4-((benciloxi)d -metil-1 H-imidazol-5-iP metiPbenzonitrilo EJEMPLO 218A 4-(hidroxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-cianobenzaldehído en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 218B Clorhidrato de 4-((benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 218A en lugar del Ejemplo 210B en el Ejemplo 210C. MS (ESI( + )) m/z 304 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.15 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 6H), 6.05 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); Anal. cale, para C19H17N3O-0.8 H2O: C, 64.42; H, 5.58; N, 11.86. Se encontró: C, 64.44; H, 5.62; N, 11.01.
EJEMPLO 219 Clorhidrato de 4-(((1-metil-1H-¡midazol-5-il)(feniPmetoxP- metiPbenzonitrilo EJEMPLO 219A (1 -metil-1 H-imidazo I -5-i l) (fen i I) meta nol El producto deseado se preparó substituyendo benzaldehído en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 219B Clorhidrato de 4-((d-metil-1H-imidazol-5-¡l)(fenil)metoxp- metiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 210A y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 210B y bromuro de bencilo, respectivamente, en el Ejemplo 210C. MS (ESI( + )) m/z 304 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.12 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.5-7.4 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); Anal. cale, para C19HON3O-1.0 H2O: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74. Se encontró: C, 63.09; H, 5.60; N, 10.68.
EJEMPLO 220 Clorhidrato de 5-(1 -(benciloxp-2-d -metil-1 H-imidazol-2-iPetil)-2'- metil(1,1'-bifeniP-2-carbonitrilo EJEMPLO 220A 5-(hidroxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-metil(1 ,1 '-bifeniP-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1,2-dimetilimidazol en lugar del Ejemplo 87F en el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 220B Clorhidrato de 5-(1 -(benci loxi)-2-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)etil)-2'- meti 1(1.1 '-bif en i I) -2 -carbón ¡trilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 220A en lugar del Ejemplo 210B en el Ejemplo 210C. MS (ESI( + )) m/z 408 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (d, 1H), 7.7-7.1 (m, 14H), 5.05-4.05 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 14.43 (br s, 1H); Anal. cale, para C27H26N3OCI-1.25 H2O: C, 69.51; H, 6.15; N, 9.00. Se encontró: C, 60.61; H, 5.96; N, 8.23.
EJEMPLO 221 Clorhidrato de 5-(( benci loxi) (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil)-2'- metil)1,1 '-bife nil) -2 -carbonitrilo EJEMPLO 221A 5-(hidroxi(1 -meti 1-1 H-imidazol-2-i0metil)-2'-metil(1,1 '-bif enil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-metilimidazol en lugar del Ejemplo 87F en el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 221B Clorhidrato de 5-((be nci loxi) (1-meti 1-1 H-imidazol -2 -i I) meti 0-2' - metil)1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 221A en lugar del Ejemplo 210B en el Ejemplo 210C. MS (ESI(+)) m/z 304 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 4H), 7.4-7.2 (m, OH), 6.41 (s, 1H), 4.6g (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
EJEMPLO 222 Clorhidrato de 5-d H-imidazol-1-ilmetil)-2'-metil(1.1 '-bif en i 0-2- carbonitrilo Se trató una suspensión del Ejemplo 20A (200 mg, 0.7 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida con imidazol (57 mg, 0.84 mmoles) y K2CO3 (193 mg, 1.4 mmoles), se calentó a 50°C, se agitó durante 2 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/dicIorometano:metanoI, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 274 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.657.55 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); Anal. cale, para C?8H16N3CI-0.9 H2O: C, 66.32; H, 5.50; N, 12.89. Se encontró: C, 66.45; H, 5.67; N, 11.74.
EJEMPLO 223 4-(((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)(3-(1-naftiOfenil)metoxi)- metiObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4- (bromometil)benzonitrilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 224C. MS (ESI(+)) m/z 430 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.0-7.0 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 3H), 7.6-7.4 (m, 11 H), 6.61 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H); Anal. cale, para C2gH23N3O-0.25 H2O: C, 80.25; H, 5.45; N, 9.68. Se encontró: C, 80.02; H, 5.56; N, 0.56.
EJEMPLO 224 Clorhidrato de (1 -metil-1 H-imidazo l -5-il) (3-(1-naftil)fen i Ometil éter bencílico EJEMPLO 224A 3-(1-naftil)benzaldehído El producto deseado se preparó substituyendo 3-bromobenzaldehído y ácido 1-naftilborónico en lugar de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y ácido 2-metilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1 A.
EJEMPLO 224B (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)(3-(1-naftil)fenil)metanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 224A en lugar del Ejemplo 1 en el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 224C Clorhidrato de (1 -metil-1 H-imidazo l-5-i I) (3-(1 -naftiQfen i Ometil éter bencílico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 224B en lugar del Ejemplo 5D en el Ejemplo 5E. MS (ESI(+)) m/z 405 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.6-7.4 (m, 9H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H); Anal. cale, para C28H24N2O-0.5 H2O: C, 81:15; H, 5.80; N, 6.56. Se encontró: C, 81.32; H, 6.09; N, 6.77.
EJEMPLO 225 2'-met i l-5-(((1 -meti 1-1 H-imidazo I -5-il) meti Oami no) (1.1 ' -bif en i 0-2- carbonitrilo EJEMPLO 225A Acido 6-ciano-2'-metil(1,1'-bifeniP-3-carboxílico Se tituló una solución del Ejemplo 86H (2.0 g, 8.9 mmoles) en 25 ml de acetona a 0°C con el reactivo de Jones, se agitó durante 30 minutos, se trató con iso-propanol y se concentró a un tercio de su volumen original se trató con 200 ml de agua mientras se agitaba vigorosamente, después se filtró y se secó en un horno de vacío para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 225B 3-( (ter-butoxicarbonil)amino-6 -ciano -2 '-met il-1, 1 '-bife nilo Se trató una solución del Ejemplo 225A (2.16 g, 9.11 mmoles) 360 en 30 ml de ter-butanol con azida de difenilfosforilo (1.96 ml. 9.11 mmoles) y trietilamina (1.3 ml, 9.11 mmoles), se calentó a reflujo, se agitó durante 21 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se trató con 50 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, 5% de ácido cítrico, agua, 5% de NaHCO3, y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 85:15/hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 225C 5-amino-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 225B en 5 ml de diclorometano con 5 ml de ácido trifluoroacético, se agitó durante 45 minutos, y se concentró bajo una atmósfera de argón. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 60:40/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 225D 1-metil-2-trietilimidazol-5-carboxaldehído Se trató gota a gota una solución del Ejemplo 87F (1 g, 5.10 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano a -78°C con 1.7M de litio terbutílico en hexanos (3ml, 5.10 mmoles), se agitó durante 10 minutos, se trató lentamente con N-formilmorfolina, se agitó durante 1 hora, se trató con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 225E 2'-metil-5-(((1 -meti 1-1 H-imidazol-5-il) metil)amino)(1 ,1 '-bifeniP-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 225C (100 mg, 0.48 mmoles) en 5 ml de 1 ,2-diclorometano a temperatura ambiente con el Ejemplo 225D (215 mg, 0.06 mmoles), (triacetoxi)borohidruro (283 mg, 1.33 mmoles), y ácido acético (136 µl, 2.38 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con NaHCO3 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con g5:5/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 303 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); Anal. cale, para C19H18N4-0.75 H2O: C, 72.24; H, 6.22; N, 17.73. Se encontró: C, 72.50; H, 5.97; N, 17.17.
EJEMPLO 226 5-(benci I (d -meti 1-1 H-i midazol-5-il) meti I) ami no)-2' -metil (1,1'- bife nil) -2 -carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 225E (100 mg, 0.33 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, gota a gota con 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (500 µl, 0.50 mmoles) y bromuro de bencilo (50 ml, 0,42 mmoles), se selló en un recipiente con tapa de rosca, se calentó a 50°C, se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó medíante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 96:4/diclorometano:me.tanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI( + )) m/z 393 (M + H)}; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.15 (m, 8H), 7.11 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 4. g-4.7 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); Anal. cale, para C26H24N4-0.25 H2O: C, 78.65; H, 6.22; N, 14.11. Se encontró: C, 78.71; H, 6.24; N, 13.88.
EJEMPLO 227 4-(metil((1 -metil-1 H-imidazol-5-iPmetiPamino)-2-(1 - naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo yoduro de metilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI(+)) m/z 353 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.6-7.4 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); Anal. cale, para C23H20N4-1.0 H2O: C, 74.57; H, 5.98; N, 15.12. Se encontró: C, 74.55; H, 5.85; N, 13.83.
EJEMPLO 228 4-(alil((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metíl)amino)-2-(1 naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo bromuro de alilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI(+)) m/z 379 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.6-7.4 (m, 6H), 7.00 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.54 (s, 3H); Anal. cale, para C25H22N4-0.5 H2O: C, 77.40; H, 5.98; N, 14.45. Se encontró: C, 77.50; H, 6.00; N, 14.14.
EJEMPLO 229 5-((4-cianobenciO((1-metil-1H-imidazol-5-iQmetiOam¡no)-2'- meti l (1,1 '-bif en i l) -2 -carbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4- (bromometil)benzonítrilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 226 MS (ESI(+)) m/z 418 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.357.20 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.7- 6.6 (m, 2H), 4.82 (br s, 4H), 3.55 (s, 3H), 1.04 (s, 3H); Anal. cale, para C27H23N5-0.4 H2O: C, 76.36; H, 5.65; N, 16.49. Se encontró: C, 76.40; H, 5.58; N, 16.17.
