CN1643366B - 分析药物样品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分析药物样品中游离气体含量的方法。根据本发明，该方法包括以下步骤：将样品放在照射源前；用至少一束电磁辐射照射样品；检测样品发出的辐射，产生对应于样品中游离气体含量的信号，以及使产生的信号与样品的至少一个固态参数相关联。
Description
发明领域
本发明涉及一种分析药物样品的方法，所述药物样品例如，片剂、颗粒、胶丸、粉剂、胶囊、多单元药丸系统(MUPS)，或类似的构成药物剂量或剂量亚级分的类似样品。
背景技术
在制药工业中，光学测量在分析中越来越重要。光谱法提供了快速、非破坏性、非侵入性和灵活的方法，这些方法非常适于在生产线附近或生产线上进行分析，从而具有显著的优势。在本文上下文中，近红外(NIR)光谱法是公认的用于对多个不同产品中活性组分和赋形剂进行定性和定量分析的技术。同时，还研究出了测量药物结构参数的光谱技术，尤其是，光散射方法是众所周知的用于确定粉剂和溶液中颗粒大小分布的技术。然而，确定固体或半固体样品的物理机械参数比分析化学含量更加复杂。实际上，对于大多数上述物理参数来说，目前缺乏相关的测量技术。例如，片剂的溶出试验可以表明活性组分释放的非常慢。但是，溶出试验是测定偏离样品批次间接效果的技术，而不是探究作为所述偏离的主要原因的物理机械参数。
M.
等人的文章“Analysis of gas dispersed inscattering media”(Optics Letter，vol.26，no.1)中描述了如何用二极管激光器频谱法检测和表征分散在散射材料中的游离气体。通过比较与吸收小波长依赖性相反的游离气体分子的窄吸收特征以及固体和液体的散射横截面，从而进行气体检测。但是，该方法仅仅提供关于气体含量方面的信息，即散射介质中含有的游离氧气。
发明简述
本发明的目的是提供一种分析药物样品的方法，其能够提供关于样品至少一个固态参数的信息。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于分析药物样品中游离气体含量的方法。根据本发明，该方法包括以下步骤：
-将样品放置在照射源前面，
-用至少一束电磁辐射照射样品，
-检测样品发出的辐射，产生相应于样品中游离气体含量的信号，以及，
-将产生的信号与样品的至少一个固态参数相关联。
通过测量固体样品中游离气体的含量，可以得到与固态参数的相关性。由于样品中游离气体含量与样品的粒子内及粒子间空隙体积相关，因此，可以对特定固态参数进行间接定量估算。
固态参数与样品的化学和物理性质均相关。药物样品由原材料或由药物原材料的压缩或未压缩混合物组成。通过分析样品，可以得到关于其化学和物理参数的信息。化学参数的含义是指不同组份的浓度以及它们在样品中的分布，例如，片剂中活性物质的含量。另一方面，物理参数是指样品、样品颗粒或样品空腔的结构、分布、大小、形状、密度和形态。此外，还可以是与动态性质有关的参数，例如样品的热传导或气体扩散。因此，固态参数可以分为静态和动态固态参数。
例如，固态参数可以代表气体在样品中的扩散性、样品的硬度、样品的分解能力、样品的溶解力、样品的可压缩性、样品的聚合特性或样品的流动性。
进行上述测量的一个方法是采用吸收技术，例如波长调制光谱。对光源，优选二极管激光器的波长进行及时扫描，其中使波长在窄的波长区域内来回漂移，其中包括待测游离气体的吸收波长。如果散射介质包括游离气体分子，这些气体分子将在非常窄的波长区域内吸收辐射，从而在所记录的广泛散射光强度内产生微小但是非常尖的吸收特征。根据本发明，游离气体优选是氧气、二氧化碳或水蒸汽。
为了提高检测灵敏度，在二极管激光器的驱动电流上叠加高频调制电流，采用锁定放大器相敏性地采集检测器信号。通常，所得到的波长调制信号强度比直接吸收的信号强度大几个量级。如果在同样的频率或某一谐波处进行检测，其检测非常灵敏。上述设置可以为透射模式或反射模式，其依赖于检测器相对于光传输系统的位置关系。因此，样品发出的辐射可以包括透射辐射和反射辐射。
在第一实施方案中，照射样品的辐射包括红外辐射。优选地，所述红外辐射位于近红外(NIR)光谱区。
更优选地，所述辐射的频率范围对应于约700-2100nm的波长，特别是700-1300nm的波长。
在另一实施方案中，照射样品的辐射包括可见光。
在另一实施方案中，照射样品的辐射包括紫外辐射。
待分析的样品为药物样品，优选为固体样品，尤其是片剂、颗粒、胶丸、胶囊、散装粉剂或当量药物剂量或剂量部分。
与传统方法相比，采用光学方法测量样品中的游离气体，即空气，具有以下几个优势。第一，对于固态混浊介质，光在样品内散射，从而可以测量整个样品体积。第二，对于较大的气孔和极小的空气微孔都可以采用光学方法。第三，采用光谱方法，可以在生产线上进行直接快速的测量，无论在生产线处(at-line)、其上(on-line)或其内(in-line)。可以产生反馈数据以控制过程，从而得到精确的预定产品特征。此外，还可以在生产线的多个阶段进行光学测量，从而不仅可以表征终产品，例如片剂，还可以表征原材料、粉末、药丸或颗粒。后一表征可以提供关于成功地进行以下生产步骤例如压片的指示。
