RU2395073C2 - Способ и оборудование для количественного анализа растворов и дисперсий с помощью ближней инфракрасной спектроскопии - Google Patents
Способ и оборудование для количественного анализа растворов и дисперсий с помощью ближней инфракрасной спектроскопии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2395073C2 RU2395073C2 RU2005141437/28A RU2005141437A RU2395073C2 RU 2395073 C2 RU2395073 C2 RU 2395073C2 RU 2005141437/28 A RU2005141437/28 A RU 2005141437/28A RU 2005141437 A RU2005141437 A RU 2005141437A RU 2395073 C2 RU2395073 C2 RU 2395073C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- radiation
- product
- dispersion
- content
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 title description 6
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 title description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 139
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 4
- -1 mercury halogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000411 transmission spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 244000265913 Crataegus laevigata Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004433 infrared transmission spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/84—Systems specially adapted for particular applications
- G01N21/88—Investigating the presence of flaws or contamination
- G01N21/90—Investigating the presence of flaws or contamination in a container or its contents
- G01N21/9018—Dirt detection in containers
- G01N21/9027—Dirt detection in containers in containers after filling
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
- G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
- G01J3/02—Details
- G01J3/0205—Optical elements not provided otherwise, e.g. optical manifolds, diffusers, windows
- G01J3/0218—Optical elements not provided otherwise, e.g. optical manifolds, diffusers, windows using optical fibers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
- G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
- G01J3/02—Details
- G01J3/0205—Optical elements not provided otherwise, e.g. optical manifolds, diffusers, windows
- G01J3/024—Optical elements not provided otherwise, e.g. optical manifolds, diffusers, windows using means for illuminating a slit efficiently (e.g. entrance slit of a spectrometer or entrance face of fiber)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
- G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
- G01J3/12—Generating the spectrum; Monochromators
- G01J3/18—Generating the spectrum; Monochromators using diffraction elements, e.g. grating
- G01J3/1804—Plane gratings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
- G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
- G01J3/28—Investigating the spectrum
- G01J3/2803—Investigating the spectrum using photoelectric array detector
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/3563—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for analysing solids; Preparation of samples therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/359—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using near infrared light
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к количественному анализу растворов и дисперсий для фармацевтических целей с помощью ближней инфракрасной спектроскопии. Способ определения количественного состава продукта включает облучение продукта источником излучения в диапазоне ближнего инфракрасного излучения, прием излучения, которое передается продуктом, подготовку выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн и определение на основе выходного сигнала с помощью математического метода, находится ли продукт в рамках предварительно определенных критериев целостности или нет, причем движущийся продукт содержит дисперсию, содержащую кристаллический и/или растворенный инсулин. Изобретение позволяет обеспечить быстрое количественное определение субстанций. 4 с. и 18 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
Изобретение касается способа и оборудования для количественного анализа растворов и дисперсий для фармацевтических целей с помощью ближней инфракрасной спектроскопии.
В области изготовления лекарственных средств существуют постоянные стремления улучшить контроль качества для повышения безопасности лекарственных средств. При этом изготовление происходит по Международному Стандарту Технологии Хорошего Изготовления (Current Good Manufacturing Practice, cGMP), который утверждается ведомством по контролю за лекарственными средствами (например, американское ведомство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, FDA). При серьезных нарушениях этой технологии изготовления предприятие может быть лишено разрешения на изготовление лекарственных средств.
Важной частью Технологии Хорошего Изготовления является физико-химическое и микробиологическое испытание и разрешение на продажу готового продукта. В ходе этого испытания проверяются многие параметры, описывающие качество продукта, и сравниваются со спецификациями. Спецификации приведены либо в разрешающих документах, либо в международных фармакопеях. Если соблюдены все спецификации, продукт может продаваться. Одним из этих проверочных параметров является содержание действующего вещества, который должен определяться количественно. Количественное определение обычным образом происходит способом выборочной пробы и в форме разрушающего испытания. В качестве способов анализа предпочтительно применяются жидкостнохроматографические или газохроматографические способы, которые требуют обработки проб. Эти способы отличаются относительно высокой точностью, однако скорость анализа очень незначительна. Поэтому эти способы не подходят для того, чтобы непосредственно во время процесса изготовления давать результат. В дальнейшем измерение не может быть проведено на продуктах в первичной упаковке.
Недостаток выборочного испытания партий состоит в том, что нельзя регистрировать тенденции или чрезвычайные события во время производства, например при расфасовке суспензий. Возникает опасность того, что товар разрешается к выпуску как соответствующий спецификации, хотя в действительности не находится в разрешающих рамках. Эти продукты, находящиеся за пределами заданных технических требований „out-of-specification” (OOS), могут, например, появляться вследствие кратковременных производственных проблем или вследствие смешивания продуктов.
Требования по полному, не только выборочному, контролю каждой произведенной единицы на движущейся производственной линии могут быть выполнены только неразрушающими и достаточно быстрыми методами анализа. Оба требования могут быть принципиально выполнены спектроскопическими методами. Однако подавляющая часть спектроскопических способов не подходит для получения количественных результатов анализа без предварительной доработки проб, например, путем растворения или разбавления проб. Как правило, эти способы также не подходят для того, чтобы производить спектры, поддающиеся количественному анализу сквозь первичную упаковку (например, из стекла или синтетического материала) и/или на дисперсных системах. Только относительно узкая область длины волн ближнего инфракрасного излучения (NIR), которая простирается от 800 до 2500 нм, может быть использована для обработки подобных поставленных задач.
Способы, в которых контролируются объекты, перемещаемые по транспортеру, то есть в реальном времени и по существу полностью, известны в связи с сортировкой мусора и сортировкой частиц из синтетического материала. Эти способы частично пользуются ближней инфракрасной спектроскопией (NIR).
В заявке EP-B 1030740 раскрыт способ для идентификации и сортировки объектов, перемещаемых по транспортеру, в частности для сортировки мусора, у которого характеристика материала объектов регистрируется спектроскопически при помощи прибора для измерения ближнего инфракрасного излучения (NIR), и сортировка происходит в зависимости от результатов спектроскопии посредством удаления объектов с транспортера.