EJEMPLO 230 4-(((1-met¡l-1H-imidazol-5-il)metil)(3-fenilprop¡Pamino)-2-(1 naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 1-bromo-3-fenilpropano en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232.
MS (CSI(+)) m/z 457 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (d, 2H), 7.7-7.4 (m, 711), 7.2-7.0 (m, 511), 6.94 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H).
EJEMPLO 231 4-((4-c¡anobencil)((1-metil-1H-imidazol-5-iPmetiPamino)-2-(1- naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 4- (bromometil)benzonitrilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI(+)) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.09 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 5H), 6.9g (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.0-4.7 (m, 4H), 3.54 (s, 3H); Anal. cale, para C30H23N5-0.75 H2O: C, 77.14; H, 5.28; N, 14.09. Se encontró: C, 77.32; H, 5.31; N, 14.66.
EJEMPLO 232 4-(bencil((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metiPamino)-2-(1- naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 234 en lugar del ejemplo 225E en el Ejemplo 226.
MS (ESI( + )) m/z 420 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.6-7.2 (m, 11H), 7.00 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.54 (s, 3H); Anal. cale, para C29H24N4-0.5 H2O: C, 79.60; H, 5.75; N, 12.80. Se encontró: C, 79.80; H, 5.70; N, 12.68.
EJEMPLO 233 4-(hexil((1 -metil-1 H-i mid azol-5-il)metil)amino) -2 -(1 naftiPbenzoni trilo El producto deseado se preparó substituyendo yoduro de hexilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI(+)) m/z 423 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 2H), 7.7-7.4 (m, 7H), 6.96 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 6H), 0.9-0.7 (m, 3H); HRMS cale, m/z para C28H31N4: 423.2549 (M + H)J Se encontró: 423.2551.
EJEMPLO 234 4-(((1-m etil-1 H-imidazo I -5-i I) meti I) amin o) -2 -d -naf ti I) benzo nitrilo EJEMPLO 234A 4-ciano-3-(1-naftil)fenilcarbamato de ter-butilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 191B en lugar del Ejemplo 225A en el Ejemplo 225B.
EJEMPLO 234B 4-amino-2-(1-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 234A en lugar del Ejemplo 225B en el Ejemplo 225C.
EJEMPLO 234C 4-(((1 -metil-1 H-imid azo I -5-i I) meti I) amin o) -2-(1 -naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 234B en lugar del Ejemplo 225C en el Ejemplo 225E. MS (ESI(+)) m/z 339 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 2H, 7.7-7.4 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 6.9-6.8 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.60 (s, 3H); Anal. cale, para C20H18N4O2-1.25 H2O: C, 73.21; H, 5.72; N, 15.52. Se encontró: C, 73.07; H, 5.43; N, 14.84.
EJEMPLO 235 N -(4-cia no-3-(1-naftiPf en ¡l)-N-((1 -meti 1-1 H-i midazol-5-¡P metiPbenzamida El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de benzoilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (EST(+)) m/z 443 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (dd, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 10H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.59 (s, 3H); Anal. cale, para C29H22N4O-0.75 H2O: C, 76.38; H, 5.19; N, 12.28. Se encontró: C, 76.58; H, 5.23; N, 12.08.
EJEMPLO 236 N-(6-ciano-2'-meti 1(1.1 '-bif enil)-3-il)-N-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metiPbenzamida El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de benzoilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 226. MS (ESI( + )) m/z 407 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO„d6) d 7.82 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, OH), 7.05 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); Anal. cale, para C20H18N4O2-0.5 H2O: C, 75.16; H, 5.57; N, 13.48. Se encontró: C, 75.40; H, 5.63; N, 13.40.
EJEMPLO 237 5-(3-cianobencil)((1-metil-1 H-i idazo I -5-i I) meti I) ami no) -2 '-meti l- (1.1'-bifenil)-2-carbon¡trilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzonitrilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 226. MS (ESI( + )) m/z 418 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.8-7.5 (m, 6H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 4.9-4.7 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); Anal. cale, para C27H23N5-0.75 H2O: C, 75.23; H, 5.72; N, 16.24. Se encontró: C, 75.38; H, 5.56; N, 16.33.
EJEMPLO 238 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)carbonil)-2(8-quinoliniPbenzonitrilo EJEMPLO 238 A 2-bromo-4-(d -metil-1 H-imidazol -5 -iPcarboniPbenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 200B (250 mg) en 5.0 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 0.79 g de óxido de plata(l), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®), y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de 370 vaporización instantánea sobre gel de sílice con g5:5/acetato de etilo:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (APDI( + )) m/z 290 y 202 (M + H)+.
EJEMPLO 238B 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-iPcarboniP-2(8-quinoliniPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 238A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenílborónico en el Ejemplo 200D. MS (APDI(+)) m/z 338 (M + H)+.
EJEMPLO 240 Diclorhidrato de 4-(((3,4-diclo ro bencil)oxp(1-metil-1 H-imidaz ol-5- il)metil)-2-(8-quinoIinipbenzonitrilo EJEMPLO 240A 2-bromo-4-(((3,4-d¡clorobencil)oxp(1 -metil-1 H-imidazo l-5-il) metiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo bromuro de 3,4-diclorobencilo en lugar de bromuro de cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDI(+)) m/z 450 y 452 (M + H)J EJEMPLO 240B Diclorhidrato de 4-(((3, 4-d ¡clorobencil) oxi) ( 1-meti 1-1 H-i m id azo I -5- il)met¡l)-2-(8-quinolinil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 240A en lugar del Ejemplo 238A en el Ejemplo 238B. MS (APCI(-)) m/z 533, 535, y 537 (M + 35/37 CI)J 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.13 y 9.11 (2s, 1H cada uno), 8.96 (d, 1H), 8.54 y 8.51 (2d, 1H cada uno), 8.16 y 8.07 (2d, 1H cada uno), 7.04-7.36 (m, 8H), 7.09 (d, 1H), 6.77 (br s, 0.5H), 6.36 (dd, 0.5H), 6.24 y 6.11 (2s, 1H cada uno), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.82 y 3.80 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 241 Diclorhidr ato de 4-(((3 -fluoro -4-(tri fluoro met il)bencil)oxi)(1 -met il- 1H-imidazol-5-iPmetiO-2-(8-quinolinÍI)benzonitrilo EJEMPLO 241A 2-bromo-4-(((3-fluoro-4-(trifluoromet¡Pbenc¡l)oxi)(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo bromuro de 4-trifluorometil-3-fluoro-bencilo en lugar de bromuro de 4-cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDI( + )) m/z 468 y 470 (M + H)J EJEMPLO 241B Diclorhidrato de 4-(((3-f I uoro-4-(trif luoromet il) bencil) oxi) (1-meti I- 1H-imidazol-5-il)metil)-2-(8-quinoliniObenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 241A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI(+)) m/z 517 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 551 (M + CI) ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 0.13 y 0.11 (2s, 1H cada uno), 8.06 y 8.94 (2d, 1H cada uno), 8.54 y 8.51 (2d, 1H cada uno), 8.16 y 8.07 (2d, 1H cada uno), 7.96-7.38 (m, 811), 7.00 (d, 1H), 6.77 (br s, 0.511), 6.36 (dd, 0.511), 6.25 y 6.12 (2s, 1H cada uno), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.82 y 3.80 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 242 Diclorhidrato de 4-(((4-f luoro -3 -(trifluorometi?benci?oxi)d -metil 1H-imidazol-5-il)metil)-2-(8-quinolinil)benzon¡trilo EJEMPLO 242A 2-bromo-4-(((4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)oxi)(1-metil-1H- im¡dazol-5-il)met¡l)benzon¡tr¡lo El producto deseado se preparó substituyendo bromuro de 3-trifluorometíl-4-fluoro-bencilo en lugar de bromuro de 4-cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDl(+)) m/z 468 y 470 (M + H)+.
