CN108349962A - 取代的吡唑和吡咯化合物以及使用其用于抑制翻译起始和治疗与其相关的疾病和病症的方法 - Google Patents

取代的吡唑和吡咯化合物以及使用其用于抑制翻译起始和治疗与其相关的疾病和病症的方法 Download PDF

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S.斯里瓦斯塔瓦
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A.B.库珀
N.布鲁诺-拉图尔
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Abstract

本发明公开了吡唑化合物，以及其药物组合物和使用方法。一个实施例是具有下述结构(I)的化合物及其药学可接受的盐和N‑氧化物，其中X1、X2、Z1、Z2、由“a”指示的环体系、R1、A1A、L1B、A1B、L1A、L2、Q、L3、R3、A4A、L4B、A4B、L4A、R4、L5和R5如本文所述。在某些实施例中，本文公开的化合物破坏eIF4E/eiF4G相互作用，并且可用于治疗过度增殖性病症、神经系统疾病或病症或孤独症。

Description

取代的吡唑和吡咯化合物以及使用其用于抑制翻译起始和治 疗与其相关的疾病和病症的方法
技术领域
本公开内容涉及化合物领域、包含其的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物的方法。本公开内容更具体地涉及化合物及其药物组合物，以及用化合物抑制mRNA至蛋白质的翻译起始的方法。
背景技术
翻译是mRNA指导的蛋白质合成。它一般被描述为在三个步骤中发生：起始、延伸和终止。翻译的起始涉及mRNA、甲硫氨酰tRNA以及小和大核糖体亚基的结合，其中蛋白质链延伸由mRNA的AUG起始密码子开始。在真核起始因子2(eIF2)、GTP和甲硫氨酰-tRNA之间形成三元复合物。该三元复合物结合40S核糖体亚基，以形成43S前起始复合物。将mRNA连同其他起始因子例如所谓的真核起始因子例如真核起始因子4F(eiF4F)一起加入复合物中，导致mRNA的7-甲基胍残基(称为“帽”)的识别，以形成48S前起始复合物。帽识别促进在加帽的mRNA的5′末端处的43S复合物进入；该复合物沿着mRNA朝其3′末端迁移，直到它到达第一个AUG密码子，此时60S核糖体亚基连接复合物，以形成80S核糖体，并且形成第一个肽键。
mRNA本身的结构影响翻译效率。特别地，5′非翻译区的长度和二级结构对效率可具有重要作用。具有低G和C碱基含量的中等短、相对非结构化的5′非翻译区已与高翻译效率联系。相比之下，许多脊椎动物mRNA相对较长，并且具有高比例的G和C碱基，这趋于形成高度结构化的二级结构。这种mRNA只相对无效地翻译，并且其翻译可高度依赖于翻译起始因子如eIF3和eIF4F的活性。不成比例的高数目的原癌基因(例如编码G1细胞周期蛋白、转录因子和生长因子、细胞因子和其他关键调控蛋白的那些)具有复杂的、高度结构化的5′非翻译区，并且像这样在不存在翻译起始因子的情况下相对无效地翻译。编码球蛋白、白蛋白和组蛋白的mRNA一般具有高拷贝数以及短的和/或非结构化的5′非翻译区，因此像这样所得到的蛋白质水平不强烈依赖于eIF4F的量。调控蛋白和持家蛋白之间的区别提示调控基因的表达在翻译水平上受到显著的控制。相应地，对于这样的基因，翻译的低效率是调节蛋白质(例如尤其是细胞周期蛋白、c-myc、VEGF、TNF)的产量的控制机制的部分，所述蛋白质如果过度生产，则可能是有害的。
发明内容
再生细胞需要蛋白质的7-甲基GTP帽依赖性翻译起始的增加水平，以支持细胞增殖。帽依赖性翻译起始的抑制可预防或减缓细胞增殖，尤其是在特征在于异常增殖的情况下。本文描述了某些化合物、包含其的药物组合物、以及可特异性抑制帽依赖性翻译起始的方法。因此，本公开内容的化合物和药物组合物可用于抑制mRNA翻译起始的方法，例如尤其是在异常mRNA翻译调节的情况下。
本文公开了具有结构式(I)的化合物：
任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中：
A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L1A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L1B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
R1选自下述：
氢，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R1E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R1E取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F、-OC(O)OR1F、-OC(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)OR1F、-NR1GC(O)NR1GR1F、-SC(O)OR1F、-OC(O)SR1F、-SC(O)SR1F、-SC(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)SR1F、-OC(S)OR1F、-OC(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)OR1F、-NR1GC(S)NR1GR1F、-SC(S)OR1F、-OC(S)SR1F、-SC(S)SR1F、-SC(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)SR1F、-NR1GC(NR1G)NR1GR1F和-NR1GS(O)1-2NR1GR1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基))C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基)))C1-C3烷基，和
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L2选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基或任选取代的C1-C4亚炔基；
Q选自H、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、 其中
每个R2A独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-(CH2CH2O)2-5-(任选取代的C1-C3烷基)和任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
L3选自-L3A-A3A-和-A3BL3B-，其中
L3A和L3B独立地选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基，和
A3A和A3B独立地选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R3选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，和
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，和
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L4A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L4B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
R4选自下述：
氢，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R4E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R4E取代，
其中
每个R4E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4G C(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5选自-L5A-A5A-和-ASBLSB-，其中
LSA和L5B独立地选自键、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烯基和任选取代的C1-C3炔基，和
A5A和A5B独立地选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R5选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代，
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代，
其中
每个L5C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR5G-；
每个R5D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5G C(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
X1选自CRXA、C(RXA)2、S、O、N和NRXB，和
X2选自CRXA、C(RXA)2、S、O、N和NRXB，其中
每个RXA独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RXC、-SRXC、-S(O)1-2RXC、-ORXC、-NRXDRXC，其中每个RXC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RXD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个RXB独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、任选取代的C1-C4烷基-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-O-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Y是CRY或N，其中
RY选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC、-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
Z1选自C、CRZ和N，并且Z2选自C、CRZ和N，其中
RZ选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RZC、-SRZC、-S(O)1-2RZC、-ORZC、-NRZDRZC，其中每个RZC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RZD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；和
由“a”指示的环体系是饱和的、部分不饱和的或芳族的，
其中
每个R6选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、任选取代的C1-C4烷基-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-O-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-S(O)1-2-；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是直链或支链的；
每个任选取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的或被独立地选自下述的1-5个取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1- 2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
本文还公开了药物组合物。此类组合物的例子包括具有至少一种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，连同如本文所述的化合物、或其药学可接受的盐或N-氧化物、或其溶剂化物(例如水合物)的那些。
本公开内容还提供了使用目前公开的化合物、盐、N-氧化物和药物组合物用于抑制mRNA翻译起始的方法。
本文引用的所有出版物在此以引用的方式整体并入本文，至它们不与本文提供的具体公开内容不一致的程度。
具体实施方式
在一个方面，本公开内容提供了可抑制mRNA至蛋白质的翻译起始的化合物。
在某些实施例中，本公开内容提供了如上文关于结构式(I)所述的化合物。在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的。
本发明还提供了化合物的各种亚属，其中结构式(I)、X1、X2、Z1、Z2、由“a”指示的环体系、R1、A1A、L1B、A1B、L1A、L2、Q、L3、R3、A4A、L4B、A4B、L4A、R4、L5和R5任选独立地选自下文定义的组(Ia)及以下、(1a)及以下、(2a)及以下、(3a)及以下、(4a)及以下、(5a)及以下、(6a)及以下、(7a)及以下、(8a)及以下、(9a)及以下、(10a)及以下、(11a)及以下、(12a)及以下、(13a)及以下、(14a)及以下、(15a)及以下、(16a)及以下、(17a)及以下、(18a)及以下、(19a)及以下、(20a)及以下和(21a)及以下(例如其中该化合物具有如在下文实施例的任何组合中定义的结构式(I))：
在某些实施例中，结构式(I)为式(Ia)-(Ic)之一：
在某些实施例中，X1选自下述组(1a)-(1i)之一
(1a)X1选自CRXA、S、O、N和NRXB；
(1b)X1选自S、O、N和NRXB；
(1c)X1是O；
(1d)X1是S；
(1e)X1是N或NRXB；
(1f)X1是N或NRXB，其中NRXB是氢或任选取代的C1-C4烷基；
(1g)X1是N；
(1h)X1是CRXA；
(1i)X1是CRXA，其中RXA是氢或任选取代的C1-C4烷基；
在某些这样的实施例中，X1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，X1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)是未被取代的。在某些实施例中，每个RXA和RXB是氢。
在某些实施例中，X2选自下述组(2a)-(2i)之一
(2a)X2选自CRXA、S、O、N和NRXB；
(2b)X2选自S、O、N和NRXB；
(2c)X2是O；
(2d)X2是S；
(2e)X2选自N和NRXB；
(2f)X2选自N和NRXB，其中NRXB是氢或任选取代的C1-C4烷基；
(2g)X2是N；
(2h)X2是CRXA；
(2i)X2是CRXA，其中RXA是氢或任选取代的C1-C4烷基；
在某些这样的实施例中，X2的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，X2的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)是未被取代的。在某些实施例中，每个RXA和RXB是氢。
在某些实施例中，Z1选自下述组(3a)-(3c)之一
(3a)Z1选自C和N；
(3b)Z1是C；
(3c)Z1是N。
在某些实施例中，Z2选自下述组(4a)-(4c)之一
(4a)Z2选自C和N；
(4b)Z2是C；
(4c)Z2是N。
在某些实施例中，由“a”指示的环体系是下述组(5a)-(5i)之一：
(5a)由“a”指示的环体系是杂芳族的(即，X1、X2、Z1和Z2中的至少一个不是C或CRXA)；
(5b)由“a”指示的环体系是饱和的或部分不饱和的杂环的(例如其中每个RZ是氢)；
(5c)由“a”指示的环体系是噻唑；
(5d)由“a”指示的环体系是噻唑，并且该化合物具有式(Id)：
(5e)由“a”指示的环体系是噻唑，并且该化合物具有式(Ie)：
(5f)由“a”指示的环体系是噻唑，并且该化合物具有式(If)：
(5g)由“a”指示的环体系是噻唑，并且该化合物具有式(Ig)：
(5h)由“a”指示的环体系是噁唑、咪唑、吡唑或三唑，例如具有下述结构式之一：
(5i)该化合物具有式(Ia)-(Ic)中的任一个，其中由“a”指示的环体系是噻唑，并且噻唑部分具有下述结构式：
在根据实施例(5a)和(5b)的某些实施例中，每个RXA和RXB是氢。
在某些实施例中，R1选自下述组(6a)-(6g)之一
(6a)R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基、任选取代的C1-C8炔基、环烷基和杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基任选被1-5个R1E取代；
(6b)R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基；
(6c)R1选自氢、未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基(例如甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基)。
(6d)R1是环烷基或杂环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，各自任选被1-5个R1E例如1-5个烷基取代；
(6e)R1是任选被1-5个R1E取代的环烷基；
(6f)R1是氢、任选取代的C1-C8烷基或任选被1-5个R1E取代的环烷基；
(6g)R1是氢或任选取代的C1-C6烷基(例如乙基、丙基或丁基)。
在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，A1A选自下述组(7a)-(7d)之一：
(7a)A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(7b)A1A是键；
(7c)A1A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(7d)A1A是O。
在某些这样的实施例中，A1A的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A1A的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L1B选自下述组(8a)-(8c)之一：
(8a)L1B选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(8b)L1B是键；
(8c)L1B是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L1B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L1B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A1B选自下述组(9a)-(9f)之一
(9a)A1B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9b)A1B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(9c)A1B是-S-；
(9d)A1B选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9e)A1B是-O-；
(9f)A1B是键。
在某些这样的实施例中，A1B的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A1B的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L1A选自下述组(10a)-(10c)之一：
(10a)L1A选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(10b)L1A是键；
(10c)L1A是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L1A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L1A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B(连同L1)选自下述组(10d)-(10j)之一
(10d)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10e)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10f)A1A-L1A-A1B-L1B是键。
(10g)A1A-L1A-A1B-L1B选自S-、-O-、-S(O)1-2-和-NR6-；
(10h)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
(10i)A1A-L1A-A1B-L1B是-O-；
(10j)A1A-L1A-A1B-L1B是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L2选自下述组(11a)-(11d)之一：
(11a)L2选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(11b)L2选自未被取代的C1-C4亚烷基；
(11c)L2是-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(11d)L2是键。
在某些这样的实施例中，L2的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L2的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，Q选自下述组(12a)-(12j)之一：
(12a)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH、-CO(NH)CN、
(12b)Q选自-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-CO(NH)CN、
(12c)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A和-C(O)NHOH；
(12d)Q选自-C(O)OH、-C(O)OR2A和-C(O)NR2BR2A(例如-C(O)OH)；
(12e)Q选自-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3烷基)；
(12f)Q是-C(O)OH；
(12g)Q是-C(O)O(C1-C3烷基)；
(12h)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A是C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基；
(12i)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
(12j)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A是-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基。
在某些实施例中，L3选自下述组(13a)-(13i)之一：
(13a)L3选自键(即，L3是-L3A-A3A-，其中A3A和L3A两者均为键，或L3是-A3B-L3B-，其中A3B和L3B两者均为键)和任选取代的C1-C4亚烷基(例如L3是-L3A-A3A-，其中A3A是键并且L3A是和任选取代的C1-C4亚烷基)；
(13b)L3是键(例如A3A和L3A两者均为键)；
(13c)L3是任选取代的C1-C4亚烷基(例如A3A为键且L3A是和任选取代的C1-C4亚烷基)；
(13d)L3是任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基或任选取代的C1-C4亚炔基；
(13e)L3是未被取代的C1-C4亚烷基；
(13f)L3是任选被羟基取代的C1-C3亚烷基；
(13g)L3是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
(13h)L3是-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(13i)L3选自键、-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-。
在某些这样的实施例中，L3的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L3的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R3选自下述组(14a)-(14k)之一
(14a)R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14b)R3是任选被1-5个R3E取代的芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)；
(14c)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14d)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14e)R3如(14a)-(14d)中定义的，其中所述芳基不被任何R3E取代；
(14f)R3是任选被1-5个R3E取代的杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(14g)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14h)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14i)R3如(14f)-(14h)中定义的，其中所述杂芳基不被任何R3E取代；
(14j)R3选自：苯基、苯并二噁茂基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14k)R3选自苯基和单环杂芳基(例如吡啶基、吡唑基)，任选被1-5个R3E取代。
在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R4选自下述组(15a)-(15k)之一
(15a)R4选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基；
(15b)R4选自氢、未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基；
(15c)R4选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基和任选取代的C1-C6炔基；
(15d)R4选自氢、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的C1-C6烯基和未被取代的C1-C6炔基。
(15e)R4是氢或任选取代的C1-C6烷基；
(15f)R4是氢或未被取代的C1-C6烷基；
(15g)R4是氢或任选取代的C1-C3烷基；
(15h)R4是氢或未被取代的C1-C3烷基；
(15i)R4是任选取代的C1-C3烷基；
(15j)R4是未被取代的C1-C3烷基；
(15k)R4是甲基。
在某些实施例中，A4A选自下述组(16a)-(16d)之一：
(16a)A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(16b)A4A是键；
(16c)A4A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(16d)A4A是-O-。
在某些这样的实施例中，A4A的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A4A的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L4B选自下述组(17a)-(17c)之一：
(17a)L4B选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(17b)L4B是键；
(17c)L4B是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L4B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A4B选自下述组(18a)-(18g)之一
(18a)A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18b)A4B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18c)A4B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(18d)A4B选自-NR6-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
(18e)A4B选自-C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18f)A4B是键；
(18g)A4B是-O-。
在某些这样的实施例中，A4B的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A4B的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L4A选自下述组(19a)-(19c)之一：
(19a)L4A选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(19b)L4A是键；
(19c)L4A是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L4A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A(连同L4一起)选自下述组(19d)-(19j)之一
(19d)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(19e)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-(例如键)；
(19f)L4B-A4B-L4A-A4A是键。
(19g)L4B-A4B-L4A-A4A选自-S(O)1-2-和-NR6-；
(19h)L4B-A4B-L4A-A4A是-S-；
(19i)L4B-A4B-L4A-A4A是-O-；
(19j)L4B-A4B-L4A-A4A是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L5选自下述组(20a)-(20f)之一
(20a)L5选自键(即，L5是-L5A-A5A-，其中A5A和L5A两者均为键，或L5是-A5B-L5B-，其中A5B和L5B两者均为键)和任选取代的C1-C4亚烷基(例如L5是-L5A-A5A-，其中A5A是键并且L5A是和任选取代的C1-C4亚烷基)；
(20b)L5是键(例如A5A和L5A两者均为键)；
(20c)L5选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(20d)L5选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-(例如键)；
(20e)L5选自-S-和-O-；
(20f)L5选自-C(O)-、-S(O)1-2-和-C(O)O-。
在某些这样的实施例中，L5的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L5的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R5选自下述组(21a)-(21i)之一
(21a)R5是芳基(例如苯基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21b)R5是任选被1-5个R5E取代的芳基(例如苯基)；
(21c)R5是任选被1-5个R5E取代的苯基，其中每个R5E独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-OR5F和-NR5GR5F；
(21d)R5是杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑、吲哚基、嘧啶基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21e)R5是任选被1-5个R5E取代的杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑，吲哚基、嘧啶基)；
(21f)R5选自苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、吲哚基和嘧啶基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21g)R5选自苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、吲哚基和嘧啶基，各自任选被1-5个R5E取代。
在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的。
本公开内容的该方面的各个特定实施例编号1-140包括式(I)和(Ia)-(Ig)中任何一个的化合物，其各自如下述行各自定义的(或其药学可接受的盐或其N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目是如上定义的组编号(例如(11d)指L2是键)，并且破折号″-″指示该变量如上文关于式(I)所述定义的或根据适用的可变定义中的任何一个定义的(例如式(Ia)-(Ig)、(5a)-(5i)、(6a)-(6g)、(11a)-(11d)等)[例如，当R1是破折号时，它可如以上文关于式(I)或适用的定义(6a)-(6h)中的任何一个所述定义的：
L1是A1A-L1A-A1B-L1B
L4是L4B-A4B-L4A-A4A
在某些实施例中，本公开内容提供了式(Ih)的化合物，
在所述式(Ih)中，由“a”指示的环体系定义为杂芳族的，任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1B选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
R1选自下述：
氢，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R1E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R1E取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基))C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基)))C1-C3烷基，和
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自H、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、 其中
每个R2A独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-(CH2CH2O)2-5-(任选取代的C1-C3烷基)和任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R3选自下述：
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，和
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，和
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4B选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
R4选自下述：
氢，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R4E取代，和
其中
每个R4E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4G C(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R5选自下述：
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R5E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R5E取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5G C(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
X1选自CRXA、S、O、NRXB和N，和
X2选自CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、卤代、-CN、氧代、-SF5、-N3、-C(O)RXC、-SRXC、-S(O)1-2RXC、-ORXC、-NRXDRXC，其中每个RXC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RXD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个RXB独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基和C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；和
Y是CRY或N，其中RY选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC和-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
其中
每个R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是直链或支链的；
每个任选取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的或被独立地选自下述的1-5个取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1- 2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的。
本公开内容还提供了式(I)或(Ia)-(Ih)中任一个的化合物的各种亚属，其中R1、A1A、L1B、A1B、L1A、L2、Q、L3、R3、A4A、L4B、A4B、L4A、R4、L5和R5任选独立地选自下文定义的组(6h)及以下、(7e)及以下、(8d)及以下、(9g)及以下、(10k)及以下、(11e)及以下、(12k)及以下、(13j)及以下、(141)及以下、(151)及以下、(16e)及以下、(17d)及以下、(18h)及以下、(19k)及以下、(20g)及以下和(21h)及以下(例如其中该化合物具有如在下文实施例的任何组合中定义的结构式(I)或(Ia)-(Ih))：
在某些实施例中，该化合物具有下述结构式之一：
(Id)；
(Ie)；
(If)；
(Ig)；
(Ih)；
(Ii)，其中(Ii)是式(I)，其中由“a”指示的环体系为噁唑、咪唑、吡唑或三唑(例如在下述构型之一中：
(Ij)，其中(Ij)是式(Ic)，其中由“a”指示的环体系为噁唑、咪唑、吡唑或三唑(例如在下述构型之一中：
在某些实施例中，当化合物具有如上所述的式(Id)、(Ie)、(Ih)和(Ii)之一时，RY是H、-C(O)-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3氟烷基、-C1-C3烷基、-C1-C3氟烷基、-CN或卤素。在根据式(Id)-(Ij)的某些实施例中，每个RXA和RXB是氢。
在某些实施例中，R1选自下述组(6h)-(6p)之一
(6h)R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基、任选取代的C1-C8炔基、环烷基和杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基任选被1-5个R1E取代；
(6i)R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基；
(6j)R1选自任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基；
(6k)R1选自氢、未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；
(6l)R1选自未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基(例如甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基)。
(6m)R1是环烷基或杂环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，各自任选被1-5个R1E，例如1-5个烷基取代；
(6n)R1是任选被1-5个R1E取代的环烷基；
(6p)R1是氢、任选取代的C1-C8烷基或任选被1-5个R1E取代的环烷基；
(6p)R1是氢或任选取代的C1-C6烷基(例如乙基、丙基或丁基)。
在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，A1A选自下述组(7e)-(7h)之一
(7e)A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-和-C(O)O-；
(7f)A1A是键；
(7g)A1A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(7h)A1A是O。
在某些实施例中，L1B选自下述组(8d)-(8f)之一
(8d)L1B选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(8e)L1B是键；
(8f)L1B是未被取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L1B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L1B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A1B选自下述组(9g)-(9l)之一
(9g)A1B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9h)A1B选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(9i)A1B是-S-；