В Европейской патентной заявке EP-B 0696236 раскрыт способ сортировки частей из синтетических веществ, у которого части из синтетических веществ транспортируются мимо системы распознавания веществ, которая определяет сорта материалов посредством бесконтактного сканирования каждой части вещества на измерительном стенде. Система распознавания веществ содержит работающий бесконтактным образом датчик вещества, например микроволновый датчик, датчик рентгеновского излучения или спектроскопический датчик, работающий в диапазоне ближнего инфракрасного излучения.
При расфасовке суспензий для фармацевтических целей в результате процессов расслоения во время расфасовки могут произойти флуктуации. Эти флуктуации могут привести к тому, что часть расфасованных единиц (например, картриджей) имеет величины содержания для активной субстанции (например, инсулина) или соответственно для вспомогательных веществ (например, протаминсульфата), которые находятся за пределами требуемой спецификации (например, от 95,0 до 105,0% объявленной величины для инсулина).
Европейская патентная заявка EP-A 0887638 описывает способ и оборудование для анализа композиции движущейся пробы, причем используется источник ближнего инфракрасного излучения и обнаруживается NIR-свет, отраженный пробой. В качестве проб анализировались таблетки или капсулы на транспортере.
Для количественного анализа жидких проб принципиально подходит хроматография жидкостей высокого давления (HPLC, high pressure (performance) liquid cromatography). Контроль качества путем количественного анализа проб с помощью HPLC имеет тот недостаток, что он является медленным и происходит разрушающим способом. Он подходит только для выборочного контроля качества. Для контроля, у которого каждая из расфасованных единиц продукта должна проверяться на то, находится ли содержание действующего вещества в пределах требуемой спецификации, этот метод является непригодным.
В Диссертации Хеккерта (2001, Университет Эберхарта-Карла, Тюбинген) оценивается NIR-метод для контроля фармацевтических препаратов на упаковочной линии. Целью работы, в частности, была оценка спектрометра VisioNIR® (Uhlman Visio Tec GmbH, Laupheim). Оценка была предпринята среди прочего с помощью инсулиновых суспензий.
В работе Хеккерта было обнаружено диффузное отражение излученного NIR-света. При этом было проведено только качественное различение трех разных типов инсулина, которые различаются по своей композиции из растворимого и кристаллического инсулина. При помощи спектральных различий в необработанных или в производных спектрах оценивалось, является ли возможным идентификация отдельных продуктов с помощью NIR-спектров. С помощью анализа главных компонентов (PCA) или VisioNIR®-оценочной статистики можно было на основе этих различий провести распознавание образцов. Количественный анализ не проводился. Измерение жидкостей (инсулиновых суспензий) с помощью VisioNIR®-спектрометра при инструментарии над упаковочной линией было невозможно. Эффекты рассеивания на стекле и в воздушном пространстве над суспензией препятствовали достоверной съемке спектра (см. цитируемую выше диссертацию Хеккерта, стр.76, второй абзац).
Задачей изобретения является создание способа анализа продуктов, которые содержат раствор или дисперсию, например, для фармацевтических целей, с помощью которого является возможным быстрое количественное определение субстанций, содержащихся в растворе или дисперсии, и который не является инвазивным и работает без разрушения. Способ должен, в частности, подходить для анализа большого числа единиц продукта за единицу времени, для того чтобы, например, применяться для контроля композиции растворов или дисперсий при их расфасовке в расфасовочной установке или упаковочной линии. Под контролем здесь понимается контроль в реальном времени, который по существу регистрирует все единицы продукции.
Было неожиданно установлено, что способ для определения количественного состава продукта, в частности движущегося продукта, может применяться с помощью следующих шагов:
облучение продукта источником излучения в ближней инфракрасной области;
прием излучения, которое отражается или передается продуктом, и подготовка выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн;
определение на основе выходного сигнала с помощью математического метода, находится ли продукт в рамках предварительно определенных критериев целостности или нет.
Способ по изобретению отличается тем, что движущийся продукт содержит раствор или гомогенную дисперсию, и на основе выходного сигнала количественно определяется содержание субстанции, содержащейся в дисперсии или растворе.
«Количественно» в смысле данного изобретения означает, что содержание, по меньшей мере, одной подлежащей определению субстанции в растворе или дисперсии в пределах области в целом ±3%, предпочтительно ±5%, особенно предпочтительно ±10%, в частности ±20% заданной величины (определяется, например, посредством галеновой рецептуры) может быть определено однозначно и правильно. «Однозначно» - означает, что значения, определяемые при помощи способа по изобретению с относительным стандартным отклонением не более 1,5%, предпочтительно, не более чем 1%, особенно предпочтительно, не более чем 0,5%, являются надежными. При этом в качестве верных, рассматриваются контрольные величины, которые определяются при помощи утвержденного и признанного контрольного способа, например хроматографического способа как HPLC, причем контрольная величина и величина, определяемая с помощью способа по изобретению отличаются друг от друга максимум на 5%, предпочтительно, максимум на 3%, особенно предпочтительно, максимум на 1%.
Продукт может содержать любые растворы или дисперсии, обычным образом в контейнере, прозрачном для NIR-излучения. Если продукт содержит дисперсии, то, в общем, речь идет о жидкой дисперсии, такой как эмульсия или суспензия. Субстанция, содержащаяся в дисперсии, содержание которой определяется с помощью способа по изобретению, может существовать только в непрерывной фазе или только в дисперсной фазе, или также раздельно в обеих фазах. В случае с дисперсиями или растворами речь может идти о фармацевтических продуктах, которые содержат действующее вещество в растворенном и/или диспергированном виде. У субстанции, содержание которой должно определяться количественно, речь может идти, например, о фармацевтическом действующем веществе или о вспомогательном веществе. Например, в случае с раствором речь может идти об инсулиновом растворе, а в случае с дисперсией - об инсулиновой суспензии, которая суспендирует кристаллический или аморфный инсулин и, наряду с этим, при необходимости содержит растворенный инсулин, как, например, инсулины NPH-типа (нейтральные протаминсодержащие инсулиновые приготовления по Хагедорну), смеси NPH-инсулинов и растворенных инсулинов или инсулиново-цинковые суспензии. В случае с инсулинами речь может идти, например, о человеческом инсулине или его аналогах, измененных в генном или ферментативном отношении.