EJEMPLO 242B Diclorhidrato de 4-(((4-flu oro -3 -(trif luorometil) benci l)ox¡)(1 -metí I - 1 H-imidazol -5 -iQmetil) -2 -( 8 -quinoliniQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 242A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCI( + )) m/z 517 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 551 (M + CI)J 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.16 y 9.11 (2s, 1H cada uno), 8.96 y 8.94 (2d, 1H cada uno), 8.56 y 8.51 (2d, 1H cada uno), 8.16 y 8.07 (2d, 1H cada uno), 7.05-7.20 ( , 811), 7.00 (m, 1H), 6.79 (br s, 0.511), 6.35 (dd, 0.511), 6.28 y 6.15 (2s, 1H cada uno), 4.82- 4.64 (m, 2H), 3.83 y 3.81 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 243 Diclorhidrato de ácido 4-(((4-ciano-3-(8-quinolini0fenil)(1-metil- 1 H-i m i d azo I -5-il) metoxi) meti I) benzoico EJEMPLO 243 A 4-(((3-bromo-4-cianofeniO(1-metil-1H-imidazol-5-il) metoxi )- metiQbenzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)benzoato de metilo en lugar de bromuro de 4-cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDI( + )) m/z 440 y 442 (M + H)J EJEMPLO 243B Diclorhidrato de ácido 4-(((4-ciano-3-(8-quinolinil)fenil)(1-metil- 1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzoico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 243A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCl( + )) m/z 475 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.12 y 9.10 (2s, 1H cada uno), 9.00-8.85 (m, 1H), 8.51 y 8.49 (2d, 1H cada uno), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97-7.48 (m, 8H), 7.09 (m, 1H), 6.80 (br s, 0.5H), 6.38 (dd, 0.5H), 6.26 y 6.13 (2s, 1H cada uno), 4.82-4.65 (m, 2H), 3.81 y 3.80 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 244 Triclorhidrato de 6-(((4-ciano-3-(8-quinoiinil)fenil)(1-metíl-1 H- imidazol-5-il)metil)n¡cotinamida EJEMPLO 244 A 6-(((3-bromo-4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-¡0 metoxQ- metiQnicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo nicotinonitrilo de 6-bromometilo en lugar de bromuro de cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDl( + )) m/z 408 y 410 (M + H)J EJEMPLO 244B Triclorhidrato de 6-(((4-ciano-3-(8-gui noli nipf en i 0(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metil)nicotinamida El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 244A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCI( + )) m/z 475 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 509 (M + CI)J 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.12 (2s, 1H), 9.02-8.74 (m, 2H), 8.59 y 8.50 (2d, 1H cada uno), 8.29-7.48 (m, 10H), 6.38 y 6.35 (2s, 1H cada uno), 4.88-4.70 (m, 2H), 3.86 y 3.83 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 245 Triclorhidrato de ácido 6-(((4-ciano-3-(8-quinolinipfeniP(1-metil- 1 H-imidazol-5-il) metoxi) metil) nicotínico EJEMPLO 245A 6 -(((3-bromo-4-cianofenil)(1 -metil-1 H-i midazol-5-iQ m etoxi) - metiQnicotinato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 6-bromometil-nicotinato de metilo en lugar de bromuro de 4-cianobencilo en el Ejemplo 200C. MS (APDI( + )) m/z 441 (M + H)J EJEMPLO 245B Triclorhidrato de ácido 6-(((4-ciano-3-(8-quinolinil)fen¡0(1 -metil- 1H-¡midazol-5-il)metoxi)metil)nicotínico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 245A y ácido 8-quinolinilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCI( + )) m/z 476 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 510 (M + CI)J 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.12 y 9.11 (2s, 1H cada uno), 9.04-8.88 (m, 2H), 8.58 y 8.50 (2d, 1H cada uno), 8.31 y 8.25 (2d, 1H cada uno), 8.15 y 8.06 (2d, 1H cada uno), 7.987.88 (m, 1H), 7.78-7.48 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.91-4.74 (m, 2H), 3.85 y 3.83 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 247 Triclorhidrato de 6-(((4-ciano-3-(8-quinoliníl)feni0(1 -metil-1 H- i mid azo I -5-il) metoxi) met i I) nicotinonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 244A (34 mg, 0.084 mmoles) y ácido 8-quinolinilborónico (23 mg, 0.13 mmoles) en 1.5 ml de 1,2-dimetoxietano con fluoruro de cesio (32 mg, 0,2 mmoles) y 4 mg de Pd(Ph3P)4, se purgó con argón, se calentó a 100°C, se agitó durante 16 horas, y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC en una columna de fase inversa C18 con acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio, se concentró, se liofilizó, se disolvió en diclorometano, se trató con 1M de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 457 (M + H)+ y 480 (M + Na)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70-7.70 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.80 (q, 2H), 3.80 (s, 3H).
EJEMPLO 248 Clorhidrato de 5-(((3.4-diclorobenci0oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) metil)-2>-(trifluorometiO(1.1'-bifeniO-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 200C y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCI(-)) m/z 550, 552, y 554 (M+35/37CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 8.82 (2s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.887.80 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.664.49 (m, 2H), 3.69 y 3.68 (2s, 3H cada uno) EJEMPLO 249 Clorhidrato de 5-(((3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)(1-met¡ 1H-imidazol-5-il)metil)-2'-(tr¡fluorometil)(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 241A y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D.
MS (APCI(-)) m/z 568 (M + CI) + ; MS (APCI( + )) m/z 534 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.03 y 0.01 (2s, 1H cada uno), 8.08 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.84-7.71 (m, 4H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.67 y 4.60 (2d, 1H cada uno), 3.72 y 3.70 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 250 Clorhidrato de 5-(((4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)oxi)(1-metil- 1H-imidazol-5-il) meti0-2'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 242A y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenílborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D.
MS (APCI(-)) m/z 568 (M + CI)J MS (APCI( + )) m/z 534 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.03 y 9.01 (2s, 1H cada uno), 8.08 (dd, 1H), 7.94-7.68 (m, 611), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 3.72 y 3.70 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 251 Diclorhidrato de 6-(((6-ciano-2 '-(trif I uorometi 0(1,1 '-bif en i 0(1- metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)metil)nicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 244A y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 200D. MS (APCI(-)) m/z 508 (M + CI)J MS (APCI(+)) m/z 474 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 9.00 y 9.08 (2s, 1H cada uno), 8.97 (dd, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.84-7.68 (m, 411), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.557.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.84-4.68 (m, 2H), 3.74 y 3.72 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 252 Clorhidrato de 4-(2-((4-cianobenc¡l)oxi)-2-(1 -metil-1 H-i midazol-5- i I) eti I) -2-(1-naftil) benzo nitrilo EJEMPLO 252A 1 -met il-2 -(tri etilsiIiQ-1 H-imidazol -5 -carbaldehído Se trató una solución del Ejemplo 87F (10 g, 51 mmoles) en 150 ml de tetrahidrofurano a -74°C, gota a gota, con 4-formilmorfolina (5.5 ml, 6.3 g, 5.5. mmoles), se agitó durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, y se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 225 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.76 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.00 (m, 15H).
EJEMPLO 252B 4-(bromometiO-1-(1-naftiQ benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 89B (1.3 g, 5.0 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida a 0°C con LiBr (0.44 g, 5.1 mmoles) y PBr3 (0.47 ml, 1.35 g, 5.0 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se vació sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.06 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (m, 7H), 4.56 (s, 2H).
EJEMPLO 252C 4-(2-hidroxi-2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-iQetil)-2-(1 - naftipbenzonitrilo El producto deseado se preparó a través del método descrito en J. Org. Chem. 1988, Vol. 53, página 5780 utilizando el Ejemplo 252A y el Ejemplo 252B, después se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 05:4:1 a g?:9:1/acetato de etilo:etanol. hidroxido de amoniaco concentrado. MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + H)J EJEMPLO 252D Clorhidrato de 4-(2-((4-cianobencil)oxp-2-d -metil-1 H-i midazol-5- i Pet i I) -2-(1 -naf til) benzo nit rilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 252C y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (APCI(+)) m/z 469 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75-7.22 (envoltura, 12H), 5.20 (m 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (m, 2H); Anal. cale, para C31H25CIN4O-3.00 H2O: C, 66.60; H, 5.50; N, 10.02. Se encontró: C, 66.10; H, 5.46; N, 10.50.
EJEMPLO 253 Clorhidrato de 4-(((4-cianofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il) met oxi) meti I) -2 -(1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 253A 4-(hidroxi( 1-meti 1-1 H-imidazo I -5-i I) meti l) benzonitrilo El Ejemplo 252A y yoduro de 4-cianofenilzinc se procesaron como se describe en J. Org. Chem. 1988, Vol. 53, página 5789, con NaBH4, y se purificó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.57 (s, 3H).
EJEMPLO 253B Clorhidrato de 4-(((4-cianofenil)d-metil-1H-imidazol-5-iP metoxi) meti l)-2-(1 -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 253A y el Ejemplo 252B, en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 455 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (d, 1H, 8.06 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.60 (m, 2H, 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.82, (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3.75 y 3.74 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para C30H23CIN4O-1.75 H2O: C, 68.96; H, 5.11; N, 10.72. Se encontró: C, 68.65; H, 4.92; N, 11.17.
EJEMPLO 254 Clorhidrato de 4-((2.(4-cianofenil)-1 -d -metil-1 H-imidazol-5-il) etoxi) metil)-2-(1-naftil)benzonitri lo EJEMPLO 254A 4-(2-hidroxi-2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)etil)benzo nitrilo El Ejemplo 252A y bromuro de 4-cianobencilzinc se procesaron como se describe en J. Org. Chem. 1988, Vol. 53, página 5789, con NaBH4, y se purificó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 228 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.81(m, 1H, 3.60 (s, 3H), 3.15 (m, 2H).
EJEMPLO 254B Clorhidrato de 4-((2,(4-cianofenil)-1 -d -metil-1 H-imidazol-5-il) etoxi) meti I) -2-(1-naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 254A y el Ejemplo 252B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E, y substituyendo 4:1 diclorometano/DMF en lugar de diclorometano. MS (APCI(+)) m/z 469 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.10 (s, 1H, 8.07 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.88 y 7.78 (ambos m, total 1H), 7.70-7.35 (m, I 1H), 5.13 y 5.00 (ambos m, total 1H), 4.67 (in, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (m, 2H). 304 EJEMPLO 255 Clorhidrato de 4-((1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-iP-3-fenilpropoxp- met i I) -2 -(1 -naf ti I) benzo nitr i lo EJEMPLO 255A 1-(1-m etil-1 H-imidazol -5 -i I) -3 -fen i 1-1 -propanol El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de fenetilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio en el Ejemplo 256A. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.43 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 ( , 3H), 6.04 (s, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
EJEMPLO 255B Clorhidrato de 4-((1 -d -metil-1 H-imidazol-5-il)-3-fen ilpropoxp- metil)-2-(1-naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 255A y el Ejemplo 252B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (APCI( + )) m/z 458 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.08 (m, 3H),7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.54 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.82 y 3.80 (ambos s, total 3H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.13 (m, 1H); Anal. cale, para C3?H28ClN3O-2.40 H2O: C, 69.30; H, 6.15; N, 7.83.