用光谱方法测量样品气体浓度并与样品物理性质相关联的技术可以用于药物生产的几个步骤中。通过测量分散在片剂中的气体量，可以得到与片剂硬度的间接相关。这是基于这样一个假设，样品中微孔越多，片剂破裂的可能性越高。
在药物片剂的生产过程中要求测量某些固态参数，例如片剂硬度。片剂硬度又影响片剂的崩解特性和活性物质在生物体内的释放。传统地，通过两个金属柱在片剂上施加一机械力，从而测量硬度。随着机械力逐渐增加，在一定力的作用下片剂断裂，这就提供关于片剂硬度的读数。由于片剂固有的不均匀性和微小裂缝，这种分析的精确性和准确性较差。此外，测量硬度的传统方法是以不同的方式施加机械力，例如采用等速或等力。从而对于同一样品，可以得到不同的结果。而且，所述分析要求从生产流中抽取片剂并离开生产线进行分析。相反，光学方法通常非常迅速，可以在生产线上进行测量，同时其相当准确。
根据本发明，片剂硬度可以与片剂内封闭的空气含量有关。片剂基质挤压的越硬，片剂中残存的空气越少。通过测量样品中分子氧含量，可以确定混浊介质中的空气含量。由于正常空气含有大约21％氧气，测量氧气可以给出关于片剂硬度的间接定量估算。
根据本发明，在压缩过程之中或之后对粉剂、颗粒或药丸进行测量，以评价药物压实物的黏弹特征。例如，比较压缩过程之中和减压之后药物压实物中分子氧的差，从而可以监测样品的变形特性或弹性。
在本发明的另一实施方案中，对水蒸汽而不是氧气进行测量。通过测量样品中的水蒸汽含量，可以得到与样品中所含湿气的相关性。
本发明的另一个应用是对粉剂进行测量，以评价聚集物的结构。这样可以预测其松散特性，例如变形和破裂。由于可以原位应用本发明，例如在处理容器中进行测量，从而可以对单元操作，例如形成颗粒、干燥、压实以及运输进行精确控制。
本发明的另一个应用是预测崩解/溶解试验。在液体介质中测试药物片剂的溶解特性。常规的方法包括将药片放入充满热溶解介质的玻璃容器中，并搅拌，在预定时间采集溶液等分试样。分析时间通常在15分钟至24小时。样品的溶解特性与其紧实度相关，从而可以用所请求保护的方法采用二极管激光器光谱进行测量。
由于光谱技术非常快速，因此可以监测动态事件。一个所述机制是穿过固体样品的扩散。某些药物固体特别是药丸是由亚层构成的，每一层均具有独特的性质。例如，药丸外层涂层可以采用抗酸薄膜，防止药丸在胃上部就被分解。二极管激光器光谱提供了一种备选方法，用于估算横穿涂层的扩散。这是如下进行的，在氮气环境中对样品进行预处理，然后将样品放置于正常环境中记录随后扩散进入样品的氧气。将由二极管激光器光谱测量的作为时间函数的样品中游离气体的含量与氧气扩散动力学相关联。或者，可以以相反顺序进行测量，首先在正常环境下，然后样品中的氧气与氮气进行扩散交换。
通过动态测量还可以评价粉剂的物理-机械性质。通过监测一系列连续测量可以得到关于流动性和紧实度的粉剂动力学特性，其中通过翻转、混合或其它颗粒运动对样品颗粒进行连续地重新排列。
附图说明
附图1描述了实施本发明方法的设备。
附图2a-c显示了说明样品中氧气浓度的三个原始光谱，其中光吸收表示为频率的函数，a)空白样品；b)第一批次的样品，以及c)第二批次的样品。
附图3描述了来自两个不同批次即批次A和批次B中多个样品的硬度，其为光吸收的函数。
附图4描述了在压实粉末即压片过程中实施本发明测量的设备。优选实施方案的描述
根据本发明进行测量的一个方法是采用吸收技术，例如波长调制光谱法。采用该技术，及时地对光源，在该例中为二极管激光器的波长进行扫描，其中波长在小波长区域内来回漂移，所述区域包括游离气体即氧气的吸收波长。进一步地在高频处对二极管激光器进行调制，从而可以在相同频率或某一谐波处进行非常灵敏的检测，即所谓的锁定检测。根据检测器与光传输系统的位置关系，以透射模式或反射模式进行设置。
可以以不同的方式测量游离气体量。采用波长调制二极管激光器光谱较为方便，这是因为激光器尺寸小、成本低。与锁定技术一起，其构成一个紧凑、坚固的系统。可以采用反射和透射结构。采用透射模式波长调制光谱进行片剂硬度测量的试验装置见附图1。标称波长为757nm的可调二级管激光器2与聚焦透镜4定位在腔6中。所述腔用氮气吹扫，从而避免在光路中具有额外的氧气。二极管激光器2由激光器驱动器8控制，通过施加4Hz电流斜波调节波长。二极管激光器的驱动电流和55kHz正弦电流成分混合进行锁定放大。二极管激光器的输出光经光纤10引导，并经准直器12校准，才到达样品14。同时，光纤10远端和准直透镜之间的气隙也用氮气吹扫。作为备选方案，可以设计样品支架(未示出)来使经过开路空气的光路长度降至最小，从而不需要氮气流。检测器16，在该例中为光电倍增管，收集透射穿过样品14的光，其前面有一光截止滤波器18用于除去并不是来源于激光器和非透射穿过样品的光。来自光电倍增管的信号进入锁定放大器20，对透射光进行相敏检测。提取出的第二谐波组分和光电倍增管16的直接信号在数字示波器22中叠加。
