SE527900C2 - Spektroskopiskt förfarande - Google Patents

Description

20 25 30 35 CH NJ \J \O CD C) 2 parametrar, elasticitetsmodul, draghållfasthet, brottöjning, kompression, seghet, viskoelastiska parametrar, morfologi, makro- och mikroskopiska egenskaper, amorfism och/eller kristallinitet, permeabilitet, porositet, aggregation, vätningsförmåga, grad av sammansmältning/mognad, stabilitet och förmåga att motstå kemisk och/eller fysikalisk degradering.

Det finns även andra egenskaper som inte listas ovan. För att bibehålla kvaliteten hos materialet vid slutet av en enhetsprocess är det önskvärt att styra den processen.

I en industriell anläggning för tillverkning av läkemedelsprodukter övervakas och styrs utvalda processparametrar för att erhålla en önskad kvalitet på slutprodukten. Sådana parametrar skulle, exempelvis, kunna innefatta motoreffekten hos granuleringskärlet, vattenströmningshastigheten in i granuleringskârlet, trycket i beläggningskärlet, temperaturen i torkningskärlet, strömningshastigheten och temperaturen hos gas och beläggningsvätska som tillförs till beläggningskärlet, etc. Emellertid, inverkan av sådana övergripande processparametrar på processen, och i slutändan på egenskaperna hos slutprodukten, är endast kända genom experiment i en särskild industriell anläggning. Sålunda utvecklas ett beredningsschema för varje specifik industriell anläggning genom utförlig provning. När, exempelvis, storleken eller formen av kärlen ändras under uppskalning av processen kan den lokala miljön för materialen i kärlen förändras. Detta föranleder tidskrävande mätningar och justeringar för att återfå samma egenskaper hos slutprodukten.

Det finns även ett behov av att förbättra existerande tillverkningsprocesser liksom även att förbättra existerande tillverkningsanläggningar. Idag är detta en arbetskrâvande uppgift eftersom inverkan av varje förändring i processchemat eller tillverkningsanlâggningsutformingen för slutprodukten 10 15 20 25 30 35 LH 59 \J \0 CD CD 3 måste undersökas med utförlig testning, ofta i full skala. Detsamma gäller för utvecklingen av nya produkter, exempelvis när nya typer av material (fast eller flytande) skall användas.

Exempelvis är det i en högskjuvningsgranulerings- process vanligt att övervaka processen genom att mäta effektförbrukningen hos motorn som driver en omrörare, rotor eller propeller eller något annat blandningsorgan inuti högskjuvningsgranuleringskärlet. Den sortens övervakning är ett indirekt mått vilket endast ger information om det allmänna tillståndet för processen.

För att utveckla processtyrningsparametrar, kan personalen studera många granuleringsprocesser, i vilka olika mängder vätska har adderats och med olika effektförbrukning, och sedan välja en som ástadkom en tillfredsställande granuleringsprodukt. De parametrar som användes för att erhålla den tillfredställande granuleringen kommer sedan att användas för framtida granulering. Med andra ord är denna kända procedur empirisk och ger bara en indirekt styrning av processen.

Sålunda ligger det en begränsning i metoderna enligt känd teknik för läkemedelsberedning i deras kalibrering. Till skillnad från detta arbetskrävande sätt att kalibrera en process, speciellt en granuleringsprocess, och den relativt oprecisa övervakningen av mätningen av effektförbrukningen för att bestämma om granuleringen har nått ett önskat tillstånd, finns även ett uppskalningsproblem. Uppskalning är inte okomplicerat och behöver därför justeras empiriskt.

Effektförbrukningsmönstret kan vara ganska olikt i ett fullskaligt högskjuvningsgranuleringskärl i en tillverkningsanläggning jämfört med ett litet kärl som används i ett laboratorium. Uppskalningsfrågor diskuteras exempelvis i A. Faure, P. York, R. C. Rowe, Process control and scale-up of pharmaceutical wet granulation process: a review, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 52 (2001) 269-277. 10 15 20 25 30 35 LH hä \J xß 3 C) 4 Ett exempel på effektförbrukningsmätning kan erhållas från en artikel av Gabriele Betz, Pascale Junker Bürgin och Hans Leuenberger, Power consumption measurement and temperature recording during granulation, International Journal of Pharmaceutics, vol 272, utgåva 1-2, 2004, sid 137-149. Artikeln och referenserna i den förklarar och demonstrerar tillämpning av effektförbrukningsmätning för indirekt slutpunkts- bestämning av högskjuvningsgranuleringsprocessen. Den beskriver även hur ytterligare mätningar av temperaturen kan komplettera processförståelsen. En annan artikel i detta ämne är skriven av M. Bardin, P. C. Knight, J. P.

K. Seville: On control of particle size distribution in granulation using high-shear mixers, Powder Technology 140 (2004), 169-175. Den beskriver den indirekta länken mellan partikelstorleken under granulering och effektförbrukningen, och demonstrerar även tillkortakommandena i metoden för grovkorniga pulver där ingen relation direkt identifierades.

Sammanfattningsvis, även om det finns metoder för att övervaka läkemedelsprocesser, såsom högskjuvningsgranuleringsprocesser, återstår fortfarande förbättringar att göra för att lindra nackdelarna med de ovanstående metoderna.

Sammanfattning av uppfinningen Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att förbättra övervakningen och/eller styrningen av en läkemedelsprocess, speciellt, men inte begränsat till, en högskjuvningsgranuleringsprocess.

Ett annat ändamål âr att åstadkomma en metod vilken möjliggör övervakning av förändringar av fysikaliska materialparametrar under förloppet av en läkemedelsprocess, speciellt, men inte begränsat till, en högskjuvningsgranuleringsprocess och styrningen av processen på basis av sådan övervakning. 10 15 20 25 30 35 CI1 ht: -1 \c> CD C3 5 Dessa och andra ändamål, vilka kommer att framgå i det följande åstadkoms med metoden som definieras i de åtföljande oberoende kraven.

Föreliggande uppfinning baseras på insikten att, under beredning av läkemedelsmaterial eller -substanser, ett antal fysikaliska och/eller kemiska parametrar ändras under det att materialen bereds. Uppfinningen är också baserad på insikten att, genom att bestämma den kombinerade effekten av parametrarna på en fysikalisk storhet relaterad till materialen, information blir åtkomlig och kan användas för att styra processen. En sådan fysikalisk storheten är den dielektriska konstanten eller permittiviteten för materialen. De olika parametrarna kan bidra till det resulterande värdet av den fysikaliska storheten i olika grad och det resulterande värdet av storheten kan variera beroende på ett elektriskt fält som läggs över materialen.

Uppfinnarna av föreliggande uppfinning har insett att genom att på innehållet i ett beredningskärl lägga ett elektriskt fält med olika frekvenser blir värdet av storheten mot frekvenserna erhållbart. Genom att matcha en kombination av parametrar vilka skulle resultera i ungefär nämnda storhetsvärde/frekvens-variation med de faktiskt bestämda värdena av storheten, kan värdefull information om processen erhållas. Informationen kan sedan användas för att styra processen.

Enligt en första aspekt av uppfinningen åstadkoms ett förfarande, varvid förfarandet hänför sig till en process för att behandla läkemedelsinnehåll i ett läkemedelstillverkningskärl, i vilket innehållet har ett antal fördefinierade parametrar med variabla värden.

Förfarandet innefattar att: sända in i kärlet och dess innehåll elektromagnetisk strålning med olika frekvenser, motta elektromagnetisk strålning vilken har interagerat med innehållet, 10 15 20 25 30 35 (TI 1 “\J \C> CD CD 6 _ bestämma för ett flertal av nämnda frekvenser, baserat på den mottagna elektromagnetiska strålningen, ett respektive värde av en fysikalisk storhet relaterad till innehållet, - bestämma en kombination av värden av nämnda och fördefinierade parametrar vilka, för nämnda flertal frekvenser, approximativt eller väsentligen resulterar i de bestämda värdena av nämnda fysikaliska storhet.

Förfarandet enligt uppfinningen kan implementeras i processer för tillverkning av olika typer av läkemedelsprodukter, såsom läkemedelsdoseringsformer, t ex tabletter eller kapslar.