Se encontró: C, 69.15; H, 5.59; N, 7.83.
EJEMPLO 256 Clorhidrato de 4-(((1-metil-1H-imidazol-5-il)(feníl)metoxi)met¡l)-2- (1 -naftil) benzo nitr i lo EJEMPLO 256A (1 -metil-1 H-imidazo l- 5-i I) (fen i I) meta nol Se trató una solución del Ejemplo 252A (1.2 g, 5.4 mmoles) en 11 ml de tetrahidrofurano a -10°C, con bromuro de fenilmagnesio (3.M, 1.8 ml, 5.4 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con metanol, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para ser usado en los pasos subsecuentes sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 189 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.51 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.77 (d, 1H),'3.55 (s, 3H).
EJEMPLO 256B Clorhidrato de 4-(( (1-met i 1-1 H-imidazo I -5-i I) (fenil) metoxi) meti P -2- (1 -naf ti I) benzo nit rilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 256A y el Ejemplo 252B en lugar del Ejemplo 5A y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E, y substituyendo 4:1/diclorometano:DMF en lugar de diclorometano. MS (APCI( + )) m/z 430 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.65 (m, 5H), 7.50 (m, 7H), 7.30 (s, 1H), 5.TT (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.75 y 3.74 (both s, total 3H); Anal. cale, para C29H24CIN3O«1.70 H2O: C, 70.14; H, 5.56; N, 8.46. Se encontró: C, 70.14; H, 5.49; N, 8.49.
EJEMPLO 257 Diclorhidrato de 4-((((1 -metil-1 H-imidazol -5-il) (feni 0 metoxi) metil) - amino)metil)-2-(1-naft¡l)benzonitrilo EJEMPLO 257A Clorhidrato de (1-metil-1H-imidazol-5-iQ(feniPmetanamina El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 256A en lugar del Ejemplo 89D en el Ejemplo 13A. MS (DCI/NH3) m/z 188 (M + H) + ; 3g7 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (br s, 2H).
EJEMPLO 257B Diclorhidrato de 4-(((( 1-meti 1-1 H-i mid azo I -5-i I) (fen i Pmetoxi) meti P- am i n o) metil)-2-(1 -naftil) benzonitrilo El Ejemplo 80C y el Ejemplo 257A se procesaron como se describe en el ejemplo 12B, substituyendo diclorometano en lugar de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla se trató con metanol y se agitó durante 4 horas antes del tratamiento con acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 429 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.82, 7.72, y 7.60 (envoltura, 6H), 7.45 (m, 7H), 5.75 (br s, 1H), 4.15 (br m, 2H), 3.81 y 3.79 (ambos s, total 3H); Anal. cale, para C29H26CI2N4«1.65 H2O: C, 65.57; H, 5.56; N, 10.55.
Se encontró: C, 65.61; H, 5.54; N, 10.49.
EJEMPLO 258 Clorhidrato de 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il) -2-fe niletoxí) meti I) -1- (1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 258A 1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-2-feniletanol El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio en el Ejemplo 256A. MS (DCI/NH3) m/z 203 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.46 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (m, 2H).
EJEMPLO 258B Clorhidrato de 4-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-2-f en iletoxi) meti I) -1 - (1-naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 257A y el Ejemplo 252B en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E, y substituyendo 4:1 diclorometano/DMF en lugar de diclorometano. MS (APCI( + )) m/z 444 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.70-7.00 (envelope, 13H), 5.07 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 300 1H), 3.80 (m, 3H), 3.12 (m, 2H); Anal. cale, para C3oH26CIN3O«2.70 H2O: C, 68.16; H, 5.9g; N, 7.95.
Se encontró: C, 68.14; H, 5.89; N, 7.9g.
EJEMPLO 259 Diclorhidrato de 4-(((1-(1 -metil-1 H-imidazol-5-iP-2-feniletiP- am i no) meti I) -2-(1 -naftil) benzo nitrilo EJEMPLO 259A Cloruro de 1-(-1-metil-1 H-imidazol-5-iP-2-feniletanodiazonio Se trató una solución del Ejemplo 258A (0.4 g, 2.0 mmoles) en diclorometano a 0°C con cloruro de tionílo, se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas y se concentró. El concentrado se trató con 5 ml de dimetilformamida, y azida de sodio (0.54 g, 8.2 mmoles), se calentó a 55°C, se agitó durante 3.5 horas, y se trató con acetato de etilo y 0.5M de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 259B 1-(-1-metil-1H-im¡dazol-5-¡l) -2-f eniletilamina Se trató una solución del Ejemplo 250A en 5 ml de tetrahidrofurano con trifenilfosfina (0.75 g, 2.8 mmoles), se calentó a reflujo, se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 0.5 ml de agua, se agitó durante 16 horas, se concentró, y se trató con 2M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a un pH de 10 con 2M de Na2CO3 y se extrajo con 3:1/cloroformo:isopropanol. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 202 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
EJEMPLO 259C Diclorhidrato de 4-(((1 -d -metil-1 H-¡midazol-5-il)-2-feniletil)- amino)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 25 A en lugar del Ejemplo 257A en el Ejemplo 257B. MS (APCI(+)) m/z 443 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.95 (br d, 1H), 7.86 (br d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.40 (br m, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 (m, 1H); Anal. cale, para C30H28CI2N4-1.40 H20: C, 66.64; H, 5.74; N, 10.36. Se encontró: C, 66.92; H, 5.83; N, 9.92.
EJEMPLO 260 Diclorhidrato de 4-((d-d-metil-1 H-imidazol-5-il)-3- fenilprop¡l)amino)metil-2-(1-naftil)benzonitrilo EJEMPLO 260A Cloruro de 1-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-3-fenilpropildiazonio El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 255A en lugar del Ejemplo 258A en el Ejemplo 25TA.
EJEMPLO 260B 1-(1-m etil-1 H-imidazol-5-il)-3-fenilpropilam¡na El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 260A en lugar del Ejemplo 25TA en el Ejemplo 25TB. MS (DCI/NHs) m/z 216 (M + H)J EJEMPLO 260C Diclorhidrato de 4-(((1 -d -metil-1 H-imidazol-5-i Q-3-fenilpropiQ- amino)metil-2-(1 -naftil) benzo nitril o El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 260B en lugar del Ejemplo 257A en el Ejemplo 257B. MS (APCl( + )) m/z 457 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (br s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.90 (br m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.50, 4.35, y 4.20 (envoltura, 3H), 3.79 y 3.75 (ambos s, total 3H), 2.60 (m, 2H), 2.40 y 2.20 (ambos br m, total 2H).
EJEMPLO 261 Sal de ácido ditrifluoroacético de 4-(((2-(4-cianofeniQ-1-(1-metil- 1 H-i midazol -5-i Oetil) ami no) meti Q-2-d -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 261A Cloruro de 2-(4-cianofen¡0- -(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) etandiazonio El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 254A en lugar del Ejemplo 258A en el Ejemplo 259A.
EJEMPLO 261B 4-(2-am i no-1-(1 -meti 1-1 H-imidazol-5-¡l)eti I) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 261A en lugar del Ejemplo 259A en el Ejemplo 259B. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M + H)J EJEMPLO 261C Sal de ácido ditrifluoroacético de 4-(((2-(4-c¡anofeníl)-1-(1-met¡l- 1 H-im i dazo I -5-i Qeti Oami no) meti l)-2-d -naftil) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 261B en lugar del Ejemplo 257A en el Ejemplo 257B, y se purificó mediante HPLC de preparación con 0.70%? de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético MS (APCI(+)) m/z 468 (M+H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.77-7.56 (envoltura, 7H), 7.557.35 (envoltura, 5H), 4.60 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2I-I), 3.25 (br m, 2H); Anal. cale, para C35H27F6N5O4'1.70 H2O: C, 57.89; H, 4.22; N, 9.64. Se encontró: C, 57.85; H, 4.11; N, 9.71.
EJEMPLO 262 4-( ((3 -cianobenciQox 0(1 -metil-1 H-imidazo I -5-i I) metil )-2-(1- naftiQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y 3-(bromometil)benzon¡trilo en lugar del Ejemplo 1B y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI( + )) m /z 455 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.1 (t, 2H), 7.9-7.45 (m, 11H), 6.15 (s, 1H), 4.7 (q, 2H), 3.8 (d, 3H), 3.6 (s, 1H); Anal. cale, para C30H23CIN4O'1.6H2O: C, 69.32; H, 5.08; N, 10.78. Se encontró: C, 60.40; H, 5.16; N, 10.21.
EJEMPLO 263 4-(((3-bromobencil)oxi)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il) meti 0-2-(1- naftiQbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8TD y 1 -bromo-4-(bromometil)benzonitrilo en lugar del Ejemplo 1B y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/z 508 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.1 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 8H), 7.35 (dd, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (q, 2H), 3.8 (d, 3H); Anal. cale, para C29H23BrCIN3O«0.gH2O: C, 62.08; H, 4.46; N, 7.40.
Se encontró: C, 62.13; H, 4.50; N, 7.43.
EJEMPLO 264 4-((3-cl or oben cil)(( 1-meti 1-1 H-i mi d azol -5-i Ometil) amin o) -2-(1 naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(bromometíl)-1-clorobenceno en lugar del Ejemplo 1B y bromuro de bencilo en el Ejemplo 232.
