KR20060037266A - 근적외선 분광기를 사용한 용액 및 분산액의 정량적분석방법 및 이를 위한 장비 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 제품을 근적외선 범위의 방사선 공급원으로 조사하는 단계, 제품에 의해 반사되거나 제품을 통해 투과하는 방사선을 수집하고, 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선의 강도에 상응하는 출력 시그날을 제공하는 단계 및 수학적 방법을 사용하여 제품이 출력 시그날을 근거로 하여 소정의 품질 기준내에 존재하는지의 여부를 검지하는 단계를 포함하여, 제품의 조성을 정량 분석하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 활동성 제품은 용액 또는 균질한 분산액을 함유하고, 이러한 분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량은 정량적으로 측정된다. 또한, 본 발명은 이러한 방법을 실시하기 위한 장치에 관한 것이다.

근적외선 범위, 방사선 공급원, 출력 시그날, 품질 기준, 활동성 제품, 용액, 균질한 분산액, 정량 분석.

Description

근적외선 분광기를 사용한 용액 및 분산액의 정량적 분석방법 및 이를 위한 장비{Method and device for the quantitative analysis of solutions and dispersions using near infra-red spectroscopy}

본 발명은, 근적외선 분광기에 의한 용액 및 분산액, 예를 들면, 약제학적 목적을 위한 용액 및 분산액의 정량 분석방법 및 이를 위한 장비에 관한 것이다.

약제 제조 분야에 있어서, 약제 안전성의 품질 조절을 향상시키기 위한 노력이 지속적으로 이루어지고 있다. 이 경우, 제조는 우수한 (현재) 제조 관행의 국제적 기준(cGMP)에 따라 실시되고, 이는 약제 모니터링 기관(예를 들면, 미국 식품 의약청, FDA)에 의해 규정된다. 제약업체가 이러한 제조 관행을 중대히 위반하는 경우에는 약제 생산 허가가 취소될 수도 있다.

물리화학 및 미생물학 시험 및 제품의 승인은 우수한 제조 관행의 중요한 부분이다. 이러한 시험 과정에서, 제품의 품질을 규정하는 다수의 매개변수가 시험되고, 명세가 비교된다. 이러한 명세는 라이센싱 서류 또는 국제 규격집에서 발견된다. 제품은 모든 명세가 부합하는 한 오랫 동안 시판될 수 있다. 이들 시험 파라미터 중의 한 가지는 정량적으로 측정되어야 하는 활성제 함량이다. 정량적 측정은 통상 무작위 검사 및 파괴적 시험 형태로 수행된다. 샘플 제조를 필요로 하는, 액체 크로마토그래피 또는 기체 크로마토그래피 방법 또는 분광기 방법이 분석 방법으로서 바람직하게 사용된다. 이들 방법은, 분석 속도가 매우 느리지만, 비교적 높은 정확성에 의해 구별된다. 따라서, 이들 방법은 결과를 인라인, 즉 제조 공정 도중에 직접 제공하기에는 부적합하다. 추가로, 이러한 측정은 1차 패키징시의 제품에 대해서는 실시할 수 없다.

무작위 검사 배치 시험의 단점은 유행 또는 변칙 성과를 제조 동안, 예를 들면, 현탁액을 충전할 때에 확인할 수 없다는 것이다. 제품은 이들이 실제로 승인 범위내에 포함되지 않더라도 명세에 따라 승인될 위험이 있다. 이들 "명세 이외(OOS)"의 제품은, 예를 들면, 일시적 생산 문제 또는 제품 혼합으로 인해 발생할 수도 있다.

작동 생산 라인에서 각각 생성된 단위의 완전한(무작위 검사가 아닌) 시험 요건은 비파괴적 작동 및 충분히 신속한 분석방법에 의해서만 충족될 수 있다. 두 가지 요건은 원칙적으로 분광학 방법에 의해 충족될 수 있다. 그러나, 분광학 방법 대다수는, 예를 들면, 샘플을 용해, 농축 또는 희석시킴으로써 선행 샘플 제조 없이 정량적 분석 결과를 제공하는 데에 부적합하다. 원칙적으로, 이들 방법은 또한 1차 패키징(예를 들면, 유리 또는 플라스틱)을 통해 및/또는 분산 시스템으로부터 정량적으로 평가가능한 스펙트럼을 생성하기에 부적합하다. 이러한 작업을 수행하는 데에는 800 내지 2500nm에 걸친 근적외선(NIR)의 비교적 좁은 파장 범위만이 사용될 수 있다.

벨트 위로 운반된 물체를 실시간 및 실질적으로 완전하게 조절하는 방법은 폐기물 분류 및 플라스틱 부품의 분류와 관련하여 공지되어 있다. 이들 방법 중의 일부부는 적외선(NIR) 분광기를 사용한다.