Det skall noteras att förfarandet inte är begränsat till att motta elektromagnetisk strålning för varje sänd frekvens eller till att bestämma ett fysikaliskt storhetsvärde för varje sänd frekvens. Emellertid, ju fler frekvenser som detekteras och associeras med ett värde av en fysikalisk storhet relaterad till innehållet, desto större noggrannhet kan erhållas när en kombination av fördefinierade parametrar matchas med erhållen spektroskopisk data. Dessutom kan ett brett frekvensspektrum åstadkomma högre matchningsnoggrannhet.

Det skall noteras att den bestämda kombinationen av värdena på parametrarna kan utgöra ett estimat vilket inte nödvändigtvis exakt motsvarar de reella värdena för innehållet, d v s, de värden på parametrarna vilka faktiskt har resulterat i de erhållna spektroskopiska data (fysikalisk storhet mot frekvens). Emellertid, genom att använda exempelvis minsta-kvadrat-felsmetoder eller andra lämpliga metoder kan ett tillfredsställande estimat erhållas.

Innehållet kan innefatta vilket lämpligt läkemedelsmaterial eller -substans som helst och termerna ”läkemedelsmaterial” och ”läkemedelssubstans” avses häri tolkas såsom ett av objekten i gruppen som innefattar pulver, pulver i kombination med vatten eller annan vätska, fasta ämnen, fasta ämnen i kombination med vatten 10 15 20 25 30 35 Cfi ßà *J \Q CI) CI) 7 eller annan vätska, slurry och suspensioner. Det kan också vara en kombination av nämnda objekt. Det skall också inses att läkemedelsmaterial och substanser inte är begränsade till att betyda endast en eller flera aktiva komponenter, utan kan även betyda en eller flera icke- aktiva komponenter, i allmänhet hänvisade till såsom farmaceutiska hjälpämnen, eller en kombination av aktiva och icke-aktiva komponenter. Det skall också inses att den allmänna termen ” läkemedelsinnehåll” i beredningskärlet skall tolkas som att det inte bara innefattar ”läkemedelsmaterial” eller ”läkemedelssubstans" i enlighet med ovan, utan även gas såsom luft och/eller vätska såsom vatten, speciellt gas och/eller vätska innestängd mellan partiklar av läkemedelsmaterial och även gas innefattad i läkemedelsmaterialet.

Såsom nämns ovan kan nämnda fysikaliska storhet lämpligen vara den dielektriska konstanten för materialinnehållet som finns i kärlet. Fördelen med att övervaka den dielektriska konstanten för innehållet är att den väsentligen kan variera som en funktion av frekvensen av den interagerande elektromagnetiska strålningen. Eftersom den dielektriska konstanten 6 has a reell del s' (permittivitet) och en imaginär del ¿" skulle ett alternativ vara att endast övervaka den reella eller (dielektrisk förlustfaktor), varvid 6 = 8' - js", den imaginära delen av den dielektriska konstanten.

Sålunda, enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen innefattar förfarandet att bestämma för ett flertal av nämnda frekvenser respektive dielektrisk konstant för innehållet baserat på mottagen elektromagnetisk strålning och att bestämma en kombination av värden på nämnda fördefinierade parametrar vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda dielektriska konstanterna. Som ett alternativ till att bestämma den totala dielektriska konstanten, skulle det vara tänkbart att bestämma endast 10 15 20 25 30 35 LN BJ *J \O CD 2 8 den reella delen eller den imaginära delen av denna. De dielektriska egenskaperna av materialet âr möjliga att erhålla genom att mäta exempelvis amplitud och fas för den dämpade, reflekterade och/eller den spridda signalen för de utvalda arbetsfrekvenserna.

Genom att jämföra den mottagna med den sända elektromagnetiska strålningen (vågen) kan en fasändring och/eller amplitudändring av informationen om den elektromagnetiska strålningen (vågen) som relaterar till innehållet i kärlet erhållas. Fasändringen och amplitudändringen är beroende av den elektromagnetiska strålningens interaktion med innehållet. Interaktionen kan också ha ett frekvensberoende (dispersiv natur). Den dielektriska konstanten för innehållet kan bestämmas av de uppmätta värdena på fasen och amplituden för den mottagna elektromagnetiska strålning som använder den allmänna elektromagnetiska teorin för vågutbredning. För vilken lämplig mätningsuppställning som helst kan en teoretisk beräkning utföras som relaterar de uppmätta amplitud- och fasändringarna till den dielektriska konstanten hos innehållet i kärlet. Det finns olika kommersiellt tillgängliga sensoranordningar som utför sådana beräkningar och ger ett resultat av värdet på den dielektriska konstanten. Även om den dielektriska konstanten, vilken tar hänsyn till både en ändring av fasen och amplituden, kan åstadkomma mer urskiljningsbara spektroskopiska data, skulle det även vara tänkbart att observera endast fasändringen eller endast amplitudändringen som en funktion av frekvenserna av den utsända elektromagnetiska strålningen vilken har interagerat med innehållet i läkemedelsberedningskärlet.

Därför, enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen, innefattar förfarandet att jämföra för ett flertal av nämnda frekvenser respektive fas- och/eller amplitudändring mellan den mottagna och utsända elektromagnetiska strålningen, och bestämma en kombination av värden på nämnda fördefinierade parametrar 10 15 20 25 30 35 Cr! 5 -1 \C> C3 9 vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda fas- och/eller amplitudändringarna.

Såsom redan nämnts påverkar egenskaperna hos materialen i beredningskärlet den fysikaliska storhet som skall mätas. Denna effekt kan även ha en dispersiv natur.

Innehållet kan innefatta olika fördefinierade parametrar med variabla värden. En sådan parameter kan vara innehållets temperatur. En annan kan vara innehållets densitet. En ytterligare parameter kan vara vatteninnehållet. På grund av vâteatomerna tenderar vattenmolekylerna att bilda vätebindningar på ytan av andra materials molekyler. Även om vätebindningar är relativt svaga jämfört med kemiska bindningar hindrar de den fria rörelsen av molekylerna. Vätebindningar påverkar därför vattnets dielektriska konstant. Sålunda kan andra parametrar vara vattentillstånd/-bindning, eller den andel vatten vilken beter sig som bulk/fritt vatten eller bundet till andra material. När vatten blir bundet till andra material kommer molekylerna i vattnet att vara förbundna med fler bindningar än i bulkvatten, varigenom det har mindre flexibilitet, vilket i sin tur kommer att påverka dess dielektriska egenskaper. Ett mått på bindingsstyrkan är den energi som frigörs per mol när bindningarna bildas, aktiveringsenergin Q (kJ/mol). En annan parameter kan vara den volymmässiga andelen av ett eller flera ämnen i innehållet, varvid sådana ämnen lämpligen är läkemedelsmaterial, vatten och/eller luft.

Sålunda, såsom ett klargörande exempel, kan det uppfinningsrika förfarandet betraktas som att det åstadkommer ett spektroskopiskt diagram i vilket ett värde av en fysikalisk storhet, såsom den ovan nämnda amplituden, fasen eller dielektriska konstanten, plottas mot ett frekvensområde. Ett respektive värde på varje fördefinierad parameter av innehållet bestäms så att kombinationen av dessa parametrar för ett material 10 15 20 25 30 35 (I1 Fx) \J \&> CD CD 10 ungefär skulle resultera i nämnda diagram om de utsätts för samma frekvenser av elektromagnetisk strålning.

Kombinationen av värden på nämnda fördefinierade parametrar kan bestämmas på olika sätt. Exempelvis kan de bestämmas m h a teoretisk fysikalisk modellering av interaktionen mellan strålningsenergi och innehållet inuti kärlet. I ett sådant fall kan en lämplig modell användas vilken beskriver den fysikaliska storheten (t ex dielektrisk konstant för innehållet, eller amplitud- och/eller fasändring) som en funktion av de fördefinierade parametrarna (t ex arbetsfrekvens, temperatur, etc). Modellen innefattar i allmänhet en ekvation vilken har ett antal okända variabler (t ex temperatur, vätskeinnehåll, volymmässiga andelar, etc).

