KR20050002854A - 제약 샘플을 분석하는 방법 - Google Patents

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KR20050002854A
KR20050002854A KR10-2004-7014325A KR20047014325A KR20050002854A KR 20050002854 A KR20050002854 A KR 20050002854A KR 20047014325 A KR20047014325 A KR 20047014325A KR 20050002854 A KR20050002854 A KR 20050002854A
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안더슨-엥겔스스테판
스타판 폴레스타트
요나스 요하슨
미카엘 스왜홀름
좀메스팔레안가브리엘
스반버그주네
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 제약 샘플 내에 있는 자유 기체의 양을 분석하는 방법에 관련된다. 본 발명을 따른 방법은 방사선 조사원 앞에 샘플을 제공하는 단계와, 전자기 방사선 중 적어도 하나의 광선을 샘플에 조사하는 단계와, 샘플 내에 있는 자유 기체의 양에 대응하는 신호를 생성하고 샘플을 통해 방출되는 방사선을 검출하는 단계와, 생성된 신호를 샘플의 적어도 하나의 고체 상태 파리미터와 상관시키는 단계를 포함한다.

Description

제약 샘플을 분석하는 방법 {METHOD OF ANALYSING A PHARMACEUTICAL SAMPLE}
제약 산업에서 분석을 위한 방법으로 광학 측정의 중요성이 점점 더해지고 있다. 분광법은 제조 라인에서나 근처에서 분석시 적절하게 적용될 수 있는 고속, 비파괴, 비침입적이며 순응적인 방법의 자명한 이점들을 제공한다. 이와 관련하여, 근적외선(NIR) 분광법은 다양한 제품들의 활성 성분과 부형제의 양적 분석과 질적 분석에 적합한 기술이다. 또한, 제약의 구조적 파라미터를 측정하기 위한 분광 기술이 개발되었으며, 특히 광산란 법은 분체와 용액의 입자 크기 분포를 결정하는 기술로 이미 공지되어 있다. 그러나, 고체 또는 반고체 샘플의 물리 기계적 파라미터(physico mechanical parameter)를 결정하는 것은 화학적 함유량을 분석하는 것보다 더 복잡하다. 사실상 대부분 이러한 물리적 파라미터에 있어서 적절한 측정 기술이 부족하다. 예를 들어, 정제의 용출 시험(dissolution test)에서 활성 성분이 상당히 느리게 방출되는 것을 볼 수 있다. 그러나 용출 시험은 편차의 주 원인이 되는 물리 기계 파라미터를 찾기보다는 편차 샘플 배치(deviating samplebatch)의 간접적인 효과를 측정하는 기술이다.
엠. 외홀름 등이 공저한 Optics Letter(Vol.26, No.1)에 실린 "산란 매질에서 확산되는 기체 분석(Analysis of gas dispersed in scattering media)" 에 산란 물질에서 확산된 자유 기체가 검출될 수 있는 방법과 다이오드 레이저 분광법을 이용하여 나타나는 특성이 기술되어 있다. 고체 및 액체의 산란 및 흡수 단면의 작은 파장 의존성과는 달리 자유 기체 분자의 좁은 흡수 특성을 대조시켜 기체 검출이 이루어질 수 있다. 그러나 이러한 방법으로 기체의 양, 즉 산란 매질에 포함된 자유 산소의 양에 대한 정보만 얻을 수 있다.
본 발명은 정제, 과립, 캡슐형 환약, 분체, 캡슐제, 다단위 환약 시스템(MUPS) 등의 제약 샘플이나 1회 투여량 또는 그의 소분획물(sub-fraction)을 형성하는 유사 샘플을 분석하는 방법에 관한 것이다.
도1은 본 발명을 따른 방법을 수행하기 위한 장치를 도시한다.
도2의 (a) 내지 도2의 (c)는 광 흡수가 (a) 블랭크 샘플, (b) 제1 배치로부터의 샘플, (c) 제2 배치로부터의 샘플에 대한 주파수의 함수로 도시된 샘플 내의 산소 농도를 도시하는 세 가지 미가공 스펙트럼을 도시한다.