유럽 공개특허공보 제1 030 740호는, 특히 폐기물 분류를 위해, 벨트 위로 운반된 물체를 확인 및 분류하는 방법을 기술하는 데, 여기서 물체의 재료 조성은 NIR 측정 기구로 분광기에 의해 기록되고, 분류는 컨베이어 벨트로부터 물체를 제거하여 분광기 결과의 함수로서 실시된다.

유럽 공개특허공보 제0 696 236호는 플라스틱 부품의 분류 방법을 기술하는 데, 여기서 플라스틱 부품은 측정 필드에서 이의 무접촉 샘플링에 의해 각 재료 부품의 물질 부류를 측정하는 재료 검출 시스템을 통해 운송된다. 재료 검출 시스템은 무접촉 작동 재료 센서, 예를 들면, 마이크로파 센서, X-선 센서 또는 근적외선 범위에서 작동하는 분광기 센서를 함유한다.

약제 목적을 위한 현탁액을 충전할 때에는 분리 공정으로 인해 충전 동안에 변화가 일어날 수 있다. 이들 변화는 일부 충전된 단위(예를 들면, 카트리지)가 요구 명세 외부에 존재하는 활성 물질(예: 인슐린) 또는 보조제(예: 프로타민 설페이트)의 함량 값(예를 들면, 인슐린의 경우 공칭가의 95.0 내지 105.0%)을 갖게 할 수 있다.

유럽 특허원 제0 887 638호는, 근적외선(NIR) 방사선 공급원을 사용하고 샘플에 의해 반사된 NIR 광을 검출하는, 활동성 샘플의 조성을 분석하는 방법 및 장치를 기재한다.

원칙적으로, 고압(고성능) 액체 크로마토그래피(HPLC)는 액체 샘플의 정량적 분석에 적합하다. 그러나, HPLC를 사용한 샘플의 정량적 분석에 의한 품질 조절은 느리고 비파괴적으로 일어나지 않는다는 단점이 있다. 따라서, 무작위 검사 품질 조절에만 적합하다. 이 방법은, 이의 활성제 함량이 요구 명세에 포함되는지에 대해 충전된 제품 단위 각각을 검사해야 하는 라인 조절에는 매우 부적합하다.

헤르케르트(Herkert)[참조: 2001, Dissertation, Eberhard-Karls University, Tubingen]는 패키징 라인에서 약제의 라인 조절을 위한 NIR 방법을 평가하였다. 이러한 연구 목적은 특히 VisioNIR^R 분광계[참조: Uhlmann Visio Tec GmbH, Laupheim]을 평가하는 것이다. 이러한 평가는 특히 인슐린 현탁액으로 실시한다.

헤르케르트는 그의 연구에서 재방출을 검출하였다. 즉, NIR 입사광의 확산 반사를 검출하였다. 이 경우, 가용성 및 결정질 인슐린의 조성이 상이한 3개의 상이한 인슐린 종류의 정량적 식별만이 수행되었다. 원료 스펙트럼 또는 유도 스펙트럼의 스펙트럼 차이를 사용하여, NIR 스펙트럼에 의해 개개 제품을 확인할 수 있는지의 여부를 평가하였다. 패턴 인지는 주성분 분석(PCA) 또는 VisioNIR^R 평가 통계치를 이용하여 이들 차이에 근거하여 수행할 수 있다. 정량적 분석은 수행되지 않았다. 액체(인슐린 현탁액)의 측정은 패키징 라인에 걸쳐 VisioNIR^R 분광계 수단으로 불가능하였다. 유리로부터 및 현탁액 위의 공기 공간에서의 산란 효과는 유효한 스펙트럼 기록을 방지하였다[참조: 헤르케르트의 인용 논문, page 76, 2nd paragraph].

본 발명의 목적은, 용액 또는 분산액에 함유된 물질의 신속한 정량적 측정이 가능하고 비침략적이고 비파괴적으로 작동하는, 용액 또는 분산액을 함유하는 제품의 분석방법, 예를 들면, 약제학적 목적의 분석방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 방법은, 예를 들면, 이들이 제조 공정 동안에 충전 시스템 또는 패키징 라인에 충전되는 경우, 용액 또는 분산액 조성의 라인 조절에 사용되도록, 단위 시간당 다수의 제품 단위의 분석에 적합해야 한다. 이 경우, 라인 조절은 실질적으로 모든 제품 단위를 포함하는 실시간 조절을 의미하는 것으로 의도된다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 제품을 근적외선 범위의 방사선 공급원으로 조사하는 단계, 제품에 의해 반사되거나 제품을 통해 투과하는 방사선을 수집하고, 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선의 강도에 상응하는 출력 시그날을 제공하는 단계 및 수학적 방법을 사용하여 제품이 출력 시그날에 근거하여 소정의 품질 기준내에 존재하는지의 여부를 검지하는 단계를 포함하여, 제품의 조성을 정량 분석하는 방법을 사용할 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명에 따르는 방법은, 활동성 제품이 용액 또는 균질한 분산액을 함유하고, 분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량이 출력 시그날에 근거하여 정량적으로 측정되는 것이다.