Eftersom ett flertal arbetsfrekvenser är kända och ett värde på den fysikaliska storheten har bestämts för varje frekvens, kan ett ekvationssystem ges för att bestämma de okända variablerna. Beräkningarna eller spektralanalysen kan lämpligen utföras automatiskt m h a en analysenhet, exempelvis innefattande en mikroprocessor eller dator vilken har ett analysprogram såsom MATLABW; En teoretisk modell vilken har befunnits vara fördelaktig för att bestämma kombinationen av värden på nämnda fördefinierade parametrar innefattar att lösa följande ekvation för varje dielektrisk konstant s(fJ§LCD vilken bestäms för respektive frekvens: N f"(f,T,Lc) = @;(f,T)-V, +@;,.,V,,, +24, ( f, r,Lc)- VMI, i=1 i vilken, för ett antal om N olika läkemedelsmaterial, Km är den volymmässiga andelen av det izte läkemedelsmaterialet av den totala innehållsvolymen V; am är den dielektriska konstanten för det i:te läkemedelsmaterialet; P2 är den volymmässiga andelen av en vätska, såsom vatten, av den totala innehållsvolymen V; 5, är den dielektriska konstanten för en vätska, såsom vatten; PQÜ är den volymmässiga andelen av luft av den totala innehållsvolymen P'; gm är den dielektriska 10 15 20 25 30 35 Ufi ßà “~J QD CI) CD ll konstanten för luft, vilken allmänt kan approximeras till 1-j0; f är frekvensen; T är temperaturen av innehållet i kärlet; LC? är vätskeinnehållet i kärlet; och a är en exponentiallagskonstant. Ovanstående ekvation kan lösas för den reella och/eller den imaginära delen av den dielektriska konstanten.

Ett annat sätt att bestämma kombinationen av värden på nämnda fördefinierade parametrar är genom multivariata analytiska metoder såsom Principal Component Analysis (PCA) eller Projections to Latent Structures (PLS). I en sådan analys tränas ett program att utföra estimeringar baserat på tidigare mätningar. Detta kan göras genom att utföra en process i ett kärl och vid olika tidpunkter tas ett prov av innehållet inuti kärlet för analys. För varje prov kan ett antal parametrar (t ex temperatur, vatteninnehåll, partikelstorleksfördelning, etc) bestämmas m h a kända analysmetoder. Också för varje tidpunkt insamlas spektroskopisk data för att bestämma hur den fysikaliska storheten (t ex den dielektriska konstanten) varierar med frekvensen. Genom att variera de olika parametrarna och göra en mängd mätningar erhålls en stor mängd data för olika situationer. En matris med spektraldata (A) kan sedan uttryckas som produkten av en koefficientmatris (B) och en parametermatris (C), d v s, A=BC. Eftersom parametrarna har bestämts från olika prover och eftersom spektraldata har mätts kan koefficienterna i koefficientmatrisen beräknas. Sålunda, i en efterföljande process när mätningar utförs i den pågående processen (s.k. in-line), kan den bestämda koefficientmatrisen användas för att förutsäga ungefärliga värden på de då okända parametrarna, utan att ta några prover.

Ytterligare ett annat sätt att bestämma kombinationen av värden på nämnda förbestämda parametrar är genom en empirisk bred parameterutrymmeskalibrering.

Exempelvis kan mätningar utföras i en laboratoriemiljö och baserat på de mätningarna kan en lämplig ekvation 10 15 20 25 30 35 en ro w \o c: c:> 12 bestämmas vilken därefter implementeras i den industriella tillämpningen.

Det skall också inses att steget att bestämma kombinationen av värden på nämnda fördefinierade parametrar kan åstadkommas m h a vilken kombination som helst av de ovan beskrivna tre olika exemplifierande sätten.

Mätningar som använder elektromagnetisk strålning i mikrovågs-/THz-området (mikrovågsområdet är omkring 0,3- 300 GHz och THz-området är omkring 0,3-10 THz) kommer i allmänhet starkt att vara beroende av exempelvis materialdensitet, temperatur, vatteninnehåll (tillstånd) och den använda frekvensen. För sådana fall kan vilken som helst av de ovan beskrivna sätten att bestämma nämnda kombination av värden medge samtidig hämtning av parametrar från en bred spektrummätning och de kommer följaktligen alla att dra nytta av att använda en bredbandig spektroskopisk mätning. Sådana bredbandiga (exempelvis några få GHz) spektralmätningar av svaren (exempelvis den dielektriska konstanten) kommer att möjliggöra samtidig parameterestimering i dynamiskt föränderliga processer.

Det har befunnits vara speciellt fördelaktigt att erhålla spektroskopisk data för elektromagnetisk strålning i området 100 MHz till 10 THz. Lämpligen har den elektromagnetiska strålningen mikrovâgsfrekvenser såsom definieras ovan. En fördel med att använda dessa frekvenser, och speciellt mikrovågsfrekvenser är att mikrovågsstrålning tränger genom läkemedelsmaterial bättre än annan typ av strålning, t ex NIR (”near infrared", nära infrarött). Även om mikrovågor penetrerar läkemedelsmaterial påverkas de och förvrängs, t ex ändras amplituden eller fasen, och förvrängningen kan vara olik för olika områden, varigenom användbara spektroskopisk data åstadkoms. Eftersom mikrovågor har ett relativt stort penetrationsdjup är ett större provtagningsomräde möjligt jämfört med de relativt begränsade ytmätningar 10 15 20 25 30 35 (I1 Ps) “~J \I> CI) CI) 13 som skulle vara möjliga med NIR. Ett större provtagningsområde innebär att passande mätningar exempelvis kan utföras i ett stort kärl i en industriell tillverkningsanläggning. Vid störning med ett materialprov beror absorptionen av strålning på koncentrationen av materialkomponenterna. Emellertid, i NIR-området är det inte absorption som dominerar, utan istället spridning som kommer att störa mätningen. I mikrovågsområdet förekommer stor absorption av vatten och spridningen är mindre jämfört med absorption, åtminstone i de lägre delarna av mikrovågsspektrumet. Torrt material, såsom torrt pulver, är transparent för mikrovågor. Mikrovågor kommer nästan endast att ha information rörande vattenabsorption eller andra vätskor med hög dielektrisk konstant, och därigenom åstadkoms hög selektivitet. Detta gör mikrovågor användbara för att bestämma värdet av exempelvis en parameter såsom tillståndet hos vattnet (fritt eller bundet vatten) för materialinnehållet. En fördel med att använda frekvenser i THz-området är den ytterligare information som kan erhållas om det fysikaliska tillståndet hos materialet, tack vare andra mekanismer eller interaktioner vilka börjar verka i nämnda frekvensområde såsom exempelvis intermolekylära interaktioner.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning har befunnits vara speciellt lämpligt i samband med en högskjuvningsgranuleringsprocess för att bereda innehållet i ett högskjuvningsgranuleringsprocesskärl. I en sådan process blandas i allmänhet en aktiv ingrediens med en fyllnadsingrediens på ett homogent sätt. Om ingredienserna, såsom pulver, endast skulle torrblandas, så skulle det föreligga en potentiell risk för att små partiklar separeras från större partiklar under pulvertransport. Därför blandas ingredienserna, såsom pulver, med lite vatten eller annan vätska som fungerar som ett bindemedel. Utvecklingen av denna process är summan av flera delprocesser, exempelvis en delprocess i 10 15 20 25 30 35 in RD \J vb CD CD 14 vilken partiklarna byggs upp (sammansmältning) och en delprocess i vilken de disintegreras (sönderdelning), varigenom blandningen kommer att erhålla en förbestämd storleksfördelning. Medan den konventionella övervakningen av effektförbrukningen hos en motor är ett ganska trubbigt instrument, medger föreliggande uppfinning kontinuerlig övervakning av tillståndet för innehållet i kârlet, varigenom mer noggrann information möjliggörs rörande framskridandet av den process som skall erhållas. Exempelvis, vid högskjuvningsgranulering är vattenbindningstillståndet en relevant parameter för att bestämma hur långt processen har fortskridit. Det skall emellertid noteras att förfarandet enligt föreliggande uppfinning inte endast är applicerbart på högskjuvningsgranuleringsprocesser, utan även på andra typer av granuleringsprocesser, såsom spraygranulering.

Vidare kan förfarandet enligt föreliggande uppfinning också vara tillämpligt på andra läkemedelsprocesser, såsom de som beskrivs häri under rubriken ”Uppfinningens bakgrund”.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan även implementeras i en process för att torka innehållet i ett torkningskärl. Exempelvis kan en fördefinierad parameter för innehållet vara den volymmässiga andelen av luft i förhållande till volymen av det totala innehållet, en annan parameter kan vara den volymässiga andelen av en vätska och ytterligare en annan parameter kan vara den volymmässiga andelen av ett läkemedelsmaterial. Genom att bestämma värdena på dessa parametrar kan information erhållas rörande fortskridandet av torkningsprocessen.

