MXPA04008719A - Metodo para analizar una muestra farmaceutica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para analizar la cantidad de gas libre en una muestra farmaceutica. De conformidad con la invencion, el metodo comprende los siguientes pasos: colocar una muestra ante una fuente de irradiacion; irradiar la muestra con al menos un haz de radiacion electromagnetica; detectar la radiacion emitida por la muestra y generar senales que corresponden a la cantidad de gas libre en la muestra, y correlacionar las senales generadas con al menos un parametro del estado solido de la muestra.

Description

METODO PARA ANALIZAR UNA MUESTRA FARMACEUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para analizar una muestra farmacéutica, por ejemplo una tableta, un gránulo, una pelotilla encapsulada, un polvo, una cápsula, un sistema de pelotillas de unidades múltiples (MUPS, por sus siglas en inglés) o una muestra similar que forme una dosis farmacéutica o una fracción secundaria de una dosis . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las mediciones ópticas se están volviendo cada vez más importantes para el análisis en la industria farmacéutica. La espectroscopia ofrece las ventajas obvias de los métodos rápidos, no destructivos, no invasivos y flexibles que se pueden aplicar muy bien para el análisis cerca de la línea de producción o en la línea de producción tal cual. En este contexto, la espectroscopia del infrarrojo próximo (NIR, por sus inglés) es una técnica bien establecida para el análisis cualitativo y cuantitativo del componente activo y excipientes en muchos productos diferentes. En paralelo, se han desarrollado técnicas espectroscópicas para medir los parámetros estructurales de productos farmacéuticos; en particular los métodos de dispersión de la luz son técnicas bien conocidas para la determinación de la REF.: 157750 distribución de tamaños de partículas de polvos y soluciones. Sin embargo, la determinación de parámetros fisicomecánicos de una muestra sólida o semisólida, es más compleja que el análisis de contenido de compuestos químicos. De hecho, para la mayoría de esos parámetros físicos existe la falta de técnicas de medición relevantes. Por ejemplo, una prueba de disolución de una tableta puede mostrar que el componente activo se libera de manera demasiado lenta. Sin embargo, la prueba de disolución es una técnica que mide los efectos indirectos de un lote de muestras que presenten desviaciones, en vez que probar los parámetros fisicomecánicos que sean la causa primaria de la desviación. El articulo "Análisis de gas dispersado en medios de dispersión" de M. Sjóholm et al, Optics Letter, Vol . 26, No. 1 describe cómo un gas libre dispersado en_ materiales dispersantes puede ser detectado y caracterizado mediante el uso de la espectroscopia de láser diódico. La detección del gas se hace posible mediante el contraste de la estrecha configuración de absorción de las moléculas del gas libre, en vez que la dependencia de pequeñas longitudes de onda, de las secciones transversales de absorción y dispersión, en sólidos y líquidos. Sin embargo este método puede proporcionar información concerniente únicamente a la cantidad de gas, es decir oxígeno libre contenido en el medio de dispersión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para analizar una muestra farmacéutica, que pueda proporcionar información de al menos un parámetro del estado sólido de la muestra. De conformidad con un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para analizar la cantidad de gas libre en una muestra farmacéutica. De conformidad con la invención el método comprende los siguientes pasos: -colocar una muestra ante una fuente de irradiación, -irradiar la muestra con al menos un haz de radiación electromagnética, -detectar la radiación emitida por la muestra, y generar señales que correspondan a la cantidad de gas libre que se encuentre en la muestra, y, -correlacionar las señales generadas, con al menos un parámetro del estado sólido de la muestra. Mediante la medición del contenido de gas libre en muestras sólidas, se puede lograr una correlación con parámetros del estado sólido. Dado que la cantidad de gas libre en una muestra se correlaciona con el volumen de huecos tanto intrapartícula como interpartícula, se puede conseguir un estimado cuantitativo indirecto de los parámetros del estado sólido, específicos.