Растворы или дисперсии могут существовать в первичной упаковке, например в картриджах, ампулах или бутылках, например, из стекла или синтетического материала. Они могут находиться на транспортере и исследоваться во время процесса транспортировки, например, от расфасовочной установки к упаковочной машине с помощью способа по изобретению.
Способ согласно изобретению может быть осуществлен на установке для измерения показателей отражения или на установке для измерения трансмиссии. В форме осуществления способа функционирование происходит в установке для измерения трансмиссии, то есть принимается излучение, переданное через продукт.
Продукт, состав которого проверяется, облучается с помощью источника излучения в диапазоне ближнего инфракрасного излучения. Диапазон ближнего инфракрасного излучения обычно охватывает область длин волн от 800 до 2500 нм. Подходящими источниками излучения являются, например, ртутные галогеновые лампы.
Отраженное или переданное продуктом излучение принимается устройством приема излучения. В соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн подготавливается выходной сигнал. Это может произойти таким образом, что принятое изучение в спектрометре расщепляется на несколько длин волн и обнаруживается фотодиодной матрицей. Ток от каждого фотодиода может быть интегрирован по предварительно выбранному периоду и затем преобразован в цифровой сигнал с помощью аналого-цифрового (A/D) преобразователя.
Период интегрирования может быть запущен триггером, например световым затвором, в зависимости от положения движущегося продукта.
На основе подготовленного выходного сигнала у разных длин волн математическим способом количественно определяется содержание, по меньшей мере, одной субстанции, содержащейся в дисперсии или растворе. Подходящими математическими способами являются способы для многомерного анализа данных. Подходящие способы - это, например, PLS-способ частичных наименьших квадратов (partial least square) или анализ главных компонентов (РСА). Подобные способы известны специалисту.
Математические способы могут использовать весовые коэффициенты для того, чтобы сократить при вычислении влияние мешающих вариаций, не объясняющихся составом продукта в отснятых NIR-спектрах, и подчеркивать спектральные признаки, которые не отличаются между пробами продукта одного типа.
Обычно калибровка проводится, по меньшей мере, однажды, в то время как состав, по меньшей мере, одной субстанции в растворе или дисперсии определяется количественно с помощью альтернативного способа.
Предпочтительным альтернативным способом, который применяется для калибровки, является HPLC. Калибровка может повторяться в регулярных интервалах во время осуществления способа по изобретению.
В форме осуществления способа по изобретению применяется математический способ, описанный в патентной заявке EP-B 0887638 на странице 5, строка 47 до страницы 8, строка 12. Соответственно этому, европейская патентная заявка EP-В 0887638 в полном объеме приобщается к данному описанию. В описанном там математическом способе применяются весовые коэффициенты.
При этом корректируются данные необработанных спектров, которые воспроизводят интенсивность излучения в интервалах (примерно 3,8 нм), причем получается стандартное значение, которое является независимым от характеристики спектрометра и устройства приема излучения. Калиброванные таким образом интенсивности сглаживаются для того, чтобы минимизировать эффекты посредством шума сигнала, причем применяется функция сглаживания Гаусса. Для минимизации влияний, обусловленных системой, данные могут автомасштабироваться. Для этого стандартизируются отдельные интенсивности спектра по всему диапазону длины волн на стандартное отклонение от нуля и дисперсию от единицы. Благодаря образованию 1-го ответвления могут быть выделены различия отдельных спектров относительно увеличения и спектральных признаков отдельных проб продуктов. Вместо 1-го ответвления может быть также использовано ответвление 2 или 0.
Затем вычисляются различия между спектром модели и спектром пробы продукта (спектр пробы) у каждой длины волны. Если эти различия превышают установленный предел, то проба идентифицируется как значительно отличающаяся от модели.
Модель (master model) составляется из набора калибровочных данных нескольких одинаковых проб различных типов продуктов, при этом вычисляется среднее значение спектра. Если рассматривают дисперсию модели на точку измерения (длина волны), то находят спектральные диапазоны со значительно высокими стандартными отклонениями. Эти области отражают изменчивость калибровочных проб (относительно их одинакового состава) в отношении различных влияющих факторов, например различий в стекле или в положении картриджа. Для того чтобы минимизировать влияние этих мешающих вариаций, рассчитываются весовые коэффициенты. Эти весовые коэффициенты для спектральных диапазонов с незначительным стандартным отклонением по величине превышают весовые коэффициенты для диапазонов с большим стандартным отклонением. Весовой коэффициент вычисляется из стандартного отклонения интервала между величинами интенсивности и величинами интенсивности модели для каждой длины волны.
Затем с помощью весовых коэффициентов рассчитывается эвклидово кодовое расстояние каждого набора данных внутри набора данных калибровочных проб. Среднее значение этой величины соответствует стандартному отклонению модели. В конце структуры модели вычисляется еще эвклидово кодовое расстояние модели. Эта величина указывается в стандартном отклонении модели в качестве базовой величины.
При осуществлении способа по изобретению, спектр, полученный для каждой пробы продукта, противопоставляется спектру модели. Для этого рассчитывается эвклидово кодовое расстояние между интенсивностью для каждой длины волны и соответствующей интенсивностью для модели, причем используется весовой коэффициент для каждой длины волны. Применяемые весовые коэффициенты определялись при образовании модели. Результат используется для вычисления эвклидова кодового расстояния пробы. Оно указывается в стандартных отклонениях модели в качестве базовой величины.
Наконец, величина эвклидова кодового расстояния пробы сравнивается с установленной предельной величиной. Предельная величина вычисляется из среднего эвклидова кодового расстояния модели и области вероятности.