(9j)A1B选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9k)A1B是-O-；
(9l)A1B是键。
在某些实施例中，L1A选自下述组(10k)-(10m)之一
(10k)L1A选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(10l)L1A是键；
(10m)L1A是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L1A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L1A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B(即-L1-)选自下述组(10n)-(10v)之一
(10n)A1A-L1A-A1B-L1B，其中A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；L1A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；并且L1B是键；
(10o)A1A-L1A-A1B-L1B，其中A1A、L1A和L1B是键，并且A1B如式(I)或(10n)中定义的；
(10p)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10q)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10r)A1A-L1A-A1B-L1B是-O-或-S-。
(10s)A1A-L1A-A1B-L1B是未被取代的C1-C4亚烷基；
(10t)A1A-L1A-A1B-L1B选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
(10u)A1A-L1A-A1B-L1B选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-；
(10v)A1A-L1A-A1B-L1B是键。
在某些这样的实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L2选自下述组(11e)-(11h)之一
(11e)L2选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(11f)L2选自未被取代的C1-C4亚烷基；
(11g)L2是键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(11h)L2键。
在某些这样的实施例中，L2的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L2的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，Q选自下述组(12k)-(12t)之一
(12k)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH、-CO(NH)CN、
(12l)Q选自-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-CO(NH)CN、
(12m)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A和-C(O)NHOH；
(12n)Q选自-C(O)OH、-C(O)OR2A和-C(O)NR2BR2A；
(12o)Q选自-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3烷基)；
(12p)Q是-C(O)OH；
(12q)Q是-C(O)O(C1-C3烷基)；
(12r)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A是C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基；
(12s)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
(12t)Q是-C(O)NR2BR2A，其中R2A是-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基。
在某些实施例中，L3选自下述组(13j)-(13r)之一
(13j)L3选自键(即L3是-L3A-A3A-，其中A3A和L3A两者均为键，或L3是-A3B-L3B-，其中A3B和L3B两者均为键)和任选取代的C1-C4亚烷基(例如L3是-L3A-A3A-，其中A3A是键并且L3A是和任选取代的C1-C4亚烷基)。
(13k)L3是键；
(13l)L3是任选取代的C1-C4亚烷基(例如A3A是键并且L3A是和任选取代的C1-C4亚烷基)。
(13m)L3是-L3A-A3A-，其中A3A是键并且L3A是任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基或任选取代的C1-C4亚炔基；
(13n)L3是未被取代的C1-C4亚烷基；
(13o)L3是任选被羟基取代的C1-C3亚烷基；
(13p)L3是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-；
(13q)L3是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(13r)L3选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-。
在某些这样的实施例中，L3的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L3的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R3选自下述组(14l)-(14v)之一
(14l)R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14m)R3是任选被1-5个R3E取代的芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)；
(14n)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14o)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14p)R3如(14k)-(14n)中定义的，其中所述芳基不被任何R3E取代；
(14q)R3是任选被1-5个R3E取代的杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(14r)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14s)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14t)R3如(14p)-(14r)中定义的，其中所述杂芳基不被任何R3E取代；
(14u)R3选自：苯基、苯并二噁茂基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14v)R3选自苯基和单环杂芳基(例如吡啶基、吡唑基)，任选被1-5个R3E取代。
在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R4选自下述组(15l)-(15y)之一
(15l)R4选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基；
(15m)R4选自氢、未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基；
(15n)R4选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基和任选取代的C1-C6炔基；
(15o)R4是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基或任选取代的C1-C8炔基；
(15p)R4选自氢、未被取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基。
(15q)R4选自氢、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的C1-C6烯基和未被取代的C1-C6炔基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)；
(15r)R4是氢或任选取代的C1-C6烷基；
(15s)R4是氢或未被取代的C1-C6烷基；
(15t)R4是氢或任选取代的C1-C3烷基；
(15u)R4是氢或未被取代的C1-C3烷基；
(15v)R4是任选取代的C1-C3烷基；
(15w)R4是未被取代的C1-C3烷基；
(15x)R4是甲基；
(15y)R4是氢。
在某些实施例中，A4A选自下述组(16e)-(16h)之一
(16e)A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-和-C(O)O-；
(16f)A4A是键；
(16g)A4A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(16h)A4A是-O-。
在某些实施例中，L4B选自下述组(17d)-(17f)之一：
(17d)L4B选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(17e)L4B是键
(17f)L4B是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L4B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4B的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，A4B选自下述组(18h)-(18n)之一
(18h)A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18i)A4A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18j)A4A选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(18k)A4A选自-NR6-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
(18l)A4A选自-C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18m)A4A是键；
(18n)A4A是-O-。
在某些实施例中，L4A选自下述组(19k)-(19m)之一：
(19k)L4A选自键和任选取代的C1-C4亚烷基；
(19l)L4A是键；
(19m)L4A是任选取代的C1-C4亚烷基。
在某些这样的实施例中，L4A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4A的每个任选取代的亚烷基是未被取代的。
在某些实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A选自下述组(19n)-(19v)之一
(19n)L4B-A4B-L4A-A4A，其中A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；L4A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；并且L4B是键；
(19o)L4B-A4B-L4A-A4A，其中A4A、L4A和L4B是键，并且其中A4B如式(I)或(19n)中定义的；
(19p)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(19q)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-(例如键)；
(19r)L4B-A4B-L4A-A4A是-O-或-S-；
(19s)L4B-A4B-L4A-A4A是未被取代的C1-C4亚烷基；
(19t)L4B-A4B-L4A-A4A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
(19u)L4B-A4B-L4A-A4A选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-；
(19v)L4B-A4B-L4A-A4A是键。
在某些这样的实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L5选自下述组(20g)-(20l)之一
(20g)L5选自键(即，L5是-L5A-A5A-，其中A5A和L5A两者均为键，或L5是-A5B-L5B-，其中A5B和L5B两者均为键)和任选取代的C1-C4亚烷基(例如L5是-L5A-A5A-，其中A5A是键并且L5A是和任选取代的C1-C4亚烷基)；
(20h)L5是键(例如A5A和L5A两者均为键)；
(20i)L5选自-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(20j)L5选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-(例如键)；
(20k)L5选自-S-和-O-；
(20l)L5选自-C(O)-、-S(O)1-2-和-C(O)O-。
在某些这样的实施例中，L5的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，L5的每个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R5选自下述组(21h)-(21n)之一
(21h)R5是芳基(例如苯基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21i)R5是任选被1-5个R5E取代的芳基(例如苯基)；
(21j)R5是任选被1-5个R5E取代的苯基，其中每个R5E独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-OR5F和-NR5GR5F；
(21k)R5是杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑、吲哚基、嘧啶基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21l)R5是任选被1-5个R5E取代的杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)；
(21m)R5选自苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代；
(21n)R5选自苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，各自任选被1-5个R5E取代。
在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的。
本公开内容的化合物的各个特定实施例编号141-268包括式(I)的化合物，其各自如下述行各自定义的(或其药学可接受的盐或其N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目是如上定义的组编号：
L1是A1A-L1A-A1B-L1B
L4是L4B-A4B-L4A-A4A
在某些实施例中，本公开内容提供了下式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)中任一个的化合物：
其中式(Ik)中由“a”指示的环体系是杂芳族的，
其中在式(Im)中，由“a”指示的环体系是杂芳族的，
任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中：
L1选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自下述：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，各自未被取代或氟化，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-2个R1E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R1E取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基，或
或A1A、L1A、A1B、A1B和R1不存在；
L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自H、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、和-CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
L5是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R5是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选被1-5个R5E取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
Y是CRY或N，其中RY选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
X1选自CRXA、S、O、NRXB和N，和
X2选自CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；和
每个RXB独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；
其中
当Z1是N并且通过双键在由“a”指示的环体系中结合时，A1A、L1A、A1B、A1B和R1不存在；
每个R6选自氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的、氟化的或者被一个或两个羟基取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，每个和每一个任选取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未被取代的。
本公开内容还提供了式(1k)-(1o)中任一个的化合物的各种亚属，其中R1、L1、L2、Q、L3、R3、L4、R4、L5和R5任选独立地选自下文定义的组(6q)及以下、(10w)及以下、(11i)及以下、(12u)及以下、(13s)及以下、(14w)及以下、(15z)及以下、(19w)及以下、(20m)及以下和(21o)及以下(例如其中该化合物如在下文实施例的任何组合中定义的)：
在某些实施例中，该化合物是下述结构式之一：
(Ik)；
(Im)；
(In)；
(Io)。
在某些实施例中，R1选自下述组(6q)-(6u)之一
(6q)R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基和任选被1-5个R1E取代的环烷基；
(6r)R1是氢；
(6s)R1是任选取代的C1-C8烷基；
(6t)R1是未被取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基；
(6u)R1是未被取代的环烷基；
在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基(包括R1E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R1的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，L1选自下述组(10w)-(10y)之一
(10w)L1是键、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
(10x)L1选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10y)L1是-O-或-S-；
在某些实施例中，L2选自下述组(11i)-(11k)之一
(11i)L2是-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(11j)L2是键；
(11k)L2是键或-CH2-。
在某些实施例中，Q选自下述组(12u)-(12x)之一
(12u)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH和-CO(NH)CN；
(12v)Q选自-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2。
(12w)Q是-CH2OH、-C(O)OH或-C(O)OR2A；
(12x)Q是-COOH。
在某些实施例中，L3选自下述组(13s)-(13u)之一
(13s)L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(13t)L3是键；
(13u)L3是键、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
在某些实施例中，R3选自下述组(14w)-(14gg)之一
(14w)R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14x)R3是任选被1-5个R3E取代的芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)；
(14y)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14z)R3是芳基(例如苯基、苯并二噁茂或二氢-1H-异喹啉)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14aa)R3如(14u)-(14x)中定义的，其中所述芳基不被任何R3E取代；
(14bb)R3是任选被1-5个R3E取代的杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(14cc)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14dd)R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14ee)R3如(14z)-(14bb)中定义的，其中所述杂芳基不被任何R3E取代；
(14ff)R3选自：苯基、苯并二噁茂基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代；
(14gg)R3选自苯基和单环杂芳基(例如吡啶基、吡唑基)，任选被1-5个R3E取代。
在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R3的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)是未被取代的。
在某些实施例中，R4选自下述组(15z)-(15cc)之一
(15z)R4是氢；
(15aa)R4是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基或任选取代的C1-C8炔基；
(15bb)R4是氢或未被取代的C1-C6烷基；
(15cc)R4是未被取代的C1-C3烷基。
在某些这样的实施例中，R4的每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R4的每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的。
在某些实施例中，L4选自下述组(19w)-(19x)之一
(19w)L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-(例如键)。
(19x)L4是键。
在某些实施例中，L5选自下述组(20m)-(20n)之一
(20m)L5是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(20n)L5是键。
在某些实施例中，R5选自下述组(21o)-(21q)之一
(21o)R5是芳基(例如苯基)或杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)，各自任选被1-5个R5E取代；
(21p)R5是任选被1-5个R5E取代的苯基；
(21q)R5选自苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，各自任选被1-5个R5E取代；
在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的或氟化的。例如，在某些这样的实施例中，R5的每个任选取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)是未被取代的。
本公开内容的化合物的各个特定实施例编号269-1292包括式(I)的化合物，其各自如下述行各自定义的(或其药学可接受的盐或其N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目是如上定义的组编号：
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个任选取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的。在可替代的另外实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个任选取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的或氟化的。
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的。在可替代的另外实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的。
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文两个段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个环烷基是3-7元单环环烷基。例如，在某些特定的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文两个段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文三个段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个杂环烷基是具有选自O、S和N的1-2个杂原子的4-7元单环杂环烷基。例如，在某些特定的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文三个段落中描述的任何实施例中，前述实施例的任何一个中所述的每个杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基或四氢-2H-噻喃基。
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文四个段落中描述的任何实施例中，每个杂芳基是具有选自O、S和N的1-3个杂原子的5-6元单环杂芳基。例如，在某些特定的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文四个段落中描述的任何实施例中，每个杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
在某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文四个段落中描述的任何实施例中，每个芳基是苯基。
在如上所述的某些另外的实施例，包括上文参考式(I)-(Io)和实施例1-1292所述的任何实施例以及刚才在上文五个段落中描述的任何实施例中，R5被选自卤素(例如氯或氟)和氟化的C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、五氟乙基、三氟乙基)的1、2或3个取代基取代。例如，在如上所述的某些实施例中，R5是被选自三氟甲基、氟和氯的一个或两个取代基取代的苯基(例如3-取代的、4-取代的、3，4-二取代的、2，4-二取代的或2，5-二取代的)。例如，在特定实施例中，R5可为二氯苯基，例如3，4-二氯苯基或三氟甲基苯基，例如4-三氟甲基苯基。
在某些实施例中，该化合物是下文化合物表中的化合物之一。BJAB细胞增殖数据呈现于表中；“A”指示测量的EC50小于或等于1μM；“B”指示测量的EC50大于1μM且小于或等于5μM；“C”指示测量的EC50大于5μM且小于或等于10μM；“D”指示测量的EC50大于10μM且小于或等于25μM；“E”指示测量的EC50大于25μM且小于或等于50μM；“F”指示测量的EC50大于50μM且小于或等于100μM；“G”指示在所执行的实验中，不存在测量的EC50小于或等于80μM；“H”指示在所执行的实验中，不存在测量的EC50小于或等于50μM；“I”指示在所执行的实验中，不存在测量的EC50小于或等于40μM；“J”指示在所执行的实验中，不存在测量的EC50小于或等于25μM；和“K”指示在所执行的实验中，不存在测量的EC50小于或等于20μM。
在另一个方面，本公开内容提供了如前述任一实施例中所述的化合物的N-氧化物。但在如上所述的某些实施例中，化合物不作为N-氧化物提供。
在另一个方面，本公开内容提供了如前述任一实施例中所述的化合物和N-氧化物的药学可接受的盐。本领域普通技术人员应了解，可提供各种药学可接受的盐，如下文更详细描述的。本领域普通技术人员应了解，短语“任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式”包括以N-氧化物的药学可接受的盐形式的化合物。但在如上所述的某些实施例中，化合物不作为药学可接受的盐提供。
在另一个方面，本公开内容提供了如前述任一实施例中所述的化合物、N-氧化物和盐的溶剂化物(例如水合物)。本领域普通技术人员应了解，可形成各种溶剂化物和/或水合物。本领域普通技术人员应了解，短语“任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式”包括以如上所述的基础化合物、药学可接受的盐和N-氧化物的溶剂化物和水合物形式的化合物。但在如上所述的某些实施例中，化合物不作为溶剂化物或水合物提供。
在另一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含根据本发明的前述方面或实施例的任何一个或其任何实施例的化合物、N-氧化物、盐、溶剂化物或水合物，以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
过度增殖的一个标志是需要帽依赖性翻译。例如，增加的增殖需要增加的蛋白质合成。因此，在另一个方面，本公开内容提供了由本公开内容的前述方面或其任何实施例中的任何一个所述的化合物用于制备用于抑制mRNA至蛋白质的翻译起始的药物的用途，例如在异常mRNA翻译调节的情况下。类似地，本公开内容提供了由本公开内容的前述方面或其任何实施例中的任何一个所述的化合物用于抑制翻译起始的用途。本公开内容还提供了用于抑制翻译起始的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的由本公开内容的前述方面或其任何实施例中的任一个所述的化合物。本文所述的化合物可用于例如治疗伯基特淋巴瘤。
在各个实施例中，但不限于，本文所述的化合物可通过抑制翻译起始，调节(例如下调)选自PI3K、Akt、mTOR、Ras、BRAF、MEK、ERK、MAPK、MNK、Myc EGFR、HER2、BCR、BCL2、MCL1、细胞周期蛋白、ER、PR和AR网络/途径的信号传导网络或途径。
定义
本文使用的术语可在单一破折号“-”或双重破折号“＝”之前和/或之后，以指示所述取代基与其亲本部分之间的键的键次序；单一破折号指示单键，并且双重破折号指示双键或在螺-取代基情况下的一对单键。在不存在单一破折号或双重破折号的情况下，应理解在取代基与其亲本部分之间形成单键；此外，除非破折号另有说明，否则取代基预期参考所提及的化学结构“从左到右”进行阅读。例如，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基指示相同的官能团。
为了简单起见，化学部分被定义且自始至终主要被称为单价化学部分(例如烷基、芳基等)。然而，这样的术语也用于在本领域技术人员清楚的适当结构情况下传达相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分可指一价原子团(例如CH3-CH2-)，但在一些情况下，二价连接部分可为“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员应理解该烷基是二价原子团(例如-CH2-CH2-)，其等价于术语“亚烷基”。(类似地，在其中需要二价部分并且被陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员应理解术语“芳基”指相应的二价部分，亚芳基)。所有原子被理解为具有它们用于键形成的正常化合价数(即，对于碳为4，对于N为3，对于O为2并且对于S为2、4或6，取决于S的氧化状态)。目前公开的化合物中的氮可为高价的，例如N-氧化物或四取代的铵盐。有时，可将部分定义为例如-B-(A)a，其中a为0或1。在这种情况下，当a为0时，部分为-B，并且当a为1时，部分为-B-A。
如本文使用的，术语“烷基”包括具有设计数目的碳原子，例如1至10个碳(即，包括1和10在内)，1至8个碳，1至6个碳，1至3个碳，或1、2、3、4、5或6个碳的饱和烃。烷基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为单价原子团或二价原子团(即亚烷基)。例如，部分“-(C1-C6烷基)-O-”表示氧通过具有1至6个碳的亚烷基桥连接，并且C1-C3烷基表示甲基、乙基和丙基部分。“烷基”的例子包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和己基。
术语“烷氧基”表示具有通过氧桥附着到亲本分子部分的所述数目的碳原子的烷基。“烷氧基”的例子包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
如本文使用的，术语“烯基”指含有2至10个碳(即包括2和10在内)，2至8个碳，2至6个碳，或2、3、4、5或6个碳的不饱和烃，除非另有说明，并且含有至少一个碳-碳双键。烯基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为一价原子团或二价原子团(即亚烯基)。例如，部分“-(C2-C6烯基)-O-”表示氧通过具有2至6个碳的亚烯基桥的连接。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。
如本文使用的，术语“炔基”指含有2至10个碳(即包括2和10在内)，2至8个碳，2至6个碳，或2、3、4、5或6个碳的不饱和烃，除非另有说明，并且含有至少一个碳-碳三键。炔基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为一价原子团或二价原子团(即亚炔基)。例如，部分“-(C2-C6炔基)-O-”表示氧通过具有2至6个碳的亚炔基桥的连接。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“芳基”表示具有单环(例如苯基)的芳族环体系，其任选与其他芳族烃环或者非芳族烃或杂环稠合。“芳基”包括具有多个缩合环并且其中至少一个是碳环和芳族的环体系(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。“芳基”还包括具有与非芳族杂环稠合的第一碳环芳族环的环体系，例如1H-2，3-二氢苯并呋喃基和四氢异喹啉基。本文中的芳基是未被取代的，或者当被指定为“任选取代的”时，除非另有说明，否则可在一个或多个可取代的位置中用所示的各种基团取代。
术语“卤素”或“卤代”指示氟、氯、溴和碘。在本文所述的每个和每一个实施例的某些实施例中，术语“卤素”或“卤代”指氟或氯。在本文所述的每个和每一个实施例的某些实施例中，术语“卤素”或“卤代”指氟。
术语“杂芳基”指在芳族环中含有选自氮、氧和硫的至少一个芳族杂原子的芳族环体系。最通常地，杂芳基将具有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可与一个或多个非芳族环例如环烷基或杂环烷基环稠合，其中环烷基和杂环烷基环如本文所述。在本化合物的一个实施例中，杂芳基通过杂芳基芳族环中的原子与结构的剩余部分键合。在另一个实施例中，杂芳基通过非芳族环原子与结构的剩余部分键合。杂芳基的例子包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、异吲哚啉基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、苯并二噁茂基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、色原烷醇基、吡啶基-N-氧化物、异吲哚啉基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲哚嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物、苯并硫代吡喃基S，S二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施例中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物和四唑基N-氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本文中的杂芳基是未被取代的，或者当被指定为“任选取代的”时，除非另有说明，否则可在一个或多个可取代的位置中用各种基团取代，如所示的。
术语“杂环烷基”指含有优选选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的非芳族环或环体系，其中所述杂原子在非芳族环中。杂环烷基可具有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可为饱和的(即杂环烷基)或部分不饱和的(即杂环烯基)。杂环烷基包括三至八个环原子的单环基团以及双环和多环环体系，包括桥连和稠合体系，其中每个环包括三至八个环原子。杂环烷基环任选与其他杂环烷基环和/或非芳族烃环稠合。在某些实施例中，杂环烷基在单环中具有3至7个成员。在其他实施例中，杂环烷基在单个环中具有5或6个成员。在一些实施例中，杂环烷基在单环中具有3、4、5、6或7个成员。杂环烷基的例子包括例如氮杂双环[2.2.2]辛基(在每种情况下还有“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂双环[3.2.1]辛基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、2-噁唑啉酮基、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、异吲哚啉基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉酮基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。尤其期望的杂环烷基包括吗啉基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂双环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即氧代取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰胺基(即氧代取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S，S二氧化物、2-噁唑啉酮基、咪唑啉酮基、异吲哚啉酮基、哌嗪酮基。本文的杂环烷基是未被取代的，或者当被指定为“任选取代的”时，除非另有说明，否则可在一个或多个可取代的位置中用各种基团取代，如所示的。
术语“环烷基”指其可为饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(即，环烯基)的非芳族碳环或环体系。环烷基环任选与其他环烷基环稠合或以其他方式附着(例如桥接体系)。存在于所公开的化合物中的环烷基的某些例子在单环中具有3-7个成员，例如在单环中具有5或6个成员。在一些实施例中，环烷基在单环中具有3、4、5、6或7个成员。环烷基的例子包括例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和双环[2.2.1]庚烷。本文的环烷基是未被取代的，或者当被指定为“任选取代的”时，可在一个或多个可取代的位置中用各种基团取代，如所示的。
术语“环体系”涵盖单环，以及稠合和/或桥连的多环。
术语“氧代”意指双键氧，有时指示为＝O或例如在描述羰基时，“C(O)”可用于显示氧代取代的碳。
当用于修饰所指定的基团或原子团时，术语“被取代的”意指所指定的基团或原子团的一个或多个氢原子彼此独立地替换为如下定义的相同或不同的取代基，除非另有说明。
如本文使用的，短语“药学可接受的盐”指药学可接受的酸加成盐和碱加成盐两者以及溶剂化物。这样的药学可接受的盐包括酸例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等等的盐。无毒的药物碱加成盐包括碱例如钠、钾、钙、铵等等的盐。本领域技术人员将认识到广泛多样的无毒的药学可接受的加成盐。
药物化学领域的普通技术人员也应了解所公开的结构预期包括本化合物的同位素富集形式。如本文使用的，“同位素”包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。如本领域技术人员已知的，某些原子例如氢以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式，氕、氘和氚。考虑到本化合物，对于本领域技术人员显而易见的是，某些化合物可在给定的位置处富集在该位置处的原子的特定同位素。例如，具有氟原子的化合物可以富含放射性氟同位素18F的形式合成。类似地，化合物可富含氢的重同位素：氘和氚；并且类似地，可富含碳的放射性同位素，如13C。这样的同位素变体化合物经历不同的代谢途径，并且可用于例如研究遍在蛋白化途径及其在疾病中的作用。当然，在某些实施例中，该化合物具有与天然存在的材料基本上相同的同位素特征。
如本文使用的，术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可为从生物例如哺乳动物切除的组织样品的部分。在一些实施例中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施例中，体内细胞是在生物例如哺乳动物中生活的细胞。
如本文使用的，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选人。
如本文使用的，短语“治疗有效量”或“有效量”指引发生物应答或药物应答的活性化合物或药物试剂的量，所述生物应答或药物应答是由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中寻求的。