Exempelvis, i början av torkningsprocessen kan det finnas en del fritt vatten närvarande vilket gradvis kommer att försvinna varigenom dess volymmâssiga andel kommer att bli noll. Medan torkningen fortgår kommer också visst bundet vatten att avdunsta och så snart en viss våthet av läkemedelsmaterialet har uppnåtts, kan torkningsprocessen stoppas varigenom överdriven torkningstid kan undvikas. 10 15 20 25 30 35 0-1 M \.: xo c) c: 15 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan även implementeras i en process för att blanda innehållet i en blandnings- eller mixningsanordning. I likhet med granulerings- och torkningsprocesser kan de fördefinierade parametrarna vara olika volymmâssiga andelar och våthet. Exempelvis kan estimatet av våthet användas för att styra den erfordrade våtheten av innehållet så att det blir lämpligt för en efterföljande tablettillverkningsprocess.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan implementeras så som en enkelmätnings- eller multipelmåtningsmetod. I enlighet med åtminstone en utföringsform av uppfinning kan önskad processinformation erhållas genom att endast en gång utföra sändning och mottagning av elektromagnetisk strålning, och den efterföljande bestämningen av värdet. Detta kan exempelvis vara fallet om den önskade processinformationen är relaterad till egenskaperna hos innehållet innan det bereds, eller alternativt någon annan enstaka tidpunkt under den faktiska processen.

Genom att känna till egenskaperna hos innehållet vid en specifik tidpunkt (t ex före starten av processen), kan egenskaperna hos innehållet vid slutet av processen estimeras om beredningen utförs på ett fördefinierat sätt. Om dessa estimerade slutpunktsegenskaper bedöms vara olämpliga kan vissa processparametrar styras för att erhålla tillfredsställande slutpunktsegenskaper. Även om en engångsmätning kan ge tillräckligt med information är det också tänkbart att utföra mätningar vid flera tidpunkter under processen.

I enlighet med åtminstone en utföringsform av uppfinningen utförs stegen att sända elektromagnetisk strålning, motta elektromagnetisk strålning och bestämma nämnda värden för en fysikalisk storhet kontinuerligt eller upprepat för att erhålla data relaterad till fortskridandet av processen. Genom att kontinuerligt övervaka fortskridandet av processen (eller åtminstone 10 15 20 25 30 35 (TI Fx) *~J \O CD CD 16 vid flera tillfällen) ges flera möjligheter att styra processen adekvat. Den spektrometriska mätningen kan utföras kontinuerligt under en endast en del av läkemedelsprocessen, under flera delar av denna eller under hela processen. Den kontinuerliga eller upprepade mätningen genererar en följd av mätvärden för nämnda fysikaliska storhet och möjliggör en kombination av värden på parametrar som skall bestämmas för flera tidpunkter. Det skall noteras att i relation till de mätningar som beskrivs i det här stycket skall termen ”kontinuerlig” tolkas så att den innefattar mätningar vid flera diskreta tillfällen vilka inte utförs slumpmässigt utan företrädesvis snarare med en viss repetitionsfrekvens. Även om processen kan styras baserat på en engángsmätning är en mer dynamisk styrning uppnåelig i samband med kontinuerlig eller upprepad övervakning av processen. Enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen styrs processen på basis, åtminstone delvis, av åtminstone ett parametervärde från den bestämda kombinationen av värden. Det kan bestämmas om nämnda åtminstone ena parametervärde avviker från ett referensvärde. Den information som kan erhållas från denna avvikelse kan hänföras till ett tillstånd hos processen. Processen kan lämpligen styras baserat, åtminstone delvis, på nämnda information. Exempelvis, om det bestäms att vid en viss tidpunkt vatteninnehållet är lägre än ett referensvärde kan mer vatten adderas till innehållet inuti läkemedelsberedningskärlet_ Vid sidan av de ovanstående exemplen på styrning av mängden vatten (eller annan vätska), finns ett antal andra processparametrar vilka lämpligen kan vara styrbara. Exempelvis kan en processparameter vara hastigheten eller takten, såsom volym per tidsenhet, av vatten (eller annan vätska) som införs i beredningskârlet. En annan styrbar processparameter är den faktiska tidpunkten för att införa vatten eller annan 10 15 20 25 ,30 35 Ch ND \J \ß CD CD 17 vätska in i beredningskärlet. En annan processparameter är tidpunkten för avslutning av processen. Ytterligare en annan processparameter kan vara platsen eller placeringen vid kärlet för att införa vatten eller annan vätska, eller t o m riktningen av munstyckena från vilka det introduceras. Utmatnings- eller rotationshastigheten hos en blandningsanordning, såsom en propeller, omrörare eller rotor, och vinkeln hos en sådan blandningsanordning kan vara andra styrbara processparametrar. Notera att de styrbara processparametrarna inte är desamma som de parametrar för innehållet (innehållsparametrar) vilka skall estimeras. Processparametrarna styrs emellertid lämpligen på basis av estimatet av innehållsparametrarna.

Från det ovanstående skall det vara klart att, i enlighet med åtminstone en utföringsform av uppfinningen, används mätningar för att definiera läkemedelsprocessen för att styra processen.

Såsom nämnts tidigare kan det ibland vara önskvärt att utföra mätningar enligt uppfinningen innan beredningen av läkemedelsmaterialet påbörjas i läkemedelsberedningskärlet. Detta gör det möjligt att erhålla initial data för att förutsäga en processväg eller framskridandet av en process. Exempelvis, även om det läkemedelsmaterial som ges av en leverantör sägs ha ett visst vatteninnehåll, kan detta ha ändrats exempelvis under transport och vara annorlunda vid tiden då det förs in i beredningskårlet. Sålunda, genom att bestämma den relevanta kombinationen av värden på de fördefinierade parametrarna kan en förutsägelse göras om hur processen kommer att fortskrida om vissa förhållanden är uppfyllda, exempelvis om vissa processparametrar styrs på känt sätt.

Sålunda, enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen utförs stegen att sända elektromagnetisk strålning, motta elektromagnetisk strålning och bestämma nämnda värden för en fysikalisk storhet och bestämma nämnda kombination av värden på fördefinierade parametrar innan beredningen av läkemedelsmaterial påbörjas. Nämnda 10 15 20 25 30 35 U1 NJ \J Q) CD CD 18 utföringsform kan emellertid också dessutom innefatta att nämnda steg utförs under beredning.

I vissa fall kan steget att bestämma nämnda kombination av värden på fördefinierade parametrar utföras efter det att beredningen av läkemedelsinnehållet i kârlet är avslutad, i enlighet med åtminstone en utföringsform av uppfinningen. Detta kan vara fördelaktigt för uppföljande undersökning eller analys.

Med andra ord kan processutvecklingen eller -framskridandet arkiveras genom att lagra erhållen spektroskopisk data relaterad till den fysikaliska storheten såsom en funktion av arbetsfrekvensen, varvid data inte behöver analyseras omedelbart, utan möjligen i ett senare skede om så önskas. Om exempelvis en produkt, såsom en tablett, visar sig ha vissa intressanta eller oväntade egenskaper kan lagrad data återhämtas för att undersöka vilken del av processen som kan ha orsakat detta. Om den oväntade egenskapen hos produkten är oönskad, och dess orsak år bekräftad efter att ha kontrollerat de estimerade värdena på parametrarna under processen (t ex vid flera tidpunkter om kontinuerliga mätningar har utförts) kan framtida beredning av lâkemedelsmaterial ändras för att undvika felaktigheten.

Om, å andra sidan, de intressanta eller oväntade egenskaperna är av positiv natur, så kan en analys av parameterutvecklingen under processen användas för att möjliggöra att liknande goda resultat uppnås i framtiden.

Enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen, såsom ett alternativ till att utföra steget att bestämma nämnda kombination av värden på fördefinierade parametrar efter slutförande av processen, skulle det också vara tänkbart att bestämma nämnda kombination redan under processen, medan den information som går att dra ut ur en sådan bestämning endast utvärderas efter det att processen slutförts.

Ett ytterligare alternativ skulle vara att i ett senare skede utföra inte bara steget att bestämma nämnda 10 15 20 25 30 35 Ch ha \J \0 CD CD 19 kombination av värden på fördefinierade parametrar, utan även att utföra steget att bestämma värdena på den fysikaliska storheten såsom en funktion av frekvens efter det att beredningen av läkemedelsmaterial har slutförts.