MS (ESI(+)) m/z 463 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 8H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 3.55 (s, 3H); Anal. cale, para C29H23 4CI-0.5 H2O: C, 73.79; H, 5.12; N, 11.87. Se encontró: C, 73.74; H, 5.03; N, 11.72.
EJEMPLO 265 4-(bencil(1 H-im id azo I -5 -i I) -ami no) -2-(1 -naftil) benzonitrilo EJEMPLO 265A 4-(1H-imidazol-5-il)amino)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 270A en lugar del Ejemplo 243B en el Ejemplo 243C.
EJEMPLO 265B 4-(bencil(1 H-i m id azo I -5-i I) -am i n o) -1-(1 -naf ti I) benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 265A en lugar del Ejemplo 234C en el Ejemplo 234D. MS (ESI( + )) m/z 415 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.96 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.7-7.5 (m, 4H), 7.5-7.2 (m, 8H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.0-4.7 (m, 2H), 4.50 (m, 2H); Anal. cale, para C28H22N4-0.75 H2O: C, 78.57; H, 5.53; N, 13.08. Se encontró: C, 78.33; H, 5.21; N, 12.93.
EJEMPLO 266 4-((3-cianobencil)((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)am¡no)-2-(1- naft i I) benzo nitr i lo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzonitrilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI(+)) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.09 (d, 2H), 7.8-7.3 (m, 11H), 7.01 (dd, 1H, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.0-4.7 (m, 4H), 3.54 (s, 3H); Anal. cale, para C3oH23N5-1.0 H2O: C, 76.41; H, 5.34; N, 14.85. Se encontró: C, 76.47; H, 5.14; N, 14.46.
EJEMPLO 267 N-((4-ciano-3-(1-naftil)fenil)-N-(d-metil-1H-imidazol-5-¡l) metiQbencensulfo namida El producto deseado se preparó substituyendo cloruro de bencensulfonilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI( + )) m/z 479 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.1-8.0 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.80- 7.45 (m, 10H), 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.g3 (m, 2H), 3.66 (s, 314); Anal. cale, para C28H22N4O2S-0.75 H2O: C, 68.34; H, 4.81; N, 11.38. Se encontró: C, 68.30; H, 4.73; N, 10.03.
EJEMPLO 268 4-((4-ciano-((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-3-(1 -naftiOanilino)- metiQbenzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 4-(bromometil)-benzoato de metilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESi( + )) m/z 487 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.0-4.7 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H); Anal. cale, para C2oH18N4?2-1.0 H2O: C, 73.70; H, 5.50; N, 11.10. Se encontró: C, 73.87; H, 5.40; N, 10.60.
EJEMPLO 269 Acido 4-((4-ciano((1 -metil-1 H-imidazol-5-iQmetiQ -3 -(1 naftiQan ¡lino) meti I) benzo ico El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 268 en lugar del Ejemplo 10F en el Ejemplo 10G.
MS (ESI(+)) m/z 473 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.80 (br s, 1H), 7.07 (dd, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 8H), 6.82 (d, 11-1), 6.73 (s, 1H), 5.0-4.7 (m, 4H), 3.55 (s, 3H); HRMS cale, m/z para C3oH25N4O2: 473.1078 (M + H) + . Se encontró: 473.ig84.
EJEMPLO 270 5-(bencil(1H-¡midazol-5-¡lmetil)amino)-2'-metil(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo EJEMPLO 270A 1-(t rife nilmetiQimid azol -4 -carboxaldehído El producto deseado se preparó como se describe en J. Med.
Chem., 1996, Vol. 30, página 353.
EJEMPLO 270B 2'-metil-5-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 270A en lugar del Ejemplo 225D en el Ejemplo 225E. 400 EJEMPLO 270C 5-(benci Kd -tritil -1 H-i midazol-4-iO meti l)amino)-2'-meti 1(1,1 '- bife nil) -2 -carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 270B en lugar del Ejemplo 225E en el Ejemplo 226.
EJEMPLO 270D 5-(bencil(1H-imidazol-5-ilmetiOamino)-2'-met¡l(1,1'-bifenil)-2- carbonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 270C (380 mg, 0.61 mmoles) en 10 ml de diclorometano a temperatura ambiente con 3 ml de ácido trifluoroacético y 1.5 ml de trietilsilano, se agitó durante 2 horas, y se concentró bajo una atmósfera de nitrógeno. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con g5:5/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 379 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.90 (br s, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.1 (m, 9H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 1.96 (s, 3H); Anal. cale, para C25H22N4-0.5 H2O: C, 77.40; H, 5.g8; N, 14.45. Se encontró: C, 77.20; H, 6.08; N, 13.06.
EJEMPLO 271 3-((4-cia no((1 -meti 1-1 H-imidazo l-5-il) meti l)-3-(1 -naftil) ani lin o)- metiQbenzoato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzoato de metilo en lugar de bromuro de bencilo en el Ejemplo 232. MS (ESI( + )) m/z 487 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.0-7.0 (m, 2H), 7.0-7.8 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 5H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H),7.03 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.0-4.7 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H); Anal. cale, para C31H26N4O2-0.75 H2O: C, 74.45; H, 5.54; N, 11.20. Se encontró: C, 74.58; H, 5.31; N, 10.83.
EJEMPLO 272 Acido 4-(((6-ciano-2' -meti I (1,1 '-bif enil) -3-il) (1-meti 1-1 H-imidazol- 5-il) metoxi) meti I) benzoico Se trató una solución del Ejemplo 130 en 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de agua a temperatura ambiente con 100 mg de LiOH, se agitó durante 16 horas, se ajustó a un pH de 7 con 20 ml de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (APCI( + )) m/z 438 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 472 (M + CI)J 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 273 Clorhidr ato de 4-((1 -met il-1 H-imid azol-5-il)((3-clo ro benciQoxQ- meti 0 -2 -(1 -naf til) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 8TD y bromuro de 3-clorobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M + H)J H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.5 (m, 11H), 7.40 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.79 (d, 3H).
EJEMPLO 274 Diclorhidrato de 5-(( (4-ci a no-1-(1 -naf ti QfeniDd -meti 1-1 H-imidazol- 5-il)metoxi)meti02-piridincarbonitrilo EJEMPLO 274A 6-cianonicotinato de metilo Se tituló una solución de 5 g de ácido 6-cianonicotínico en 100 ml de metanol a un extremo de punto de color amarillo con 2M de timetilsílilisaxometano en hexanos y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice 3:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 274B 5-(hidroximetil)-2-piridincarbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 274A en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. MS (DCI/NH3) m/z 136 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.86 (d, 2H).
EJEMPLO 274C 5-(bromometil)-2-piridincarbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 274B en lugar del Ejemplo 61A en el Ejemplo 61B. MS (DCI/NH3) m/z 197 y 199 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.73 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.50 (s, 2H).
EJEMPLO 274D Diclorhidrato de 5-(((4-ciano-1-(1-naftil)fenil)(1 -metil-1 H-imidazol- 5-il) metoxi) meti 02 -piridin carbón ¡tri lo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89D y el Ejemplo 274C en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.60 (s, 1H), 7.gg (t, 2H), 7.8g (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.5 (m, 7H), 7.08 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.55 (d, 3H).
EJEMPLO 275 Diclorhidrato de 5-(((4-cianobencil)oxi)(1 -metil-1 H -imidazo I -5-il) metil)-3-(1-naftil)-2-piridincarbonitrilo EJEMPLO 275A 5,6-dicloronicotinato de metilo Se trató una solución de ácido 5,6-dicloronioctínico (10.2 g, 100 mmoles) en 150 ml de metanol a 0°C con cloruro de tionilo (10.9 ml, 150 mmoles), se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado a la mitad, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró par proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 275B 5-cloro-6-cianonicotinato de metilo Una mezcla del Ejemplo 275A (2.0 g, 10 mmoles), yoduro de potasio (830 mg, 5 mmoles), K2CO3 (6.01 g, 50 mmoles), y cianuro de potasio (3.26 g, 50 mmoles) en 20 ml de DMSO a 80°C se agitó durante 16 horas, se enfrió, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se concentro. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 275C 6-ciano-5-(1-naftil)nicotinato de metilo Una mezcla del Ejemplo 275B (800 mg, 4 mmoles), ácido 1-naftalenborónico (1.5 g, 8.7 mmoles), acetato de paladio(ll) (17 mg, 0.08 mmoles), 2-dimetilamino-2'-diciclohexilfosfino-bifenilo (44 mg, 0,11 mmoles), y CsF (2 g, 13 mmoles) en 20 ml de dioxano a temperatura ambiente se agitó durante 48 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 9:1/hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 275D 5-(hidrox¡metil)-3-(1-naft il)-2 -pirid ¡nicarbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 275C en lugar del Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B.
EJEMPLO 275E 5-formil-3-(1-naftil)-2-piridincarbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 275D en lugar del Ejemplo 35C en el Ejemplo 35D. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.28 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 4.50 (s, 2H).
EJEMPLO 275F 5-(hidroxi(1 -metí 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-3-(1 -naftil)-2- p¡ ridin i carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 275E en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 341 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.81 (dd, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.65 (d, 3H).
EJEMPLO 275G Diclorhidrato de 5-(((4-cianobenciQoxi)(1 -met il-1 H-imidazol-5 -i l) met i I) -3-( 1 -naftil) -2 -piridincarbo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 275F y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.82 (dd, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.54 (s, 3H).