본 발명과 관련하여, 정량적이란 의미는, 용액 또는 분산액에서 측정되는 하나 이상의 물질의 함량이 일반적으로 셋포인트 값(예를 들면, 약제학적 제형에 의해 규정됨)의 ±3%, 바람직하게는 ±5%, 특히 바람직하게는 ±10%, 특히 ±20% 범위내에서 명백하게 및 정확하게 측정될 수 있음을 의미한다. 명백하게란 의미는, 본 발명에 따르는 방법으로 측정된 값이 1.5% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 특히 바람직하게는 0.5% 이하의 상대 표준 편차에서 신뢰성이 있음을 의미한다. 이 경우, 시도된 및 시험된 방법, 예를 들면, HPLC 등의 크로마토그래피 방법으로 측정한 기준 값은, 기준 값과 본 발명에 따르는 방법으로 측정한 값의 편차가 서로 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 특히 바람직하게는 1% 이하인 경우에 정확한 것으로 간주한다.

제품은 임의의 용액 또는 분산액을 일반적으로 NIR 방사선에 투과성인 용기 속에 함유할 수 있다. 제품이 분산액을 함유하는 경우, 이는 일반적으로 에멀젼 또는 현탁액 등의 액체 분산액일 것이다. 분산액에 함유되고 이의 함량이 본 발명에 따르는 방법으로 정량적으로 측정되는 물질은 연속 상 또는 분산 상으로만 존재하거나, 또는 두가지 상으로 분포할 수 있다. 분산액 또는 용액은 용해된 및/또는 분산된 활성제를 함유하는 약제학적 제품일 수 있다. 이의 함량이 정량적으로 측정되는 물질은, 예를 들면, 약제학적 활성제 또는 보조제일 수 있다. 예를 들면, 용액은 인슐린 용액일 수 있고, 분산액은, 현탁된 결정질 또는 무정형 인슐린을 임의로 용해된 인슐린, 예를 들면, NPH 형태의 인슐린(천연 프로타민 하게돈 인슐린 제제), NPH 인슐린과 용해된 인슐린의 혼합물 또는 인슐린 아연 현탁액과 함께 함유하는 인슐린 현탁액일 수 있다. 이러한 인슐린은, 예를 들면, 사람 인슐린 또는 이의 유전학적으로 또는 효소학적으로 변형된 동족체일 수 있다.

용액 또는 분산액은, 유리 또는 플라스틱으로 제조한, 1차 패키징, 예를 들면, 카트리지, 바이알 또는 병에 존재할 수 있다. 이들은 컨베이어 벨트 위에 배치되고, 본 발명에 따르는 방법으로 전달 공정 동안, 예를 들면, 충전 시스템으로 부터 패키징 기계까지 연구될 수 있다.

본 발명에 따르는 방법은 반사 정렬 또는 투과 정렬로 실시할 수 있다. 당해 방법의 한 가지 양태에 있어서, 작업은 투과 정렬로 수행된다. 즉, 제품을 통해 투과된 방사선을 수집한다.

입증하고자 하는 조성의 제품을 근적외선 범위에서 방사선 공급원으로 조사한다. 근적외선 범위는 통상 800 내지 2500nm의 파장을 포함한다. 적합한 방사선 공급원은, 예를 들면, 수은 할로겐 램프이다.

제품에 의해 반사되거나 투과된 방사선은 방사선 수집 장치에 의해 수집된다. 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선의 강도에 상응하는 출력 시그날이 수득된다. 이는 수집된 방사선을 분광계에서 다수의 파장으로 분리하고 이를 광다이오드 어레이로 검출하여 수행할 수 있다. 각 광다이오드로부터의 전류를 소정 시간에 걸쳐 통합한 다음, 아날로그/디지탈(A/D) 컨버터에 의해 디지탈 시그날로 전환시킬 수 있다.

통합 시간은 활동성 물체 위치의 함수로서 트리거, 예를 들면, 광전자 배리어로 개시할 수 있다.

분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량은 상이한 파장에서 수득한 출력 시그날에 근거하여 수학적 방법을 사용하여 정량적으로 측정한다. 적합한 수학적 방법은 다변수 데이타 분석방법이다. 적합한 방법은, 예를 들면, PLS(부분 최소 제곱) 방법 또는 주성분 분석(PCA)이다. 이러한 방법은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.

수학적 방법은, 평가 동안 기록된 NIR 스펙트럼에서, 조성에 관여하지 않는, 허위 변수의 효과를 감소시키고 동일한 제품 종류의 샘플간에 변화가 없는 스펙트럼 특성을 강조하기 위해 가중 인자(weighting factors)를 사용할 수 있다.