Sålunda kan den elektromagnetiska strålningen mottas och den information den bär med sig kan lagras under processen utan att omedelbart bestämma värdena på den relevanta fysikaliska storheten.

Den elektromagnetiska strålningen kan sändas in i kärlet med hjälp av vilket lämpligt sändningssystem som helst som innefattar en antenn eller en uppsättning antenner. Likaledes kan den elektromagnetiska strålning som har interagerat med läkemedelsinnehållet inuti kärlet mottas med hjälp av vilket lämpligt mottagarsystem som helst som innefattar en antenn eller en uppsättning antenner. Det skall noteras att en enhet kan fungera både som sändare och mottagare, varvid enheten sänder elektromagnetisk strålning och sedan mottar den interagerade elektromagnetiska strålningen. Det skall också noteras att flera sändar- och mottagarsystem kan användas i förbindelse med ett kärl, exempelvis beroende av dimensionen och geometrin hos kärlet.

Ett annat alternativ är att åstadkomma en uppsättning sändare och/eller mottagare på en gemensam modul. Sådana sändar-/mottagar-uppsättningar finns tillgängliga i endimensionellt format, i vilket sändarna och/eller mottagarna är anordnade längs en linje, eller i tvådimensionellt format, i vilket sändarna och/eller mottagarna är anordnade i en rektangulär matris. Andra format är också möjliga. Denna typ av uppsättning åstadkommen såsom en modul kan antingen betraktas som en stor antenn bestående av flera delantenner, eller kan varje sändare och/eller mottagare på modulen betraktas som ett flertal av ensamstående antenner. Nämnda flertal antenner kan därför betraktas såsom att de är belägna med väsentligen samma placering relativt beredningskärlet eller möjligen belägna i ”olika” positioner men endast 10 15 20 25 30 35 01 BD \J WD ”D CD 20 åtskilda med ett relativt kort avstånd. Det skall även förstås, att flera uppsättningar kan användas samtidigt för mätning på en beredningsstruktur. En fördel med att använda en uppsättning är att bredden och riktningen av det sända elektromagnetiska strålningsknippet kan styras genom att selektivt aktivera ett antal delantenner.

Sändar- och mottagarsystem kan implementeras antingen som anordningar vilka kan införas i det inre av beredningskärlet eller som icke-invasiv och ickeförstörande antenner för fjärrbedömning. I det senare fallet kan beredningskärlet vara försett med ett fönster vilket är transparent för de frekvenser av den elektromagnetiska strålningen som skall sändas. Den icke- invasiva mätningen är väl lämpad åtminstone för mikrovågs-/THz-området.

Genom att implementera flera par sändare och mottagare kan två- och/eller tredimensionell fördelning av de fördefinierade parametrarna estimeras, t ex genom användning av tomografiska metoder. Sålunda är det möjligt att detektera exempelvis olika temperaturer eller våthet i olika delar av innehållet i beredningskârlet, och sålunda kan processen styras som svar på den bestämda fördelningen. Ett annat sätt att erhålla denna typ av spatiala fördelning skulle vara att använda ett enda par av sändare och mottagare och att göra flera efter varandra följande mätningar av det rörliga innehållet med en hög provtagningshastighet. På detta sätt kan tidsmässiga variationer relateras till den spatiala informationen.

Av det ovanstående skall det vara klart att föreliggande uppfinning åstadkommer nya möjligheter för att övervaka och styra läkemedelsprocesser. Möjligheten att implementera ett sådant system ”in-line" och samtidigt hålla vilka processrenhetskrav som helst är andra tillkommande fördelar.

Det skall också vara klart att föreliggande uppfinning inte är begränsad till batchprocesser i vilka 10 15 20 25 30 35 U1 N) *J \D CD CD 21 ett beredningskârl mottar en batch med material, bereder materialet och mottar en ny batch när den tidigare batchen har avlägsnats från kärlet. Tvärtom är föreliggande uppfinning tillämplig på en kontinuerlig process likaväl som en batchprocess. Sålunda är föreliggande uppfinning tillämplig i en kontinuerlig process i vilken innehållet flödar utan avbrott genom ett kärl, såsom ett rör, och bereds under flödet. Sålunda kan innehållsparametrarna bestämmas oavsett om innehållet bereds i en batch eller i en kontinuerlig process.

Kortfattad beskrivning av ritningarna Fig 1 illustrerar schematiskt ett beredningskârl försett med en uppställning för att implementera förfarandet enligt föreliggande uppfinning.

Fig 2a och 2b illustrerar ett flödesschema för en procedur i vilken en utföringsform av förfarandet enligt föreliggande uppfinning implementeras.

Fig 3a och 3b illustrerar schematiskt diagram av spektralinnehållet i ett beredningskârl och även de antagna bidragen från olika ämnen i innehållet.

Fig 4 illustrerar schematiskt ett diagram med olika startvärden på vatteninnehàllet i ett material som en funktion av tiden.

Fig 5 illustrerar schematiskt, för det material som har nämnda olika startvärden på vatteninnehållet i Fig 4, ett diagram över sannolikhetsdensitet som en funktion av partikelstorleksfördelning vid en viss tidpunkt.

Detaljerad beskrivning av ritningarna Fig 1 illustrerar schematiskt ett beredningskârl försett med en uppställning för att implementera förfarandet enligt föreliggande uppfinning.

Beredningskärlet 1 i denna figur är illustrerat såsom ett högskjuvningsgranuleringskärl i vilket en aktiv ingrediens blandas med ett fyllnadsmedel och ett bindemedel, såsom vatten. Emellertid är det 10 15 20 25 30 35 LH ßå \J \Q CD CD 22 uppfinningsrika förfarandet också tillämpbart på andra typer av beredningskärl i vilka ett läkemedelsmaterial 2 bereds.

Kärlväggen är försedd med en första sond 3a, såsom en antenn eller en uppsättning antenner. Den första sonden 3a kan fungera både som en sändare och en mottagare. Sålunda kan den sända elektromagnetisk strålning och motta den reflekterade elektromagnetiska strålning som har interagerat med lâkemedelsinnehållet 2 inuti kärlet 1. Alternativt, såsom illustreras genom de streckade linjerna, kan en andra sond 3b (antenn eller uppsättning antenner) åstadkommas, varvid en av sonderna kan användas för att sända elektromagnetisk strålning och den andra sonden kan användas för att motta elektromagnetisk strålning. Sålunda kan uppställningen innefatta antingen en reflektionsmod eller en sändningsmod vid drift. Sonderna 3a, 3b hanteras lämpligen i mikrovågs- eller THz-frekvensområdet för att erhålla ett lämpligt penetreringsdjup av elektromagnetisk strålning. Sonderna 3a, 3b kan föras in genom väggen i kärlet 1 eller anordnas för att sända och motta elektromagnetisk strålning utanför kärlet 1 genom ett fönster vilket är åtminstone delvis transparent för elektromagnetisk strålning. Om något annat frekvensområde används, såsom NIR, kan det vara lämpligt att använda införingsbara sonder.

En analys- och styrenhet 4 är kopplad till åtminstone en av sonderna vilka mottar den elektromagnetiska strålningen. Analys- och styrenheten 4 illustreras häri med trådar Sa, 5b kopplade till de två sonderna 3a respektive 3b. Emellertid kan även analys- och styrenheten 4 vara driftsmässigt kopplad till de två sonderna 3a, 3b på annat sätt, exempelvis genom radiostyrning eller koaxialkablar varvid elektromagnetiska vågor leds hela vägen till analys- och styrenheten 4. 10 15 20 25 30 35 01 N) \J \D CD CD 23 Analys- och styrenheten 4 styr sändning och mottagning av elektromagnetisk strålning, speciellt det flertal frekvenser som används för strålningen.

Emellertid skulle det även kunna vara tänkbart att ha separata enheter vilka styr sondernas arbetsfrekvenser.

Baserat på den mottagna elektromagnetiska strålningen bestäms ett respektive värde på en fysikalisk storhet, såsom den dielektriska konstanten för innehållet inuti kärlet 1, genom analys- och styrenheten 4 för ett flertal av de mottagna frekvenserna. Alternativa fysikaliska storheter kan vara endast den reella eller den imaginära delen eller den dielektriska konstanten, eller fas- eller amplitudändring. Resulterande spektroskopiska data kan lagras för senare analys eller analyseras omedelbart.