도3은 광 흡수의 함수로서 배치(A)와 배치(B) 등의 두 가지 상이한 배치로부터의 여러 샘플의 경도를 도시한다.
도4는 정제화 공정 등의 분체의 압밀 작용 중에 본 발명을 따라 측정을 수행하기 위한 장치를 도시한다.
본 발명의 일 목적은 제약 샘플을 분석하는 방법을 제공하는 것이며, 이러한 방법은 샘플의 적어도 한 가지 고체 상태 파라미터에 대한 정보를 제공할 수 있다.
본 발명이 제1 태양을 따라 제약 샘플 내의 자유 기체의 양을 분석하는 방법이 제공된다. 본 발명을 기초로 한 방법은,
방사선 조사원(irradiating source) 앞에 샘플을 제공하는 단계와,
샘플에 전자기 방사선의 적어도 하나의 광선을 조사하는 단계와,
샘플로부터 방출된 방사선을 검출하고 샘플 내의 자유 기체의 양에 대응하는 신호를 발생시키는 단계와,
발생된 신호를 샘플의 적어도 한 가지 고체 상태 파라미터에 상관시키는 단계를 포함한다.
고체 샘플 내의 자유 기체의 함유량을 측정하여 고체 상태 파라미터에 대한상관관계가 얻어질 수 있다. 샘플 내의 자유 기체의 양이 샘플의 입자내 공극 부피 및 입자간 공극 부피와 상관되기 때문에, 특정 고체 상태 파라미터의 간접 양적 추정이 가능하다.
고체 상태 파라미터는 샘플의 화학 및 물리적 특성 모두에 관련된다. 제약 샘플은 원료나 제약 원료의 압축 혼합물 또는 비압축 혼합물로 구성된다. 샘플을 분석하여 그 화학적 파라미터와 물리적 파라미터에 대한 정보를 얻을 수 있다. 화학적 파라미터는 정제 내의 활성 물질의 함유량 같이 샘플 내에서의 상이한 성분들의 농도와 그 분포를 의미한다. 반면에 물리적 파라미터는 샘플의 구조, 분포, 크기, 형태, 밀도, 조직, 입자 또는 공극을 의미한다. 또한 물리적 파라미터는 샘플 내에서의 기체 확산 또는 열 전도 등의 동적 특성과 관련된 파라미터일 수 있다. 그러므로 고체 상태 파라미터는 정적 고체 상태 파라미터와 동적 고체 상태 파라미터로 분류될 수 있다.
예를 들어, 고체 상태 파라미터는 샘플 내에서의 기체 확산율(diffusitivity), 샘플의 경도, 붕해능(disintegration ability), 용출능(dissolution ability), 압축성, 응집 특성(aggregation property) 또는 유동성(flowability)을 나타낼 수 있다.
이러한 측정을 수행하는 한 가지 방법은 파장 변조 분광법 등의 흡광법을 이용하는 것이다. 양호하게는 다이오드 레이저가 광원이 되는 이러한 광원의 파장은 검출될 자유 기체의 흡수 파장을 포함하는 파장이 좁은 파장 영역에 걸쳐 전후로 이동하도록 그에 맞춰 스캐닝된다. 산란 매질이 자유 기체 분자들을 포함할 경우,이 분자들은 매우 좁은 파장 영역에서 방사선을 흡수하여, 확산형으로 기록된 산란광의 크기에서 작지만 뾰족한 흡수 특성을 나타난다. 본 발명을 따라 자유 기체는 양호하게 산소, 이산화탄소 또는 수증기이다.