С помощью описанного выше математического способа может быть проверен состав растворов и дисперсий. Если проверяется состав дисперсий, то в особенно предпочтительной форме осуществления способа на этапе определения применяются те весовые коэффициенты, которые были рассчитаны на основе раствора. При этом раствор, на основе которого рассчитывались весовые коэффициенты, содержит предпочтительно ту же субстанцию, подлежащую определению, что и дисперсия. В дисперсии эта субстанция может существовать в диспергированном и, дополнительно, в растворенном виде, или чаще - между непрерывной и дисперсной фазой.
Например, инсулиновые суспензии содержат долю растворенного инсулина и долю суспензированного инсулина кристаллической формы. Эта доля кристаллического инсулина при постоянном содержании инсулина может варьироваться в широких диапазонах. В этом случае может оказаться выгодней использовать на этапе определения весовые коэффициенты, которые были определены на основе чистого инсулинового раствора. При использовании весовых коэффициентов чистого раствора устраняется влияние эффектов рассеивания, которые были обусловлены суспендированными кристаллами.
С помощью описанных математических оценочных способов может происходить анализ продуктов на высокой скорости, например в течение только 5 мс. Это позволяет проанализировать большое число продуктов в течение короткого промежутка времени. К тому же способ не является инвазивным и может работать бесконтактно. Вследствие этого, он очень хорошо подходит, например, для анализа продуктов на упаковочной линии или в сочетании с установкой расфасовки для картриджей или бутылок. Этот анализ может происходить в реальном времени и регистрировать 100% продуктов, транспортируемых на упаковочной линии. С помощью способа по изобретению может быть проанализировано друг за другом, по меньшей мере, 3, предпочтительно, по меньшей мере, 8 или даже 50 продуктов в секунду. Тем самым он подходит, например, для контроля единиц продукта при изготовлении, расфасовки и/или упаковки растворов и дисперсий для фармацевтических целей.
С помощью способа по изобретению, например, является возможным при расфасовке растворов или дисперсий для фармацевтических целей перейти от выборочного контроля к 100% контролю.
Предметом настоящего изобретения является также аппаратура для определения количественного содержания, по меньшей мере, одной субстанции в движущемся продукте, который включает раствор или дисперсию в резервуаре, включающая:
источник излучения для облучения продукта, который испускает излучение в ближнем инфракрасном диапазоне;
устройство приема излучения, которое принимает отраженное или переданное продуктом излучение;
спектрометр для приема излучения от устройства приема излучения и для подготовки выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения для нескольких различных длин волн;
устройство для количественного определения на основе выходного сигнала содержания, по меньшей мере, одной субстанции, содержащейся в дисперсии или растворе.
Устройство приема излучения может иметь фокусирующую линзу и световод. Спектрометр может иметь в качестве детектора фотодиодную матрицу.
Аппаратура предпочтительно дополнительно имеет калибровочное устройство, с помощью которого определяется количественное содержание, по меньшей мере, одной субстанции по альтернативному способу, например, хроматографом жидкостей высокого давления.
Аппаратура может в дальнейшем дополнительно иметь сортировочное устройство, с помощью которого отсортировываются продукты, не соответствующие спецификации, которые были определены с помощью способа по изобретению. Продуктами, не соответствующими спецификации, являются те продукты, которые выходят за рамки предварительно определенных критериев целостности.
Если аппаратура (также) применяется для качественного анализа дисперсий, то она далее предпочтительно включает устройство для гомогенизации дисперсий, подлежащих качественному анализу, до анализа дисперсий. Дисперсии могут, например, гомогенизироваться в резервуарах посредством механизма встряхивания или механизма вращения. Но гомогенизация уже может быть достигнута посредством процесса расфасовки.
В дальнейшем, аппаратура может иметь устройство для распознавания положения продукта, например систему отображения или световой затвор.
Аппаратура может использоваться в сочетании с устройством расфасовки, в котором первичные упаковки наполняются раствором или дисперсией. Аппаратура также может быть составной частью подобного устройства наполнения.
В форме осуществления изобретения подготавливается аппаратура, которая работает при пропускании, причем устройство имеет световод, который направляет излучение, испускаемое источником излучения к месту нахождения продукта.
Далее изобретение более подробно объясняется со ссылкой на фигуры.
Фигура 1 схематично показывает устройство по изобретению, которое работает при пропускании. Устройство включает источник 1 излучения, например вольфрамовую галогеновую лампу. Испускаемое источником излучения ближнее инфракрасное излучение коллимируется собирающей линзой 2 и направляется к месту нахождения продукта 4 при помощи световода 3. Продукт может являться, например, стеклянным картриджем, который содержит инсулиновую суспензию и, например, приходящим от наполнительного устройства, и который проводится на транспортере мимо конца световода 3. Излучение, переданное продуктом 4, коллимируется фокусирующей линзой 5 и направляется на спектрометр 6 при помощи световода. В спектрометре 6 переданное излучение, которое содержит спектральную информацию о просвеченном продукте, расщепляется с помощью решетки 7 на излучение разных длин волн и обнаруживается фотодиодной матрицей 8. Интенсивности, обнаруженные фотодиодной матрицей в зависимости от длины волны, преобразовываются при помощи аналого-цифрового преобразователя 9 в цифровые сигналы и обрабатываются в устройстве 10 определения, например персональном компьютере.
Пример 1
Целью контроля наполнения инсулином является количественный контроль содержания инсулина в на 100% наполненных инсулиновых ампулах. При этом содержание инсулина наполненных инсулиновых суспензий должно отличаться максимум на ±5% от объявленной величины. Резко выпадающие значения должны безупречно обнаруживаться.
Для имитации контроля наполнения инсулином были разработаны калибровки с набором калибровочных проб, которые содержали кристаллический инсулин Insuman Basal® в первичной упаковке (стеклянных картиджах), и затем исследовались пробы продукта. Для калибровки применялись инсулиновые картриджи с точно известным содержанием инсулина от 90 до 120% заданного содержания. Базовые значения определялись с помощью способа HPLC. Перед измерениями картриджи тщательно встряхивались для того, чтобы существовала гомогенная суспензия.