在某些实施例中，治疗有效量可为适合于下述的量：
(1)预防疾病；例如，预防个体中的疾病、状况或病症，所述个体可能易患疾病、状况或病症或者在其他方面对疾病、状况或病症敏感，但尚未经历或展示疾病的病状或症状；
(2)抑制疾病；例如抑制个体中的疾病、状况或病症，所述个体正在经历或展示疾病、状况或病症的病状或症状；
(3)改善疾病(包括其症状)；例如改善个体中的疾病、状况或病症，所述个体正在经历或展示疾病、状况或病症的病状或症状(即逆转病状和/或症状)，例如降低疾病的严重程度；或
(4)引发提及的生物效应，例如抑制翻译的起始。这样的生物效应无需是完全的，即翻译起始的抑制无需完全抑制，以便使所施用的化合物的量是治疗有效的。
如此处使用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指(i)改善所提及的疾病状态、状况或病症(或其症状)，例如改善个体中的疾病、状况或病症，所述个体正在经历或展示疾病、状况或病症的病状或症状(即逆转或改善病状和/或症状)，例如降低疾病或其症状的严重程度；或(ii)引发所提及的生物效应(例如抑制翻译的起始)。
药物制剂和剂型
本公开内容的化合物可在剂量单位制剂中例如经口、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠施用，所述剂量单位制剂含有一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文使用的，术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等等。
药物组合物可使用本文公开的化合物来制备。例如，在一个实施例中，药物组合物包括药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及上文参考任何一个结构式描述的化合物。
在本文公开的药物组合物中，本公开内容的一种或多种化合物可与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及如果需要的话其他活性成分结合存在。含有本公开内容的化合物的药物组合物可为适合于经口使用的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
预期用于经口使用的组合物可根据用于制造药物组合物的任何合适的方法来制备，并且这种组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学精制和可口的制剂。片剂含有与适合于制造片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未经包被的或者它们可用已知技术包被的。在一些情况下，这样的包衣可通过合适的技术来制备，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此提供经过较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
经口使用的制剂也可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
经口使用的制剂也可呈现为糖锭剂。
水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂可为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可添加甜味剂和调味剂以提供可口的经口制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸得到防腐。
适合于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂通过上文已提到的那些例示。另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂和调味剂。
在一些实施例中，药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂不是水。在其他实施例中，水构成少于50％的组合物。在一些实施例中，包含少于50％的水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的水。在其他实施例中，水含量以痕量存在于组合物中。
在一些实施例中，药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂不是醇。在其他实施例中，醇构成少于50％的组合物。在一些实施例中，包含少于50％的醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的醇。在其他实施例中，醇含量以痕量存在于组合物中。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可为无菌注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知的技术使用上文已提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可采用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本公开内容的化合物还可以栓剂的形式施用，例如用于药物的直肠施用。这些组合物可通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。
本公开内容的化合物还可在无菌介质中肠胃外施用。取决于使用的媒介物和浓度，药物可悬浮或溶解于媒介物中。有利的是，佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶解于媒介物中。
组合物可以活性成分的单位剂型配制。术语“单位剂型”指适合作为单位剂量用于人受试者和其他哺乳动物的的物理上不连续的单位，每个单位含有与合适的药物赋形剂结合、经计算为产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物可在宽的剂量范围内有效，并且一般以药学有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的状况，选择的施用途径，施用的实际化合物，各个患者的年龄、重量和应答，患者症状的严重程度等等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述化合物的同质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为同质的时，活性成分通常均匀地分散在组合物各处，使得组合物可容易地再分成等效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1至约500mg本文所述化合物的活性成分。
片剂或丸剂可为有包衣的或以其他方式化合，以提供供应延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者以在前者上的包膜的形式存在。这两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层作用于抵抗胃中的崩解，并且允许内部组分完整地通过进入十二指肠内或在释放中延迟。各种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸以及聚合酸与这种材料例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
施用于患者的化合物或组合物的量将根据被施用的物质、施用的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量施用于已经患有疾病的患者。有效剂量将取决于被治疗的疾病状况以及主治临床医生根据因素例如疾病的严重程度，患者的年龄、重量和一般状况等等的判断。
施用于患者的组合物可为上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规的灭菌技术灭菌，或可无菌过滤。水性溶液可原样包装用于使用或冻干，在施用前将冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH一般在3至11之间，更优选在5至9之间，且最优选在7至8之间。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如治疗对于其进行的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医生的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。例如，本文所述的化合物可在用于肠胃外施用的含有约0.1至约10％w/v化合物的水性生理缓冲溶液中提供。一些通常的剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施例中，剂量范围是约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于此类变量如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的制剂及其施用途径。有效剂量可从体外或动物模型测试系统衍生的剂量反应曲线外推。
本文所述的化合物还可与一种或多种另外的活性成分组合配制，所述另外的活性成分可包括任何药物试剂例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等等。
本领域普通技术人员将如所述的化合物配制成本文的药物制剂，例如基于化合物的物理化学性质、药学有效量所需的化合物的量以及所需的施用途径。
实例
一般合成方法
提供可用于合成所公开的化合物的通常已知的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可用的(参见例如Smith和March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，ATextbook of Practical Organic Chemistry，Including Qualitative OrganicAnalysis，第四版，New York：Longman，1978)。
如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何手段纯化，包括色谱手段，例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，公开的化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱纯化。参见例如Introduction to Modem Liquid Chromatography，第2版，编辑L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979；和Thin Layer Chromatography，编辑E.Stahl，Springer-Verlag，New York，1969。
在用于制备主题化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或反应基团。这可借助于如标准著作中所述的常规保护基团来实现，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry，”Plenum Press，London andNew York 1973，in T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，New York 1999，in″The Peptides″；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，in″Methoden derorganischen Chemie，”Houben-Weyl，4.sup.th edition，第15/1卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，″Aminosauren，Peptide，Proteine，”Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和/或JochenLehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate，”Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
本文公开的化合物可使用本领域普通技术人员熟悉的程序考虑本文所述的特定制备程序来制备。本领域技术人员可调整以下实施例中描述的反应顺序以适应所需靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来影响各个步骤中的一个或多个或者使用某些取代基的受保护形式。另外，本领域技术人员将认识到，本公开内容的化合物可使用不同的途径一起合成。
适用于本文公开的药物组合物的化合物包括上表1的化合物。下文提供了各种示例性合成；本领域普通技术人员将调整本文所述的程序和/或本领域普通技术人员熟悉的其他程序来制备本文所述的化合物。
下述合成实例和生物化学数据预期进一步举例说明某些实施例，而不预期限制本文公开的化合物的范围。
化合物1：甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡 唑-5-羧酸酯
甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯
将乙酰基丙酮酸甲酯(1.0g，6.94mmol)、甲氧基羟胺盐酸盐(0.58g，6.94mmol)和分子筛(2.5g)置于配备有氮入口的火焰干燥的圆底烧瓶中。加入无水DMF(23mL)，并且圆底烧瓶用箔覆盖且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且将有机相用水(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，以得到作为红色液体的标题化合物(1.07g，6.16mmol，89％)。
甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯
乙基2-甲氧基亚氨基-4-氧代辛酸酯(3.38g，19.52mmol)、邻硝基苄基溴化物(4.22克，19.52mmol)、新鲜粉碎的无水碳酸钾(3.24g，23.42mmol)和无水DMF(54.22mL)在rt下剧烈搅拌24小时。该反应用HCl 0.2M中和，并且用EtOAc稀释。分离相，将水层用EtOAc(2x200mL)提取，然后将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至20％)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物。然后通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中20至55％的MeCN梯度)纯化产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(2.62g，8.50mmol，44％)。
4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑
氨基硫脲(2.0g，7.46mmol)和溴代3，4-二氯苯乙酮(0.68g，7.46mmol)的二噁烷(75mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和Na2CO3的水溶液。将反应混合物剧烈搅拌1小时。将反应混合物溶解于Et2O中并且加入水。用Et2O(3x)提取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。将固体在Et2O中研磨，过滤并且用Et2O洗涤，得到作为米色固体的标题化合物(1.31g，5.02mmol，67％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(60.0mg，0.19mmol)溶解于MeOH(2mL)中，并且加入4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑(56.0mg，0.21mmol)，随后逐滴加入HCl 12N(32μL，0.39mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。粗产物在真空下浓缩，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(9.5mg，0.02mmol，10％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.68(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(m/z)：503.12[M+1]+.
化合物3：甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝 基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
1-(3，4-二氯苯基)-2-硫氰酸乙酮
在rt下，将硫氰酸钾(7.2g，74.6mmol)加入2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(10g，37mmol)的MeCN(93mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至回流(90℃)共1小时，然后冷却至室温，且用水(100mL)稀释。水层用EtOAc(3x100mL)提取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑
1-(3，4-二氯苯基)-2-硫氰酸乙酮(49.6g，0.20mol)和在二噁烷(302mL，1.21mol)中的4M HCl在二噁烷(200mL)中的混合物在rt下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残渣用饱和水性NaHCO3(400mL)稀释，且用EtOAc(3x400mL)提取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤且在真空中浓缩，并且得到作为米色固体的标题化合物(45.5g，0.17mol，85％)。
2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(2.0mL，5.0mmol)溶液加入2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(1.06g，4mmol)的THF溶液(12mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将二乙基二硫(0.98g，8mmol)加入反应中，并且在10分钟后，加入NH4Cl的饱和水溶液(25mL)。用EtOAc(3x25mL)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。使用EtOAc的己烷溶液(5至10％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为红色液体的标题化合物(1.27g，3.92mmol，98％)。
4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)-2-肼基噻唑
将DIPEA(0.32g，2.5mmol)加入盐酸肼(0.17g，2.5mmol)和2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑(0.41g，1.3mmol)在玻璃微波小瓶中的NMP(2.5mL)的溶液中。将管密封并且用微波辐射将反应加热至150℃共2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(3x10mL)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中20至70％的MeCN梯度)纯化产物，并且得到作为绿色油的标题化合物(0.31g，0.96mmol，76％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(100.0mg，0.32mmol)溶解于MeOH(3mL)中。加入4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)-2-肼基噻唑(104.0mg，0.32mmol)，然后将HCl 12N(108μL，1.30mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。粗产物在真空下浓缩并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(100.0mg，0.18mmol，55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.64(s，3H)，2.97(q，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(m/z)：563.0[M+1]+.
化合物4：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄 基)-1H-吡唑-5-羧酸
在25mL圆底烧瓶内，用THF/MeOH(1mL，1∶1)稀释甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(25mg，0.04mmol)。加入NaOH 1M(89μL，0.09mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌过夜。将粗产物在真空下浓缩并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(15.1mg，0.03mmol，62％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.7，3.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.23(s，2H)，2.97(q，J＝7.3Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(m/z)：549.1[M+1]+.
化合物5：甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2- 硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(37.8mL，94.5mmol)溶液加入2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(20.0g，75.6mmol)的THF溶液(216mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将二异丙基二硫(2.3g，24.2mL，151.2mmol)加入该反应中，并且在相同温度下搅拌1.5小时。加入水(400mL)以淬灭反应，然后加入Et2O(300mL)。将反应混合物转移到分液漏斗内，并且将层分离。将水层用Et2O(2x300mL)提取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为橙色油的标题化合物(19.0g，56.2mmol，74％)。
4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑
将DIPEA(3.2mL，18.2mmol)加入肼盐酸盐(1.2g，18.2mmol)和2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-(甲基硫代)噻唑(3.1g，9.1mmol)在两个玻璃微波小瓶中的NMP(30mL)的溶液中。将小瓶密封并且用微波辐射加热至150℃共2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用Et2O提取。将合并的有机层用盐水(3x)洗涤，并且在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。这得到作为绿色油的标题化合物(2.9g，8.7mmol，96％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(60.0mg，0.19mmol)溶解于MeOH(2mL)中。加入4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑(65.0mg，0.19mmol)，然后将HCl 12N(65μL，0.78mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。粗产物在真空下浓缩并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(96.7mg，0.17mmol，86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.1Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.64(s，3H)，3.38-3.34(m，1H)，2.15(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：577.1[M+1]+.
化合物12：1-(5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基 苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
5-(丁基硫代)-2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(1.0mL，2.5mmol)溶液加入2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(0.53g，2.0mmol)的THF溶液(6mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将二丁基二硫(0.71g，4.0mmol)加入反应中，并且在10分钟后，加入NH4Cl的饱和水溶液(15mL)。用EtOAc(3x15mL)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。使用EtOAc的己烷溶液(5至10％梯度)洗脱，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为红色液体的标题化合物(0.68g，1.93mmol，97％)。
5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑
将DIPEA(0.29mL，1.65mmol)加入肼盐酸盐(0.11g，1.7mmol)和2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑(0.12g，0.30mmol)在玻璃微波小瓶中的NMP(2mL)中的溶液中。将小瓶密封并且用微波辐射加热至150℃共1小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水(3x)洗涤，并且在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用DCM的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为紫色固体的标题化合物(61.0mg，0.18mmol，53％)。
甲基1-(5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(38.0mg，0.12mmol)溶解于MeOH(2mL)中。加入5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑(134.0mg，0.40mmol)，然后将HCl 12N(41μL，0.49mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。将粗产物在真空下浓缩并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用80-100％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(49.0mg，0.08mmol，67％)。
1-(5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
用THF/MeOH(1mL，1∶1)稀释甲基1-(5-(丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(25.0mg，0.04mmol)。加入NaOH 1M(85μL，0.08mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌过夜。粗产物在真空下浓缩并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(6.02mg，0.01mmol，25％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，4.66(s，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.60(dt，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.39(dq，J＝14.5，7.3Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(m/z)：577.2[M+1]+.
化合物13：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基 磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-(2-氨基苄基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(79.0mg，0.14mmol)溶解于THF/MeOH(4mL 1∶1)中，然后加入在活性炭(50-70％润湿粉末)EvonikP8078(187.0mg，0.96mmol)上的铂1％和钒2％。将烧瓶置于真空下直至MeOH开始起泡，然后插入氢气球。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并且用MeOH和THF洗涤多次。将标题化合物(75.0mg，0.14mmol，100％)在真空下浓缩，并且用于下一步而无需进一步纯化。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基4-(2-氨基苄基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75.0mg，0.14mmol)溶解于无水DCM(1mL)中，并且加入吡啶(1.10mL，13.7mmol)。加入MsCl(106μL，1.37mmol)并且将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。将粗产物在真空下浓缩，得到标题化合物(86mg，0.14mmol，100％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
用THF/MeOH(1mL，1∶1)稀释甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(86.0mg，0.14mmol)。加入NaOH 1M(3.30mL，3.30mmol)溶液，并且将反应在rt下搅拌5小时。将反应混合物用HCl 3M酸化，并且将粗产物在真空下浓缩，并且通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中0至100％的MeCN梯度)纯化，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(39.7mg，0.07mmol，47％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.01(s，3H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.62-1.52(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(m/z)：613.1[M+1]+.
化合物14：N-(2-((5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙 基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲基磺酰胺
叔丁基(1-(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯
用DMF(1mL)稀释1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羧酸(27.0mg，0.04mmol)。加入DIPEA(16μL，0.09mmol)和HATU(22.0mg，0.06mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和水转移到分液漏斗内。将层分离，并且将有机层用水(1x)和盐水(3x)洗涤，在Na2SO4上干燥且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(20至60％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为无色油的标题化合物(18.8mg，0.02mmol，53％)。
N-(2-((5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲基磺酰胺
将叔丁基(1-(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)苄基)-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯(19mg，0.05mmol)在二噁烷(1mL)中稀释，然后加入在二噁烷中的HCl(0.34mL，1.4mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(4.2mg，0.02mmol，30％)。
2种旋转异构体1∶1的1H NMR混合物(500MHz，MeOD)δ8.55(s，3H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.31-7.19(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，4.64(d，J＝13.2Hz，2H)，4.53(d，J＝13.4Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.98(s，2H)，3.49-3.41(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.02(s，3H)，3.00(s，3H)，2.95-2.79(m，4H)，2.79-2.72(m，1H)，2.58(dd，J＝36.5，24.3Hz，4H)，2.25(d，J＝4.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，1H)，1.81(d，J＝11.8Hz，1H)，1.68-1.52(m，4H)，1.46(t，J＝15.3Hz，3H)，1.29(s，1H)，1.12(d，J＝12.7Hz，1H)，1.00-0.91(m，6H)，0.84-0.59(m，2H)；MS(m/z)：709.0[M+1]+.
化合物15：4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H- 吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
如实例5中制备的4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑(11.0g，32.9mmol)溶解于甲醇(395mL)中。加入甲基2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸酯(6.84g，39.5mmol)，随后为HClconc(11.0mL，134mmol)。将反应混合物回流18小时。加入水(300mL)，并且在减压下蒸发掉一半MeOH。将混合物用DCM(3x250mL)提取，合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用DCM的己烷溶液(10至20％)，通过快速色谱(干式填充)纯化粗产物。得到作为粘稠褐色油的标题化合物(8.85g，20.0mmol，61％)。
甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将溴(6.15mL，120mmol)的乙腈(51mL)溶液逐滴加入甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(8.85g，20.0mmol)的乙腈(51mL)和DCM(51mL)溶液中。将反应在室温下搅拌5小时。在0℃下加入Na2SO3的饱和水溶液(300mL)，并且用DCM(3x300mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用DCM的己烷溶液(10至20％)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(7.26g，13.9mmol，70％)。
4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.10mmol)在THF和MeOH(1mL)的1∶1溶液中稀释。加入1M NaOH(0.19mL，0.19mmol)并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至70％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色粉末的标题化合物(28mg，0.055mmol，58％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H).注：异丙基CH与水信号重叠；MS(m/z)：505.7[M+H]+.
化合物16：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑- 5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(22mg，0.049mmol)在THF和MeOH(0.49mL)的1∶1溶液中稀释。加入1M NaOH(0.098mL，0.098mmol)并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(20至100％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色粉末的标题化合物(3.9mg，0.0091mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.39(sept，J＝6.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：426.0[M-H]-.
化合物17：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(咪唑并[1，2- a]吡啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置1-(4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮(50.0mg，0.10mmol)、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(18.6mg，0.12mmol)和Na2CO3(50.8mg，0.48mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。加入NaOH 1M(0.19mL，0.19mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌6小时。反应混合物用HCl 3M酸化，并且产物析出。将固体在EtOAc/水中研磨，然后过滤。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(11.0mg，0.02mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝9.5Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：544.0[M+1]+.
化合物18：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-苯基- 1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中放置如制备的1-(4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮(25.0mg，0.05mmol)、苯基硼酸(7.0mg，0.06mmol)和Na2CO3(25.4mg，0.24mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(5.5mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。使用EtOAc的己烷溶液(0至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(20.0mg，0.04mmol，80％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-羧酸
在25mL圆底烧瓶内，用THF/MeOH(1mL，1∶1)稀释甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-羧酸酯(20.0mg，0.04mmol)。加入NaOH1M(193μL，0.19mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌16小时。将反应混合物用HCl 3M酸化，并且将粗产物在真空下浓缩。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(5.0mg，0.01mmol，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.29(m，5H)，7.12(br s，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.29(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，5H)；MS(m/z)：504.5[M+1]+.