검출 감도를 높이기 위해서 고주파수의 변조 전류(modulation current)는 다이오드 레이저에 대한 구동 전류(drive current)에 중첩되고, 검출기 신호는 고정 증폭기(lock-in amplifier)에 의해 위상 감응으로 픽업된다. 생성된 파장 변조 신호는 통상적으로 직접 흡수의 신호보다 크기가 몇 자리 수 이상 크다. 만일 동일한 주파수 또는 어떠한 조파(harmonic)에서 검출이 수행된다면 매우 민감한 검출이 이루어진다. 이러한 구성은 검출기가 광 송출 시스템에 대해서 어떻게 배향되느냐에 따라서 투과 모드 또는 반사 모드에서 수행될 수 있다. 그러므로 샘플에서 방출된 방사선은 투과 방사선과 반사 방사선으로 구성될 수 있다.
제1 실시예에 있어서, 샘플을 조사하는 방사선은 적외선을 포함한다. 양호하게 적외선은 근적외선(NIR) 분광 영역에 있다.
좀더 양호하게 방사선은 약 700 nm 내지 2100 nm, 특히 700 nm 내지 1300 nm인 파장에 대응하는 범위의 주파수를 가진다.
다른 실시예에서 샘플을 조사하는 방사선은 가시광선을 포함한다.
다른 실시예에서 샘플을 조사하는 방사선은 자외선을 포함한다.
피분석 샘플은 제약 샘플이며, 양호하게는 고체 샘플이고 특히 정제, 과립, 캡슐형 환약, 캡슐제, 혼합산제(bulk powder) 또는 1회 투여량 또는 그의 분획물에 상당하는 제약 샘플이다.
공기와 같은 샘플 내의 자유 기체를 측정하기 위해 광학법을 이용하게 되면, 종래의 방법에 비해 몇가지 이점들이 제공된다. 첫째로, 고체 혼탁 매질에 있어서 빛이 샘플 내에서 산란되어 샘플의 전체 부피가 측정된다. 둘째로, 광학법은 큰 기공과 초미세 기공 모두에 대해 이용될 수 있다. 셋째로, 분광법을 이용하여 앳라인(at-line), 온라인(0n-line), 또는 인라인(in-line)으로 생산 라인을 빠르게 직접 측정하는 것이 가능하다. 이러한 방법은 소정의 정밀한 제품 특성을 얻기 위해 공정을 제어하기 위한 피드백용 데이터를 생성하는데 이용될 수 있다. 또한 생산 라인에서 다수의 스테이지에 이러한 방법을 실행하여 정제 같은 최종 제품뿐만 아니라 원료, 분체, 환약 또는 과립의 특성을 파악할 수 있다. 원료, 분체, 환약 또는 과립의 특성을 파악함으로써 정제화(tabletting) 같은 후속된 제조 단계가 성공적이었는지를 나타내는 지표가 제공될 수 있다.
광학 분광법으로 샘플의 기체 농도를 측정하여 샘플의 물리적 특성과 연관시키는 기술은 제약의 일부 제조 단계에서 이용될 수 있다. 정제에서 확산된 기체의 양을 측정하여 정제 경도에 대한 간접 상관 관계를 얻을 수 있다. 이는 샘플 내의 미세 기공이 많을수록 정제 내에서 균열이 발생할 가능성이 높다는 가정을 기초로 한다.
정제의 경도 같은 특정 고체 상태 파라미터를 측정하는 것은 제약 정제를 제조하는데 필수적이다. 정제의 경도는 정제의 붕해 특성과 생체 내에서 활성 물질의 방출에 영향을 준다. 경도 측정은 통상적으로 두 개의 금속 레그(metal leg)로 정제에 기계적 힘을 가하여 실행된다. 기계적인 힘이 점점 커지면 어느 특정한 힘에서 정제가 부서지고 정제의 경도를 판독할 수 있게 된다. 이러한 분석은 본질적으로 비균질(in-homogeneities)하고 정제 내의 미세 균열로 인해 정확성과 정밀도가 떨어진다. 또한 경도를 평가하는 종래의 방법은, 예컨대 일정한 속도 또는 일정한 힘을 이용하는 등 상이한 방식으로 기계적인 힘을 적용한다. 그러므로 샘플에서 다른 결과가 얻어진다. 또한 이러한 분석은 정제를 제조하는 중에 샘플을 가져와 오프라인 상태에서 분석해야 한다. 반면에 광학법은 일반적으로 빠르며 제조 라인 내에서 적용될 수 있고 상당히 정확하다.