Sålunda kan analys- och styrenhet 4 bestämma en kombination av värden på fördefinierade fysikaliska innehållsparametrar, såsom temperatur, vatteninnehåll, etc, vilka skulle, resultera i nämnda spektroskopiska data. för nämnda flertal frekvenser, ungefär Baserat på resultaten av bestämningen av de estimerade värdena på parametrarna för innehållet 2 kan beredningen inuti kärlet 1 styras antingen manuellt eller automatiskt. Exempelvis kan lämpligen systemet innefatta en återkopplingsslinga för automatisk styrning av systemet eller alternativt kan en larmsignal aktiveras för att en operatör skall kunna vidta åtgärd manuellt.

Lämpligen, om ett eller flera av de estimerade parametervärdena skiljer sig fràn lagrade referensvärden initierar analys- och styrenheten 4 automatiskt en processtyrning. Kärlet 1 är försett med en vattentillförselanordning 6, exempelvis innefattande ett munstycke eller ett system av munstycken, för att addera vatten till innehållet 2 i kärlet 1. Kärlet 1 är också försett med en blandningsanordning 7, exempelvis en rotor, för omrörning och blandning av innehållet 2.

Analys- och styrenheten 4 är driftsmässigt kopplad genom ledningar 8 respektive 9, eller med andra hjälpmedel, 10 15 20 25 30 35 (11 Fx) *J \O CD CD 24 till både vattentillförselanordning 6 och blandningsanordning 7. Sålunda, om exempelvis en parameter såsom vatteninnehåll bestäms vara för låg, kan analys- och styrenheten 4 styra vattentillförsel- anordningen 6 så att vatten adderas till innehållet 2 i kärlet 1. Ett annat exempel kan vara att mängden vatten är tillfredsställande, men att inte tillräckligt med ytvatten har bildats på materialet i tillfredsställande utsträckning (ytvatten är relevant för att sammansmältningsprocessen skall börja), i händelse av vilket styr- och analysenhet 4 kan styra driften av blandningsanordning 7 för att snabba på bildandet av sådant ytvatten.

Fig 2a och 2b illustrerar ett flödesschema för en procedur i vilken en utföringsform av förfarandet enligt föreliggande uppfinning implementeras. Såsom visas i Fig 2a initieras proceduren med ett allmänt startsteg S1, vilket kan innefatta vilka som helst lämpliga förberedelser av ett beredningskärl. Därefter, i steg S2, införs läkemedelsmaterialen i beredningskärlet. Den faktiska processen för att bereda läkemedelsmaterialen startas i ett steg S3, vilket i fallet med en granuleringsprocess kan vara torrblandning av läkemedelsmaterialen. Därefter, i ett steg S4, utförs initial mätning och analys i enlighet med det uppfinningsrika förfarandet.

Såsom kan ses separat i Fig 2b kan steg S4 uppdelas i tre delsteg. I ett första delsteg S4a styrs en sändare i detta fall läkemedelsmaterialen, en elektromagnetisk strålning med varierande frekvenser. I ett följande andra delsteg S4b styrs en mottagare för att motta elektromagnetisk för att sända in i kärlet och dess innehåll, strålning vilken har interagerat med innehållet. I ett därefter följande delsteg S4c anordnas en analys- och styrenhet att bestämma för ett flertal av nämnda frekvenser, baserat på mottagen elektromagnetisk strålning, ett respektive värde på en fysikalisk storhet 10 15 20 25 30 35 (TI 5 *<1 \[I CD CD 25 (såsom dielektrisk konstant) relaterat till innehållet, och även för att bestämma en kombination av värden på fördefinierade parametrar vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda värdena på nämnda fysikaliska storhet. Såsom tidigare nämnts kan ett exempel på en fördefinierad parameter vara temperaturen, vattentillständet (nivån av kvävebindning) eller vatteninneháll, etc.

Baserat på resultatet av den initiala mätningen och analysen i steg S4 styrs en eller flera processparametrar i ett steg S5 (se Fig 2a). Eftersom läkemedelsmaterial inte alltid har identiska egenskaper då de levereras från en materialleverantör, ger en initial mätning och analys information om hur man skall styra processen i ett tidigt skede. Exempelvis, i fallet med en granuleringsprocess, om det bestäms i steg S4 att vatteninnehållet efter torrblandning är lägre än vanligt, kommer det att vara mer tillförsel av vatten i kärlet i steg S5 jämfört med andra tillfällen. En ny mätning och analys görs i ett steg S6, vilket motsvarar det som tidigare gjorts i steg S4, innefattande delstegen S4a, S4b och S4c. Resultatet av mätningen och analysen utvärderas i ett steg S7 i vilket det kontrolleras om de estimerade värdena på parametrarna är tillräckligt nära referensvärden, d v s, i fallet med en granuleringsprocess, om innehållet har blandats tillfredsställande och erhållit önskade egenskaper. Om inte, så återgår proceduren till steg S5 i vilket relevant(a) processparameter eller -parametrar styrs för att uppnå de önskade egenskaperna hos innehållet. Efter en efterföljande mätning och analys i steg S6 kontrolleras i steg S7 om definierade förhållanden är uppfyllda eller inte. När slutligen kontrollen i steg S7 har ett positivt resultat stoppas proceduren i ett steg S8, vilket i fallet med en granuleringsprocess betyder att blandningen stoppas och att innehållet kan tas ur granuleringskärlet för fortsatt beredning i en annan beredningsstruktur. 10 15 20 25 30 35 (71 3 *~l \O CD CD 26 Det skall noteras att Fig 2a och 2b endast ger ett illustrativt exempel på hur man kan implementera förfarande vid beredning av läkemedelsmaterial. Mätning och analys som motsvarar steg S4 kan exempelvis göras också mellan stegen S2 och S3, eller samtidigt med steg S3.

Såsom tidigare har förklarats har metoder enligt känd teknik för att övervaka och styra processen i ett beredningskårl varit ganska oprecisa. Föreliggande uppfinning medger analys av parameterinnehållet vilket ger information som inte varit möjlig att erhålla med metoderna enligt känd teknik. Exempelvis, enligt åtminstone en utföringsform av uppfinningen åstadkoms ett förfarande för att bestämma kombinationen av parametervärden på innehållet, genom att använda den tidigare nämnda ekvationen: N fiflnw) = man-V, + fin, +24, mmm-VM, i-l i vilken alla parametrar väl kan estimeras. Detta kan jämföras med existerande metoder med vilka flera av parametrarna är svåra eller t o m omöjliga att estimera noggrant. Ovanstående ekvation kommer att användas som bas för diskussionen av Fig 3a och 3b, emellertid omfattar uppfinningen såsom den definieras i de oberoende kraven även andra alternativ. Eftersom det inte finns någon existerande metod som kan ge ett estimat på alla parametrar kommer de parametervärden som kan erhållas med föreliggande uppfinning, i exemplifierande syfte, att jämföras med simulerade spektralmätningar.

Sålunda illustrerar Fig 3a och 3b schematiskt exemplifierande diagram av en simulerad spektralmätning av innehållet i ett granuleringskärl och även de förmodade simulerade bidragen från olika ämnen i innehållet. I exemplet antas att den dielektriska konstanten s = 5' - ja" för det granulerade materialet mäts som en funktion av frekvensen i intervallet 0,2-20 GHz. För att utföra processtyrning utförs mätningen 10 15 20 25 30 35 CH BJ *~3 \C> CI) CI! 27 in-line. Mätningen kan utföras genom användning av en reflektions- eller sändningsmod. En fördel med den senare är att informationen erhålls från en viss volym av materialet, i kontrast till den förra i vilken informationen från ytan skulle dominera. I detta exempel används rent vatten som bindningsmaterial. Det presenterade sättet skulle kunna användas för andra materialkombinationer under antagande av att de dielektriska egenskaperna för det granulerade materialet en modelleras som en funktion av frekvensen f, vatteninnehállet WC i materialet och dess temperatur T och genom att använda det faktum att f- och T-beroendet av de dielektriska egenskaperna hos rent vatten anar beskrivs bra genom Debye-ekvationen (genom användning av resultaten av de modellkonstanter som presenteras i T.U., och A.K. Fung, Remote Sensing: Active and Passive, Vol III: From Theory to Applications, sid 2020-2022, ISBN 0-89006192-0) kan följande modell, vilken är ett specialfall av den Fawwaz, R.K. Moore, 1986. Microwave tidigare nämnda ekvationer, byggas för den totala dielektriska konstanten 6(fJÄLC): 8“(f,T,WC) =fI,(f,T,WC)-VM +få.f.,(f,T)°Vwuer +VA,, där ie(M, Water, Air), Viär den volymmässiga andelen av ämne i i förhållande till den totala volymen V, och i den sista termen användes approximationen sm, s 1-j0.