进行测量时将样品14放置在位于准直器12和检测器16之间的样品支架上(未示出)，以屏蔽去除未经过样品的杂光。测量几个样品，之后用常规仪器测量片剂硬度。测量空样品支架的空白光谱用于比较。对于第一样品，在几个准直器-检测器距离处测量信号，利用标准加入法对检测路径中的氧气含量进行绝对测量。
附图2a-2c显示了样品中作为频率函数的氧气浓度的原始光谱。附图2a为空白(无样品)的波长调制信号的例子，附图2b和2c显示了来自两个不同样品的信号，即分别来自批次A和批次B的片剂。每个样品的氧气峰值近似位于以绝对单位(a.u.)计的频率0.1处。
在附图3中，来自两个不同批次即批次A和批次B的多个片剂之间的相关性图形显示，用常规方法测量的片剂硬度(kP)是用所述新方法测量的吸收信号(a.u.)的函数。由此看出，传统测量技术和所述新的测量技术之间存在着相关性。
附图4中显示了将本发明和附图1中的测量系统用于监测散装粉剂样品14在压实过程中的变化。其中，光导10用于照射位于压实设备中的样品，所述压实设备包括冲模28和冲头30。这一测量在压片机中原位进行，从而可以在生产过程中进行在线内(in-line)测量。还可以在生产过程利用测试系统进行在线处(at-line)测量。在两种情况中，所产生的数据可以用于预测样品的物理-机械特性，其可在生产过程中用作反馈控制数据以得到预先确定的产品特征。
Claims (30)
1.一种控制药物样品生产的方法，包括以下步骤：
-将样品(14)放在照射源(2，10，12)前，
-用至少一束电磁辐射照射样品，
-检测样品发出的辐射，产生相应于样品中游离气体含量的信号，以及，
-通过将样品中游离气体含量作为反馈控制数据并将产生的信号与样品的至少一个固态参数相关联来对所述生产进行控制。
2.权利要求1所述的方法，其中发出的辐射包括来自样品的透射辐射。
3.权利要求1所述的方法，其中发出的辐射包括来自样品的反射辐射。
4.权利要求1所述的方法，其中发出的辐射包括来自样品的透射辐射和反射辐射。
5.权利要求1所述的方法，其中游离气体是氧气。
6.权利要求1所述的方法，其中游离气体是二氧化碳。
7.权利要求1所述的方法，其中游离气体是水蒸汽。
8.权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：检测作为时间函数的发射辐射，其中固态参数代表样品中气体的扩散性。
9.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的硬度。
10.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的崩解能力。
11.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的溶解能力。
12.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的流动性。
13.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的聚集性质。
14.权利要求1所述的方法，其中固态参数代表样品的密度。
15.权利要求1所述的方法，其中药物样品为固体样品。
16.权利要求1所述的方法，其中药物样品为片剂、颗粒、胶囊、散装粉剂或当量药物剂量。
17.权利要求15所述的方法，其中药物样品放置在薄膜包装的薄膜内。
18.权利要求1所述的方法，其中照射样品的辐射包括红外辐射。
19.权利要求18所述的方法，其中红外辐射为近红外辐射。
20.权利要求1所述的方法，其中辐射的频率范围对应于700-2100nm的波长。
21.权利要求1所述的方法，其中辐射的频率范围对应于700-1300nm的波长。
22.权利要求1所述的方法，其中照射样品的辐射包括可见光。
23.权利要求1所述的方法，其中照射样品的辐射包括紫外辐射。
24.权利要求1所述的方法，其中照射源为至少一个二极管激光器(2)。
25.权利要求1所述的方法，其中通过光电倍增管(16)检测辐射。
26.权利要求1所述的方法，其中通过光电二极管(16)检测辐射。
27.权利要求1所述的方法，其中在生产区域进行在线处分析。
28.权利要求1所述的方法，其中在生产区域进行在线上分析。
29.权利要求1所述的方法，其中在生产容器中进行在线内分析。
30.权利要求1所述的方法，其中关联步骤是基于所述固态参数的常规测量值与相应于样品中游离气体含量的测量值之间的比较。
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