본 발명에 따르면 정제의 경도는 정제 내의 캡슐로 둘러싸인 공기의 양과 관련될 수 있다. 정제 매트릭스가 강하게 가압될수록, 정제 내에 존재하는 공기의 양이 적어진다. 혼탁 매질 내의 공기 양은 샘플 내의 분자체 산소(molecular oxygen)의 함유량을 측정하여 결정될 수 있다. 보통 공기가 함유하는 산소의 양은 21%이기 때문에 산소를 측정함으로써 정제의 경도의 간접 양적 추정이 가능하다.
압축 중 또는 압축 후에 본 발명을 따라 분체, 과립 또는 환약에 실행되는 측정은 제약 압밀(compact)의 점탄성 특성을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 압축 중의 제약 압밀에서의 분자체 산소와 감압 후의 분자체 산소를 비교하여 샘플의 변형 특성 또는 탄성을 감시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 산소보다는 수증기에 측정을 수행한다. 샘플의 수증기 함유량을 측정하여 샘플에 포함된 수분에 대한 상관 관계가 얻어질 수 있다.
다른 적용 분야에 있어서 본 발명은 덩어리의 구조를 평가하기 위해 분체를측정하는데 사용된다. 이러한 방식으로 변형이나 부서짐 등의 벌크(bulk) 특성을 예상할 수 있다. 본 발명은 예컨대 처리 용기에서 측정을 수행하여 제 위치에서 적용될 수 있기 때문에, 과립형성, 건조, 압밀작용 및 이송 등의 단위 작업에서 정밀한 제어를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 적용 분야는 붕해도/용출 시험을 예측하는 것이다. 제약 정제는 액체 매질에서의 용출 특성에 대해서 테스트된다. 종래의 방법은 패들의 교반하에서 정제를 가열된 용출 매질로 채워진 유리 용기에 넣고 소정 시간 마다 용액의 분취량을 샘플링한다. 분석 시간은 통상적으로 15분 내지 24시간 사이이다. 샘플의 용출 특성과 충전(packing)의 정도 간에 상관 관계가 있으며, 이는 본 발명의 방법을 이용하여 다이오드 레이저 분광법으로 측정될 수 있다.
분광 기술이 상당히 빠르기 때문에 동적인 상태를 감시할 수 있다. 이러한 메카니즘 중 하나는 고체 샘플을 통해 일어나는 확산이다. 일부 제약 고형물, 특히 환약은 부층(sub-layer)들로 형성되며, 각각의 층은 소정의 특성을 가진다. 예를 들어, 내산성 필름이 환약에 외부 코팅이 되어 위장의 상부에서 조기 붕해되는 것을 방지할 수 있다. 다이오드 레이저 분광법은 코팅에서 발생되는 확산을 추정하는 다른 방법을 제공한다. 이러한 방법은 샘플을 미리 질소 분위기 상태에 놓았다가 다시 정상 분위기 상태에 놓은 후에 산소가 샘플 내로 확산되는 것을 기록하여 가능해진다. 다이오드 레이저 분광법으로 측정된 시간의 함수로서 샘플 내에 있는 자유 기체의 양은 산소 확산의 동력학과 상관 관계에 있다. 또는, 정상 분위기 상태에서 시작하여 그 다음에 샘플 내에서 질소와 산소의 확산 교환이 일어나는역순으로 실험을 한다.
분체의 물리 기계적 특성도 동적 측정에 의해 평가될 수 있다. 유동성과 충전에 관한 분체 동력학의 부호수(signature)는 일련의 연속적인 측정을 통해 얻을 수 있는데, 이러한 측정에서 샘플 입자들은 뒤집히고 혼합되거나 이외에 다른 운동을 통해 계속적으로 재배열된다.