化合物19：1-(5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝 基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
2-氯-5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(2.3mL，5.67mmol)溶液加入如制备的2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(1.0g，3.78mmol)的THF溶液(13mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。加入二环己基二硫(1.89mL，7.56mmol)并且将反应在相同温度下搅拌3小时。加入水以淬灭反应，并且用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。使用EtOAc的己烷溶液(5至10％梯度)洗脱，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为亮橙色油的标题化合物(0.85g，2.23mmol，59％)。
5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑
将DIPEA(184μL，1.06mmol)加入肼盐酸盐(72.0mg，1.06mmol)和2-氯-5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(200mg，0.53mmol)在玻璃微波小瓶中的NMP(2mL)中的溶液中。将小瓶密封并且用微波辐射加热至150℃共2小时。通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中20-100％的MeCN梯度)纯化产物，并且得到作为浅橙色油的标题化合物(153mg，0.41mmol，77％)。
甲基1-(5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(100.0mg，0.32mmol)溶解于MeOH(4mL)中。加入5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑(146.0mg，0.39mmol)，然后将HCl 12N(108μL，1.30mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。将粗产物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(5至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化，并且得到作为褐色固体的标题化合物(133mg，0.22mmol，66％)。
1-(5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
用THF/MeOH(2mL，1∶1)稀释甲基1-(5-(环己基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(133mg，0.022mmol)。加入NaOH 1M(431μL，0.43mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌16小时。将反应混合物用HCl 3M酸化，并且将粗产物在真空下浓缩，然后用EtOAc(3x)提取，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩，得到在冻干后作为灰白色固体的标题化合物(116mg，0.19mmol，89％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.17-3.09(m，1H)，2.07(s，3H)，1.95-1.81(m，2H)，1.65(dd，J＝9.2，3.8Hz，2H)，1.50(dd，J＝7.6，3.1Hz，1H)，1.38-1.10(m，5H)；MS(m/z)：603.5[M+1]+
化合物20：4-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
4-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置1-(4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮(52mg，0.10mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(19.4mg，0.12mmol)和Na2CO3(53.0mg，0.50mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(21.0mg，0.50mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(3.0mg，0.006mmol，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(dt，J＝22.9，7.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.54(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：544.0[M+1]+.
化合物22：2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′，5，5′-三甲基- 4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸
甲基2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′，5，5′-三甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置1-(4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮(50.0mg，0.096mmol)、1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.8mg，0.09mmol)和Na2CO3(39.1mg，0.37mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(8.5mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。加入EtOAc和水，并且将水层用EtOAc(3x)提取，并且将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(20至100％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为无色油的标题化合物(20.0g，0.037mmol，39％)。
2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′，5，5′-三甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′，5，5′-三甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸酯(20.0mg，0.037mmol)和LiOH(6.0mg，0.14mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至110℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且通过反向快速色谱(C18，使用在具有0.1％FA缓冲液的H2O中的20至70％MeCN梯度)纯化粗产物，以得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(11.0mg，0.02mmol，75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，3.79(s，3H)，2.14(s，3H)，2.06(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：522.2[M+1]+.
化合物23：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸
在-78℃下，将2.5M在己烷中的n-BuLi(1.15mL，2.88mmol)在30分钟过程中(推动注射器(push serynge))加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(1.00g，1.92mmol)和硼酸三异丙酯(1.33mL，5.76mmol)的THF(19.2mL)溶液中。反应在该温度下搅拌10分钟。加入1N HCl(3mL)，并且将反应在rt下搅拌30分钟。加入水(30mL)并且用EtOAc(3x20mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(920mg，1.89mmol，99％)。粗产物(通过LCMS纯度＝94％)无需纯化而使用。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置5-乙酰基-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50.0mg，0.010mmol)、4-溴-2，6-二甲基吡啶(17.7mg，0.10mmol)和Na2CO3(42.0mg，0.40mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入Pd(PPh3)4(9.20mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(16.6mg，0.40mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用35-55％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(14.0mg，0.03mmol，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(s，2H)，2.47(s，6H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：533.0[M+1]+.
化合物24：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置1-(4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮(50.0mg，0.096mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(14.5mg，0.09mmol)和Na2CO3(40.4mg，0.50mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(8.8mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(16.0mg，0.38mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(15.0mg，0.027mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.20(m，J＝19.2，8.0Hz，3H)，3.42-3.29(m，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：541.9[M+1]+.
化合物25：1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷溶液(20.5mL，51.2mmol)加入2-氯噻唑(4.9g，41.0mmol)的THF溶液(117mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将二异丙基二硫(13.1mL，82.0mmol)加入该反应中，并且在相同温度下搅拌1.5小时。加入水以淬灭反应，然后加入Et2O。将反应混合物转移到分液漏斗内，并且将水层用Et2O(3x)提取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色液体的标题化合物(2.31g，11.9mmol，29％)。
4-溴-2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑
将2M溴(72.7μL，1.42mmol)的DCM溶液逐滴加入2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑(250mg，1.29mmol)的DCM溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。加入Na2SO3溶液，并且将水层用DCM(3x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用DCM的己烷溶液(50至100％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为无色液体的标题化合物(271mg，0.99mmol，77％)。
4-溴-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑
将DIPEA(64μL，0.37mmol)加入肼盐酸盐(13.0mg，0.18mmol)和4-溴-2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑(50.0mg，0.18mmol)在玻璃微波小瓶中的NMP(2mL)中的溶液中。将小瓶密封并且用微波辐射加热至150℃共1小时。通过反向快速色谱(C18，使用在具有10mM NH4CO2H缓冲液的H2O中的0至40至70％MeCN梯度)纯化粗产物，并且在用Et2O提取和在真空下浓缩后得到作为黄色固体的标题化合物(29.0mg，0.11mmol，59％)。
甲基1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(4.00g，23.1mmol)溶解于MeOH(115mL)中。加入4-溴-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑(6.19g，23.1mmol)，然后将HCl 12N(7.70mL，92.4mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。将粗产物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(5至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化，并且使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)第二次纯化，并且得到作为橙色油的标题化合物(1.89g，5.02mmol，22％)。
甲基1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(150.0mg，0.399mmol)、5-氯-2-氟苯基硼酸(64.2mg，0.37mmol)和K2CO3(212mg，0.50mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(15.3mg，0.03mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷/DCM 9∶1溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(135mg，0.317mmol，80％)。
甲基4-溴-1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将2M溴(790μL，1.58mmol)的MeCN溶液逐滴加入甲基1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(135mg，0.32mmol)的DCM/MeCN(2mL，1∶1)溶液中。将反应在室温下搅拌5小时。加入Na2SO3的饱和水溶液，并且将水层用EtOAc(3x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为无色油的标题化合物(27.4mg，0.05mmol，17％)。
1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(27.4mg，0.054mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(8.0mg，0.04mmol)和Na2CO3(22.1mg，0.21mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(4.8mg，0.004mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(8.8mg，0.21mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(4.58mg，0.008mmol，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.66-7.49(m，5H)，7.42(t，J＝9.1Hz，2H)，3.42-3.29(m，1H)，2.30(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：558.0[M+1]+.
化合物26：1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基 吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
2，6-二甲基吡啶-4-基硼酸
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(0.26mL，0.65mmol)溶液加入4-溴-2，6-二甲基吡啶(100mg，0.54mmol)和硼酸三异丙基酯(149μL，0.65mmol)的THF溶液(5mL)中。将反应混合物升温至rt并且搅拌1小时。加入1N HCl并且将反应在rt下搅拌30分钟。加入1N NaOH以碱化，并且用EtOAc(3x)提取混合物。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(30.0mg，0.20mmol，37％)。
1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(5-氯-2-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(65.6mg，0.130mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-基硼酸(15.1mg，0.10mmol)和Na2CO3(53.0mg，0.50mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(21.0mg，0.50mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用30-50％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(4.70mg，0.009mmol，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.26(s，1H)，7.60(ddd，J＝8.8，4.3，2.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.1，2.7Hz，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.13(s，2H)，3.28-3.19(m，J＝13.3，6.6Hz，2H)，2.45(s，6H)，2.32(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：517.1[M+1]+.
化合物27：4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将2M溴(3.32mL，6.64mmol)的MeCN溶液逐滴加入甲基1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(500mg，1.33mmol)的DCM/MeCN(7mL，1∶1)溶液中。将反应在室温下搅拌5小时。加入Na2SO3溶液，并且将水层用Et2O(3x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用DCM的己烷溶液(20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为橙色固体的标题化合物(421mg，0.93mmol，70％)。
甲基4-溴-1-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(70.0mg，0.154mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(16.7mg，0.12mmol)和K2CO3(81.8mg，0.59mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(5.9mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(5至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(29.2mg，0.062mmol，52％)。
4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(29.0mg，0.062mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(8.60mg，0.06mmol)和Na2CO3(25.1mg，0.24mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(5.5mg，0.005mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(9.9mg，0.24mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(8.33mg，0.016mmol，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.33(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(s，2H)，3.27-3.16(m，J＝13.1，6.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：524.9[M+1]+.
化合物28：4-(3，5-二氯苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(70.0mg，0.154mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(24.6mg，0.12mmol)和K2CO3(81.8mg，0.59mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(5.9mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(5至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(51.0mg，0.112mmol，94％)。
4-(3，5-二氯苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(48.0mg，0.105mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(18.5mg，0.10mmol)和Na2CO3(42.9mg，0.40mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.4mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(17.0mg，0.40mmol)加入反应混合物中，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用45-55％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(6.73mg，0.013mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J＝1.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.42-3.29(m，1H)，2.30(s，3H)，1.28(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：508.4[M+1]+.
化合物32：1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
5-(仲丁基硫代)-2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(6.80mL，17.0mmol)溶液加入2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(3.00g，11.3mmol)的THF溶液(38mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。加入二仲丁基二硫(4.21mL，22.7mmol)，并且将反应在相同温度下搅拌1.5小时。加入水以淬灭反应，然后加入Et2O。将反应混合物转移到分液漏斗内，并且将水层用Et2O(3x)提取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥且在真空下浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为浅橙色油的标题化合物(3.32g，9.41mmol，83％)。
5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑
将DIPEA(3.29mL，18.8mmol)加入肼盐酸盐(1.29g，18.8mmol)和5-(仲丁基硫代)-2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(3.32g，9.41mmol)在两个玻璃微波小瓶中的NMP(30mL)中的溶液中。将小瓶密封并且用微波辐射加热至150℃共2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用Et2O提取。将合并的有机层用盐水(3x)洗涤，并且在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。这得到作为褐色油的标题化合物(3.29g，9.45mmol，100％)。
甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸酯(1.64g，9.45mmol)溶解于MeOH(95mL)中。加入5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑(3.29g，9.45mmol)，然后将HCl12N(3.15mL，37.8mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流过夜。粗产物在真空下浓缩，并且使用DCM的己烷溶液(10至20％梯度)，通过快速色谱(干式填充)纯化。这样得到作为绿色油的标题化合物(1.42g，3.11mmol，33％)。
甲基4-溴-1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将2M溴(7.78mL，15.56mmol)的乙腈溶液逐滴加入甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(1.42g，3.11mmol)的MeCN/DCM(16mL，1∶1)溶液中。将反应在室温下搅拌5小时。加入Na2S2O3的饱和水溶液并且用EtOAc(3x)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，得到作为绿色固体的标题化合物(1.54g，2.88mmol，93％)。
甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(150.0mg，0.280mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(49.4mg，0.26mmol)和Na2CO3(114mg，1.08mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(24.9mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。粗产物在真空下进行浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(2％)，通过在硅胶上的快速色谱(具有DCM的湿负载)进行纯化，并且得到在冻干后作为灰白色固体的标题化合物(121mg，0.207mmol，74％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(t，J＝1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.22-3.14(m，1H)，2.34(s，3H)，1.63-1.45(m，2H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(m/z)：602.0[M+1]+.
1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25.0mg，0.04mmol)和LiOH(9.00mg，0.21mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(10.0mg，0.017mmol，41％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.59-7.52(m，J＝7.3Hz，2H)，3.21-3.09(m，1H)，2.31(s，3H)，1.64-1.44(m，2H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(m/z)：588.0[M+1]+.
化合物33：1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸和甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2- 基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
将除气的二噁烷溶液(2mL)加入4-溴-2，6-二甲基吡啶(1.00g，5.38mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼烷)(1.64g，6.45mmol)、PdCl2(dppf)(393mg，0.537mmol)和KOAc(1.58g，16.12mmol)的混合物中。反应在85℃下加热18小时。将反应混合物溶解于EtOAc中并且在垫上过滤。将滤液在真空下浓缩，得到作为褐色固体的粗标题化合物(1.88g，8.07mmol，定量产率)。
甲基1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100.0mg，0.187mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(73.8mg，0.32mmol)和Na2CO3(76.2mg，0.72mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)的溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(16.6mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将粗产物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(5％至35％梯度)洗脱，通过在硅胶上的快速色谱(具有DCM的湿负载)纯化，并且得到在冻干后作为米色固体的标题化合物(72.0mg，0.128mmol，69％)。
1-(5-(仲丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基1-(5-(叔丁基硫代)-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25.0mg，0.04mmol)和LiOH(9.00mg，0.22mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且通过反向快速色谱(C18，使用在具有10mMNH4CO2H缓冲液的H2O中的5至60％至80％MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为灰白色固体的标题化合物(8.6mg，0.016mmol，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，2H)，3.21-3.12(m，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.47(s，6H)，2.33(s，3H)，1.63-1.43(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(m/z)：547.1[M+1]+.
化合物35：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(25.7mg，0.17mmol)和K2CO3(117mg，0.85mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11.0mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(25至100％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(65.8mg，0.136mmol，81％)。
甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(65.8mg，0.136mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(54.0mg，0.23mmol)和Na2CO3(55.8mg，0.53mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12.2mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(10至40％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(41.0mg，0.081mmol，59％)。
4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(41.0mg，0.081mmol)和LiOH(16.9mg，0.403mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且通过反向快速色谱(C18，使用在具有10mM NH4CO2H缓冲液的H2O中的5至40％至60％MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(26.7mg，0.054mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.04-7.92(m，1H)，7.14(s，1H)，7.05-6.97(m，1H)，3.82(s，1H)，3.32-3.19(m，7H)，2.46(s，2H)，2.32(s，1H)，1.23(d，J＝6.7Hz，2H)；MS(m/z)：495.2[M+1]+.
化合物37：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100ml，0.220mmol)、苯基硼酸(20.6mg，0.17mmol)和K2CO3(117mg，0.85mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11.0mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(25至100％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(77.0mg，0.170mmol，100％)。
甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(77.0mg，0.170mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(67.2mg，0.29mmol)和Na2CO3(69.5mg，0.66mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(15.1mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(10至40％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(63.0mg，0.132mmol，77％)。
4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(66.0mg，0.138mmol)和LiOH(28.9mg，0.689mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且通过反向快速色谱(C18，使用在具有10mM NH4CO2H缓冲液的H2O中的5至30％至60％MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(25.6mg，0.055mmol，40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.03-7.94(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.45-7.39(m，J＝9.5，4.3Hz，1H)，7.14(s，2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.47(s，6H)，2.33(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：465.2[M+1]+.
化合物41：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、间甲苯基硼酸(22.5mg，0.17mmol)和K2CO3(114mg，0.83mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(10.8mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(79.6mg，0.171mmol，100％)。
甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(79.6mg，0.171mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(67.4mg，0.29mmol)和Na2CO3(69.6mg，0.66mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(15.2mg，0.01mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(10至40％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(52.8mg，0.107mmol，63％)。
4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-间甲苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(52.8mg，0.107mmol)和LiOH(22.5mg，0.536mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(3mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF和MeOH，并且使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用30-50％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(14.7mg，0.031mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.80(d，J＝6.3Hz，2H)，7.40-7.32(m，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，2H)，3.38-3.25(m，1H)，2.45(s，6H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：479.2[M+1]+.
化合物43：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(苯基乙炔基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(苯基乙炔基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(95.0mg，0.209mmol)、苯乙炔(18.1mg，0.18mmol)、碘化亚铜(3.10mg，0.02mmol)、催化剂Pd(PPh3)2Cl2(11.3mg，0.02mmol)和三乙胺(2mL)。将氮气鼓泡通过反应混合物10分钟。将小瓶加盖并且置于在80℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(75.0mg，0.157mmol，98％)。
4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(苯基乙炔基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(苯基乙炔基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75.0mg，0.157mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(80.7mg，0.346mmol)和Na2CO3(83.4mg，0.787mmol)，执行氮和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(18.2mg，0.016mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(33.0mg，0.787mmol)加入反应混合物，并且在120℃下在微波辐射下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用30-50％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(1.17mg，0.002mmol，2％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.57-7.49(m，2H)，7.42-7.38(m，3H)，7.36(s，2H)，3.49-3.39(m，1H)，2.55(s，6H)，2.38(s，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：489.3[M+1]+.
化合物47：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(吡啶- 4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、3-(羟甲基)苯基硼酸(14mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且将混合物用EtOAc(3x5mL)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。粗产物(酯)直接用于下一步。将它在THF和MeOH(1mL)的1∶1溶液中稀释。加入1M NaOH(0.20mL，0.20mmol)并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有0.1％甲酸)(50至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色粉末的标题化合物(1.9mg，0.0038mmol，3.7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.65-8.58(m，2H)，8.23(s，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，2.53-2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：504.9[M+H]+.
化合物51：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-(三 氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(20mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(60至80％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(7.4mg，0.013mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：571.8[M+H]+.
化合物52：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(4-(三 氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(20mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(60至80％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.1mg，0.0072mmol，8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：571.8[M+H]+.
化合物53：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(羟基(苯基)甲 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在-78℃下，用推动注射器在45分钟过程中将n-BuLi(0.92mL，5.8mmol，2.5M己烷溶液)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(1.00g，1.92mmol)和甲酸甲酯(0.59mL，9.6mmol)的THF(19.2mL)溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。加入氯化铵的饱和水溶液(50mL)，并且用EtOAc(2x50mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(594mg，1.26mmol，66％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(羟基(苯基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在rt下，将苯基溴化镁(0.12mL，0.037mmol，0.3M的THF溶液)缓慢加入甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(15mg，0.032mmol)的THF(0.32mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时。加入另一部分苯基溴化镁(0.21mL，0.064mmol，0.3M的THF溶液)并且将反应混合物搅拌18小时。加入氯化铵的饱和水溶液(5mL)并且用EtOAc(2x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(5至15％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化产物，并且得到作为油的标题化合物(9.0mg，0.016mmol，52％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(羟基(苯基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(羟基(苯基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(9.0mg，0.016mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.16mL)中稀释。加入1M NaOH(0.033mL，0.033mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1NHCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(55至75％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(1.7mg，0.0032mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，2H)，7.28(t，J＝7.7Hz，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，5.67-5.63(m，1H)，2.51(hept，1H，J＝7.1Hz)，2.11(s，3H)，1.22(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(m/z)：533.8[M+H]+.
化合物56：4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异 丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(42mg，0.089mmol)的MeOH(0.3mL，含有足够的DCM以溶解醛)溶液加入2-肼基吡啶(10mg，0.089mmol)中。将反应混合物在70℃下加热2小时(形成沉淀物)。反应在r.t.下冷却，并且加入二乙酸碘苯(35mg，0.107mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时，并且蒸发MeOH。使用乙酸乙酯的己烷溶液(5至100％)通过在硅胶上的快速色谱纯化粗制品，并且得到作为无色油的标题化合物(8.0mg，0.017mmol，19％)。
4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(8.5mg，0.015mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.15mL)中稀释。加入1M NaOH(0.030mL，0.030mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(55至75％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(1.1mg，0.0020mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.3，6.9Hz，1H)，7.01(t，J＝6.9Hz，1H)，3.39(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.25(s，2H)，1.26(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：545.0[M+H]+.
化合物58：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(45mg，0.10mmol)溶解于MeOH(1.2mL，含有足够的DCM以溶解醛)。加入邻苯二胺(11mg，0.10mmol)和苯醌(13mg，0.12mmol)，并且将反应混合物在65℃下加热18小时。将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(18mg，0.032mmol，32％)。
4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(18mg，0.032mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.32mL)中稀释。加入1M NaOH(0.064mL，0.064mmol)，并且将反应在室温下搅拌5小时。加入1N HCl(0.030mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至70％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(5.4mg，0.0010mmol，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，2.60(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H).；MS(m/z)：544.1[M+H]+.
化合物59：4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、3-氯-2-甲基苯基硼酸(20mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(65至85％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(12mg，0.021mmol，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝6.7Hz，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.17(s，3H)，2.06(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).；MS(m/z)：551.9[M+H]+.
化合物60：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸(30mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(65至85％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(20mg，0.031mmol，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19-8.16(m，4H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：639.9[M+H]+.
化合物61：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-异丙基苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、3-异丙基苯基硼酸(19mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(65至85％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(7.1mg，0.013mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，2.92(hept，J＝6.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：546.0[M+H]+.
化合物69：4-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、5-氰基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯(27mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(35至55％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(8.6mg，0.016mmol，17％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝1.7Hz，1H)，8.89(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，3.33(1H，在水信号以下)，2.26(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：530.0[M+H]+.