Föreslagna värden i litteraturen för effektkonstanten a är ae(å3š}, där värdet % valdes. I detta exemplifierande simulerade granuleringssystem kommer den andra termen i ovanstående ekvation att stå för eventuellt vatten som inte absorberats av det granulerade materialet (vilket har ett beteende som påminner mer om det för bulkvatten). Den sista termen tar den föränderliga totala densiteten av den mätta granuleringsmassan med i beräkningen.

Simuleringen utfördes pá följande sätt: 10 15 20 25 30 35 (II Fx) *\J \O CD CD 28 1. Ett visst processtillstànd antogs: i detta exempel T=27°C, vatteninnehàll i granulerat material 15% och volymmässiga fördelningar såsom visas nedan i tabell 1. Genom att använda dessa värden och modellvärdena för en och mfitü,för dessa tillstånd och frekvenser genererades ett spektrum av den totala komplexa dielektriska konstanten e, varvid Fig 3a illustrerar den reella delen och Fig 3b illustrerar den imaginära delen. Så snart de genererats stördes dessa spektra av tillagt Gauss-brus med olika magnituder (se Tabell 1) för att simulera verkliga observationer exempelvis gjorda in-line. Fig 3a och 3b visar de antagna spektralbidragen från de separata komponenterna liksom även det simulerade brusiga spektrumet uppmätt in-line (den tjocka linjen i figurerna). Det skall också noteras att summan av de dielektriska bidragen av granulerat material, vatten och luft som illustreras av kurvorna i Fig 3a och 3b är lika med den totala uppmätta dielektriska konstanten. 2. Därefter antogs att det på detta sätt simulerade spektrumet är mätningen in-line. Sedan försökte man hämta, baserat pà det spektrumet, det vatteninneháll vilket absorberats i det granulerade materialet, temperaturen hos systemet och de volymmässiga andelarna av de ovan nämnda komponenterna. Tabell 1 presenterar värdena på de simulerade och de hämtade efter invertering av ekvationsestimaten ovan. För att hämta de okända användes en ickelinjär minsta-kvadrat- inverteringsprocedur. Fall l hänför sig till ett fall där temperaturen T anses vara okänd, medan det i Fall 2 och Fall 3 antas att temperaturen mäts under användning av någon extern metod. Fördelen med Fall 2 och Fall 3 är att tack vare det färre antalet okända som skall estimeras kan en storleksordning större mätfel tolereras, medan det förra fallet kommer att erfordra mer brusfria mätningar.

Emellertid har det förra fördelen att undvika behovet av en ytterligare sensor. Notera att i Fall 1 och Fall 2 användes samma mätfelsstorleksordning, varvid Fall 2 gav 10 15 20 25 01 m w xo c: c: 29 det bästa resultatet. I simuleringarna av Fall 2 och Fall 3, vilka båda hade separata temperaturmätningar, användes olika mätfelsstorleksordningar, vilket resulterade i ett bättre estimat för Fall 2 tack vare det lägre mâtfelet.

Tabell 1: Parametervärden användes i simuleringen och deras estimat efter invertering av ekvation 1.

Resultat från tre olika fall presenteras: 1) under antagande att temperaturen är en av de okända, 2) under antagande att temperaturen är känd och samma mätfel som i det första fallet, och 3) under antagande att temperaturen är känd och ett annat mätfel.

Vatten- Granu- Bulk- Luft Temp. Antaget innehåll lerat vatten volym- [T°] mätfel i granu- material volym- andel [%] lerat volym- andel [%] material andel [%] [%] [%] Simulerat 15,0 60 5 35 27,0 - Estimerat fall 1 14,4 61 5 33 29,4 0,5 Estimerat fall 2 14,8 61 5 35 - 0,5 Estimerat fall 3 14,6 56 5 40 - 3 Den information som erhållits på detta sätt om vatteninnehållet i det granulerade materialet liksom även de andra estimerade parametrarna kan ge en indikation av hur granuleringsprocessen fortskrider. Exempelvis kan en mätning av processen under vätning av granuleringsmaterialet indikera om det finns ett behov av en aktiv styrning, vilket kan tillämpas exempelvis genom att ändra vattentillförselhastigheten eller rotorhastigheten. Den information in-line som erhålls på detta sätt skulle också kunna användas efter slutförande av granuleringsprocessen för att kontrollera om processen har utförts på förväntat sätt och om inte, föra anteckningar för framtida kvalitetskontroll av den 10 15 20 25 30 35 01 R) \J Q) C> CD 30 slutliga produkten som uppkommer av denna specifika granulering.

Det skall noteras att den information som erhållits m h a ekvationen ovan även kan användas för att estimera värdena av andra parametrar. Exempelvis kan densiteten av innehållet estimeras från den volymmässiga andelen Vi, eftersom densiteterna av det våta granulerade materialet och vattnet skulle kunna vara kända. Även vattentillståndet kan estimeras, d v s, hur mycket av vattnet år fritt och hur mycket är bundet till det granulerade materialet. Eventuellt vatten som har stängts in bland granulerade materialpartiklar men som inte har absorberats (bundits) kommer väsentligen att mätas som fritt vatten tillsammans med resten av det fria vattnet och kommer att detekteras som Vwflær. Sålunda, om startvârdena är kända och mängden vatten som adderas är känd, kan vattentillståndet estimeras genom ekvationen ovan. Detta kan vara en intressant parameter att estimera, eftersom den påverkar bildandet av granulat.

Sålunda, medan mängden vatten som finns i innehållet ger en del information, kan mängden vatten som bundits eller absorberats av materialet ge annan information som är relevant för övervakningen av processens framskridande.

Fig 4 illustrerar schematiskt ett diagram över olika startvärden för vatteninnehåll i ett material som funktion av tiden. Diagrammet kommer att förklaras såsom relaterat till en granuleringsprocess, men det kan vara tillämpligt för andra läkemedelsprocesser också. I diagrammet i Fig 4 visas två kurvor A och B. Kurva A representerar en situation i vilken materialet har ett vatteninnehåll på 4% före starten av granulerings- processen. Kurva B representerar en situation i vilken materialet har ett vatteninnehåll på 8% före starten av granuleringsprocessen. Efter det att granulerings- processen har startat torrblandas materialet under en tidsperiod tl. Under denna period adderas inget extra vatten till materialet och sålunda kvarstår 10 15 20 25 30 35 31 vatteninnehållet oförändrat, vilket illustreras genom de horisontella förlângningarna av kurvorna A och B. Vid tiden tl adderas vatten för att gynna bildandet av granulat. Om vattnet adderas med samma hastighet i båda situationerna A och B, kommer vatteninnehållet att bli större i situation B än i situation A vid tiden ta när additionen av vatten är slutförd.

Skillnaden i vatteninnehåll hos det granulerade materialet kan resultera i olika partikelstorleksfördelning. Fig 5 illustrerar schematiskt ett diagram över en sannolikhetsdensitet som en funktion av partikelstorleksfördelning vid nämnda tidpunkt ty Sålunda skiljer sig partikelstorleksfördelningen för situation B, i vilken vatteninnehållsstartvärdet var 8%, från partikelstorleksfördelningen för situation A, i vilken vatteninnehållsstartvärdet var 4%. Om, exempelvis, det har befunnits att partikelstorleksfördelningen enligt situation A åstadkommer bättre tablettillverkningsegenskaper än partikelstorleksfördelningen enligt situation B, så skulle det vara önskvärt att styra granuleringsprocessen för att erhålla lämplig partikelstorleksfördelning även om startmaterialet har ett vatteninnehåll som skiljer sig från 4%. Sålunda, om en mätning har gjorts i enlighet med det uppfinningsrika förfarandet vid början av en granuleringsprocess och mätningen har visat att vatteninnehållet är 8% såsom illustreras av kurva B i Fig 4, kan tillförseln av vatten lâmpligtvis styras. Ett alternativ är att tillföra vatten långsammare efter torrblandningsperioden, d v s, vid tiden tl så att vatteninnehållet vid tiden t3 kommer att bli det önskade.