EJEMPLO 276 Clorhidr ato de 4-((1 -met i 1-1 H-imidazol -5-il)((4-azidobenciOoxO- metiP-2-(1-naftil)benzon¡trilo EJEMPLO 276A Tetrafluoroborato de 4-(hidroximetil)bencendiazonio El producto deseado se preparó substituyendo alcohol 4-aminobencílico en lugar del Ejemplo 87A en el Ejemplo 87B.
EJEMPLO 276B (4-azidofenil)metanol El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 276A y azida de sodio en lugar del Ejemplo 87B y CuCN/NaCN, respectivamente, en el Ejemplo 87C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.60 (s, 2H).
EJEMPLO 276C 1-azido-4-(bromometil)benceno El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 276B en lugar del Ejemplo 61A en el Ejemplo 61B.
EJEMPLO 276D Clorhidrato de 4-(( 1-meti 1-1 H-i midazol-5-i I) ((4-azi do benci PoxP- metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 80D y el Ejemplo 276C en lugar del Ejemplo 5D y (bromometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 5E. MS (DCI/NHs) m/z 471 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.06 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 7H), 7.20 (m, 2H), 6.g? (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.52 (d, 3H).
EJEMPLO 277 Diclorhidrato de 6-(((6-ciano-2'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-3- il)(1-metil-1 H-imidazol-5-il) metiPnicotinato de metilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 245A y ácido (trifluorometil)fenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI(-)) m/z 541 (M + CI)"; MS (APCI( + )) m/z 507 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 0.13 y g.12 (2s, 1H cada uno), 9.02 (dd, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.83-7.51 (m, 6H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 3.76 y 3.74 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 278 Diclorhidrato de 5-(((4-cianobenci I) oxi) (1-meti 1-1 H-imidazol -5-i I) metiP-2',3'-dimetil(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 2,3-dimetilfenilborónico en lugar ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI(-)) m/z 467 (M + CI)'; MS (APCI( + )) m/z 433 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.687.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 2.03 y 1.07 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 279 Clorhidrato de 2',3 '-dicloro-5-(((4-cianobenci I) oxi)(1 -metil-1 H- imidazol-5-iPmetiP(1,1'-bifenil)-2-carbonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo ácido 2,3-diclorofenilborónico en lugar de ácido 2-formilfenilborónico en el Ejemplo 200D. MS (APCI(-)) m/z 507 y 500 (M + CI)"; MS (APCI(+)) m/z 473 y 475 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
EJEMPLO 280 Diclorhidrato de 6-(((2',3'-dicloro-6-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)(1- metil-1 H-imidazol -5 -iPmet oxi) metiPnicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 244A y ácido 2,3-diclorofenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 200D. MS (ESI( + )) m/z 474 y 476 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82-7.46 (m, 7H), 6.21 (s, 1H), 4.85-4.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
EJEMPLO 281 Diclorhidrato de 6-(((6-ciano-2',3'-dimetil(1 ,1'-bifenil)-3-il)(1- metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)nicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 244A y ácido 2,3-diclorofenilborónico en lugar del Ejemplo 200C y ácido 2-formilfenilborónico, respectivamente en el Ejemplo 200D. MS (ESI( + )) m/z 434 (M + H)+ y 456 (M + Na) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (rotámeros) d 0.11 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.727.50 (m, 6H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 2.03 y 1.97 (2s, 3H cada uno).
EJEMPLO 282 4-ciano-N-((4-ciano-1-(1-naft¡l)feniP(1-rnetil-1H-imidazol-5-il) metiPbencensul fonamida Se trató una solución del Ejemplo 13A (50 mg, 0.148 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente con cloruro de 4-cianobencensulfonilo (35 mg, 0.174 mmoles), 150 µl de trietilamina, y DMAP catalítico, se agitó durante 14 horas, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:1/acetato de etilo:etanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 504 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.13 (br s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.72-7.45 (m, 9H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.31-6.26 (two s, 1H), 5.96 (br. 1H), 3.63-3.60 (dos s, 3H); EJEMPLO 283 4-((4-cianoanil 8 no)( 1-meti 1-1 H -imidazol -5-¡PmetíP-2-d - naf ti l) benzo nit rilo EJEMPLO 283A 4-(hidroxi(1-metil-1 H-¡midazol-5-il)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 89D (1.13 g, 3.33 mmoles) en 20 ml de diclorometano a 0°C gota a gota con cloruro de tionilo (1.4 ml, 10.2 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se concentró, se trató con tolueno, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 283B 4-((4-cianoan¡lino)(1-metil-1H-imidazol-5-iPmetiP-2-(1 naftil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 283A (100 mg, 0.280 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con 4-cianoanilina (165 mg, 1.40 mmoles) y disopropilamina (100 µl, 0.574 mmoles), se agitó durante 72 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con g5:5/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (m, 3H), 7.5-7.20 (m, 10H), 6.78 (m, 2H), 6.40-6.36 (dos s, 1H), 6.15-6.11 (two s, 1H), 3.61-3.50 (dos s, 3H); EJEMPLO 284 4-((3-cianoan i lino)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1 - naftiPbenzonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 3-cianoanilina en lugar de 4-cianoanilina en el Ejemplo 283B. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.00 (m, 3H), 7.52 (m, 7H), 7.25 (m, 2H), 7.07 (m. 1H), 6.80 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.60-3.67 (dos s, 3H); EJEMPLO 285 1 -((4-ciano-3-d-naft i Pf en i I) (1-meti 1-1 H-imidazo 1-5-il) meti P-4- piperidincarbamato de ter-butilo Se trató una solución del Ejemplo 283A (30 mg, 0.0838 mmoles) en 1 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con 4-piperidinilcarbamato de ter-butilo (00 mg, 0.440 mmoles) y diisopropiletilamina (80 µl, 0.46 mmoles), se agitó durante 72 horas, se agitó durante 72 horas, se calentó a 60°C, se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 05:5/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 522 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (m, 7H), 6.80 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, OH).
EJEMPLO 286 4-((4-cianof enoxi) ( 1-meti 1-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-(1- nafti I) benzo nitrilo Se trató una solución del Ejemplo 89D en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con DEAD (60 µl, 0.38 mmoles), 4-hidroxíbenzonitrilo (42 mg, 0.353 mmoles), y trifenilfosfina (03 mg, 0.355 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con éter dietílíco, se lavó con 1M de NaOH, agua y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 05:5; 1/acetato de etilo:etanol:hidróxido de amoniaco concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 441 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (m, 3H), 7.80-7.15 (m, 11H), 7.07 (s, 1H), 6.63-6.60 (dos s, 1H), 3.62-3.60 (dos s, 3H); EJEMPLO 287 4-(((4-cianof en i 0(1 -metil-1 H-imidazo l -5-i I) metil)amino)-1-(1 - naftil) benzo nitrilo EJEMPLO 287A 2-(1-naftil)-4-nitrobenzonitrilo Se trató una solución de ácido 1-naftilborónico (2.58 g, 15.0 mmoles) en 20 ml de tolueno y 20 ml de dioxano con 2-cloro-4-nitrobenzonitrilo (1.83 g, 10,0 mmoles), trans-dicloro(bis(triciclohexilfosfíno))paladio (370 mg, 0.50 mmoles) y 2M de Na2CO3 (20 ml) se purgó con nitrógeno, se calentó a reflujo, se agitó durante 10 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se tituló con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 202 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41(m, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.53 (m, 5H).
EJEMPLO 287B 4-am i n o -2 -(1 -naf til) -benzo nitrilo Una suspensión del Ejemplo 287A (500 mg, 1.82 mmoles) en 7 ml de etanol a temperatura ambiente se trató con 2 ml de ácido clorhídrico y una solución de SnCI2-2H2O (1.25 g, 5.54 mmoles) en 4 ml de etanol, se agitó durante 3 horas, y se concentró. El concentrado se trató con éter dietílico y 30% de NaOH. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico, y el extracto se lavó secuencialmente con 1M de NaOH, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se tituló con hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (m, 1H), 7.55 (m, 8H), 6.70 (m, 2H), 4.2 (br s, 2H).
EJEMPLO 287C 4-(hidroxi(1 -metil-1 H-im¡dazol-5-¡l)metil)benzon ¡trilo Se trató gota a gota una solución del Ejemplo 87F (3.35 g, 17.08 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano a -78°C con 1.5M de litio ter-butílíco en pentano (11.4 ml, 17.1 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con una solución de 4-cíanobenzaldehído (2.04 g, 15.56 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a -78°C, se agitó durante 1 hora, se trató con 4 ml de metanol, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se trató con 1M de ácido clorhídrico (40 mi), se agitó durante 1.5 horas, se ajustó a un pH de 12 con 30% de NaOH, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se tituló con 4:1 :hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H)+ y 231 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
EJEMPLO 287D 4-(cloro(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 386 en 40 ml de diclorometano a 0°C con cloruro de tionilo (2.8 ml, 38.4 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, y se concentró. El concentrado se trató con tolueno y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 287E 4-( ((4 -cia nofeniQd -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)amino)-1-(1 naftiQbenzonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 287D (143 mg, 0.534 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente con el Ejemplo 287B (130 mg, 0.532 mmoles) y diisopropiletilamina (470 µl, 2.70 mmoles), se agitó durante 72 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5/diclorometano:metanol para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.90-7.50 (m, 11H), 6.60 (m, 3H), 5.66 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.68-3.62 (dos s, 3H).