통상적으로, 검량은 대체 수단에 의해 용액 또는 분산액 중의 하나 이상의 물질 함량을 정량적으로 측정함으로써 1회 이상 수행한다.

검량에 사용되는 바람직한 대체 수단은 HPLC이다. 검량은 본 발명에 따르는 방법을 실시하면서 규칙적인 간격으로 반복할 수 있다.

본 발명에 따르는 방법의 한 가지 양태에 있어서, 유럽 공개특허공보 제0 887 638호의 제5면, 제47행 내지 제8면, 제12행에 기재되어 있는 수학적 방법이 사용된다. 유럽 공개특허공보 제0 887 638호는 이와 관련하여 본 명세서에 완전히 포함된다. 가중 인자는 본원에 기재된 수학적 방법에 사용된다.

이 경우, 방사선 강도를 간격(예를 들면, 3.8nm)을 두고 반영하는 본래 스펙트럼 데이타가 보정되고, 분광계 및 방사선 수집 장치의 특징과는 독립적인 기준 값이 수득된다. 이러한 방식으로 검량된 강도는 시그날 노이즈에 기인하는 효과를 최소화하기 위해 평탄하게 하고, 이때 가우스 평탄화 함수가 사용된다. 당해 데이타는 시스템 효과를 최소화하기 위해 자동 칭량할 수 있다. 이를 위해, 스펙트럼의 각각의 강도는 0의 표준 편차 및 전체 파장 범위에 걸쳐 1의 편차로 표준화한다. 각각의 제품 샘플의 기울기 및 스펙트럼 특징과 관련하여 개개 스펙트럼의 차이는 1차 도함수를 형성하여 강조할 수 있다. 1차 도함수 대신에, 또한 2차 또는 0차 도함수를 사용할 수 있다.

이어서, 모델 스펙트럼과 제품 샘플 스펙트럼(샘플 스펙트럼)의 차이를 각각의 측정된 파장에 대해 계산한다. 이러한 차이가 규정된 범위를 초과하면, 샘플은 당해 모델로부터 현저히 상이한 것으로 확인된다.

모델(마스터 모델)은 상이한 제품 종류의 다수의 동일한 샘플에 대한 검량 데이타 기록으로부터 설정한다. 이어서, 평균 스펙트럼을 계산한다. 측정 점(파장)당 모델의 편차를 고려하면, 현저히 높은 표준 편차를 갖는 스펙트럼 범위가 수득된다. 이들 영역은 각종 외부 인자, 예를 들면, 유리의 차이 또는 카트리지 위치의 차이와 관련하여 검량 샘플의 다양성(이들의 조성과 관련하여 등량)을 반영한다. 이들 허위 편차의 효과를 최소화하기 위해, 가중 인자를 계산한다. 이들 가중 인자는 보다 작은 표준 편차를 갖는 스펙트럼 범위를 높은 표준 편차를 갖는 스펙트럼 범위보다 훨씬 높게 칭량한다. 가중 인자는 당해 강도 값과 각 파장에서 모델의 강도 값 사이의 표준 편차 차이로부터 수득된다.

검량 샘플 데이타 기록치에서 모든 데이타 기록치의 유클리디안 거리는 가중 인자를 사용하여 후속적으로 계산한다. 이러한 값의 평균은 당해 모델의 표준 편차에 상응한다. 당해 모델의 평균 유클리디안 거리는 또한 모델링 말기에 계산한다. 이러한 값은 모델 표준 편차와 관련하여 기준 양으로서 제공된다.

본 발명에 따르는 방법이 수행되는 경우, 각 제품 샘플에 대해 수득한 스펙트럼은 모델 스펙트럼과는 정반대이다. 이를 위해, 각 파장에서의 강도와 모델의 상응하는 강도 사이의 유클리디안 거리를 계산하고, 각 파장에서의 가중 인자를 적용한다. 사용되는 가중 인자는 모델링에서 수득된다. 당해 결과를 사용하여 샘플 의 유클리디안 거리를 계산한다. 이는 당해 모델의 모델 표준 편차와 관련하여 기준 양으로서 제공된다.

샘플의 유클리디안 거리의 값은 고정된 한계 값과 후속적으로 비교된다. 한계 값은 당해 모델의 평균 유클리디안 거리 및 가능 범위로부터 유도된다.

위에 기재된 수학적 방법은 용액 및 분산액의 조성을 입증할 수 있게 한다. 분산액의 조성이 입증되는 경우, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 용액에 근거하여 수득되는 가중 인자를 측정 단계에 사용한다. 이 경우, 용액은, 수득되는 가중 인자에 근거하여, 바람직하게는 분산액과 동일한 측정 물질을 함유한다. 분산액에 있어서, 당해 물질은 연속 상과 분산 상 사이에 용해되거나 보다 일반적으로는 분포될 뿐만 아니라 분산될 수도 있다.