Спектры инсулина были сняты спектрометром с фотодиодной матрицей (MCS 511 NIR 1.7) при пропускании. Диапазон длин волн измерения составлял от 960 до 1760 нм, причем обрабатывался диапазон длин волн от 960 до 1360 нм. В качестве источника ближнего инфракрасного излучения использовалась 20 Вт галогеновая лампа. Спектрометр регулярно настраивался по отношению к базовым стандартам. В качестве базовой величины использовался BG5 и BG9-фильтр.
Для предварительной обработки спектра они были сглажены и стандартизированы. Использовались спектры в ответвлении 0. При этом в спектрах сохранялись рассеивающие свойства проб инсулина.
Затем спектры обрабатывались с помощью метода многомерной оценки. В качестве регрессионного способа применялась PLS-регрессия (partial least square), но также могут применяться и другие методы многомерной оценки. Посредством регрессии устанавливается математическая взаимосвязь между спектральной информацией проб инсулина и содержания инсулина в них. С помощью этой взаимосвязи из спектра неизвестной пробы можно позднее вычислить содержание инсулина этой пробы. Фигура 2 показывает корреляцию между значениями, измеренными с помощью способа HPLC, и значениями, вычисленными из трансмиссионных спектров ближнего инфракрасного излучения, для общего содержания инсулина калибровочных проб Basal®-Insulin (в процентах от заданного содержания). Становится понятно, что между значениями, полученными из NIR-спектров, и значениями, полученными с помощью способа HPLC, существует хорошая корреляция.
Затем исследовались пробы из процесса производства инсулина. При этом речь шла о пробах, которые были получены в результате обычного производственного процесса и были отвергнуты как не готовые к эксплуатации. Из полученных NIR-спектров с помощью уравнения множественной регрессии было вычислено содержание инсулина. Затем те же самые ампулы были исследованы с помощью способа HPLC.
Фигура 3 показывает определенное способом HPLC общее содержание инсулина, фигура 4 - общее содержание инсулина в исследованных пробах, определенного из NIR-спектров с помощью описанного в описании способа анализа (в Международных Единицах).
Значения, полученные из трансмиссионных спектров ближнего инфракрасного излучения и с помощью способа HPLC, показывают хорошее соответствие. Становится понятно, что резко выпадающие значения, полученные посредством способа HPLC, могут быть однозначно обнаружены с помощью сглаженных и стандартизированных трансмиссионных спектров ближнего инфракрасного излучения.
Пример 2
Целью контроля наполнения инсулином является количественный контроль содержания инсулина в на 100% наполненных инсулиновых ампулах. При этом содержание инсулина в заполняющих инсулиновых суспензиях должно отличаться максимум на ±5% от объявленной величины. Контроль должен происходить либо во время наполнения на перемещаемых инсулиновых картриджах, либо после наполнения на уже наполненных картриджах. В обоих случаях измерение происходит через первичную тару (стеклянный картридж) и в подвижном материале.
Для имитации скоростей, которые существуют при наполнении инсулиновых картриджей, использовалась оптическая контрольная машина фирм EISAI Machinery тип 288. Эта машина может быть укомплектована инсулиновыми картриджами (суспензиями) и приводит картриджи во вращение, таким образом, что гомогенная суспензия возникает с помощью содержащихся в картридже металлических шариков. В эту машину встроена аппаратура, измеряющая ближнее инфракрасное излучение, которая имеет конструкцию, сопоставимую с конструкцией, изображенной на фигуре 1. Измерение происходит в перемещаемом, находящемся во вращении картридже при мощности 150 картриджей в минуту. При этом следует обратить внимание на то, что к моменту измерения существует гомогенная суспензия. Встроенная измерительная аппаратура состоит из 50-ваттной галогеновой лампы (Comar 12LL50), держателя для лампы со встроенной фокусирующей линзой (например, Comar 20LL00), которая фокусирует фокус излучения на центр инсулинового картриджа, второй фокусирующей линзы (например, Comar 80TC50), которая коллимирует переданное излучение и направляет его по вводу (например, Zeiss, Nr. 772571-9020-000) и световоду (например, Zeiss, CZ# 1050-724) на фотодиодный детектор (Zeiss MMS NIR №301261). На детекторе аналоговые сигналы преобразовываются в цифровые и считываются в текстовый файл. Всего излучение измеряется на 128 фотодиодах в диапазоне примерно от 900 до 1670 нм. Момент измерения запускается через световой затвор (Wenglor UM55PA2 & 083-101-202), который при прохождении картриджа через ход лучей управляет съемкой спектра. Фотодиодный детектор настраивается в день каждого измерения сначала по отношению к спектралону.
С помощью описанной аппаратуры измеряются инсулиновые приготовления (суспензии) типа Insuman Basal, Insuman Comb 25 и Insuman Comb 50. Длительность съемки спектра составляла 8 миллисекунд (мс).
Анализ спектров инсулина происходил с помощью описанного в описании способа по отношению к спектрам модели. Спектры модели и их изменчивость были получены путем измерения 8 картриджей, заполненных водой. Спектры модели и инсулина были сглажены и автомасштабированы. Затем при использовании весовых коэффициентов, зависящих от длины волны, вычислялось эвклидово кодовое расстояние каждого спектра инсулина от среднего спектра модели.