EJEMPLO 288 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)bencil)(d -metil-1 H-imidazol-5-il) metil)amino)metil)nicotinonitrilo Se trató una solución del Ejemplo 102D (35 mg, 0.10 mmoles) en 5% de ácido acético/DME (1.0 ml) a temperatura ambiente con 6-formilnicotinonitrilo (30 mg, 3.0 mmoles) y 4Á de tamices moleculares, se agitó durante 1 hora, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 2.0 moles), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de un tubo ChemElut® CE1000M (Alltech, Northbrook, IL), y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC de preparación (CH3CN/0.010M NH4OAc) para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 460 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.66-7.45 (m, 8H), 7.3g (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
EJEMPLO 289 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)fen i P(3-tien i I) metoxi) meti I) nicotinonitrilo EJEMPLO 289A 4-(hidroxi(3-tienil)meti0-2-(1-naftil)benzonitrilo.
El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 86I en el Ejemplo 80A. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + NH4)+; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.92 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.60-7.41 (m, 7H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.98 (d, 1H), 2.42 (d, 1H).
EJEMPLO 289B 6-(((4-ciano-3-(1-naft¡l)fen¡0(3-tieniQmetox¡) metil) nicotinonitrilo El Ejemplo 289A (360 mg, 1.06 mmoles) y el Ejemplo 76A (416 mg, 2.11 mmoles) se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano. La solución se purgó con nitrógeno y se enfrió a -5°C. Se agregó hidruro de sodio (30 mg, 1.25 mmoles) y la reacción se agitó durante 1.5 horas. Se agregó cloruro de amoniaco acuoso y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 4:1 hexanos:acetato de etilo proporcionó el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.70 (dd, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.65-7.44 (m, 8H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.75 (d, 2H).
EJEMPLO 290 4-(((4-c¡anobencil)oxO(1,3-t¡azol-5-¡0-met¡0-2-(1 naftiQbenzonítrilo EJEMPLO 290A 4-(hidroxi(1 ,3 -ti azo I -5 -i I) meti I) -2-(1 -naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo 2-trietilsililtiazol y el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 87F y el Ejemplo 1A, respectivamente, en el Ejemplo 1B. MS (ESI( + )) m/z 343 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.11 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.28 (s, 1H).
EJEMPLO 290B 4-(((4-cianobencil)ox0d,3-tiazol-5-¡l)metiD-2-(1 naftil) benzo nitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 290A en lugar del Ejemplo 280A y bromuro de 4-cianobencilo en lugar del Ejemplo 76A en el Ejemplo 28g. MS (ESI(+)) m/z 458 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, CH3OD) d 9.69 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 3H), 6.20 (d, 1H), 4.78 (m, 2H); Anal. Cale, para C29H19N3OS?CI: C, 70.51; H, 4.08; N, 8.51. Se encontró: C, 70.42; H, 4.20; N, 8.61.
EJEMPLO 291 6-(((4-ciano-3-(1-naftiQf eni 0(1, 3-tiazol-5-il) metoxi) - metiQnicotinonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 2T0A en lugar del Ejemplo 289A en el Ejemplo 289 y se convirtió a la sal de ácido trilfuoroacético. MS (ESI( + )) m/z 459 (M + H) + ; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70-7.37 (m, 7H), 6.33 (s, 1H), 4.77 (m, 2H); Anal. Cale, para C28H18N4OS«0.95 C2HF3O2: C, 63.35; H, 3.37; N, 9.88. Se encontró: C, 63.34; H, 3.22; N, 9.87.
EJEMPLO 292 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)f eni l)(3-piridin i Pmetoxi- metiPnicotinonitrilo EJEMPLO 292A 4-(hidroxi(3-piridinil)metil)-2-(1-naftil)benzonitrilo Se trató una solución de 3-yodopiridina (588 mg, 2.87 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a -50°C lentamente con 0.8M de bromuro de isopropil magnesio (3.6 ml, 2.88 mmoles). La mezcla se agitó a <-25°C durante aproximadamente 1 hora, se trató con el Ejemplo 89C (4gi mg, 1.91 mmoles), y se agitó durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice eluyendo con 70 a 80% de acetato de etilo/hexanos proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 337 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 5.04 (s, 1H).
EJEMPLO 292B Sal de trifluoroacetato de 6-(((4-ciano-3-(1-naftil)fenSP(3- pirídiniPmetoxpmetiPnicotínonitrilo El producto deseado se preparó substituyendo el Ejemplo 2T2A en lugar del Ejemplo 28TA en el Ejemplo 28TB, y convirtiendo el producto a la sal de trilfluoroacetato. MS (ESI( + )) m/z 453 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.08 (t, 1H), 8. 3 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.67-7.37 (m, 5H), 6.11 (d, 1H), 4.84-4.76 (m, 2H). Anal. Cale, para C30H2ON4O-1.49 C2HF3O2-0.25 H2O: C, 63.10; H, 3.54; N, 8.04. Se encontró: C, 63.17; H, 3.40; N, 0.04. Después de los esquemas y los ejemplos descritos anteriormente, se pueden preparar los siguientes compuesíos: Ejemplo 298 Ejemplo 302 Eiemplo 299 Eiemplo 305 Ejemplo 303 Ejemplo 300 Eem lo 306 Ejemplo 307 Ejemplo 311 Ejemplo 314 Eiemplo 309 Ejemplo 315 Ejemplo 313 Ejemplo 310 Ejemplo 316 Eiem lo 317 Ejemplo 323 Ejemplo 319 Ejemplo 325 Ejemplo 326 Ejemplo 332 Eiemplo 330 Eiemplo 327 Ejemplo 333 Ejemplo 328 Ejemplo 331 Ejemplo 334 Ejemplo 335 Ejemplo 341 Ejemplo 336 Ejemplo 342 Eiemplo 339 Ejemplo 337 Ejemplo 343 Ejemplo 340 Ejemplo 344 Ejemplo 347 Ejemplo 350 Eiemplo 348 Ejemplo 351 Ejemplo 346 Ejemplo 349 Eiemplo 352 Ejemplo 353 Ejemplo 359 Ejemplo 356 Ejemplo 360 Ejemplo 357 Ejemplo 358 Ejemplo 367 Eiemplo 371 Eiemplo 368 Ejemplo 372 Ejemplo 365 Ejem lo 369 Ejemplo 373 Ejemplo 366 Eiemplo 370 Ejemplo 377 Ejemplo 380 Ejemplo 376 Ejemplo 383 Eiemplo 390 Ejemplo 391 Ejemplo 385 Ejemplo 392 Ejemplo 393 Ejemplo 396 Ejemplo 399 Ejemplo 394 Ejemplo 3401 Ejemplo 395 r 445 Eiemplo 402 Ejem lo 405 Ejemplo 408 20 Ejemplo 404 Ejemplo 407 Ejemplo 410 25 Ejemplo 417 Ejemplo 415 Ejemplo 418 Eiemplo 413 Ejemplo 426 Eiemplo 423 Ejemplo 427 Ejemplo 424 Ejemplo 421 Ejemplo 425 Ejemplo 428 Ejemplo 422 Ejemplo 429 Ejemplo 433 Ejemplo 436 Ejemplo 431 Ejemplo 437 Ejemplo 444 Ejemplo 441 Ejemplo 438 Ejemplo 445 Eiemplo 442 Ejemplo 439 Ejemplo 440 Eiemplo 450 Ejemplo 453 Ejemplo 454 Eiemplo 451 Ejemplo 455 Ejemplo 449 Ejemplo 462 Ejemplo 463 Ejemplo 457 Ejemplo 458 Ejemplo 468 Ejemplo 471 Ejemplo 465 Ejemplo 469 Ejemplo 472 Ejemplo 466 Ejemplo 467 Ejemplo 474 Eiemplo 478 Ejemplo 482 Ejemplo 476 Ejemplo 479 Eiemplo 483 Ejemplo 477 Ejemplo 480 Ejemplo 484 Eiemplo 485 Ejemplo 496 Eiemplo 492 Ejemplo 486 Eiemplo 493 Ejemplo 490 Ejemplo 494 Ejemplo 499 Ejemplo 500 Ejemplo 507 Ejemplo 501 Ejemplo 508 Ejemplo 512 Ejemplo 516 Ejemplo 513 Ejemplo 517 Eiemplo 514 Ejemplo518 Ejemplo 523 Ejemplo 520 Eiemplo 524 Ejemplo 528 Eiemplo 521 Ejemplo 525 Eiemplo 522 Eiemplo 526 Eiemplo 531 Eiemplo 538 Ejemplo 535 Eiemplo 532 Ejemplo 536 Ejemplo 533 Eiemplo 540 Ejemplo 537 Ejemplo534 450 Ejemplo 541 Ejemplo 545 Ejemplo 548 Ejemplo 549 Eiemplo 543 Ejemplo 546 Ejemplo 552 Eiemplo 553 Ejemplo 556 Eiemplo 559 Eiemplo 561 Ejemplo 558 Eiemplo 555 Ejemplo 562 Ejemplo 566 Ejemplo 570 Ejemplo 564 Ejemplo 567 Ejemplo 571 Ejemplo 568 Ejemplo 578 Eiemplo 572 Ejemplo 575 Eiemplo 579 Ejemplo 576 Ejemplo 573 Ejemplo 580 Ejemplo 574 Ejemplo 584 Eiemplo 588 Ejemplo 582 Ejemplo 586 Ejemplo 589 Ejemplo 583 Ejemplo 591 Eiemplo 597 Ejemplo 595 Ejemplo 598 Ejemplo 592 Ejemplo 603 Ejemplo 600 Ejemplo 605 Ejemplo 601 Ejemplo 611 Ejemplo 608 Eiemplo 614 Ejemplo 612 Ejemplo 609 Ejemplo 615 emplo 610 Eiemplo 616 Ejemplo 624 Ejemplo 617 Ejemplo 625 Ejemplo 618 Ejemplo 622 Ejemplo 626 Ejemplo 619 Ejemplo 627 Ejemplo 628 Ejemplo 629 Ejemplo 632 Eiemplo 636 Ejemplo 630 Ejemplo 633 46g Ejemplo 640 Ejemplo 638 Ejemplo 645 Ejemplo 641 Eiemplo 639 Ejemplo 646 Ejemplo 642 Eiemplo 653 Eiemplo 654 Ejemplo 648 Ejemplo 655 Ejemplo 652 Ejemplo 649 Ejemplo 656 Ejemplo 662 Eiemplo 657 Eiemplo 660 Ejemplo 663 Ejemplo 658 Ejemplo 661 Ejemplo 664 Ejemplo 668 Eiemplo 665 Ejemplo 671 Ejemplo 669 Ejemplo 666 Ejemplo 672 Eiemplo 667 Ejemplo 673 Ejemplo 674 Eiemplo 677 Ejemplo 675 Ejemplo 681 Ejemplo 676 Ejemplo 682 Ejemplo 679 Ejemplo 688 Ejemplo 685 Ejemplo 696 Eiemplo 693 Ejemplo 700 Ejemplo 694 r 476 Ejemplo 708 Ejemplo 705 Ejemplo 709 Eiemplo 706 25 Eiemplo 710 Ejemplo 711 Ejemplo 717 Ejemplo 714 Ejemplo 718 Ejemplo 712 Eiemplo 715 Ejemplo 721 419 Eiemplo 728 Ejemplo 733 Ejemplo 736 Ejemplo 730 Ejemplo 737 Ejemplo 734 Eiemplo 731 Ejemplo 747 Ejemplo 738 Eiemplo 748 Ejemplo 739 Ejemplo 752 Ejemplo 749 Ejemplo 753 Ejemplo 740 Ejemplo 750 Ejemplo 741 Ejemplo 754 Ejemplo 759 Ejemplo 763 Ejemplo 756 Ejemplo 760 Ejemplo 764 Eem lo 761 Ejemplo 757 Eiemplo 758 Ejemplo 769 Eiemplo 774 Ejemplo 768 Eiemplo 779 Eiemplo 783 E em lo 775 Ejemplo 776 Eiemplo 784 Eiemplo 781 Ejemplo 777 Ejemplo 785 Eiemplo 782 Eiemplo 778 Eiemplo786 Ejemplo 791 Ejemplo 794 Eiemplo 792 Ejemplo 795 Eiemplo 789 Eiemplo 793 Ejemplo 796 Eiemplo 790 Eiemplo 799 Ejemplo 806 Ejemplo 807 Ejemplo 808 Será evidente para aquellos expertos en la técnica que la invención no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser modalizada en otras formas específicas sin apartarse del sus atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, y que todos los cambios que estén dentro del significado y alcance de la equivalencia de las reivindicaciones