예를 들면, 인슐린 현탁액은 용해된 인슐린 부분 및 결정 형태로 현탁된 인슐린 부분을 함유한다. 이러한 결정질 인슐린 부분은 인슐린 함량이 일정한 경우에도 광범위하게 달라질 수 있다. 이 경우, 순수한 인슐린 용액에 근거하여 수득되는 가중 인자를 측정 단계에서 사용하는 것이 유리한 것을 입증할 수 있다. 순수한 용액의 가중 인자를 사용하는 것은 현탁된 결정에 의해 유발되는 산란 효과의 영향을 제거한다.

기재된 수학적 평가 방법에 따라, 제품의 평가를 고속, 예를 들면, 5ms만의 시간 범위에서 수행할 수 있다. 이는 단시간 내에 다수의 제품을 분석할 수 있게 한다. 본 발명의 방법은 또한 비침략적이고, 접촉 없이 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 패키징 라인 또는 카트리지 또는 병용의 충전 시스템과 관련하여 제품 의 분석에 매우 적합하다. 이러한 분석은 실시간으로 수행될 수 있고, 패키징 라인 위로 전송되는 제품 100%를 포함한다. 본 발명에 따르는 방법으로 초당 3개 이상, 바람직하게는 8개 이상 또는 심지어 50개 이상의 제품을 연속적으로 분석할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 약제학적 목적을 위한 용액 또는 분산액의 제조, 충전 및/또는 패키징에서 제품 단위의 라인 조절에 적합하다.

본 발명에 따르는 방법에 의하면, 예를 들면, 약제학적 목적을 위한 용액 또는 분산액을 충전할 때, 무작위 검사 조절을 100%까지 상승시킬 수 있다.

또한, 본 발명은, 근적외선 범위에서 방사선을 방사하는, 제품 조사용 방사선 공급원,

제품에 의해 반사되거나 제품을 통해 투과된 방사선을 수집하는 방사선 수집 장치,

방사선 수집 장치로부터 방사선을 수집하고 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선 강도에 상응하는 출력 시그날을 제공하는 분광계 및

출력 시그날에 근거하여 분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량을 정량적으로 측정하는 장치를 포함하는, 용액 또는 분산액을 용기에 포함하는 활동성 제품에서 하나 이상의 물질의 정량적 함량을 측정하는 장비에 관한 것이다.

방사선 수집 장치는 수렴 렌즈 및 광 섬유를 함유할 수 있다. 방사선 수집 장치는 이의 검출기로서 광다이오드 어레이를 포함할 수 있다.

당해 장비는 바람직하게는, 하나 이상의 물질의 정량적 함량을 대체 수단, 예를 들면, 고속 액체 크로마토그래피로 측정할 수 있는, 검량 장치를 포함한다.

당해 장비는, 본 발명에 따르는 방법으로 수득된 명세에 부합하지 않는 제품의 거부에 사용되는 분류 장치를 추가로 포함한다. 명세에 부합하지 않는 제품은 소정의 품질 기준에 포함되지 않는 것들이다.

당해 장비가 또한 분산액의 정량 분석에 사용되는 경우, 분산액의 분석 전에 정량 분산액을 균질화하는 장치를 포함하는 것이 바람직하다. 분산액은, 예를 들면, 진탕 기작 또는 회전 기작에 의해 용기 속에서 균질화될 수 있다. 그러나, 균질화는 또한 충전 공정에 의해 직접 달성될 수도 있다.

당해 장비는 제품 위치를 검출하는 장치, 예를 들면, 영상화 시스템 또는 광전자 배리어를 추가로 포함할 수 있다.

당해 장비는, 1차 패키징이 용액 또는 분산액으로 충전되는 충전 장비와 함께 사용될 수 있다. 또한, 당해 장비는 이러한 충전 장치의 구성분일 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 투과로 작동하는 장비가 제공되며, 여기서 당해 장치는 방사선 공급원에 의해 방사된 방사선을 제품 위치로 전달하는 광 섬유를 포함한다.

본 발명은 이제 도면을 참조로 하여 이하에서 보다 상세히 설명될 것이다.