본 발명을 따라 측정을 하는 한 가지 방식으로 파장 변조 분광법 같은 흡광법이 사용된다. 이 경우에는 다이오드 레이저가 광원인 이 흡광법으로 광원의 파장이 산소 같은 자유 기체의 흡수 파장을 포함하는 좁은 파장 영역에 걸쳐 파장이 전후로 이동하도록 그에 맞춰 스캔된다. 또한, 다이오드 레이저는 고주파수에서 변조되며, 동일한 주파수나 어떠한 조파에서는 고정 검출(lock-in detection)이라고 하는 매우 민감한 검출이 이루어진다. 이러한 구성은 검출기가 광 송출 시스템에 대해서 어떻게 배향되어 있느냐에 따라 투과 모드 또는 반사 모드에서 수행될 수 있다.
자유 기체 함유량의 측정은 다양한 방식으로 실현될 수 있다. 파장 변조 다이오드 레이저 분광법이 편리한 이유는 소형이며 저가이기 때문이다. 고정 기술(lock-in technique)과 더불어 소형의 견고한 시스템으로 구성된다. 반사율 및 투과 기하학적 구조 모두가 채용될 수 있다. 투과 모드 파장 변조 분광법으로 정제의 경도 측정 개념을 증명하는데 사용되는 실험 장비가 도1에 도시되었다. 초점 렌즈(4)와 함께 공칭 파장이 757 nm인 조절형 다이오드 레이저(2)가 챔버(6) 내에 위치하였다. 챔버를 질소 기체로 가득채워 광행로 내에 여분의 산소가 없도록 하였다. 다이오드 레이저(2)는 레이저 드라이버(8)에 의해 제어되었고 파장은 4Hz의 전류 램프(current ramp)를 적용하여 조절되었다. 다이오드 레이저를 위한 구동 전류는 고정 증폭(lock-in amplification)을 위한 55 kHz의 정현파 성분과 혼합되었다. 다이오드 레이저의 출력광은 광섬유(10)를 통해 안내되며, 샘플(14)로 가기 전에 조준기(collimator)(12)에 의해 조준되었다. 또한, 광섬유(10)의 말단부와 조준기 렌즈 사이의 공기 틈은 질소 기체로 채워졌다. 대안으로, 샘플 홀더(미도시)는 바깥 공기를 통과하는 광행로의 길이를 최소화하여 질소 유동이 필요없게 설계될 수 있다. 샘플(14)을 투과하는 빛은 검출기(16), 즉 이 경우 광학 차단 필터(optical cut-off filter)(18)를 전방에 구비한 광전자 증배기(photo multiplier)에 의해 수집되어 샘플을 투과하지 않으면서 레이저로부터 나오지 않은 빛을 제거한다. 광전자 증배기로부터의 나온 신호는 투과된 빛의 위상 감응 검출(phase-sensitive detection)을 위해 고정 증폭기(20)에 공급되었다. 추출된 2차 조파 성분과 광전자 증배기(16)로부터의 다이렉트 신호는 디지털 오실로스코프(22)에 누적되었다.
측정을 위해 검출기(16)와 조준기(12) 사이의 샘플 홀더(미도시)에 샘플(14)을 놓고 샘플을 통과하지 않는 떠돌이 빛(stray light)을 가린다. 몇 개의 샘플을 측정한 다음 정제의 경도가 종래의 장치로 측정되었다. 비교를 위해 비어 있는 샘플 홀더의 블랭크 스펙트럼을 측정하였다. 최초 샘플을 위해 조준기-검출기 간의 거리에 대해서 신호를 몇 번 측정하였고, 표준 첨가 접근법(standard-addition approach)을 이용하여 검출 경로 내의 산소의 양을 절대 측정하였다.
도2의 (a) 내지 도2의 (c)는 샘플의 산소 농도의 미가공 스펙트럼(raw spectrum)을 주파수의 함수로 나타낸 도면이다. 도2의 (a)는 파장 변조 신호가 블랭크(샘플 없음)인 예를 도시하며, 도2의 (b) 및 도2의 (c)는 배치(A)와 배치(B)로부터의 정제 등의 두 개의 상이한 샘플에서 나오는 신호를 도시한다. 각 샘플의 산소 피크는 임의 단위(a.u.)로 약 0.1 정도의 주파수에서 나타날 수 있다.