化合物70：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、2-乙氧基吡啶-3-基硼酸(19mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用EtOAc的己烷溶液(5至10％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为无色油的标题化合物(26mg，0.048mmol，50％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(26mg，0.046mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.46mL)中稀释。加入1M NaOH(0.092mL，0.092mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1NHCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(9.7mg，0.018mmol，38％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21-8.16(m，2H)，8.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.33(1H，在水信号以下)，2.19(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：549.0[M+H]+.
化合物71：2′-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2，5，5′-三甲基- 3，4′-双(2H-吡唑)-3′-羧酸
甲基2′-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2，5，5′-三甲基-3，4′-双(2H-吡唑)-3′-羧酸酯
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸频哪醇酯(26mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用EtOAc的己烷溶液(5至10％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为浅黄色油的标题化合物(16mg，0.030mmol，31％)。
2′-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2，5，5′-三甲基-3，4′-双(2H-吡唑)-3′-羧酸
将甲基2′-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2，5，5′-三甲基-3，4′-双(2H-吡唑)-3′-羧酸酯(16mg，0.030mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.30mL)中稀释。加入1M NaOH(0.060mL，0.060mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.5mg，0.0086mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.61(s，3H)，3.35(hept，J＝6.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(m/z)：522.0[M+H]+.
化合物72：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(嘧啶- 5-基)-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、嘧啶-5-基硼酸(14mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(35至55％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(8.9mg，0.018mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.13(s，1H)，8.98(s，2H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，3.34(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：505.9[M+H]+.
化合物73：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向密封小瓶中的4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(16mg，0.024mmol)中加入7N氨的MeOH溶液(0.5mL，3.5mmol)。将小瓶加盖，并且将反应混合物在65℃下加热18小时。蒸发溶剂，并且使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(65至85％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.6mg，0.0072mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s(br)，2H)，8.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，3.38(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：639.2[M+H]+.
化合物75：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HATU(12mg，0.030mmol)加入4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(15mg，0.023mmol)、吡啶-2-基甲胺(3.0mg，0.028mmol)和DIEPA(8.2μL，0.047mmol)的DMF溶液(0.33mL)中。将反应在rt下搅拌三天。将反应用DMSO溶解直到0.5mL，并且使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(70至90％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)将其纯化。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.2mg，0.0057mmol，25％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.62(t，J＝5.9Hz，1H)，8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，2H)，8.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，3.38(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：730.1[M+H]+.
化合物76：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-N-(2-羟乙基)-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HATU(12mg，0.030mmol)加入4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(15mg，0.023mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(2.1mg，0.028mmol)和DIEPA(8.2μL，0.047mmol)的DMF溶液(0.33mL)中。将反应在rt下搅拌三天。将反应用DMSO溶解直到0.5mL，并且使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(70至90％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)将其纯化。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(5.1mg，0.0073mmol，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)(旋转异构体的混合物)δ8.18-8.13(m，3H)，8.07(s，1H)，8.09 and 7.79(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H，旋转异构体)，(4.67(t，J＝5.4Hz)and 4.56(t，J＝4.8Hz)，1H，旋转异构体)，3.88-3.82(m，0.5H，一种旋转异构体)，3.52-3.33(m，2.5H)，3.25-3.06(m，3H)，3.02and 2.83(s，3H，旋转异构体)，2.41 and 2.40(s，3H，旋转异构体)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(m/z)：697.2[M+H]+.
化合物77：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-N，3-二甲基-N-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HATU(12mg，0.030mmol)加入4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(15mg，0.023mmol)、N-甲基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5.1mg，0.028mmol)和DIEPA(8.2μL，0.047mmol)的DMF溶液(0.33mL)中。将反应在rt下搅拌三天。将反应用DMSO溶解直到0.5mL，并且使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(75至95％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)将其纯化。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(5.9mg，0.0073mmol，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.11(s，2H)，7.78(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.37(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：805.1[M+H]+.
化合物78：(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
将HATU(12mg，0.030mmol)加入4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(15mg，0.023mmol)、N，N-二乙基吡咯烷-3-胺(4.0mg，0.028mmol)和DIEPA(8.2μL，0.047mmol)的DMF溶液(0.33mL)中。将反应在rt下搅拌三天。将反应用DMSO溶解直到0.5mL，并且使用MeCN的水溶液(含有10mMNH4CO2H)(70至90％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)将其纯化。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.2mg，0.0055mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)8.18(s，1H)，8.15-8.04(m，4H)，7.83-7.75(m，1H)，3.80-2.62(m，4H)，3.39and 3.38(hept，1H，J＝6.7hz，旋转异构体)，2.45-1.83(m，9H)，1.70-1.43(m，1H)，1.26and 1.25(d，6H，J＝6.7Hz，旋转异构体)，0.85-0.77(m，3H)，0.74-0.63(m，3H)；MS(m/z)：764.5[M+H]+.
化合物79：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(吡嗪- 2-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、2-溴吡嗪(20mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(30至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg，0.020mmol，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.97(s，1H)，8.71(s，1H)，8.58(s，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，3.36(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：505.9[M+H]+.
化合物80：4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-溴-5-甲基苄腈(24mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到标题化合物(22mg，0.039mmol，38％)。
4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(22mg，0.039mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.39mL)中稀释。加入1M NaOH(0.077mL，0.077mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反相色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(7.8mg，0.014mmol，37％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.36(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：543.0[M+H]+.
化合物81：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HATU(12mg，0.030mmol)加入4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(15mg，0.023mmol)、1H-四唑-5-胺一水合物(2.9mg，0.028mmol)和DIEPA(8.2μL，0.047mmol)的DMF溶液(0.33mL)中。将反应在rt下搅拌三天。加入更多的HATU(12mg，0.030mmol)，并且将反应在rt下搅拌18小时。将反应用DMSO溶解直到0.5mL，并且使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(70至90％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)将其纯化。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(1.0mg，0.0014mmol，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20-8.16(m，3H)，7.90-7.74(m，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，3.38(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：707.0[M+H]+.
化合物84：4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫 代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-溴-5-(三氟甲基)苄腈(31mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至10％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到标题化合物(23mg，0.037mmol，36％)。
4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(23mg，0.037mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.37mL)中稀释。加入1M NaOH(0.075mL，0.075mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至70％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.5mg，0.0025mmol，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.35-8.30(m，2H)，8.28-8.22(m，2H)，8.08-8.04(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35(hept，J＝6.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：596.9[M+H]+.
化合物86：4-(3-苄基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫 代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
3-苄基-5-甲基异噁唑
在烧瓶中加入3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(1g，5.68mmol)、苯基硼酸(0.831g，6.82mmol)、碳酸钠(3.01g，28.4mmol)、二噁烷(11ml)、水(2.8ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.657g，0.568mmol)。用氮气鼓泡15分钟使混合物除气，然后加热至85℃共16小时。将反应混合物冷却至rt，加入乙酸乙酯和水。将混合物转移到分液漏斗中并且分离相。用盐水洗涤有机相，向有机相中加入SiO2，并且蒸发溶剂。SiO2上的粗产物使用SiO2柱在ISCO上进行纯化，采用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，以得到作为无色油的标题化合物(0.57g，3.29mmol，57.9％)。
3-苄基-4-碘-5-甲基异噁唑
在含有3-苄基-5-甲基异噁唑(0.28g，1.617mmol)的烧瓶中加入TFA(1.6ml)和N-碘代琥珀酰亚胺(0.364g，1.617mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并且转移到分液漏斗中，用水洗2x，然后为饱和NaHCO3水溶液，然后为饱和Na2S2O3水溶液，然后为盐水。有机相在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩至干燥，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.48g，1.605mmol，99％)。
4-(3-苄基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-苄基-4-碘-5-甲基异噁唑(30mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(55至75％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(8.9mg，0.015mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.12(m，3H)，7.01-6.97(m，2H)，3.97-3.84(ABquartet，2H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.70(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：599.1[M+H]+.
化合物89：4-(苯并[d][1，3]二噁茂-5-基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫 代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、苯并[d][1，3]二噁茂-5-基硼酸(19mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.10mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.9mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应在100℃下在微波辐射下加热1小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(9.9mg，0.0018mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.23(s，1H)，8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.92(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.07(s，2H)，3.33(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：547.9[M+H]+.
化合物92：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲 基异噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、5-溴-3-甲基异噻唑(22mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热15分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(40至60％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg，0.019mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：524.9[M+H]+.
化合物94：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(1，5-二甲基- 6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、5-溴-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(25mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热45分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(35至55％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(12mg，0.022mmol，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，3.48(s，3H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.03(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：549.0[M+H]+.
化合物95：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-甲基 苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、1-溴-3-氟-5-甲基苯(23mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时℃加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热45分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(60至80％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(13mg，0.024mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝9.9Hz，1H)，7.07(d，J＝9.7Hz，1H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：536.0[M+H]+.
化合物97：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-异丙氧基- 5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-溴-3-异丙氧基-5-甲基苯
将2-碘丙烷(136mg，0.802mmol)加入3-溴-5-甲基苯酚(100mg，0.535mmol)和K2CO3(118mg，0.855mmol)在DMF(0.53mL)中的混合物中。将反应在rt下搅拌18小时。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。将相分离。将有机层用1N NaOH(2x5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发，并且得到直接使用的标题化合物(90mg，0.39mmol，74％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、1-溴-3-异丙氧基-5-甲基苯(28mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到标题化合物(31mg，0.052mmol，51％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(31mg，0.052mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.52mL)中稀释。加入1M NaOH(0.11mL，0.11mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(65至85％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(7.3mg，0.013mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.74(s，1H)，4.60(hept，J＝6.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.30(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：576.2[M+H]+.
化合物98：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲 基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
3-(3-溴-5-甲基苯氧基)氧杂环丁烷
将3-溴代氧杂环丁烷(110mg，0.802mmol)加入3-溴代-5-甲基苯酚(100mg，0.535mmol)、KI(133mg，0.802mmol)和K2CO3(118mg，0.855mmol)在DMF(0.53mL)中的混合物中。将反应在100℃下搅拌18小时。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。将相分离。有机层用1NNaOH(2x5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发，并且得到直接使用的标题化合物(98mg，0.40mmol，75％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-(3-溴-5-甲基苯氧基)氧杂环丁烷(30mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到标题化合物(18mg，0.029mmol，28％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(18mg，0.029mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.29mL)中稀释。加入1M NaOH(0.058mL，0.058mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.1mg，0.0069mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.03(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.68-6.62(m，2H)，5.27(q，J＝5.1Hz，1H)，4.94(t，J＝6.9Hz，1H)，4.56(dd，J＝7.6，5.1Hz，2H)，3.36(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：590.2[M+H]+.
化合物100：4-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙 基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-咪唑
在70℃下，在30分钟过程中(推动注射器)，将3-溴-5-甲基苯胺(500mg，2.69mmol)、乙酸铵(207mg，2.69mmol)和水(0.4mL)的AcOH溶液(1.35mL)加入甲醛(在水中37％w/w，200μL，2.69mmol)和乙二醛(在水中40％w/w，308μL，2.69mmol的AcOH溶液(1.35mL)中。将反应在该温度下搅拌18小时。将反应缓慢倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。加入一些水，并且过滤沉淀的固体。用DCM提取滤液，并且合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发，并且得到作为橙色油的标题化合物(378mg，1.59mmol，59％)。
4-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-咪唑(29mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(12.4mg，0.52mmol)，并且将反应在90℃下在微波辐射下加热45分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM的NH4CO2H)(50至100％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为浅黄色固体的标题化合物(6.6mg，0.011mmol，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.48(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，3.29(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：584.1[M+H]+.
化合物102：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲 基-6-吗啉代吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
4-溴-6-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
在0℃下，将Tf2O(107μL，0.638mmol)缓慢加入4-溴-6-甲基吡啶-2-醇(100mg，0.532mmol)和Et3N(89μL，0.64mmol)的DCM溶液(2.7mL)中。将反应在该温度下搅拌10分钟。加入NaHCO3的饱和水溶液(10mL)，并且用DCM(2x10mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(5％)，通过快速色谱纯化粗产物，并且得到作为无色油的标题化合物(139mg，0.434mmol，82％)。
4-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)吗啉
将4-溴-6-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.312mmol)和吗啉(54mg，0.63mmol)的DMSO溶液(2mL)在80℃下加热18小时。加入水(10mL)并且用EtOAc(2x10mL)提取反应。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。粗产物(80mg，0.312mmol，定量产率)无需纯化而使用。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-吗啉代吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(25mg，0.051mmol)、4-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)吗啉(16mg，0.062mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)、Na2CO3(27mg，0.26mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.0mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为浅橙色油的标题化合物(15mg，0.025mmol，48％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-吗啉代吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-吗啉代吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(15mg，0.025mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.25mL)中稀释。加入1M NaOH(0.049mL，0.049mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM NH4CO2H)(30至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，并且得到作为白色固体的标题化合物(4.1mg，0.0068mmol，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.64(s，1H)，3.72-3.68(m，4H)，3.48-3.43(m，4H)，3.36(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：604.0[M+H]+.
化合物103：1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝 基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
2-氯-4-(3-甲氧基苯基)噻唑
将1-(3-甲氧基苯基)-2-硫氰酸乙酮(4.43g，21.4mmol)和4N HCl的二噁烷(32mL，128mmol)溶液在二噁烷(21mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将混合物在真空中浓缩，并且残渣用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且在MgSO4上干燥，过滤且在真空中浓缩，并且得到标题化合物(4.80g，21.3mmol，99％)。
2-氯-5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑
在-78℃下，将2.5M n-BuLi的己烷(2.66mL，6.65mmol)溶液加入2-氯-4-(3-甲氧基苯基)噻唑(1.00g，4.43mmol)的THF(14.8mL)溶液中。混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后加入二异丙基二硫(0.94mL，1.42mmol)并且将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。加入水以淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在真空下浓缩。通过用己烷洗脱的在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到标题化合物(685mg，2.29mmol，52％)。
2-肼基-5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑
将肼HCl盐(91.0mg，1.33mmol)、2-氯-5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑(200mg，0.667mmol)和DIPEA(233μL，1.33mmol)溶解于微波小瓶中的NMP(2.2mL)中。用微波辐射将小瓶加热至150℃共2小时。通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中10至75％的MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到作为灰色固体的标题化合物(119mg，0.403mmol，60％)。
甲基1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
向甲基2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸酯(92mg，0.30mmol)的MeOH(3.0mL)溶液中加入2-肼基-5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑(88mg，0.30mmol)，随后逐滴加入HCl 12N(99.5μL，1.19mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将粗产物在真空下浓缩。使用在己烷中的0至20％EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱纯化产物，并且得到标题化合物(119mg，0.200mmol，67％)。
1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸
向甲基1-(5-(异丙基硫代)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(60mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1mL)的1/1混合物中的溶液中加入1NNaOH(223μL，0.22mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。用3N HCl淬灭至pH 4，并且将反应混合物在真空下浓缩。粗产物用DCM稀释并且转移到分液漏斗内。将有机层用水(2x)和盐水(2x)洗涤，在Na2SO4上干燥且在真空下浓缩。将产物冻干，得到作为白色固体的标题化合物(54.7mg，0.104mmol，94％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.96(s，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.65(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H)，6.99(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.80(s，3H)，3.36-3.28(m，1H)，2.08(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：525.1[M+1]+.
化合物108：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-硝 基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.096mmol)、3-硝基苯基硼酸(19.2mg，0.12mmol)和Na2CO3(51.0mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入1N NaOH(100μL，0.10mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌5小时。加入更多的1N NaOH(100μL，0.10mmol)，并且将反应混合物在85℃下搅拌过夜。用1N HCl淬灭。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中60至80％的MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到作为黄色固体的标题化合物(14.9mg，0.03mmol，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.24-8.20(m，2H)，8.04(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.79-7.73(m，2H)，3.43-3.31(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：549.1[M+1]+.
化合物112：4-(3-氯苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
4-(3-氯苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.096mmol)、3-氯苯基硼酸(18.0mg，0.12mmol)和Na2CO3(51.0mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。将LiOH(12.0mg，0.48mmol)加入反应混合物中，并且在90℃下在微波中搅拌10分钟。用1N HCl酸化并且在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(20.3mg，0.04mmol，39％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.52-7.42(m，3H)，3.39-3.25(m，1H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：538.0[M+1]+.
化合物115：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.096mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(18.2mg，0.12mmol)和Na2CO3(51.0mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。将LiOH(12.0mg，0.48mmol)加入反应混合物中，并且在90℃下在微波中搅拌25分钟。用1N HCl酸化并且在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(10.6mg，0.02mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.42-3.29(m，1H)，2.29(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：534.1[M+1]+.
化合物118：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-间甲 苯基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-间甲苯基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.096mmol)、间甲苯基硼酸(16.3mg，0.12mmol)和Na2CO3(51.0mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。将LiOH(12.0mg，0.48mmol)加入反应混合物中，并且在90℃下在微波中搅拌25分钟。用1N HCl酸化并且在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(19.0mg，0.04mmol，38％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：518.1[M+1]+.
化合物129：2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′-乙基-5-甲 基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸
1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑
将NaH 60％矿物油分散体(50.0mg，1.24mmol)悬浮于DMF(2mL)中，然后加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(200mg，1.03mmol)的DMF(550μL)溶液中。将所得到的混合物在rt下搅拌1小时。逐滴加入碘代甲烷(132μL，1.65mmol)并且继续搅拌2天。加入水，并且用EtOAc提取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用0至30％EtOAc的己烷溶液梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(62.7mg，0.28mmol，27％)。
甲基2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′-乙基-5-甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.10mmol)、1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(25.6mg，0.12mmol)和Na2CO3(51.0mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11.0mg，0.01mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用0至30％EtOAc的己烷溶液梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(24.4mg，0.05mmol，47％)。
2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′-乙基-5-甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸
将甲基2-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-2′-乙基-5-甲基-4，4′-双(2H-吡唑)-3-羧酸酯(24.0mg，0.05mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(1mL)的混合物中，并且用LiOH(5.0mg，0.2mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。用1N HCl中和并且在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(13.2mg，0.03mmol，56％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝0.7Hz，1H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，3.40-3.29(m，1H)，2.36(s，3H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：522.0[M+1]+.
化合物131：(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-4-邻甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-邻甲苯基-1H-吡唑-5-羧酸(10.0mg，0.02mmol)和叔丁基哌啶-4-基甲基氨基甲酸酯(5.0mg，0.02mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(10.0mg，0.03mmol)，随后为DIPEA(6.6μL，0.04mmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物溶解于二噁烷(0.5mL)中且用4N HCl(200μL)处理，并且在rt下搅拌过夜。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为灰白色固体的标题化合物(4.6mg，0.007mmol，39％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)旋转异构体的复杂混合物；MS(m/z)：614.2[M+1]+.
化合物136：(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4- 二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮
将4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg，0.031mmol)和叔丁基哌啶-4-基甲基氨基甲酸酯(9.0mg，0.042mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(17mg，0.045mmol)，随后为DIPEA(12μL，0.068mmol)。反应混合物在rt下搅拌1.5小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物溶解于二噁烷(0.5mL)中且用4N HCl(200μL)处理，并且在rt下搅拌过夜。加入更多的4N HCl(200uL)，并且继续搅拌经过一周结束。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(4.3mg，0.006mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，8.04(s，1H)，7.81(d，8.5Hz，1H)，4.57-4.48(m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，3.03-2.90(m，1H)，2.77-2.59(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.15-1.96(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.66-1.50(m，1H)，1.48-1.30(m，2H)，1.27-1.5(m，6H)，0.76-0.60(m，1H)，0.28-0.15(m 1H).MS(m/z)：738.0[M+1]+.
化合物137：N-(2-氨基乙基)-4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯 基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg，0.031mmol)和叔丁基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(7.0mg，0.042mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(17mg，0.045mmol)，随后为DIPEA(12μL，0.068mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物溶解于二噁烷(0.5mL)中且用4N HCl(200μL)处理，并且在rt下搅拌4小时。加入更多的4N HCl(200uL)，并且继续搅拌过夜。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用80-100％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(5.8mg，0.008mmol，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(s，0.5H)，8.16(s，0.5H)，8.15(d，J＝2.1Hz，0.5H)，8.13(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，0.5H)，8.10(dd，J＝2.1，8.5Hz，0.5H)，8.08(s，1H)，8.03(dd，J＝2.1，8.5Hz，0.5H)，7.80(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.79(d，J＝8.5Hz，0.5H)，3.77-3.68(m，0.5H)，3.43-3.34(m，1.5H)，3.14-2.99(m，2H)，2.98(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，2.66-2.57(m，1.5H)，2.47-2.27(m，1.5H)，2.41(s，3H)，1.27-1.23(m，6H).MS(m/z)：696.2[M+1]+.
化合物139：(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫 代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉代)甲酮
将4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg，0.031mmol)和吗啉(4.0mg，0.042mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(17mg，0.045mmol)，随后为DIPEA(12μL，0.068mmol)。将反应混合物搅拌过夜。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用80-100％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为灰白色固体的标题化合物(9.4mg，0.013mmol，42％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(s，2H)，8.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.35-3.19(m，4H)，3.04-2.96(m，1H)，2.40(s，3H)，1.27-1.23(m，6H).MS(m/z)：709.1[M+1]+.
化合物140：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-N，N，3-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg，0.031mmol)和二甲胺盐酸盐(3.0mg，0.042mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(17mg，0.045mmol)，随后为DIPEA(12μL，0.068mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用80-100％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(6.9mg，0.010mmol，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09-8.06(m，3H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，3.43-3.34(m，1H)，2.99(s，3H)，2.80(s，3H)，2.42(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：667.1[M+1]+.