Для каждого типа приготовления Insuman Basal, Insuman Comb 25 и Insuman Comb 50 были изготовлены образцы различной концентрации и вычислялись эвклидовы кодовые расстояния для спектра модели. Зависимость содержания инсулина от эвклидова кодового расстояния представлена на фигуре 5 на примере для различных типов приготовления для Insuman Comb 25. Точность способа также обнаруживается, так как представлены 4 повторных измерения. Для каждого типа приготовления получается калибровочная функция (Polynom 2. Grades), с помощью которой эвклидово кодовое расстояние может быть пересчитано в содержание инсулина. После пересчета эвклидова расстояния в содержание инсулина следует обратить внимание на два поправочных коэффициента. На содержание инсулина должна быть внесена поправка с учетом температуры измеряемого материала. Дополнительно может вступить в силу фактор, который можно объяснить различными распределениями размеров кристаллов в суспензии. За счет этого содержание может быть соотнесено в процентном отношении с первыми 20 результатами. Вследствие этого получают содержание в процентах заданной величины относительно первых картриджей одной расфасовки. Полученное содержание инсулина может, с другой стороны, быть скорректировано на коэффициент, который получается из соотношения нескорректированной величины пробы к параллельно измеренному содержанию инсулина. На фигуре 6 этот поправочный коэффициент вычисляется для пробы 16 и, например, таким образом, оценивается серия картриджей неизвестного содержания для других типов приготовлений для Insuman Comb 25. При этом речь идет о пробах, которые получены при стандартном процессе изготовления и которые были отвергнуты, как не готовые к эксплуатации. Поправочный коэффициент для температуры не применялся, так как отсутствовали различия в ходе измерения. Остальные образцы были проанализированы выборочно с помощью метода HPLC.
Можно признать, что результаты, полученные с помощью способа по изобретению (черные четырехугольники), совпадают с результатами, полученными по обычному способу (HPLC, черные кресты). Можно однозначно и точно судить, находится ли величина в пределах границ от 95 до 105% или выходит за нее.
Claims (22)
1. Способ определения количественного состава движущегося продукта со следующими этапами:
облучение продукта источником излучения в диапазоне ближнего инфракрасного излучения;
прием излучения, которое передается через движущийся продукт, в первичной упаковке и получение выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн;
определение на основе выходного сигнала с помощью математического метода, находится ли продукт в рамках предварительно определенных критериев целостности или нет, отличающийся тем, что движущийся продукт является продуктом, который содержит дисперсию, содержащую кристаллический и/или растворенный инсулин, и на основе выходного сигнала количественно определяют содержание инсулина в дисперсии.
облучение продукта источником излучения в диапазоне ближнего инфракрасного излучения;
прием излучения, которое передается через движущийся продукт, в первичной упаковке и получение выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн;
определение на основе выходного сигнала с помощью математического метода, находится ли продукт в рамках предварительно определенных критериев целостности или нет, отличающийся тем, что движущийся продукт является продуктом, который содержит дисперсию, содержащую кристаллический и/или растворенный инсулин, и на основе выходного сигнала количественно определяют содержание инсулина в дисперсии.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что инсулин присутствует в дисперсной и/или непрерывной фазе дисперсии.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят, по меньшей мере, одну калибровку, при этом содержание инсулина в дисперсии количественно определяется с помощью альтернативного способа.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве альтернативного способа применяется способ HPLC.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапе определения применяется весовой коэффициент.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, на этапе определения применяют весовые коэффициенты, которые вычисляются на основе раствора.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что раствор для вычисления весовых коэффициентов и дисперсия содержат инсулин, подлежащий количественному определению.
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что инсулин, содержащийся в дисперсии, разделен между непрерывной и дисперсной фазами.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что движущийся продукт содержится в инсулиновой ампуле или инсулиновом картридже.
10. Аппаратура для определения количественного содержания инсулина в движущемся продукте, который содержит дисперсию, содержащую кристаллический и/или растворенный инсулин, в первичной упаковке, содержащая:
источник излучения, выполненный с возможностью испускать излучение в диапазоне ближнего инфракрасного излучения для облучения продукта; устройство приема излучения, выполненное с возможностью принимать переданное через движущийся продукт в первичной упаковке излучение;
спектрометр для приема излучения от устройства приема излучения и для подготовки выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн;
устройство для количественного определения содержания инсулина, содержащегося в дисперсии, на основе выходного сигнала и устройство для распознавания положения продукта.
источник излучения, выполненный с возможностью испускать излучение в диапазоне ближнего инфракрасного излучения для облучения продукта; устройство приема излучения, выполненное с возможностью принимать переданное через движущийся продукт в первичной упаковке излучение;
спектрометр для приема излучения от устройства приема излучения и для подготовки выходного сигнала в соответствии с интенсивностью принятого излучения при нескольких различных длинах волн;
устройство для количественного определения содержания инсулина, содержащегося в дисперсии, на основе выходного сигнала и устройство для распознавания положения продукта.
11. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что спектрометр имеет устройство для расщепления принятого излучения на несколько длин волн для обнаружения посредством фотодиодной матрицы.
12. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что источник излучения является ртутной галогеновой лампой.
13. Аппаратура по п.10 или 12, отличающаяся тем, что устройство имеет дополнительно световод, который направляет излучение, испущенное источником излучения, на место нахождения продукта.
14. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что устройство приема излучения имеет фокусирующую линзу и световод.
15. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что устройство определения использует весовые коэффициенты.
16. Аппаратура по п.15, отличающаяся тем, что применяемые весовые коэффициенты вычисляются на основе раствора.
17. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что аппаратура дополнительно имеет калибровочное устройство, с помощью которого может определяться количественное содержание инсулина по альтернативному методу.
18. Аппаратура по п.17, отличающаяся тем, что калибровочное устройство включает хроматограф жидкостей высокого давления.
19. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что аппаратура дополнительно имеет сортировочное устройство для отсортировки продуктов, которые не находятся в рамках предварительно определенных критериев целостности.
20. Аппаратура по п.10, отличающаяся тем, что аппаратура дополнительно включает устройство для гомогенизации дисперсий, подлежащих количественному определению.
21. Применение аппаратуры по одному из пп.10-20 для контроля единиц продукции при изготовлении, расфасовке и/или упаковке растворов или дисперсий для фармацевтических целей.