Detta illustreras genom den streckade linjen B'. Ett annat alternativ är att, vid tiden tl, tillföra vatten med normal hastighet och fortsätta att utföra mätningar.

När det önskade vatteninnehållet har uppnåtts vid tiden tg tillförs inget ytterligare vatten under återstoden av våtblandningsperioden mellan tidpunkterna t2 och t3. detta 10 15 20 32 illustreras av den streckade lirien B". tterligare ett annat alternativ skulle vara att addera vatten vid en tidpunkt mellan tidpunkterna t2 och t3, eller att addera i flera steg snarare än med en kontinuerlig hastighet.

Lämpligen utförs mätningar vid flera tillfällen och resultaten matas till en styrkrets.

Det skall noteras att mängderna 4% och 8% blott ges häri såsom belysande exempel och det skall inses att den underliggande idén om att styra processen är tillämpbar för andra procentsiffror också. På liknande sätt är styrningen av vatteninneháll och/eller partikelstorleksfördelning endast belysande exempel på styrbara parametrar, och det skall inses att andra parametrar också kan styras. Exempelvis kan hastigheten av en blandningsanordning, såsom en rotor, också styras för att erhålla den önskade partikelstorleksfördelningen_ Den kan antingen styras ensam eller i kombination med styrningen av vattentillförsel. Ett annat alternativ skulle vara att styra rotorns vridmomentvinkel.

Claims (16)

10 15 20 25 30 35 U1 NJ \J WD CD CD 33 PATENTKRAV

1. Förfarande vilket hänför sig till en process för att behandla läkemedelsinnehåll i ett i vilket innehållet har ett antal fördefinierade parametrar med variabla värden, läkemedelsberedningskärl, varvid förfarandet innefattar att: sända in i kärlet och dess innehåll elektromagnetisk strålning med olika frekvenser, motta elektromagnetisk strålning vilken har interagerat med innehållet, bestämma för ett flertal av nämnda frekvenser, baserat på den mottagna elektromagnetiska strålningen, ett respektive värde av en fysikalisk storhet relaterad till innehållet, och bestämma en kombination av värden av nämnda fördefinierade parametrar vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda värdena av nämnda fysikaliska storhet.

2. Förfarande enligt krav 1, vid vilket nämnda fysikaliska storhet är den dielektriska konstanten, eller åtminstone dess reella del eller dess imaginära del, av innehållet, varvid förfarandet innefattar att: bestämma för ett flertal av nämnda frekvenser den respektive dielektriska konstanten för innehållet baserat på den mottagna elektromagnetiska strålningen, och bestämma en kombination av värden av nämnda fördefinierade parametrar vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda dielektriska konstanterna.

3. Förfarande enligt krav 1, vid vilket nämnda fysikaliska storhet är fasen och/eller amplituden av den 10 15 20 25 30 35 U1 N) \J ¶D CD CD 34 mottagna elektromagnetiska strålningen, varvid förfarandet innefattar att: jämföra för ett flertal av nämnda frekvenser respektive fas- och/eller amplitudândring mellan den mottagna och utsända elektromagnetiska strålningen, och _ bestämma en kombination av värden av nämnda fördefinierade parametrar vilka skulle, för nämnda flertal frekvenser, ungefär resultera i de bestämda fas och/eller amplitudändringarna.

4. Förfarande enligt något av krav 1-3, vid vilket nämnda steg att bestämma en kombination av värden av nämnda förbestämda parametrar bestäms medelst vilken som helst enda av eller vilken som helst kombination av: en empirisk bred parameterutrymmeskalibrering, en teoretisk fysikalisk modellering av interaktionen mellan strålningsenergin och innehållet i kärlet, _ en multivariat analytisk metod, såsom Principal Component Analysis (PCA) eller Projections to Latent Structures (PLS).

5. Förfarande enligt krav 2, vid vilket nämnda steg att bestämma en kombination av värden på nämnda fördefinierade parametrar innefattar att lösa följande ekvation för varje dielektrisk konstant e(fJ1LC) vilken bestäms för respektive frekvens: N gf'(f,r,Lc) = E;(f,T)-V, +.-,~;,,V,,, + 28:, (f,T,Lc)-V,,í i-l i vilken, för ett antal om N olika läkemedelsmaterial: Vki är den volymmässiga andelen av det izte läkemedelsmaterialet av den totala innehàllsvolymen V, am är den dielektriska konstanten för det izte läkemedelsmaterialet, P1 är den volymmässiga andelen av en vätska, såsom vatten, av den totala innehållsvolymen V, 10 15 20 25 30 35 01 AJ \.1 WD CD CD 35 2, är den dielektriska konstanten för en vätska, såsom vatten, VQ, är den volymmässiga andelen av luft av den totala innehållsvolymen V, em, är den dielektriska konstanten för luft, vilken allmänt kan approximeras till 1-j0, _f är frekvensen, T är temperaturen av innehållet i kärlet, LC är vätskeinnehállet i kärlet, och a är en exponentiallagskonstant.

6. Förfarande enligt något av krav 1-5, vid vilket nämnda flertal frekvenser är i intervallet 100 MHz till 10 THz, lämpligen i intervallet 300 MHz till 300 GHz.

7. Förfarande enligt något av krav 1-6, vid vilket åtminstone nämnda steg att sända elektromagnetisk strålning, motta elektromagnetisk strålning, och bestämma nämnda värden av en fysikalisk storhet utförs kontinuerligt eller upprepat för att erhålla data relaterade till processens framskridande.

8. Förfarande enligt något av krav 1-7, vidare innefattande att styra processen på basis, åtminstone delvis, av åtminstone ett parametervärde från den bestämda kombinationen av värden.

9. Förfarande enligt krav 8, innefattande att: - bestämma avvikelser av nämnda åtminstone ett parametervärde från ett referensvärde för nämnda parameter och extrahera information relaterad till processens tillstånd, och - styra processen på basis, åtminstone delvis, av nämnda information.

10. Förfarande enligt något av krav 1-9, vid vilket nämnda process är en högskjuvningsgranuleringsprocess för 10 15 20 25 30 35 m r-o -1 \o c: c: 36 att bereda innehållet i ett högskjuvningsgranulerings- kärl.

11. Förfarande enligt krav 8 eller 9, eller enligt krav 10 när detta är beroende av krav 8 eller 9, vid vilket steget att styra processen innefattar att styra en processparameter, varvid processparametern är åtminstone en ur gruppen som innefattar: mängden, hastigheten eller takten, såsom volym per tidsenhet, av vatten eller annan vätska som införs i beredningskärlet; tidpunkten när vatten eller annan vätska skall föras in i beredningskärlet; tidpunkten för avslutning av processen; placeringen för att införa vatten eller annan vätska, eller riktningen av munstyckena för sådan införsel, utmatnings- eller rotationshastigheten hos en V blandningsanordning, såsom en propeller, omrörare eller rotor; och en sådan blandningsanordnings vridmomentvinkel.

12. Förfarande enligt något av krav 1-9, vid vilket nämnda process är en torkningsprocess för att torka innehållet i ett torkningskärl.

13. Förfarande enligt något av krav 1-9, vid vilket nämnda process är en blandningsprocess för att blanda innehållet i ett blandningskärl.

14. Förfarande enligt något av krav 1-13, vid vilket stegen som definieras i krav 1 utförs åtminstone innan det att processen för att behandla lâkemedelsinnehållet i läkemedelsberedningskärlet startas.

15. Förfarande enligt något av krav 1-7, vid vilket steget att bestämma en kombination av värden på nämnda fördefinierade parametrar, eller åtminstone ett steg att utvärdera information som är extraherbar från en sådan 10 15 Cr: ht) ~4 \&) C3 CB 37 bestämning, utförs efter det att processen för att behandla läkemedelsinnehållet i lâkemedelsberednings- kärlet är slutförd.

16. Förfarande enligt något av krav 1-15, vid vilket nämnda parametrar för innehållet är vilka som helst kombinationer från gruppen som innefattar: temperaturen av innehållet; densiteten av innehållet; vattentillstånd/-bindning, såsom den mängd vatten vilken är fri eller bunden till andra material; vatteninnehållet; och den volymmâssiga andelen av ett eller flera ämnen i innehållet, såsom ämnen vilka lämpligen är läkemedelsmaterial, vatten och/eller luft.