化合物141：(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫 代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮
将4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg，0.031mmol)和哌啶-4-基MeOH(5.0mg，0.042mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并且加入HATU(17mg，0.045mmol)，随后为DIPEA(12μL，0.068mmol)。将反应混合物搅拌过夜。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用80-100％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(9.4mg，0.013mmol，41％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，8.03(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.07-2.93(m，2H)，2.76-2.64(m，1H)，2.41(s，3H)，1.82-1.74(m，1H)，1.63-1.44(m，2H)，1.27-1.24(m，6H)，0.78-0.65(m，1H)，0.31-0.17(m，1H).MS(m/z)：737.1[M+1]+.
化合物142：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-1′，3-二甲基-1H，1′H- [4，4′-双吡唑]-5-羧酸
1-(2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇
向2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑(2.00g，7.56mmol)和异丙醛(966μL，10.6mmol)的THF(40mL)的-78℃冷溶液中逐滴加入2.5M nBuLi(4.8mL，12mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。加入更多异丙醛(290μL，3.18mmol)和2.5M nBuLi(1.5mL，3.8mmol)，并且继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并且使其升温至r.t.。用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用0-10％EtOAc的己烷溶液梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(815mg，2.42mmol，32％)。
2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑
将1-(2-氯-4-(3，4-二氯苯基)噻唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(500mg，1.49mmol)溶解于DCM(15mL)中，并且用三乙基硅烷(710μL，4.46mmol)随后为TFA(34μL，0.45mmol)处理。反应混合物在r.t.下搅拌1.5小时。加入更多的三乙基硅烷(1.2mL，7.43mmol)，随后为TFA(1.6mL，21mmol)，并且继续搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发。将残渣用饱和NaHCO3处理并且用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，并且得到无需进一步纯化而使用的标题化合物(382mg，1.19mmol，80％)。
4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基-5-异丁基噻唑
将肼HCl盐(163mg，2.38mmol)、2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑(382mg，1.19mmol)和DIPEA(416μL，2.38mmol)溶解于微波小瓶中的NMP(4.0mL)中。用微波辐射将小瓶加热至150℃共2小时。加入更多的肼HCl盐(163mg，2.38mmol)和DIPEA(416μL，2.38mmol)并且用微波辐射加热至150℃再继续1小时。用Et2O稀释反应混合物，并且用水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥，过滤且浓缩。通过反向快速色谱(C18，使用在H2O中60-80％的MeCN梯度)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(33mg，0.10mmol，9％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
向甲基2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸酯(17mg，0.10mmol)的MeOH(1.0mL)溶液中加入4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基-5-异丁基噻唑(32mg，0.10mmol)，随后逐滴加入12N HCl(33μL，0.40mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将粗产物在真空下浓缩。使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱纯化产物，并且得到标题化合物(23mg，0.054mmol，54％)。
甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将2M Br2的DCM(55μL，0.11mmol)溶液加入甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(23mg，0.054mmol)的DCM(0.5mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌1.5小时。在搅拌过夜之前，再加入2M Br2/DCM的两个增量(各55μL，0.11mmol)。经过一天再加入2M Br2/DCM的三个增量(各55μL，0.11mmol)。将反应混合物用Na2S2O3水溶液淬灭并且用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(7.4mg，0.015mmol，29％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-1′，3-二甲基-1H，1′H-[4，4′-双吡唑]-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-异丁基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(7.0mg，0.015mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.7mg，0.018mmol)和Na2CO3(8.0mg，0.075mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(2.0mg，0.002mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(1.8mg，0.075mmol)并且在110℃下在微波中搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(2.0mg，0.004mmol，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.94(s，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.84(d，J＝7.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.93-1.82(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H).MS(m/z)：490.0[M+1]+.
化合物143：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二甲基 苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、(3，5-二甲基苯基)硼酸(17mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯，以得到直接用于水解的甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯。溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.0mL)的混合物中，并且用LiOH(12mg，0.48mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(1.7mg，0.003mmol，3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.90(s，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.23(s，6H)，2.20(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：532.1[M+1]+.
化合物144：4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(23mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。加入更多的LiOH(12mg，0.48mmol)并且在微波中在110℃下继续搅拌30分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(15mg，0.026mmol，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，777(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，2H)，3.42-3.32(m，1H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：571.8[M+1]+.
化合物145：4-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(32mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(16mg，0.028mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，3.80(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，2.30(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：568.0[M+1]+.
化合物146：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基-5- (三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(36mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(15mg，0.024mmol，25％。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.35(s，1H)，7.28(s，1H)，3.88(s，3H)，3.40-3.32(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：601.9[M+1]+.
化合物147：4-(3-氯-5-甲基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、(3-氯-5-甲基苯基)硼酸(20mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。加入更多的LiOH(12mg，0.48mmol)并且在微波中在110℃下继续搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(22mg，0.040mmol，42％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：552.0[M+1]+.
化合物148：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(43mg，0.068mmol)、EDCI盐酸盐(20mg，0.10mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液中加入甲磺酰胺(9.7mg，0.10mmol)。将反应混合物在r.t.下搅拌7小时。加入更多的甲磺酰胺(14mg，0.15mmol)，并且继续搅拌过夜。加入更多的EDCI盐酸盐(10mg，0.052mmol)和甲磺酰胺(9.7mg，0.10mmol)，并且再继续搅拌一天。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30×50，用55-75％MeCN/AmBicarb10mM，pH 10.0/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(7.1mg，0.010mmol，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.18(s，2H)，8.15-8.06(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，3.43-3.31(m，1H)，2.92(bs，3H)，2.37(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：717.1[M+1]+.
化合物150：4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-(3，5-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(63mg，0.12mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(28mg，0.15mmol)和Na2CO3(64mg，0.61mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(15mg，0.61mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用70-90％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(15mg，0.026mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.02-8.00(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.65-6.63(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，3.40-3.33(m，1H)，2.30(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：571.9[M+1]+.
化合物151：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、(3-氟苯基)硼酸(16mg，0.12mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.48mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(19mg，0.037mmol，38％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：522.0[M+1]+.
化合物152：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-羟基 苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(50mg，0.10mmol)、3-溴-5-氟苯酚(23mg，0.12mmol)和Na2CO3(55mg，0.52mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.51mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(12mg，0.022mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.05(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(bs，1H)，6.80-6.73(m，2H)，6.56-6.49(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，2.28(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：538.0[M+1]+.
化合物154：4-(3-氯-5-羟基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(50mg，0.10mmol)、3-溴-5-氯苯酚(25mg，0.12mmol)和Na2CO3(55mg，0.52mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用在己烷中0至30％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化产物，以得到作为黄色油的4-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(24mg，0.042mmol，41％)。溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.0mL)的混合物中，并且用LiOH(5.0mg，0.21mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.9mg，0.016mmol，16％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.06(s，1H)，8.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(bs，1H)，7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.27(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：554.0[M+1]+.
化合物155：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(1-甲 基-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入(1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(50mg，0.10mmol)、7-溴-1-甲基-1H-吲哚(25mg，0.12mmol)和Na2CO3(55mg，0.52mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。加入LiOH(12mg，0.51mmol)，并且将反应混合物在微波中在110℃下搅拌30分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(6.7mg，0.012mmol，12％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝3.1Hz，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.91(dd，J＝7.1，0.9Hz，1H)，6.48(d，J＝3.1Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，2.04(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：557.0[M+1]+.
化合物157：1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶- 4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(2-氯苯基)硼酸(33.6mg，0.215mmol)、K2CO3(149mg，1.08mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(10.8mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(40.5mg，0.083mmol，38％)。
甲基1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(41mg，0.083mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(47mg，0.20mmol)和Na2CO3(44mg，0.42mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.6mg，0.008mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(23mg，0.044mmol，53％)。
1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(2-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(23mg，0.045mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(5.4mg，0.23mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(7.4mg，0.015mmol，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.59-7.56(m，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.11(s，2H)，3.24-3.17(m，1H)，2.45(s，6H)，2.32(s，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：499.3[M+1]+.
化合物158：1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶- 4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(3-氯苯基)硼酸(33.6mg，0.215mmol)、K2CO3(149mg，1.08mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(10.8mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(91mg，0.19mmol，85％)。
甲基1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(91.0mg，0.187mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(105mg，0.45mmol)和Na2CO3(99mg，0.93mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(15mg，0.028mmol，15％)。
1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(15mg，0.029mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(3.5mg，0.15mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(2.2mg，0.004mmol，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.04-7.97(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.16(s，2H)，3.38-3.30(m，1H)，2.46(s，6H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：499.4[M+1]+.
化合物159：1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶- 4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(4-氯苯基)硼酸(33.6mg，0.215mmol)、K2CO3(149mg，1.08mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(10.8mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(86mg，0.18mmol，80％)。
甲基1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(85.6mg，0.176mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(98mg，0.42mmol)和Na2CO3(93mg，0.88mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(20mg，0.018mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(54mg，0.11mmol，60％)。
1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基甲基1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(54mg，0.11mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(12.6mg，0.525mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(11.5mg，0.023mmol，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.06-8.01(m，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.15(s，2H)，3.38-3.29(m，1H)，2.45(s，6H)，2.32(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：499.4[M+1]+.
化合物160：1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基 吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(2，4-二氯苯基)硼酸(41mg，0.22mmol)、K2CO3(149mg，1.08mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(10.8mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(91mg，0.17mmol，79％)。
甲基1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(90.7mg，0.174mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(97mg，0.42mmol)和Na2CO3(92mg，0.87mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(58mg，0.11mmol，61％)。
1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(58mg，0.11mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(12.7mg，0.530mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.9mg，0.017mmol，16％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(s，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.44(s，6H)，2.31(s，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：533.4[M+1]+.
化合物164：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧 基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(41mg，0.083mmol)、1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(20mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.0083mmol)、Na2CO3(44mg，0.42mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.7mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(10mg，0.42mmol)，并且将反应在95℃下在微波辐射下加热30分钟。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(60至80％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(16mg，0.028mmol，34％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.86(d，J＝11.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.35(sept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：552.1[M+1]+.
化合物165：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基-5- 甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(41mg，0.083mmol)、1-溴-3-甲氧基-5-甲基苯(20mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.0083mmol)、Na2CO3(44mg，0.42mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.7mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入LiOH(10mg，0.42mmol)，并且将反应在95℃下在微波辐射下加热1小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(60至80％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.8mg，0.0033mmol，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.74(s，1H)，3.75(s，3H)，3.33(sept，J＝6.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：548.1[M+1]+.
化合物167：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲 基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(41mg，0.083mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(17mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.0083mmol)、Na2CO3(44mg，0.42mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，1.7mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至40％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(18mg，0.034mmol，41％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(18mg，0.034mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.34mL)中稀释。加入1M NaOH(0.067mL，0.067mmol)，并且将反应在室温下搅拌3天。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(30至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(11mg，0.022mmol，65％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，3.35(sept，J＝6.7Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：519.0[M+1]+.
化合物172：4-环丙基-1-(4-环丙基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡 唑-5-羧酸
甲基4-环丙基-1-(4-环丙基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100.0mg，0.220mmol)、环丙基三氟硼酸钾(97.5mg，0.659mmol)、Cs2CO3(214mg，0.659mmol)、Pd(OAc)2(4.93mg，0.022mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(15.8mg，0.044mmol)，执行氮和真空循环(2x)。加入甲苯/水溶液(3mL，2∶1)，并且使氮气鼓泡通过反应混合物10分钟。将小瓶加盖并且置于在100℃下的油浴中16小时。加入EtOAc和水，并且用EtOAc(2x)提取水层，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(60.6mg，0.161mmol，73％)。
4-环丙基-1-(4-环丙基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在25mL圆底烧瓶内，用THF/MeOH(2mL，1∶1)稀释甲基4-环丙基-1-(4-环丙基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(60.6mg，0.161mmol)。加入NaOH 1M(321μL，0.321mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌16小时。将反应混合物用HCl 1M酸化，并且将粗产物在真空下浓缩。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用25-45％MeCN/NH4CO3H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(15.0mg，0.041mmol，26％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ3.15(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.33(tt，J＝8.2，4.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.65(tt，J＝8.5，5.4Hz，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)，0.97(ddd，J＝7.8，4.9，2.5Hz，2H)，0.94-0.89(m，2H)，0.85(ddd，J＝8.5，6.2，4.2Hz，2H)，0.71-0.66(m，2H)；MS(m/z)：364.3[M+1]+.
化合物173：4-环丙基-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲 基-1H-吡唑-5-羧酸
4-环丙基-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
使氮通过甲苯/H2O(2/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.096mmol)、环丙基三氟硼酸钾(43mg，0.29mmol)和Cs2CO3(94mg，0.29mmol)的混合物中，随后加入配体丁基二-1-金刚烷基膦(3mg，0.01mmol)和催化剂Pd(OAc)2(1mg，0.005mmol)。将反应混合物在90℃下加热16小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残渣溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.0mL)的混合物中，并且用LiOH(12mg，0.48mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌10分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(6.2mg，0.013mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，3.36-3.25(m，1H)，2.26(s，3H)，1.70-1.63(m，1H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)，0.88-0.79(m，2H)，0.69-0.61(m，2H).MS(m/z)：468.1[M+1]+.
化合物174：4-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-溴-3-氯-5-异丙氧基苯
将2-碘丙烷(90μL，1.5mmol)加入3-溴-5-氯苯酚(200mg，0.964mmol)和碳酸钾(213mg，1.54mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯。将相分离，将有机层用1N NaOH(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，以得到标题化合物(219mg，0.878mmol，91％)。
甲基4-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、1-溴-3-氯-5-异丙氧基苯(31mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(49mg，0.080mmol，78％)。
4-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(49mg，0.080mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.80mL)中稀释。加入1M NaOH(0.16mL，0.16mmol)，并且将反应在室温下搅拌3天。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(30至100％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg，0.017mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.99(s，2H)，4.67(d，J＝6.0Hz，1H)，3.35(sept，J-6.7Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：596.0[M+1]+.
化合物175：4-(3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙 基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
将1-溴-2-甲氧基乙烷(136μL，1.45mmol)加入3-溴-5-氯苯酚(200mg，0.964mmol)、碘化钾(240mg，1.45mmol)和碳酸钾(213mg，1.54mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯。将相分离，将有机层用1NNaOH(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，以得到标题化合物(170mg，0.67mmol，70％)。
甲基4-(3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(33mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(23mg，0.037mmol，36％)。
4-(3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(23mg，0.037mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.37mL)中稀释。加入1M NaOH(0.073mL，0.073mmol)，并且将反应在室温下搅拌3天。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(30至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg，0.016mmol，45％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.35(sept，J＝6.7Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.30(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：611.9[M+1]+.
化合物176：1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲 基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(3-氯苯基)硼酸(33.6mg，0.215mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至10％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(26mg，0.053mmol，24％)。
1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(3-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(26mg，0.053mmol)、(3-氟苯基)硼酸(9.0mg，0.064mmol)和Na2CO3(28mg，0.27mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(6.2mg，0.0054mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(6.3mg，0.27mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌30分钟。在真空下蒸发溶剂，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(2.8mg，0.0057mmol，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.04-8.01(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.39-7.30(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，2.31(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：488.1[M+1]+.
化合物177：1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲 基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(4-氯苯基)硼酸(33.6mg，0.215mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至10％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(54mg，0.11mmol，50％)。
1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(4-氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(54mg，0.11mmol)、(3-氟苯基)硼酸(18mg，0.13mmol)和Na2CO3(59mg，0.55mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(13mg，0.56mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.4mg，0.017mmol，16％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.06-8.02(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.37-7.30(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.31(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：488.1[M+1]+.
化合物178：1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(97.9mg，0.215mmol)、(2，4-二氯苯基)硼酸(41.0mg，0.215mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至10％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(54mg，0.10mmol，47％)。
1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(2，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(54mg，0.10mmol)、(3-氟苯基)硼酸(17mg，0.12mmol)和Na2CO3(55mg，0.51mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(12mg，0.52mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.0mg，0.015mmol，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.30(s，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：522.0[M+1]+.
化合物179：4-溴-1-(4-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(6-氯吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(34.6mg，0.220mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(2至10％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(39.0mg，0.080mmol，36％)。
4-溴-1-(4-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(6-氯吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(39.0mg，0.080mmol)、3-氟苯基硼酸(13.4mg，0.096mmol)和Na2CO3(42.4mg，0.4mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.24mg，0.008mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(16.8mg，0.400mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在100℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(5.65mg，0.011mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.29(d，J＝1.9Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝10.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝14.1，8.1Hz，1H)，7.30(td，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.37-3.29(m，1H)，2.21(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：533.1[M+1]+.
化合物180：(R)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4- (2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
4-溴-6-甲基吡啶-2-醇
将4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg，4.00mmol)与磷酰溴(881mg，3.07mmol)混合，并且加入DMF(1.8mL)。将反应混合物在110℃下加热。在5分钟后，加入更多的DMF(1.8mL)，并且将反应在110℃下加热1小时。将反应冷却，并且小心加入冰冷的水，随后为固体碳酸氢钠，直至pH达到7。过滤沉淀物，用冷水冲洗并且在空气下干燥，以得到标题化合物(520mg，2.77mmol，90％)。
(R)-4-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶
将重氮羧酸二异丙酯(242mg，1.20mmol)加入4-溴-6-甲基吡啶-2-醇(150mg，0.798mmol)、(S)-四氢呋喃-3-醇(88mg，0.997mmol)和三苯基膦(314mg，1.20mmol)的THF(3.5mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌18小时。将混合物浓缩至干燥，并且使用乙酸乙酯的己烷溶液(40％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化，以得到作为浅黄色油的标题化合物(44mg，0.17mmol，21％)。
(R)-甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、(R)-4-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶(32mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至40％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(10mg，0.017mmol，16％)。
(R)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将(R)-甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(10mg，0.017mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.17mL)中稀释。加入1M NaOH(0.034mL，0.034mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(30至70％)，通过在C-18柱上的反向色谱纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.8mg，0.0030mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.72(s，1H)，5.53-5.48(m，1H)，3.93(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29-2.18(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：605.2[M+1]+.
化合物181：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-(2-甲氧基 乙氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶
将重氮羧酸二异丙酯(161mg，0.798mmol)加入4-溴-6-甲基吡啶-2-醇(100mg，0.532mmol)、2-甲氧基乙醇(52μL，0.67mmol)和三苯基膦(209mg，0.798mmol)的THF(2.3mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌18小时。加入一些甲醇，随后为水。用乙酸乙酯(3x)提取混合物，并且合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(82mg，0.33mmol，63％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶(30mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至50％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(28mg，0.046mmol，45％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(28mg，0.046mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.46mL)中稀释。加入1M NaOH(0.092mL，0.092mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(50至70％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.8mg，0.0047mmol，10％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.72(s，1H)，4.40-4.35(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.35(sept，J＝6.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：592.9[M+1]+.
化合物183：1-(4-(环己-1-烯-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(环己-1-烯-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、2-(环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(45.8mg，0.220mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(84.4mg，0.185mmol，84％)。
1-(4-(环己-1-烯-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(环己-1-烯-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(84.4mg，0.185mmol)、3-氟苯基硼酸(31.0mg，0.22mmol)和Na2CO3(97.9mg，0.92mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(21.4mg，0.02mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。反应混合物用EtOAc稀释并且转移到提取漏斗内。将层分离，并且用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。在5mL玻璃微波小瓶内，放置粗产物和LiOH(43.1mg，1.80mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF、MeOH和水，并且使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(15.0mg，0.033mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.52(dd，J＝14.5，8.1Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.24(t，J＝8.5Hz，1H)，6.41-6.37(m，1H)，3.28(m，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(ddd，J＝9.8，6.4，3.4Hz，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)，1.26(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)∶458.3[M+1]+.
化合物185：4-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3- 甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(200mg，0.439mmol)、苯基硼酸(53.6mg，0.439mmol)和K2CO3(304mg，2.20mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(28.6mg，0.044mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(10至100％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(湿负载)纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(163mg，0.360mmol，82％)。
4-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-苯基噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(54.0mg，0.119mmol)、2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(38.5mg，0.096mmol)和Na2CO3(63.3mg，0.597mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(13.8mg，0.012mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(25.0mg，0.597mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(17.15mg，0.034mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17-6.96(m，3H)，3.80(s，3H)，3.35-3.20(m，1H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：500.1[M+1]+.
化合物186：4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲 基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、4-氟苯基硼酸(26.1mg，0.220mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1％等度洗脱)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(81.3mg，0.173mmol，79％)。
4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(4-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(40.0mg，0.085mmol)、3-氟苯基硼酸(14.3mg，0.102mmol)和Na2CO3(45.1mg，0.425mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.83mg，0.009mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(17.8mg，0.425mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(7.13mg，0.015mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.10-8.01(m，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.59-7.43(m，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.26(m，J＝8.9Hz，4H)，7.25-7.14(m，1H)，3.32-3.24(m，1H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：472.1[M+1]+.
化合物187：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(28.4mg，0.220mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1至4％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(43.6mg，0.090mmol，41％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(43.0mg，0.089mmol)、3-氟苯基硼酸(15.0mg，0.107mmol)和Na2CO3(47.2mg，0.446mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10.3mg，0.009mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(18.7mg，0.446mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(4.07mg，0.008mmol，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.00(s，2H)，7.54-7.11(m，4H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.37-3.24(m，1H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：484.1[M+1]+.
化合物188：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(37.4mg，0.187mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(34.9mg，0.066mmol，30％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(34.9mg，0.066mmol)、3-氟苯基硼酸(11.0mg，0.079mmol)和Na2CO3(34.9mg，0.329mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(7.61mg，0.007mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(13.8mg，0.329mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge30x50，用30-50％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(2.28mg，0.004mmol，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.43(m，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.30(m，J＝10.8Hz，2H)，7.25-7.13(m，J＝9.8Hz，1H)，3.42-3.35(m，J＝13.6，6.9Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：532.3[M+1]+.