22. Установка для расфасовки растворов и дисперсий, включающая аппаратуру согласно одному из пп.10-20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10326152.4 | 2003-06-06 | ||
| DE10326152A DE10326152A1 (de) | 2003-06-06 | 2003-06-06 | Verfahren und Vorrichtung zur quantitativen Analyse von Lösungen und Dispersionen mittels Nahinfrarot-Spektroskopie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005141437A RU2005141437A (ru) | 2006-09-10 |
| RU2395073C2 true RU2395073C2 (ru) | 2010-07-20 |
Family
ID=33494930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005141437/28A RU2395073C2 (ru) | 2003-06-06 | 2004-05-22 | Способ и оборудование для количественного анализа растворов и дисперсий с помощью ближней инфракрасной спектроскопии |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1635698B1 (ru) |
| JP (1) | JP5007118B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060037266A (ru) |
| CN (1) | CN100444782C (ru) |
| AU (1) | AU2004244713B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0410988A (ru) |
| CA (1) | CA2528373C (ru) |
| CY (1) | CY1114655T1 (ru) |
| DE (1) | DE10326152A1 (ru) |
| DK (1) | DK1635698T3 (ru) |
| ES (1) | ES2435042T3 (ru) |
| HK (1) | HK1089919A1 (ru) |
| IL (1) | IL172371A (ru) |
| MX (1) | MXPA05012660A (ru) |
| NO (1) | NO338611B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ543961A (ru) |
| PL (1) | PL1635698T3 (ru) |
| PT (1) | PT1635698E (ru) |
| RU (1) | RU2395073C2 (ru) |
| SI (1) | SI1635698T1 (ru) |
| UA (1) | UA90847C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004107969A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580394C1 (ru) * | 2012-02-02 | 2016-04-10 | ФОСС Аналитикал А/С | Способ управления производственным процессом |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE202007001444U1 (de) | 2007-01-31 | 2008-06-12 | Seidenader Maschinenbau Gmbh | Vorrichtung zur Prüfung von mit Insulin gefüllten Behältnissen |
| DE102008037713A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Systektum Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Konzentrationsanalyse des Inhalts von medikamentgefüllten Glasbehältern |
| CN104062258B (zh) * | 2013-05-07 | 2017-02-22 | 山东东阿阿胶股份有限公司 | 一种采用近红外光谱快速测定复方阿胶浆中可溶性固形物的方法 |
| US10435253B2 (en) * | 2013-07-19 | 2019-10-08 | Wilco Ag | Method of in-line testing devices and testing apparatus |
| CN113477149B (zh) | 2013-11-06 | 2023-09-12 | 贝克顿·迪金森公司 | 微流体性装置和制造和使用其的方法 |
| BR112016010721B1 (pt) | 2013-11-13 | 2021-06-01 | Becton, Dickinson And Company | Método e sistema de análise de uma amostra para um analito |
| KR101697499B1 (ko) | 2015-11-16 | 2017-01-19 | 세메스 주식회사 | 액 공급 유닛 및 이를 가지는 기판 처리 장치 |
| KR101977757B1 (ko) | 2017-05-10 | 2019-05-14 | 세메스 주식회사 | 기판 처리 장치 |
| KR101977771B1 (ko) | 2017-05-10 | 2019-05-14 | 세메스 주식회사 | 기판 처리 장치 |
| EP3499219B1 (de) * | 2017-12-14 | 2020-08-05 | Medios Manufaktur GmbH | Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels |
| CN110887809B (zh) * | 2018-09-07 | 2022-07-12 | 湖南中烟工业有限责任公司 | 一种基于近红外光谱技术测定烟丝中梗含量的方法 |
| JP7541220B2 (ja) * | 2020-01-17 | 2024-08-28 | ガルシア、ローラ ロドリゲス | 液体医薬品の品質を特定するための方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04110641A (ja) * | 1990-08-30 | 1992-04-13 | Shionogi & Co Ltd | 粉末剤充填バイアルの検査方法および装置 |
| DK17791D0 (da) * | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Novo Nordisk As | Beholderinspektion |
| DE4121429C2 (de) * | 1991-06-28 | 1996-09-12 | Krieg Gunther | Verfahren und Vorrichtung zur Untersuchung von Gasphasen in Getränkeflaschen |
| DE4200971C2 (de) * | 1992-01-16 | 1997-08-07 | Krieg Gunther | Verfahren und Vorrichtung für die Schadstoffdetektion und - identifikation in Getränkeflaschen in Abfüllinien |
| DE4205722C2 (de) * | 1992-02-25 | 1994-07-14 | Krieg Gunther | Verfahren und Vorrichtung zur Identifikation und Unterscheidung zwischen Schadstoffen und Inhaltsstoffen in Behältern |
| ATE144731T1 (de) * | 1993-04-30 | 1996-11-15 | Massen Robert | Verfahren und vorrichtung zur sortierung von materialteilen |
| US5900634A (en) * | 1994-11-14 | 1999-05-04 | Soloman; Sabrie | Real-time on-line analysis of organic and non-organic compounds for food, fertilizers, and pharmaceutical products |
| GB2297377B (en) * | 1995-01-25 | 1999-03-10 | Secr Defence | Screening device |
| US6040578A (en) * | 1996-02-02 | 2000-03-21 | Instrumentation Metrics, Inc. | Method and apparatus for multi-spectral analysis of organic blood analytes in noninvasive infrared spectroscopy |
| US5861174A (en) * | 1996-07-12 | 1999-01-19 | University Technology Corporation | Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs |
| EP0946565B1 (en) * | 1996-12-20 | 2003-10-15 | Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju "Tabifarm" | Method and device for production of lyophilized hydrochloride-1ss, 10ss-epoxy-13-dimethylamino-guaia-3(4)-en-6,12-olide |
| ATE239913T1 (de) * | 1997-06-24 | 2003-05-15 | Uhlmann Visiotec Gmbh | Vorrichtung und verfahren zum verifizieren der integrität eines produkts |
| DE19751862C2 (de) * | 1997-11-22 | 2002-09-19 | Lutz Priese | Verfahren und Vorrichtung zum Identifizieren und Sortieren von bandgeförderten Objekten |