de esta manera estén destinados a quedar abarcados dentro de las mismas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): ©, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismo, en donde: A1 es L1- 1-L2 o alquileno, en donde el alquileno puede estar opcíonalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxilo, y -Q1-Q2-R3; siempre que cuando A1 sea metileno, el metileno esté substituido; L1 y L2 están independientemente ausentes o son alquileno, en donde los alquílenos que definen L y L2 pueden estar opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y oxo; siempre por lo menos uno de L1 o L2 esté presente; M1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), N(R5)SO2, SO2N(R5), N(R5)C(O), C(O)N(R5), OC(O), C(O), N(R5)C(O)O, OC(O)N(R5), OC(O)O, N(R5)C(O)N(R5), y S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; en donde, para los grupos que definen M1, los extremos izquierdos están unidos a L1 y los extremos están unidos a L2; Q1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), N(R5)C(O), N(R5)SO2 y S(O)t; Q2 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquileno, alquenileno y alquinileno; R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R2 es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, triazolilo, piridilo y tiazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo, alcanoílo, alquilsulfonilo, un grupo protector de nitrógeno, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloilo, ariisulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloilo, cícloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquílo, heteroariloilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloilo, y heterocicloaqluilsulfonilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (II): Cp), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L1, L2, M1, y R1 son como se definieron anteriormente; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H)=N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X en su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; Siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: 401 M1 es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido; W e Y son N; y X y Z son C(H). 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: M1 es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: M1 es O; L1 es alquileno opcionalmente substituido; L2 es alquileno opcionalmente substituido; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: M1 es N(R4); W es N; Y es N; y 402 X y Z son C(H). 1.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: M1 es N(R4); W es N = C(H); 7 X, Y, y Z son C(H). 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: M1 es N(R4); W es S; Y es N; y X y Z son C(H). g.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fórmula (lll): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: en donde R1 es como se definió anteriormente; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IV): (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Q1, R1 y R3 son como se definieron anteriormente; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H)=C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es O; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es O; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q es O; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q es N(R4); W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es N(R4); W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es N(R4); W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es S(O)t, en donde t es cero, uno o dos; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 23.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es N(R5)SO2; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 24.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es N(R5)SO2; W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 es N(R5)SO2; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 está ausente; W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 27.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 está ausente, W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 28.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde: Q1 está ausente; W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 29.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (V): (V), 49g o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q2, R1, y R3 son como se definieron anteriormente; RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxí, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y, y Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. 30.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 31.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 32.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde: W es S; Y es N; y X y Z son C(H). 33.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (XIV): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RA está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonílo y un grupo protector de nitrógeno; RB está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminosulfonilo, azido, carboxamido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi; y W es C(H) = C(H), X es N, e Y e Z son C(H); o W es C(H) = N o N = C(H), en donde cada grupo está trazado con su extremo izquierdo unido a X y su extremo derecho unido al carbono substituido con L2; y X, Y, y Z son C(H); o W es N o S, uno de X, Y, o Z es C(H), y el resto son C(H) o N; siempre que RA esté presente cuando y solamente cuando W es N. 34.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde: W es N; Y es N; y X y Z son C(H). 35.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde: W es N = C(H); y X, Y, y Z son C(H). 36.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde: W es S; y X, Y, y Z son C(H).
MXPA02010608A 2000-04-27 2001-04-25 Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo. MXPA02010608A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56325600A 2000-04-27 2000-04-27
US82220501A 2001-04-02 2001-04-02
PCT/US2001/013678 WO2001081316A2 (en) 2000-04-27 2001-04-25 Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02010608A true MXPA02010608A (es) 2003-05-14

Family

ID=27073227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02010608A MXPA02010608A (es) 2000-04-27 2001-04-25 Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1276726A2 (es)
JP (1) JP2004509064A (es)
AU (1) AU2001259218A1 (es)
CA (1) CA2407093A1 (es)
HK (1) HK1053833A1 (es)
MX (1) MXPA02010608A (es)
PE (1) PE20011318A1 (es)
WO (1) WO2001081316A2 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
ATE425978T1 (de) * 2001-12-19 2009-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren
JP2006506383A (ja) 2002-10-21 2006-02-23 カイロン コーポレイション グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2561249A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Genetics, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
US7309709B2 (en) * 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
PA8775801A1 (es) 2007-04-06 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con los mismos
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
CA2839699A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN110446708B (zh) 2017-07-21 2022-12-02 安塔比奥公司 化学化合物
JP2021527125A (ja) * 2018-06-07 2021-10-11 ディサーム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＤｉｓａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｓａｒｍ１阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
JP2868883B2 (ja) * 1990-10-15 1999-03-10 株式会社トクヤマ ジオキソラン誘導体
US5733666A (en) * 1995-08-23 1998-03-31 Wayne Pigment Corp. Aqueous sealer composition for wood surfaces and process
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000001382A1 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
CA2407093A1 (en) 2001-11-01
WO2001081316A3 (en) 2002-05-23
WO2001081316A2 (en) 2001-11-01
EP1276726A2 (en) 2003-01-22
PE20011318A1 (es) 2002-01-08
AU2001259218A1 (en) 2001-11-07
JP2004509064A (ja) 2004-03-25
HK1053833A1 (zh) 2003-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20020019527A1 (en) Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors
MXPA02010608A (es) Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo.
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
JP5001505B2 (ja) 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物
CA2200981A1 (en) Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
AU2015220551B2 (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
US20060264476A1 (en) Farnesyltransferase Inhibitors
US20040087798A1 (en) Novel amide compounds
HUT76803A (en) Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
JPH10504530A (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
NZ537396A (en) Inhibitors of tyrosine kinases
JP2005533858A (ja) 化合物
CN108349962A (zh) 取代的吡唑和吡咯化合物以及使用其用于抑制翻译起始和治疗与其相关的疾病和病症的方法
DE60118955T2 (de) Farnesyltransferase inhibitoren
JP3989102B2 (ja) 縮合ピリジン誘導体
CZ227292A3 (en) Aralkylamino derivatives
AU2001297704B2 (en) Farnesyltransferase inhibitors
MXPA05001985A (es) Derivados de imidazol 2-tio-sustituidos y su uso en farmaceuticos.
AU2001297704A1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
AU2461800A (en) Heterodiazinone derivatives
JP2003048875A (ja) １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途
AU2008202194A1 (en) Inhibitors of tyrosine kinases