化合物189：1-(4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(31.7mg，0.187mmol)和K2CO3(152mg，1.10mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物(43.2mg，0.086mmol，39％)。
1-(4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(43.2mg，0.086mmol)、3-氟苯基硼酸(14.5mg，0.104mmol)和Na2CO3(45.8mg，0.432mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.98mg，0.009mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(18.1mg，0.432mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌10分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(11.69mg，0.023mmol，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.95-7.86(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.22-7.13(m，1H)，3.90(s，3H)，3.37-3.24(m，1H)，2.31(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：502.4[M+1]+.
化合物190：1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲 基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(38mg，0.20mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(90mg，0.18mmol，78％)。
甲基1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(44mg，0.088mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(49mg，0.21mmol)和Na2CO3(47mg，0.44mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10mg，0.0087mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(26mg，0.049mmol，56％)。
1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(26mg，0.049mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(5.9mg，0.25mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用45-65％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(4.8mg，0.0094mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，2H)，3.34-3.27(m，1H)，2.46(s，6H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：513.2[M+1]+.
化合物191：1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(44mg，0.088mmol)、(3-氟苯基)硼酸(15mg，0.11mmol)和Na2CO3(47mg，0.44mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10mg，0.0087mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(22mg，0.042mmol，47％)。
1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(22mg，0.042mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(5.0mg，0.21mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(7.3mg，0.015mmol，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.94(m，1H)，7.86(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，3.37-3.25(m，1H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：502.2[M+1]+.
化合物192：1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二 甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(4-氯-3，5-二氟苯基)硼酸(38mg，0.20mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(90mg，0.17mmol，78％)。
甲基1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(44mg，0.084mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(47mg，0.20mmol)和Na2CO3(45mg，0.42mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.7mg，0.0084mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(17mg，0.031mmol，37％)。
1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(17mg，0.031mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(3.7mg，0.16mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(3.2mg，0.0060mmol，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.18(s，2H)，3.43-3.32(m，1H)，2.45(s，6H)，2.33(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：535.2[M+1]+.
化合物193：1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(44mg，0.084mmol)、(3-氟苯基)硼酸(14mg，0.10mmol)和Na2CO3(45mg，0.42mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.7mg，0.0084mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(16mg，0.030mmol，36％)。
1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3，5-二氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(16mg，0.030mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(3.6mg，0.15mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(5.1mg，0.010mmol，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，3.44-3.32(m，1H)，2.31(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：524.2[M+1]+.
化合物194：1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二 甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(37mg，0.20mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(83mg，0.16mmol，72％)。
甲基1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(41mg，0.079mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(44mg，0.19mmol)和Na2CO3(42mg，0.40mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.2mg，0.0080mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(20mg，0.036mmol，36％)。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(20mg，0.036mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(4.3mg，0.18mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.5mg，0.016mmol，44％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.86-7.83(m，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，2H)，3.91(s，3H)，3.43-3.31(m，1H)，2.46(s，6H)，2.33(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：529.3[M+1]+.
化合物195：1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(41mg，0.079mmol)、(3-氟苯基)硼酸(13mg，0.10mmol)和Na2CO3(42mg，0.40mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.2mg，0.0080mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(24mg，0.045mmol，56％)。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(24mg，0.045mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(5.4mg，0.23mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(6.7mg，0.013mmol，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.89-7.85(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，3.91(s，3H)，3.41-3.31(m，1H)，2.31(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：518.3[M+1]+.
化合物196：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯 基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(38mg，0.20mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(87mg，0.17mmol，75％)。
甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(43mg，0.083mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(46mg，0.20mmol)和Na2CO3(44mg，0.41mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.5mg，0.0082mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中10至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(25mg，0.046mmol，56％)。
4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25mg，0.046mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(5.5mg，0.23mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(6.3mg，0.012mmol，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(s，2H)，3.44-3.31(m，1H)，2.46(s，6H)，2.33(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：533.4[M+1]+.
化合物197：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(43mg，0.083mmol)、(3-氟苯基)硼酸(14mg，0.10mmol)和Na2CO3(44mg，0.41mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.5mg，0.0082mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(30mg，0.056mmol，68％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(30mg，0.056mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(2.5mL)的混合物中，并且用LiOH(6.7mg，0.28mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(8.9mg，0.017mmol，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.46(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，3.44-3.31(m，1H)，2.30(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：522.3[M+1]+.
化合物198：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲 基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
3-(3-溴-5-甲基苯氧基)氧杂环丁烷
将重氮羧酸二异丙酯(292mg，1.45mmol)加入3-溴-5-甲基苯酚(200mg，0.964mmol)、氧杂环丁烷-3-醇(89mg，1.2mmol)和三苯基膦(379mg，1.45mmol)的THF(4.2mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌18小时。加入乙酸乙酯，并且用1N NaOH(3x)洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为无色油的标题化合物(218mg，0.827mmol，86％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-(3-溴-5-甲基苯氧基)氧杂环丁烷(33mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(50mg，0.080mmol，78％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-4-(3-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.080mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.8mL)中稀释。加入1M NaOH(0.16mL，0.16mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(55至75％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(7.3mg，0.012mmol，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.89(s，2H)，5.33(d，J＝5.2Hz，1H)，4.95(t，J＝7.0Hz，2H)，4.56(dd，J＝8.0，4.9Hz，2H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：610.0[M+1]+.
化合物199：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-6- 甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶
将重氮羧酸二异丙酯(323mg，1.60mmol)加入4-溴-6-甲基吡啶-2-醇(200mg，1.06mmol)、甲醇(54μL，1.3mmol)和三苯基膦(419mg，1.60mmol)的THF(4.6mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌18小时。加入乙酸乙酯，并且用1N NaOH(3x)洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(5至10％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(65mg，0.32mmol，30％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(25mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(27mg，0.048mmol，47％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(27mg，0.048mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.48mL)中稀释。加入1M NaOH(0.096mL，0.096mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(50至70％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(9.3mg，0.017mmol，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.68(s，1H)，3.87(s，3H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：549.4[M+1]+.
化合物200：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-(氧 杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
3-(3-溴-5-氟苯氧基)氧杂环丁烷
将重氮羧酸二异丙酯(318mg，1.57mmol)加入3-溴-5-氟苯酚(200mg，1.05mmol)、氧杂环丁烷-3-醇(97mg，1.3mmol)和三苯基膦(412mg，1.57mmol)的THF(4.6mL)溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌18小时。加入乙酸乙酯，并且用1N NaOH(3x)洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(10至20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为无色油的标题化合物(186mg，0.753mmol，72％)。
甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(50mg，0.10mmol)、3-(3-溴-5-氟苯氧基)氧杂环丁烷(30mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.10mmol)、Na2CO3(54mg，0.51mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至20％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅黄色油的标题化合物(26mg，0.043mmol，42％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(26mg，0.043mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.43mL)中稀释。加入1M NaOH(0.086mL，0.086mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(50至70％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(13mg，0.022mmol，49％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝10.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.33(quint.，J＝5.3Hz，1H)，4.94(t，J＝6.7Hz，2H)，4.57(dd，J＝7.2，5.0Hz，2H)，3.36(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：594.3[M+1]+.
化合物201：1-(4-(苯并呋喃-2-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-(3-氟苯基)-1-(4-(3-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(苯并呋喃-2-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(200mg，0.439mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(66.8mg，0.439mmol)和K2CO3(304mg，2.20mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过THF(2mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(28.6mg，0.044mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用DCM的己烷溶液(10至50％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(用DCM湿负载)纯化粗产物，并且得到作为黄色油的标题化合物和一些原材料(43.5mg，0.088mmol，20％)。
甲基1-(4-(苯并呋喃-2-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯和甲基4-(3-氟苯基)-1-(4-(3-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置吡唑(43.5mg，0.088mmol)、3-氟苯基硼酸(14.8mg，0.106mmol)和Na2CO3(46.8mg，0.441mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10.2mg，0.009mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。使用EtOAc的己烷溶液(2％等度洗脱)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，得到作为黄色油的标题化合物(14.9mg，0.029mmol，33％)。
1-(4-(苯并呋喃-2-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-(3-氟苯基)-1-(4-(3-氟苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在25mL圆底烧瓶内，用THF/MeOH(2mL，1∶1)稀释吡唑(14.9mg，0.029mmol)。加入NaOH 1M(58.6μL，0.059mmol)溶液并且将反应在rt下搅拌16小时。将反应混合物用HCl 1M酸化，并且将粗产物在真空下浓缩。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用25-45％MeCN/NH4CO3H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物A(0.74mg，0.001mmol，5％)和标题化合物B(2.39mg，0.005mmol，17％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51(d，J＝0.9Hz，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.38(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，2.36(s，3H)，1.39(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：494.3[M+1]+.
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.09-8.04(m，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，3.31-3.24(m，1H)，2.35(s，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：472.4[M+1]+.
化合物206：1-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二 甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基1-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(41mg，0.079mmol)、2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(44mg，0.19mmol)和Na2CO3(42mg，0.40mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.2mg，0.0080mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(18mg，0.034mmol，43％)。
1-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(18mg，0.034mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(1.3mL)的混合物中，并且用LiOH(4.1mg，0.17mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用45-65％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为微黄色固体的标题化合物(7.4mg，0.014mmol，41％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-7.08(m，3H)，3.79(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，2.45(s，6H)，2.31(s，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：529.2[M+1]+.
化合物207：1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、(3-氯-4-甲基苯基)硼酸(38mg，0.22mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(66mg，0.13mmol，60％)。
甲基1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(66mg，0.13mmol)、(3-氟苯基)硼酸(22mg，0.16mmol)和Na2CO3(70mg，0.66mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(48mg，0.093mmol，71％)。
1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(48mg，0.093mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(1.3mL)的混合物中，并且用LiOH(11mg，0.47mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(14mg，0.028mmol，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.36(s，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：502.1[M+1]+.
化合物208：1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻 唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
使氮通过二噁烷，然后将该溶液(2.0mL)加入5-溴-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(75mg，0.37mmol)、双(频哪醇合)二硼(113mg，0.445mmol)和KOAc(109mg，1.11mmol)的混合物中，随后加入催化剂PdCl2(dppf).CH2Cl2(30mg，0.037mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时，然后用EtOAc稀释，并且在垫上过滤。将滤液在真空下浓缩，得到作为褐色油的粗标题化合物(169mg，0.678mmol，定量产率)。
甲基4-溴-1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.220mmol)、1，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(110mg，0.440mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.022mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至10％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为褐色油的标题化合物(42mg，0.084mmol，38％)。
甲基1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(42mg，0.084mmol)、(3-氟苯基)硼酸(14mg，0.10mmol)和Na2CO3(44mg，0.42mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.7mg，0.0084mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至40％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(14mg，0.027mmol，32％)。
1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(14mg，0.027mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(1.3mL)的混合物中，并且用LiOH(3.2mg，0.14mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用40-60％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为微黄色固体的标题化合物(4.9mg，0.010mmol，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18-8.11(m，1H)，8.04(bs，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，3.48(s，3H)，3.35-3.24(m，1H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：499.2[M+1]+.
化合物212：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-3-甲 基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75mg，0.16mmol)、嘧啶-5-基硼酸(20mg，0.16mmol)、K2CO3(114mg，0.825mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(8.2mg，0.026mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至30％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(36mg，0.079mmol，48％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(36mg，0.079mmol)、3-氟苯基硼酸(13mg，0.095mmol)和Na2CO3(42mg，0.40mmol)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(9.2mg，0.0080mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(9.5mg，0.40mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为微黄色固体的标题化合物(3.2mg，0.0070mmol，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.36(s，2H)，9.23(s，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.26-7.17(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：456.1[M+1]+.
化合物218：1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将除气的THF(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75.0mg，0.165mmol)、(4-氯-3-氰基苯基)硼酸(30mg，0.16mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.2mg，0.016mmol)和碳酸钾(114mg，0.824mmol)。将反应混合物在90℃下加热18小时。加入水，并且用乙酸乙酯(2x)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅橙色油的标题化合物(35mg，0.068mmol，42％)。
甲基1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基4-溴-1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(35mg，0.068mmol)、(3-氟苯基)硼酸(12mg，0.082mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)、Na2CO3(36mg，0.34mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为无色油的标题化合物(9mg，0.017mmol，25％)。
1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基1-(4-(4-氯-3-氰基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(9mg，0.017mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.17mL)中稀释。加入1MNaOH(0.034mL，0.034mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(50至70％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为灰白色固体的标题化合物(3.2mg，0.006mmol，36％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，3.35(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：512.9[M+1]+.
化合物219：4-(3，5-二氯苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(52mg，0.10mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(23mg，0.12mmol)和Na2CO3(53mg，0.50mmol)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。将LiOH(9.5mg，0.40mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂，并且使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(10mg，0.018mmol，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，2H)，3.41-3.28(m，1H)，2.32(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：571.9[M+1]+.
化合物220：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰 基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
4-(2-(4-溴-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-4-基)苯甲酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(125mg，0.275mmol)、4-硼烷苯甲酸(46mg，0.27mmol)、K2CO3(190mg，1.37mmol)和THF(2mL)。使氮在溶剂中鼓泡10分钟，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14mg，0.028mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。用HCl水溶液酸化且用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层。使用在己烷中50至100％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为褐色固体的标题化合物(30mg，0.060mmol，22％)。
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使4-(2-(4-溴-5-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-4-基)苯甲酸(30mg，0.060mmol)和2-甲氧基乙胺(5.4mg，0.072mmol)溶解于DMF(1mL)中，并且用HATU(30mg，0.079mmol)随后为DIPEA(16mg，0.12mmol)处理。将反应混合物在rt下搅拌16小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到作为褐色油的标题化合物(43mg，0.077mmol，定量产率)。
甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
使氮通过二噁烷/H2O(4/1)溶液，然后将该溶液(2.0mL)加入甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(33mg，0.060mmol)、(3-氟苯基)硼酸(10mg，0.072mmol)和Na2CO3(32mg，0.30mmol)的混合物中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(6.9mg，0.0060mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。在真空下蒸发溶剂，并且使用在己烷中0至50％的EtOAc梯度，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，以得到作为黄色油的标题化合物(10mg，0.018mmol，30％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(10mg，0.018mmol)溶解于H2O/THF/MeOH(6/3/1)(1.3mL)的混合物中，并且用LiOH(2.2mg，0.090mmol)处理。将反应混合物在微波中在110℃下搅拌15分钟。在真空中蒸发。通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用45-5％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化粗产物，并且得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(3.1mg，0.0056mmol，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.60(t，J＝5.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)，3.50-3.41(m，4H)，3.36-3.30(m，1H)，3.28(s，3H)，2.32(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：555.2[M+1]+.
化合物223：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑- 2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将除气的THF(2mL)加入甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75.0mg，0.165mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(34mg，0.16mmol)、[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.2mg，0.016mmol)和碳酸钾(114mg，0.824mmol)的混合物。将反应混合物在90℃下加热18小时。加入水，并且用乙酸乙酯(2x)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅橙色油的标题化合物(52mg，0.097mmol，59％)。
甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(52mg，0.097mmol)、(3-氟苯基)硼酸(16mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)、Na2CO3(51mg，0.48mmol)在除气的1，4-二噁烷和H2O(4∶1，2.1mL)中的溶液在85℃下加热18小时。加入水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(2％)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，以得到作为浅橙色油的标题化合物(38mg，0.069mmol，71％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
将甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(38mg，0.069mmol)在THF和MeOH的1∶1溶液(0.69mL)中稀释。加入1M NaOH(0.138mL，0.138mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。加入1N HCl(1mL)，随后为水(5mL)，并且用EtOAc(3x5mL)提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵)(55至75％)，通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化粗产物。将产物冻干，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(8.4mg，0.016mmol，23％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.36-7.29(m，2H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，3.34(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：538.0[M+1]+..
化合物228：1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)- 3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸
乙基2-(甲氧基亚氨基)-5-甲基-4-氧代己酸酯
将5-甲基-2，4-二氧代己酸乙酯(931mg，5.00mmol)、甲氧基羟胺盐酸盐(439mg，5.25mmol)溶解于EtOH/水(11mL，1∶1)中。将反应混合物在rt下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释并且转移到提取漏斗内。将层分离，并且用EtOAc(2x)提取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(1.07g，4.97mmol，99％)。
乙基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将乙基2-(甲氧基亚氨基)-5-甲基-4-氧代己酸酯(1.07g，4.97mmol)溶解于EtOH(50mL)中，并且加入4-(3，4-二氯苯基)-2-肼基噻唑(1.67g，5.00mmol)，随后为HCl 12N(1.67mL，20.0mmol)。将反应混合物加热至回流3小时。将反应混合物在真空下浓缩且用EtOAc稀释，并且转移到提取漏斗内。将层分离，并且用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。使用DCM的己烷溶液(0至20％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，得到作为黄色油的标题化合物(906mg，1.87mmol，37％)。
乙基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯
将溴(0.621mL，12.1mmol)加入乙基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(905mg，2.42mmol)的MeCN/DCM(12mL，1∶1mL)溶液中。将反应在室温下搅拌5小时。加入Na2SO3的饱和水溶液，并且用EtOAc(3x)提取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使用DCM的己烷溶液(2至5％)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，得到作为蓝色油的标题化合物(593mg，1.05mmol，43％)。
乙基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置乙基4-溴-1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.089mmol)、3-氟苯基硼酸(14.9mg，0.107mmol)和Na2CO3(47.0mg，0.444mmol)，执行氮和真空循环(2x)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10.3mg，0.009mmol)。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中16小时。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化粗产物，得到作为无色油的标题化合物(51mg，0.088mmol，99％)。
1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸
在5mL玻璃微波小瓶内，放置乙基1-(4-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(51.0mg，0.088mmol)和LiOH(18.5mg，0.441mmol)。加入THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)。将小瓶在微波辐射下加热至120℃共10分钟。在真空下去除THF、MeOH和水，并且使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/AmForm 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(0.4mg，0.001mmol，1％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.06(td，J＝8.1，2.1Hz，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，1.32-1.21(m，12H)；MS(m/z)：552.02[M+1]+.
化合物231：1-(4-(4-乙基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3- 甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.11mmol)、4-乙基苯基硼酸(16mg，0.11mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)、催化剂Pd(dtbpf)Cl2(7mg，0.01mmol)和THF(1mL)。使氮气鼓泡通过溶液，然后将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将3-氟苯基硼酸(15mg，0.11mmol)、Na2CO3(58mg，0.55mmol)、催化剂Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和水(0.5mL)加入小瓶中。使氮流鼓泡通过黑色混合物5分钟。将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将LiOH(26mg，1.1mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌30分钟。使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用65-85％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45mL/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(7mg，0.01mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝14.6，7.7Hz，1H)，7.35-7.29(m，4H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，2.65(q，J＝7.7Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.22(dd，J＝8.3，7.2Hz，9H)；MS(m/z)：482.18[M+1]+.
化合物233：4-(3-氟苯基)-1-(4-(5-氟吡啶-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.11mmol)、5-氟吡啶-3-基硼酸(15mg，0.109mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)、催化剂Pd(dtbpf)Cl2(7mg，0.01mmol)和THF(1mL)。使氮气鼓泡通过溶液，然后将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将3-氟苯基硼酸(15mg，0.11mmol)、Na2CO3(58mg，0.55mmol)、催化剂Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和水(1mL)加入小瓶中。使氮流鼓泡通过黑色混合物5分钟。将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将LiOH(13mg，0.55mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌30分钟。使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45mL/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(3.3mg，0.0070mmol，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.16(s，1H)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).MS(m/z)：473.07[M+1]+.
化合物234：1-(4-(苯并呋喃-3-基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)- 3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50mg，0.11mmol)、苯并呋喃-3-基硼酸(18mg，0.109mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)、催化剂Pd(dtbpf)Cl2(7mg，0.01mmol)和THF(1mL)。使氮气鼓泡通过溶液，然后将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将3-氟苯基硼酸(15mg，0.11mmol)、Na2O3(58mg，0.55mmol)、催化剂Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和水(0.5mL)加入小瓶中。使氮流鼓泡通过黑色混合物5分钟。将小瓶加盖并且在90℃下的油浴中搅拌。在16小时后，将LiOH(13mg，0.55mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌30分钟。将NaOH(44mg，1.1mmol)的水(1mL)溶液加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌20分钟。使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45mL/分钟/11分钟洗脱)纯化粗产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(0.51mg，0.0010mmol，1％)。MS(m/z)：494.19[M+1]+.
化合物236：4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基) 噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(50.0mg，0.096mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(15mg，0.096mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)。使氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(11mg，0.0096mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。将LiOH(23mg，0.96mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌15分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为黄色固体的标题化合物(18mg，0.034mmol，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，2.25(s，3H)，2.25(s，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：536.26[M+1]+.