도 1은 투과로 작동되는 본 발명에 따르는 장치를 도식적으로 나타낸다. 당해 장치는 방사선 공급원(1), 예를 들면, 텅스텐 할로겐 램프를 포함한다. 방사선 공급원에 의해 방사된 근적외선 방사선은 수렴 렌즈(2)에 의해 평행하게 되고, 광 섬유(3)에 의해 제품(4)의 위치로 전달된다. 제품은, 예를 들면, 인슐린 현탁액을 함유할 수 있고, 예를 들면, 충전 장치로부터 유도되는 경우, 컨베이어 벨트 위의 광 섬유(3)의 말단부를 통해 전송된다. 제품(4)에 의해 투과된 방사선은 수렴 렌즈(5)에 의해 평행하게 되고, 광 섬유에 의해 분광계(6)로 전달된다. 분광계(6)에서, 투과로 방사된 제품(4)의 스펙트럼 정보를 함유하는 투과된 방사선은 격자(7)에 의해 상이한 파장의 방사선으로 분리되고, 광다이오드 어레이(8)에 의해 검출된다. 파장의 함수로서 광다이오드 어레이에 의해 검출된 강도는 A/D 변환기(9)에 의해 디지탈 시그날로 전환되고, 측정 장비(10), 예를 들면, PC에서 평가된다.

실시예 1

인슐린 충전을 라인 모니터링하는 목적은 충전된 인슐린 바이알 100% 중의 인슐린 함량의 정량적 조절이다. 이 경우, 충전된 인슐린 현탁액의 인슐린 함량은 공칭 값과의 편차가 +/- 5% 이하이어야 한다. 예외는 결점 없이 검출할 수 있어야 한다.

인슐린 충전의 모니터링을 시뮬레이팅하기 위해, 검량은 1차 패키징(유리 카트리지)할 때에 결정질 인슈만 바살(Insumann Basal^R) 인슐린을 함유하는 검량 샘플 세트로 실시하고, 생성 샘플을 후속적으로 연구한다. 정확하게 공지된 인슐린 함량이 셋포인트 함량의 90 내지 120%인 인슐린 패키지를 검량에 사용한다. 기준 값은 HPLC로 측정한다. 카트리지는 측정 전에 완전히 진탕시켜 균질한 현탁액으로 되게 한다.

인슐린 스펙트럼은 광다이오드 어레이 분광계(MCS 511 NIR 1.7)을 사용한 투 과로 기록한다. 측정치의 파장 범위는 960 내지 1760nm이고, 960 내지 1360nm의 파장 범위를 평가한다. 20W 할로겐 램프를 NIR 방사선 공급원으로서 사용한다. 분광계는 참조 기준에 대해 규칙적으로 비교한다. BG5 필터 및 BG9 필터가 참조용으로 사용된다.

스펙트럼을 예비 처리하기 위해, 이들을 평탄하게 하고 표준화한다. 스펙트럼은 0차 도함수에서 사용된다. 인슐린 샘플의 산란 특성은 이에 의해 스펙트럼에 유지된다.

스펙트럼을 다변수 평가 방법으로 후속적으로 평가한다. 다른 다변수 평가 방법을 사용할 수 있지만, 회귀 방법으로는 PLS(부분 최소 제곱) 회귀를 사용한다. 인슐린 샘플의 스펙트럼 정보와 인슐린 함량 사이의 수학적 관계는 회귀로부터 수득한다. 이러한 관계를 이용하여 공지되지 않은 샘플의 스펙트럼으로부터 당해 샘플의 인슐린 함량을 이후에 계산할 수 있다.

도 2는 바살(Basal^R) 인슐린 검량 샘플(각각 셋포인트 함량의 %)의 총 인슐린 함량에 있어서 HPLC로 측정한 값과 NIR 투과 스펙트럼으로부터 수득된 값 사이의 상관성을 나타낸다. NIR 스펙트럼에 의해 수득된 값과 HPLC에 의해 수득된 값 사이에는 우수한 상관성이 있음이 명백하다.

이어서, 인슐린 제조 공정으로부터 공정 샘플을 연구한다. 이들은 정규 제조 공정에서 수득하고 사용이 부적당한 것으로서 폐기된 샘플이다. 총 인슐린 함량은 다변수 회귀 등식을 이용하여 수득된 NIR 스펙트럼으로부터 수득한다. 동일한 바이알을 HPLC에 의해 후속적으로 연구한다.

도 3은 HPLC로 측정한 연구 샘플의 총 인슐린 함량을 나타내고, 도 4는 기재된 평가 방법으로 측정한 기재된 NIR 스펙트럼으로부터의 총 인슐린 함량을 나타낸다(둘 다 IU).

NIR 투과 스펙트럼으로부터 수득한 값 및 HPLC로 수득한 값은 우수한 매칭을 나타낸다. HPLC로 수득한 예외는 평탄화된 및 표준화된 NIR 투과 스펙트럼을 이용하여 명백하게 검출될 수 있음이 명백하다.