| EP1214578A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-19 | CME Telemetrix Inc. | Method for determination of analytes using near infrared, adjacent visible spectrum and an array of longer near infrared wavelengths |
| CN2393064Y (zh) * | 1999-11-22 | 2000-08-23 | 孙勇 | 板式热管散热器 |
| US6765212B2 (en) * | 2001-02-12 | 2004-07-20 | Analytical Spectral Devices, Inc. | System and method for combining reflectance data |
-
2003
- 2003-06-06 DE DE10326152A patent/DE10326152A1/de not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-22 DK DK04739300.4T patent/DK1635698T3/da active
- 2004-05-22 ES ES04739300T patent/ES2435042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-22 MX MXPA05012660A patent/MXPA05012660A/es active IP Right Grant
- 2004-05-22 JP JP2006508190A patent/JP5007118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-22 CN CNB2004800157801A patent/CN100444782C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-22 WO PCT/EP2004/005528 patent/WO2004107969A1/de active Application Filing
- 2004-05-22 AU AU2004244713A patent/AU2004244713B2/en not_active Ceased
- 2004-05-22 CA CA2528373A patent/CA2528373C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-22 SI SI200432111T patent/SI1635698T1/sl unknown
- 2004-05-22 PT PT47393004T patent/PT1635698E/pt unknown
- 2004-05-22 UA UAA200600149A patent/UA90847C2/ru unknown
- 2004-05-22 RU RU2005141437/28A patent/RU2395073C2/ru active
- 2004-05-22 PL PL04739300T patent/PL1635698T3/pl unknown
- 2004-05-22 BR BRPI0410988-0A patent/BRPI0410988A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-05-22 NZ NZ543961A patent/NZ543961A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-22 KR KR1020057023462A patent/KR20060037266A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-22 EP EP04739300.4A patent/EP1635698B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-12-05 IL IL172371A patent/IL172371A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-04 NO NO20060042A patent/NO338611B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-09-25 HK HK06110650.4A patent/HK1089919A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-11-25 CY CY20131101053T patent/CY1114655T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ВЕЧКАСОВ И.А. и др. Приборы и методы анализа в ближней инфракрасной области. - М.: Химия, с.25-27. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580394C1 (ru) * | 2012-02-02 | 2016-04-10 | ФОСС Аналитикал А/С | Способ управления производственным процессом |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2004244713B2 (en) | 2009-06-11 |
| EP1635698A1 (de) | 2006-03-22 |
| EP1635698B1 (de) | 2013-08-28 |
| DK1635698T3 (da) | 2013-12-09 |
| MXPA05012660A (es) | 2006-08-23 |
| AU2004244713A1 (en) | 2004-12-16 |
| SI1635698T1 (sl) | 2013-12-31 |
| PL1635698T3 (pl) | 2014-03-31 |
| JP2006527358A (ja) | 2006-11-30 |
| CN100444782C (zh) | 2008-12-24 |
| RU2005141437A (ru) | 2006-09-10 |
| BRPI0410988A (pt) | 2006-07-04 |
| NO338611B1 (no) | 2016-09-12 |
| PT1635698E (pt) | 2013-10-22 |
| CN1802120A (zh) | 2006-07-12 |
| CA2528373C (en) | 2013-10-29 |
| NO20060042L (no) | 2006-01-04 |
| HK1089919A1 (en) | 2006-12-15 |
| IL172371A (en) | 2011-04-28 |
| DE10326152A1 (de) | 2005-01-05 |
| NZ543961A (en) | 2008-11-28 |
| CY1114655T1 (el) | 2016-12-14 |
| ES2435042T3 (es) | 2013-12-18 |
| KR20060037266A (ko) | 2006-05-03 |
| CA2528373A1 (en) | 2004-12-16 |
| JP5007118B2 (ja) | 2012-08-22 |
| UA90847C2 (ru) | 2010-06-10 |
| WO2004107969A1 (de) | 2004-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO338611B1 (no) | Fremgangsmåte for kvantitativ analyse av løsninger og dispersjoner ved hjelp av nærinfrarød-spektroskopi | |
| US5258825A (en) | Optical compositional analyzer apparatus and method for detection of ash in wheat and milled wheat products | |
| US6748251B2 (en) | Method and apparatus for detecting mastitis by using visual light and/or near infrared lights | |
| US7294837B2 (en) | Tablets press with integral NIR measuring device | |
| US20090009750A1 (en) | Method for automatically detecting factors that disturb analysis by a photometer | |
| JPH06186159A (ja) | 近赤外透過スペクトルによる果実糖度の非破壊測定法 | |
| JPH1019885A (ja) | 濃度測定装置およびその方法 | |
| JPH10510362A (ja) | 血液および他の試料を分析する装置 | |
| Patel | Near Infrared Spectroscopy: Basic principles and use in tablet evaluation | |
| US7755051B2 (en) | Method and device for the quantitative analysis of solutions and dispersions by means of near infrared spectroscopy | |
| US20050092941A1 (en) | Method and device for the quantitative analysis of solutions and dispersions by means of near infrared spectroscopy | |
| JP6328530B2 (ja) | 血液凝固検出装置、血液凝固検出方法及び血液凝固検出プログラム | |
| JPH1164217A (ja) | 分光分析機における成分量検出装置 | |
| JP2642971B2 (ja) | 青果物の成分測定装置 | |
| CN115015168A (zh) | 一种熔融物料混合过程监测方法及系统 | |
| JPH11173982A (ja) | 血清中蛋白質濃度の測定方法および装置 | |
| JPH07301598A (ja) | 光センサープローブ | |
| JPH0547782B2 (ru) | ||
| JPH0290041A (ja) | 分光分析方法及び装置 | |
| JPH05273119A (ja) | 拡散反射光とり出し方法及び拡散反射分光計測方法 | |
| JP6666702B2 (ja) | 測定方法および測定装置 | |
| JPH02203253A (ja) | 吸光光度計 | |
| JPH04132939A (ja) | 光学式穀粒分析装置 | |
| Bujaroska et al. | Validation of NIR methods for identification of ibuprofen lysine | |
| JPH08292104A (ja) | 青果物の温度計測方法及び温度計測装置 |