化合物239：1-(4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟 苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的玻璃微波小瓶中，放置2-溴-5-氯-1，3-二甲基苯(250mg，1.14mmol)、频哪醇二硼烷(347mg，1.37mmol)、KOAc(335mg，3.42mmol)和催化剂PdCl2(dppf)(83mg，0.11mmol)。使氮气鼓泡通过二噁烷(5.7mL)溶液，然后将溶液加入反应混合物中。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中18小时。将反应混合物在垫上过滤并且用二噁烷洗涤。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1至2％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为白色固体的标题化合物(94mg，0.35mmol，31％)。
甲基4-溴-1-(4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75mg，0.16mmol)、2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(44mg，0.164mmol)和K2CO3(113mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF(1.5mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。在真空下蒸发溶剂，并且通过用己烷洗脱的在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(80mg，0.16mmol，95％)。
1-(4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(84mg，0.16mmol)、(3-氟苯基)硼酸(23mg，0.16mmol)和Na2CO3(87mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF/水(1.5mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。将LiOH(86mg，0.16mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用60-80％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为白色固体的标题化合物(14mg，0.027mmol，17％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.50(dd，J＝14.2，7.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，5H)，3.20(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.06(s，6H)，1.19(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：516.24[M+1]+.
化合物242：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的玻璃微波小瓶中，放置5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(250mg，1.10mmol)、频哪醇二硼烷(336mg，1.32mmol)、KOAc(324mg，3.30mmol)和催化剂PdCl2(dppf)(81mg，0.11mmol)。使氮气鼓泡通过二噁烷(5.5mL)溶液，然后将溶液加入反应混合物中。将小瓶加盖并且置于在85℃下的油浴中18小时。将反应混合物在垫上过滤并且用二噁烷洗涤。在真空下蒸发溶剂，并且使用EtOAc的己烷溶液(1至2％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱纯化粗产物，并且得到作为褐色油的标题化合物(247mg，0.901mmol，82％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75mg，0.16mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(45mg，0.164mmol)和K2CO3(113mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF(1.5mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中。在16小时后，加入(3-氟苯基)硼酸(23mg，0.16mmol)和Na2CO3(87mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF/水(1.5mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。将LiOH(39mg，1.6mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在110℃下搅拌15分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为米色固体的标题化合物(9.2mg，0.018mmol，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，7.51(dd，J＝15.1，8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：524.25[M+1]+.
化合物243：1-(4-(4-氯-3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2- 基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(4-氯-3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75mg，0.16mmol)、(4-氯-3-(乙基氨基甲酰基)苯基)硼酸(37mg，0.16mmol)和K2CO3(113mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF(1.5mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中。在16小时后，加入(3-氟苯基)硼酸(23mg，0.16mmol)和Na2CO3(87mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF/水(1.5mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。将LiOH(39mg，1.6mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌15分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为米色固体的标题化合物(13mg，0.023mmol，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝14.6，7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝9.9Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：559.14[M+1]+.
化合物244：1-(4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4- (3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75mg，0.16mmol)、N-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(54mg，0.16mmol)和K2CO3(113mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF(1.5mL)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中。在16小时后，加入(3-氟苯基)硼酸(23mg，0.16mmol)和Na2CO3(87mg，0.82mmol)。使氮气鼓泡通过THF/水(1.5mL，4∶1)溶液，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。将小瓶加盖并且置于在90℃下的油浴中16小时。将LiOH(39mg，1.6mmol)加入反应混合物中，并且在微波辐射下在120℃下搅拌15分钟。使用半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50，用50-70％MeCN/NH4CO2H 10mM，pH 3.8/流量45ml/分钟/10分钟洗脱)纯化产物，得到在冻干后作为米色固体的标题化合物(7.4mg，0.014mmol，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.52-7.43(m，2H)，7.34(dd，J＝15.6，9.5Hz，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.11(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(m/z)：537.23[M+1]+.
化合物246：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻 唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
甲基4-溴-1-(4-氰基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的20mL玻璃微波小瓶中，放置4-溴-1-(4-溴-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(600mg，1.32mmol)、氰化锌(93mg，0.79mmol)、锌(7.8mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.04mmol)和dppf(44mg，0.079mmol)的DMA(16mL)溶液，在微波炉中在110℃下搅拌30分钟。将它加入锌(7.8mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.040mmol)和dppf(44mg，0.079mmol)的混合物中，所述混合物然后在110℃下加热45分钟。将混合物冷却至室温，然后用Et2O提取。有机相用水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化残渣，并且得到作为白色固体的标题化合物(314mg，0.78mmol，71％)。
甲基1-(4-氰基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的20mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-溴-1-(4-氰基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(347mg，0.87mmol)、硼酸(182mg，1.29mmol)、Na2CO3(275mg，2.59mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(43mg，0.086mmol)，在二噁烷/水 1∶1(17mL)中在90℃下在微波反应器中搅拌70分钟。反应混合物用Et2O稀释，用水洗涤。用Et2O(2x)、DCM(1x)和MeTHF(1x)提取水相，将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤且浓缩。使用丙酮的己烷溶液(0至3％梯度)，通过在硅胶上的快速色谱(干式填充)纯化残渣，并且得到作为白色固体的标题化合物。将混合的级分浓缩，并且使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的常规快速色谱(干式填充)纯化。合并纯化级分，并且得到作为白色固体的标题化合物(223mg，0.54mmol，62％)。
甲基1-(4-甲脒基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在0℃下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基1-(4-氰基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(40mg，0.096mmol)的Et2O(1.0mL)溶液，加入LiHMDS(190μL，0.190mmol)溶液。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下冷却，并且加入10％柠檬酸溶液，然后用Et2O(3x)提取水相。用10％柠檬酸将合并的有机层提取两次。用Na2CO3中和水相并且用Et2O提取三次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤且浓缩，以得到作为米色固体的标题化合物(40mg，0.092mmol，96％)。
(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲基氯化铵
在0℃下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置DMF(1.1mL，13.8mmol)和草酰氯(1.17mL，13.59mmol)，在10分钟后形成白色固体，并且在相同温度下缓慢加入3，3，3-三氟丙酸(600μL，6.79mmol)。在10分钟后，反应在70℃下加热1小时。将混合物在高真空下浓缩2天，并且得到作为黄色固体的标题化合物(1.5g，6.5mmol，95％)。
甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基1-(4-甲脒基-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(42mg，0.10mmol)和(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲基氯化铵(34mg，0.15mmol)，随后为MeCN(1.0mL)和Et3N(40μL，0.29mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌5分钟，并且在-20℃下搅拌16小时。将混合物用Et2O稀释，并且将有机层用10％柠檬酸洗涤两次，并且用饱和NaHCO3洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用EtOAc的己烷溶液(0至5％梯度)，通过在硅胶上的常规快速色谱(干式填充)纯化残渣，得到作为灰白色固体的标题化合物(15.8mg，0.029mmol，30％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下，在配备有磁力搅拌棒和氮流的5mL玻璃微波小瓶中，放置甲基4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(15mg，0.03mmol)在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液，随后为LiOH(15mg)。将混合物在60℃下搅拌45分钟。将混合物冷却且浓缩。使用C18柱通过反相色谱(Isco)纯化残渣，用0-100％的MeCN/水(10mM甲酸铵，pH 3.8)梯度洗脱，以得到作为灰白色固体的标题化合物(9.8mg，0.19mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.36(s，2H)，7.47(dd，J＝14.5，7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，3.57(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(m/z)：524.1[M+1]+.
生物学数据
将BJAB细胞(DSMZ)维持在RPMI 1640生长培养基+10％FBS中在37℃/5％CO2下，并且在第34代之前使用。将细胞以2500个细胞/孔接种在白色Coming Costar 96孔测定板中的50μL培养基中。在细胞培养基/FBS+0.2％DMSO中制备测试化合物的连续稀释物，并且以50μL的体积转移到测定板中(DMSO以0.1％的终浓度)。板在37℃下维持大约72小时。根据制造商的说明书，使用Cell Titer Glo试剂(Promega)评估化合物对细胞增殖的作用。简言之，每孔加入100μL试剂，并且在10分钟温育后，在板读数器(Tecan F200PRO)上测定发光值。对于每个化合物浓度计算相对于未处理的对照的发光信号的百分比，并且通过使用Prism(GraphPad)的非线性回归分析从剂量响应数据确定EC50值。数据显示于上文的化合物表中。mTor抑制剂Torin1(Liu等人(2010)J.Med.Chem.53，7146.)用作对照。数据在上文提供的化合物表中概括。
对各种测试化合物的进一步研究指示细胞活力以剂量依赖性方式降低，并且测试化合物在处理后48小时以剂量依赖性方式诱导细胞死亡。
在细胞中对各种测试化合物执行的多核糖体分级实验指示，处理引起重多核糖体的剂量依赖性降低，与活力测定中的EC50值一致。并未观察到eIF2A或4E-BP的磷酸化状态中的变化，提示直接抑制翻译，而不是破坏信号传导途径。
类似地，在用实例化合物处理之后，在细胞中测量cMyc和细胞周期蛋白D3蛋白的水平以及mRNA的量。两种蛋白质水平均降低，而mRNA水平中没有相似的变化，这与对翻译的效应一致。
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于说明的目的，并且根据其的各种修改或改变由本领域技术人员想到，并且被掺入本专利申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (97)

1.一种具有下式的化合物
任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中：
L2选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基或任选取代的C1-C4亚炔基；
Q选自-C(O)OH、-CH2OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、H、 其中
每个R2A独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-(CH2CH2O)2-5-(任选取代的C1-C3烷基)-和任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L1A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L1B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
R1选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R1E取代，
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R1E取代，和
氢，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F、-OC(O)OR1F、-OC(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)OR1F、-NR1GC(O)NR1GR1F、-SC(O)OR1F、-OC(O)SR1F、-SC(O)SR1F、-SC(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)SR1F、-OC(S)OR1F、-OC(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)OR1F、-NR1GC(S)NR1GR1F、-SC(S)OR1F、-OC(S)SR1F、-SC(S)SR1F、-SC(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)SR1F、-NR1GC(NR1G)NR1GR1F和-NR1GS(O)1-2NR1GR1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基))C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基)))C1-C3烷基，和
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
或A1A、L1A、A1B、A1B和R1不存在；
L3选自-L3A-A3A-和-A3BL3B-，其中
L3A和L3B独立地选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基，和
A3A和A3B独立地选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R3选自下述：
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
氢，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，和
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，和
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O)1-2NR6-；
L4A选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-、-NR6S(O)1-2-、-OC(O)O-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR6-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)S-、-SC(O)NR6-、-NR6C(O)S-、-OC(S)O-、-OC(S)NR6-、-NR6C(S)O-、-NR6C(S)NR6-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-SC(S)S-、-SC(S)NR6-、-NR6C(S)S、-NR6C(NR6)NR6-和-NR6S(O、)1-2NR6-；
L4B选自键、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基和任选取代的C1-C4亚炔基；
R4选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
氢，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R4E取代，和
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R4E取代，
其中
每个R4E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5选自-L5A-A5A-和-A5BL5B-，其中
L5A和L5B独立地选自键、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烯基和任选取代的C1-C3炔基，和
A5A和A5B独立地选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R5选自下述：
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代，
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，和
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代，
其中
每个L5C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR5G-；
每个R5D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
X1选自N、CRXA、C(RXA)2、S、O和NRXB，和
X2选自S、CRXA、C(RXA)2、O、N和NRXB，其中
每个RXA独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RXC、-SRXC、-S(O)1-2RXC、-ORXC、-NRXDRXC，其中每个RXC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RXD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个RXB独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、任选取代的C1-C4烷基-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-O-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Y是N或CRY，其中
RY选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC、-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
Z1选自C、CRZ和N，并且Z2选自C、CRZ和N，其中
RZ选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、卤代、-CN、氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RZC、-SRZC、-S(O)1-2RZC、-ORZC、-NRZDRZC，其中每个RZC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RZD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；和
由“a”指示的环体系是芳族的、饱和的或部分不饱和的，
其中
每个R6选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4炔基、任选取代的C1-C4烷基-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-O-C(O)-、任选取代的C1-C4烷基-S(O)1-2-；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是直链或支链的；
每个任选取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的或被独立地选自下述的1-5个取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
由“a”指示的环体系是杂芳族的；
X1选自CRXA、S、O、N和NRXB；
X2选自CRXA、S、O、N和NRXB；
Z1选自C和N；和
Z2选自C和N，
条件是X1、X2、Z1和Z2中的至少一个不是C或CRXA。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下述结构式
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L2是键。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L2是键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q是-C(O)OH。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q选自-C(O)OH、-CH2OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、 其中
每个R2A独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基和任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q是
-C(O)O(C1-C3烷基)；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A是C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；或
-C(O)NR2BR2A，其中R2A是-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1选自未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基，例如甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中A1A和L1B各自为键。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中A1A-L1A-A1B-L1B-是-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L3是键。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L3是任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基或任选取代的C1-C4亚炔基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中L3是任选被羟基取代的C1-C3亚烷基。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L3是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-或-CH2CH2-。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1-5个R3E取代的苯基。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3为苯基，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物，其中所述芳基不被任何R3E取代。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1-5个R3E取代的杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)。
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3是杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R4选自未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基和未被取代的C1-C8炔基。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R4选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的化合物，其中A4A、L4B和L4A各自为键。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中A4B是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中A4B是键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中L5是键。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中L5是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-或-CH2CH2-。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R5是芳基(例如苯基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R5是任选被1-5个R5E取代的芳基(例如苯基)。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R5是杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑、吲哚基、嘧啶基)，(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L5C-(任选被1-5个R5D取代的芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5D取代的杂芳基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的环烷基)、-L5C-(任选被1-5个R5E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R5E取代。
34.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下述结构式
其中
L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自-C(O)OH、H、-CH2OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、-CO(NH)CN、 其中
每个R2A独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基和任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；
A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1B选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
R1选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
氢，和
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R1E取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R3选自下述：
芳基和杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，和
环烷基和杂环烷基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，和
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4B选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；；
R4选自下述：
任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
氢，和
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R4E取代，
其中
每个R4E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R5选自下述：
芳基和杂芳基，各自任选被1-5个R5E取代，和
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-5个R5E取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
Y是N或CRY，其中RY选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC和-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
其中
R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是直链或支链的；
每个任选取代的烷基、烯烃、炔烃、亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的或被独立地选自下述的1-5个取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，和
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的芳基或杂芳基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的芳基或杂芳基环，每个稠合的芳基或杂芳基环具有3-8个环成员；
每个任选取代的芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个任选取代的杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y是N。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的化合物，其中
A1A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-，和
L1B是键。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中A1A、L1A和L1B是键。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中A1B是-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
39.根据权利要求34-39中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基或任选取代的C1-C8炔基。
40.根据权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中R1是未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烯基或未被取代的C1-C8炔基，例如甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基。
41.根据权利要求34-41中任一项所述的化合物，其中L2是键。
42.根据权利要求34-42中任一项所述的化合物，其中Q是-C(O)OH。
43.根据权利要求34-43中任一项所述的化合物，其中Q是
-C(O)O(C1-C3烷基)；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A是C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B连同它们两者直接与之结合的氮一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自下述的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基；或
-C(O)NR2BR2A，其中R2A是-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或任选被选自取代基的1-2个基团取代的杂芳基，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫代、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B是H或C1-C3烷基。
44.根据权利要求34-44中任一项所述的化合物，其中L3是键。
45.根据权利要求34-44中任一项所述的化合物，其中L3是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
46.根据权利要求34-46中任一项所述的化合物，其中R3为芳基(例如苯基)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
47.根据权利要求34-46中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1-5个R3E取代的芳基(例如苯基)。
48.根据权利要求34-46中任一项所述的化合物，其中R3为杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，(i)被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
49.根据权利要求34-49中任一项所述的化合物，其中
A4A选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自键、未被取代的C1-C4亚烷基、未被取代的C1-C4亚烯基和未被取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-，和
L4B是键。
50.根据权利要求34-50中任一项所述的化合物，其中A4A、L4A和L4B是键。
51.根据权利要求51所述的化合物，其中A4B是键。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中A4B是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-。
53.根据权利要求34-53中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基或任选取代的C1-C8炔基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
54.根据权利要求34-54中任一项所述的化合物，其中L5是键。
55.根据权利要求34-55中任一项所述的化合物，其中R5为任选被1-5个R5E取代的芳基(例如苯基)。
56.根据权利要求34-55中任一项所述的化合物，其中R5为任选被1-5个R5E取代的杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)。
57.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下述结构式
其中在式(Im)中，由“a”指示的环体系是杂芳族的，
任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自下述：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，各自未被取代或氟化，
环烷基和杂环烷基，各自任选被1-2个R1E取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自H、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH和-CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，和
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1- 2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基和任选取代的C1-C8炔基，
L5是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R5是各自任选被1-5个R5E取代的芳基或杂芳基，
其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
Y是CRY或N，其中RY选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
X1选自CRXA、S、O、NRXB和N，和
X2选自CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；和
每个RXB独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；
其中
每个R6选自氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的、氟化的或者被一个或两个羟基取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包含一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
58.根据权利要求58所述的化合物，所述化合物具有结构式(Io)。
59.根据权利要求58或权利要求59所述的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基和任选被1-5个R1E取代的环烷基。
60.根据权利要求58-60中任一项所述的化合物，其中R1是未被取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基。
61.根据权利要求58-61中任一项所述的化合物，其中L1是键、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
62.根据权利要求58-61中任一项所述的化合物，其中L1是或-S-。
63.根据权利要求58-63中任一项所述的化合物，其中L2是键。
64.根据权利要求58-64中任一项所述的化合物，其中Q是-C(O)OH。
65.根据权利要求58-65中任一项所述的化合物，其中L3是键。
66.根据权利要求58-66中任一项所述的化合物，其中L3是-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
67.根据权利要求58-67中任一项所述的化合物，其中R3是芳基或杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代。
68.根据权利要求58-67中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1-5个R3E取代的芳基(例如苯基)。
69.根据权利要求58-67中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1-5个R3E取代的杂芳基(例如异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)。
70.根据权利要求58-70中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烯基或任选取代的C1-C8炔基。
71.根据权利要求58-71中任一项所述的化合物，其中L4是键。
72.根据权利要求58-72中任一项所述的化合物，其中L5是键。
73.根据权利要求58-73中任一项所述的化合物，其中R5是任选被1-5个R5E取代的苯基。
74.根据权利要求58-73中任一项所述的化合物，其中R5是各自任选被1-5个R5E取代的杂芳基(例如异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)。
75.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下述结构式
任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1是-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或键；
R1是未被取代的或氟化的C1-C8烷基、未被取代的或氟化的C1-C8烯基和未被取代的或氟化的C1-C8炔基，
L2是键或-CH2-；
Q是-COOH；
L3是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3是苯基或单环杂芳基，各自(i)任选被选自下述的单一取代基取代：-L3C-(任选被1-5个R3D取代的苯基)、-L3C-(任选被1-5个R3D取代的单环杂芳基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环C3-C6环烷基)、-L3C-(任选被1-5个R3E取代的单环C4-C6杂环烷基)，和(ii)任选被1-5个R3E取代，
其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
R4选自未被取代的或氟化的C1-C8烷基、未被取代的或氟化的C1-C8烯基和未被取代的或氟化的C1-C8炔基，
L5是键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
R5是各自任选被1-5个R5E取代的苯基或单环杂芳基，
其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的、氟化的或者被一个或两个羟基取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或者两个稠合的环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和独立地选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基环，各自具有3-8个环成员；
每个芳基是苯基或萘基，并且任选包括一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环，或者具有独立地选自氮、氧或硫的1-5个杂原子的8-10元双环杂芳基，并且任选包含一个或两个稠合的环烷基或杂环烷基环，每个稠合的环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
76.根据权利要求76所述的化合物，其中
R3是任选被1-5个R3E取代的苯基，其中
每个L3C是键、亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
R5是任选被1-5个R5E取代的苯基，其中
每个R5E独立地选自氧代、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，和
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基。
77.根据权利要求76或权利要求77所述的化合物，其中
L1是-S-；
L2是键；和
L3是键。
78.根据权利要求76-78中任一项所述的化合物，其中
L4是键；和
L5是键。
79.根据权利要求1-32、34-48、50-56、58-74和76-79中任一项所述的化合物，其中R5为三氟甲基苯基、卤代苯基或二卤代苯基。
80.根据权利要求1-32、34-48、50-56、58-74和76-79中任一项所述的化合物，其中R5为苯基取代的(例如3-取代的、4-取代的、3，4-二取代的、2，4-二取代的或2，5-二取代的)，其中一个或两个取代基选自三氟甲基、氟和氯。
81.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中每个任选取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基是未被取代的。
82.根据权利要求1-82中任一项所述的化合物，其中每个任选取代的烷基、烯基和炔基是未被取代的。
83.根据权利要求1-83中任一项所述的化合物，其中每个环烷基是3-7元单环环烷基。
84.根据权利要求1-84中任一项所述的化合物，其中每个杂环烷基是具有选自O、S和N的1-2个杂原子的4-7元单环杂环烷基。
85.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中每个杂芳基是具有选自O、S和N的1-3个杂原子的5-6元单环杂芳基。
86.根据权利要求1-86中任一项所述的化合物，其中每个芳基是苯基。
87.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物，其中每个RXA是氢或C1-C4烷基。
88.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中每个RXA是氢。
89.根据权利要求1-89中任一项所述的化合物，其中每个RXB是氢或C1-C4烷基。
90.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中每个RXB是氢。
91.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有上文实施例的表中的实施例1-1292中的任一个。
92.上文化合物表的化合物，所述化合物任选以药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式。
93.根据权利要求1-93中任一项的化合物，所述化合物以N-氧化物的形式。
94.根据权利要求1-94中任一项的化合物，所述化合物以药学可接受的盐的形式。
95.根据权利要求1-93中任一项的化合物，所述化合物以基础化合物的形式。
96.根据权利要求1-96中任一项的化合物，所述化合物以溶剂化物或水合物的形式。
97.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-97中任一项的化合物，所述化合物任选以药学可接受的盐或N-氧化物、或溶剂化物或水合物的形式，以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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