도3에 있어서, 배치(A)와 배치(B) 같이 두 개의 상이한 배치로부터의 여러개의 정제에 대한 상관 좌표는 새로운 방법으로 측정된 흡수 신호(a.u.)의 함수로서 종래의 방법으로 측정된 정제의 경도(kP)를 도시한다. 도시된 바와 같이 종래의 측정 기술과 신규한 측정 기술 간에 상관 관계가 있다.
도4는 도1에 도시된 본 발명의 측정 시스템이 압밀 과정 중에 혼합산제 샘플(14)의 변화를 감지하기 위해 적용되는 예를 도시한다. 여기에 광도관(light guide)(10)이 배치되어 다이(28)와 펀치(30)로 구성된 압밀 장치 내에 있는 샘플에 빛을 비춘다. 정제화 기계(tabletting machine)의 제 위치에서 이러한 측정이 수행될 수 있기 때문에 제조 중에 인라인(in-line) 측정이 가능해진다. 또한 이 측정은 공정 중에 테스트 시스템에서 앳라인 측정도 가능하다. 두 경우 모두에 있어서, 생성된 데이터는 소정 제품의 특성을 얻기 위해 공정 중에 피드백 제어 데이터로 사용될 수 있는 샘플의 물리 기계적 특성을 예측하는데 사용될 수 있다.

Claims (28)

  1. 제약 샘플 내의 자유 기체의 양을 분석하기 위한 방법이며,
    방사선 조사원(2, 10, 12) 앞에 샘플을 제공하는 단계와,
    전자기 방사선의 적어도 하나의 광선으로 샘플을 조사하는 단계와,
    샘플로부터 방출된 방사선을 검출하고 샘플 내의 자유 기체의 양에 대응하는 신호를 생성하는 단계와,
    생성된 신호를 샘플의 적어도 한 가지 고체 상태 파라미터와 상관시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 방출된 방사선은 샘플로부터 투과된 방사선을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 방출된 방사선은 샘플로부터 반사된 방사선을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 방출된 방사선은 샘플로부터 반사된 방사선과 투과된 방사선을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자유 기체는 산소인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자유 기체는 이산화탄소인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항에 중 어느 한 항에 있어서, 자유 기체는 수증기인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 함수로 방출된 방사선을 검출하는 단계를 더 포함하며, 고체 상태 파라미터는 샘플에서 기체의 확산성을 나타내는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 경도를 나타내는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 붕해능을 나타내는 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 용출능을 나타내는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 유동성을 나타내는 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 응집 특성을 나타내는 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 파라미터는 샘플의 밀도를 나타내는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 샘플은 고체 샘플로서 특히 정제, 과립, 캡슐제, 혼합산제 또는 그에 상당하는 1회 투여량의 샘플인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제약 샘플은 블리스터 팩(blister pack)의 블리스터 안에 위치하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플을 조사하는 방사선은 적외선(IR)인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 적외선은 근적외선(NIR)인 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선은 약 700 nm 내지 2100 nm, 특히 700 nm내지 1300 nm의 파장에 대응하는 범위의 주파수를 가지는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플을 조사하는 방사선은 가시광선을 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플을 조사하는 방사선은 자외선을 포함하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 조사원은 적어도 하나의 다이오드 레이저(2)인 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선은 광전 증배기(16)에 의해 검출되는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선은 포토 다이오드(16)에 의해 검출되는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 영역에서 앳라인으로 분석을 수행하는 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 영역에서 온라인으로 분석을 수행하는 방법.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 처리 용기에서 온라인으로 분석을 수행하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 샘플에 대해서 피분석될 자유 기체의 양은 제조 과정에서 피드백 제어 데이터로 사용되어 제조된 제품에 대한 소정의 물리 기계적 특성을 얻는 방법.
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