실시예 2

인슐린 충전을 라인 모니터링하는 목적은 충전된 인슐린 바이알 100% 중의 인슐린 함량의 정량적 조절이다. 이 경우, 충전된 인슐린 현탁액의 인슐린 함량은 공칭 값과의 편차가 +/- 5% 이하이어야 한다. 예외는 결점 없이 검출할 수 있어야 한다. 모니터링은 활동성 인슐린 카트리지의 경우 충전 동안 또는 이미 충전된 카트리지의 경우 충전 후에 수행해야 한다. 어느 경우에도, 측정은 1차 패키징(유리 카트리지)을 통해 및 활동 함량에서 수행한다.

인슐린 카트리지의 충전과 관련된 속도를 시뮬레이팅하기 위해, EISAI 마쉬너리(ELSAI Machinery)사의 288 유형의 광학 조절기를 사용한다. 이 기계에는 인슐린 카트리지(현탁액)를 장착할 수 있고, 카트리지를 회전시켜 카트리지 속의 금속 볼에 의해 균질한 현탁액을 형성한다. 도 1과 유사하게 구성된 NIR 측정 장비를 당해 기계에 설치한다. 측정은 분당 150카트리지의 속도로 활동 및 회전 카트리지에서 수행한다. 균질한 현탁액이 측정 시간에 존재하도록 주의해야 한다. 설 치된 측정 장비는 50W 할로겐 램프(Comar 12LL50), 인슐린 카트리지의 중간점 위에 방사선 초점을 맞추는, 통합된 수렴 렌즈(예를 들면, Comar 20LH00)을 갖는 램프용 홀더, 투과된 방사선을 평행하게 하고 커플링(예를 들면, Zeiss, No. 772571-9020-000)을 통해 이를 투과하는 제2 수렴 렌즈(예를 들면, Comar 80TC50) 및 광다이오드 어레이 검출기(Zeiss, MMS NIR No. 301261)에 대한 광 섬유(예를 들면, Zeiss, CZ# 1050-724)로 구성된다. 검출기에서의 유사한 시그날을 디지탈화하고, 텍스트 파일로 판독한다. 전체적으로, 방사선은 약 900 내지 1670nm에 걸쳐 128 광다이오드에서 측정한다. 측정 시간은, 카트리지가 광 경로를 통과함에 따라 스펙트럼을 기록하게 하는 광 배리어(Wenglor UM55PA2 & 083-101-202)를 통해 유도한다. PDA 검출기는 각 측정일에서 스펙트랄론에 대해 초기에 비교한다.

본원에 기재된 장비는 유형 인슈만 바살(Insuman Basal), 인슈만 콤브(Insuman Comb) 25 및 인슈만 콤브 50의 인슐린 제제(현탁액)의 측정에 사용된다. 각각의 스펙트럼은 기록에 8밀리초(ms)가 걸린다.

인슐린 스펙트럼은 발명의 상세한 설명 부분에 기재된 방법을 사용하여 모델 스펙트럼에 대해 판단한다. 모델 스펙트럼 및 이들의 가변성은 8개의 물 충전된 카트리지를 측정하여 수득한다. 모델 및 인슐린 스펙트럼은 평탄하게 하고, 자동 칭량한다. 평균 모델 스펙트럼으로부터 각 인슐린 스펙트럼의 유클리디안 거리는 파장 특이적 가중 인자를 사용하여 후속적으로 계산한다.

상이한 농도의 샘플을 제조하고, 모델 스펙트럼으로부터의 유클리디안 거리를 인슈만 바살, 인슈만 콤브 25 및 인슈만 콤브 50 제제 각각에 대해 계산한다. 유클리디안 거리에 대한 인슐린 함량의 의존성은 상이한 종류의 제제의 예로서 인슈만 콤브 25에 대해 도 5에 제시되어 있다. 4회의 반복 측정이 도시되어 있기 때문에, 당해 방법의 정밀도도 또한 설명된다. 각 종류의 제제에 대한 검량 함수(2차수 다항식) 결과에 의해 유클리디안 거리를 인슐린 함량으로 전환시킬 수 있다. 유클리디안 거리를 인슐린 함량으로 전환시킨 후, 2개의 보정 인자를 고려해야 한다. 인슐린 함량은 측정 물질의 온도에 대해 보정해야 한다. 또한, 제제 특이적 인자는 현탁액에서 상이한 결정 크기 분포를 반영해야 한다. 따라서, 당해 함량은 처음 20개 결과에 대한 백분률로서 표시할 수 있다. 이 경우, 당해 함량은 최초 충전 카트리지를 기준으로 한 목표 값의 백분률로서 수득된다. 한편, 수득된 인슐린 함량은 또한, 보정되지 않은 샘플 값 대 동시에 측정된 인슐린 함량의 비를 나타내는 인자에 의해 보정할 수 있다. 도 6에서, 이러한 보정 인자를 샘플 16에 대해 측정하고, 공지되지 않은 함량의 일련의 카트리지를, 예를 들면, 다른 종류의 제제를 위해 인슈만 콤브 25에 대해 평가한다. 당해 샘플은 규정 제조 공정으로 수득하고, 사용이 부적당하여 폐기하였다. 측정 과정에서 차이가 없었기 때문에, 온도에 대한 보정 인자는 적용하지 않았다. 추가의 샘플을 무작위 검사 방식으로 HPLC에 의해 분석한다. 본 발명의 방법을 사용한 결과(검은색 직사각형)는 통상의 방법에 의한 결과(HPLC, 검은색 십자형)와 양호하게 일치한다. 이는, 소정 값이 95 내지 105% 내외의 범위에 존재하는지를 명백하고 정확하게 판달할 수 있다.

Claims (27)

1. 제품을 근적외선 범위의 방사선 공급원으로 조사하는 단계,

   제품에 의해 반사되거나 제품을 통해 투과하는 방사선을 수집하고, 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선의 강도에 상응하는 출력 시그날을 제공하는 단계 및

   수학적 방법을 사용하여 제품이 출력 시그날을 근거로 하여 소정의 품질 기준내에 존재하는지의 여부를 검지하는 단계를 포함하여, 제품의 조성을 정량 분석하는 방법에 있어서,

   활동성 제품이 용액 또는 균질한 분산액을 함유하고, 당해 분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량이 출력 시그날을 근거로 하여 정량적으로 측정됨을 특징으로 하는, 제품의 조성을 정량 분석하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 제품이 활동성인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제품이 분산액을 함유하고, 하나 이상의 물질이 분산액의 분산 상 및/또는 연속 상에 존재하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제품을 통해 투과하는 방사선이 수집되는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 검량이, 대체 수단에 의해 용액 또는 분산액 중의 하나 이상의 물질의 함량을 정량적으로 측정함으로써 1회 이상 수행되는 방법.
6. 제5항에 있어서, HPLC가 대체 수단으로서 사용되는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 측정 단계가 가중 인자(weighting factor)를 사용하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 제품이 분산액을 함유하고, 용액에 근거하여 제공되는 가중 인자가 측정 단계에서 사용되는 방법.
9. 제8항에 있어서, 가중 인자 제공용 용액과 분산액이 정량적으로 측정되는 동일한 물질을 함유하는 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 분산액에 함유된 물질이 연속 상과 분산 상 사이에 분포되는 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 제품이 결정질 및/또는 용해 된 인슐린을 함유하는 분산액을 함유하는 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 활동성 제품이 1차 패키징내의 용액 또는 분산액인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 활동성 제품이 인슐린 바이알 또는 인슐린 카트리지인 방법.
14. 근적외선 범위에서 방사선을 방사하는, 제품 조사용 방사선 공급원,

    제품에 의해 반사되거나 제품을 통해 투과하는 방사선을 수집하는 방사선 수집 장치,

    방사선 수집 장치로부터 방사선을 수집하고 다수의 상이한 파장에서 수집된 방사선의 강도에 상응하는 출력 시그날을 제공하는 분광계 및

    출력 시그날에 근거하여 분산액 또는 용액에 함유된 하나 이상의 물질의 함량을 정량적으로 측정하는 장치를 포함하는, 용액 또는 균질한 분산액을 용기에 포함하는 활동성 제품내의 하나 이상의 물질의 함량을 정량적으로 측정하기 위한 장비.
15. 제14항에 있어서, 분광계가, 광다이오드 어레이에 의한 검출을 위해, 수집된 방사선을 다수의 파장으로 분리하는 장치를 포함하는 장비.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 방사선 공급원이 수은 할로겐 램프인 장비.
17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 장치가, 방사선 공급원에 의해 방사된 방사선을 제품 위치로 전달하는 광 섬유를 추가로 포함하는 장비.
18. 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선 수집 장치가 수렴 렌즈 및 광 섬유를 포함하는 장비.
19. 제14항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 측정 장치가 가중 인자를 사용하는 장비.
20. 제19항에 있어서, 사용되는 가중 인자가 용액에 근거하여 수득되는 장비.
21. 제14항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 물질의 정량적 함량을 대체 수단으로 측정할 수 있는 검량 장치를 추가로 포함하는 장비.
22. 제21항에 있어서, 검량 장치가 고압 액체 크로마토그래피를 포함하는 장비.
23. 제14항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 소정의 품질 기준내에 포함 되지 않는 제품을 거부하는 분류 장치를 추가로 포함하는 장비.
24. 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 정량 분산액을 균질화시키는 장치를 추가로 포함하는 장비.
25. 제14항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 제품 위치를 검출하는 장치를 추가로 포함하는 장비.
26. 약제학적 목적을 위한 용액 또는 분산액을 제조, 충전 및/또는 패키징할 때에 제품 단위의 라인 제어를 위한, 제14항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 장비의 용도.
27. 제14항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 장비를 포함하는, 용액 및 분산액 충전용 충전 시스템.

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