Un parámetro del estado sólido se refiere tanto a las propiedades tanto químicas como físicas de la muestra. Una muestra farmacéutica consiste de una materia prima, o de una mezcla comprimida o no comprimida, de materias primas farmacéuticas. Mediante el análisis de la muestra se puede obtener información acerca de sus parámetros tanto químicos como físicos. El significado de los parámetros químicos es el de las concentraciones de los diferentes componentes y su distribución en la muestra, tal como el contenido de la substancia activa en una tableta. Por parámetros físicos, por otra parte, se entiende la estructura, la distribución, el tamaño, la forma, la densidad, la morfología, de una muestra, de las partículas en la muestra, o de las cavidades en la muestra. También pueden ser parámetros relacionados con las propiedades dinámicas, tales como la conducción térmica o la difusión de gas en la muestra. De esta manera, los parámetros del estado sólido pueden ser divididos en parámetros del estado sólido, estáticos y dinámicos. Por ejemplo, el parámetro del estado sólido puede representar la difusividad de un gas en una muestra, la dureza de una muestra, la capacidad de desintegración de una muestra, la capacidad de disolución de una muestra, la compresibilidad de una muestra, las propiedades de agregación de la muestra o la capacidad de flujo de una muestra. Una forma de llevar a cabo esta medición es usar una técnica de absorción, tal como la espectroscopia con modulación de longitud de onda. La longitud de onda de una fuente de luz, preferentemente un láser diódico, es explorada en el tiempo, de manera tal que la longitud de onda sea desplazada hacia atrás y hacia delante a través de una estrecha región de longitudes de onda, que incluye la longitud de onda de absorción del gas libre que va a ser detectado. Si el medio de dispersión contiene moléculas de gas libre, éstas absorberán la radiación en una región de longitudes de onda muy estrecha, dando lugar a una característica de absorción muy pequeña, pero bien definida, en la intensidad de la luz dispersada difusamente, registrada. De conformidad con la presente invención el gas libre es preferentemente oxígeno, dióxido de carbono o vapor de agua . A fin de incrementar la sensibilidad de la detección, se sobrepone una corriente moduladora de alta frecuencia, en la corriente excitadora del láser diódico y la señal detectora es capturada por un amplificador sincronizado con sensibilidad de fase. La señal moduladora de la longitud de onda, resultante, es típicamente de varios órdenes de magnitud mayor que la de absorción directa. Si la detección se lleva a cabo a la misma frecuencia o a alguna armónica, se consigue una detección muy sensible. Este arreglo se puede llevar a cabo en el modo de transmisión o en el modo de reflexión, dependiendo de cómo se encuentre orientado el detector con relación al sistema emisor de luz. De esta manera, la radiación emitida por la muestra puede comprender radiación transmitida así como radiación reflejada. En una primera modalidad, la radiación que irradia la muestra, comprende radiación infrarroja. Preferentemente, la radiación infrarroja es la región espectral del infrarrojo próximo (NIR) . Más preferentemente, la irradiación tiene una frecuencia en el intervalo que corresponde a las longitudes de onda desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 2100 nm, particularmente desde 700 hasta 1300 nm. En otra modalidad la radiación que irradia la muestra comprende luz visible. Todavía en otra modalidad, la radiación que irradia la muestra comprende radiación UV. La muestra que va a ser analizada es una muestra farmacéutica, preferentemente una muestra sólida y en particular una tableta, un gránulo, una pelotilla encapsulada, un polvo a granel o una dosis farmacéutica equivalente o fracción de una dosis. El uso de métodos ópticos para la medición del gas libre en una muestra, es decir el aire, da lugar a muchas ventajas con respecto a los métodos tradicionales. Primero, para medios turbios sólidos, la luz se dispersa alrededor de muestras internas, en una manera tal que se mide todo el volumen de la muestra. Segundo, los métodos ópticos se pueden usar tanto para cavidades de aire grandes como para microcavidades de aire extremadamente pequeñas. Tercero, el uso de métodos espectroscópicos hace posible mediciones rápidas directamente en la línea de producción, ya sea a un lado de la línea, sobre la línea o en la línea. Esto se puede usar para generar datos para realimentar el control del proceso a fin de obtener características precisas del producto, predeterminadas. Además, esto se puede llevar a cabo también en múltiples etapas en la línea de producción, de manera tal que no solamente se caracterice al producto final, tal como tabletas, sino que también se caractericen las materias primas, polvos, pelotillas o granulos. La caracterización posterior puede proporcionar un indicador del éxito de los siguientes pasos de producción tales como el tableteo. La técnica de medición de las concentraciones de gas en la muestra, con espectroscopia óptica, y la relación de las mismas con las propiedades físicas de la muestra, se puede usar en varios pasos de manufactura de productos farmacéuticos. Midiendo la cantidad de gas dispersado en las tabletas, se puede lograr una correlación indirecta con la dureza de las tabletas. Esta se basa en la suposición de que mientras mayor sea el número de microcavidades en la muestra, mayor es la probabilidad de que se desarrolle una fisura en la tableta.

Las mediciones de ciertos parámetros del estado sólido, por ejemplo la dureza de las tabletas, son un requerimiento en la manufactura de las tabletas de productos farmacéuticos. La dureza de la tableta afecta a su vez las propiedades de desintegración de la tableta, y la liberación de la substancia activa in vivo. Las mediciones de la dureza se llevan a cabo convencionalmente a través de la aplicación de una fuerza mecánica a través de la tableta, mediante dos puntas romas metálicas. A medida que la fuerza mecánica se incrementa gradualmente, la tableta se rompe en cierto valor de la fuerza, lo cual proporciona una lectura de la dureza de la tableta. Este análisis sufre de tener una exactitud y precisión pobres debido a las homogeneidades inherentes y fisuras microscópicas de las tabletas. Además, métodos convencionales para evaluar la dureza aplican la fuerza mecánica en diferentes formas, por ejemplo usando una velocidad constante o una fuerza constante. Por ello se obtienen resultados diferentes para la muestra. Además, el análisis requiere que las tabletas sean muestreadas de un flujo de producción y analizadas fuera de línea. Por otra parte, un método óptico es en general rápido y puede aplicarse en la línea de producción, y también puede ser bastante exacto. La dureza de la tableta puede ser relacionada, de conformidad con esta invención, con la cantidad de aire encapsulado adentro de las tabletas. Mientras mayor es la compresión ejercida en la matriz para tabletas, menor es la cantidad de aire que residirá en la tableta. La cantidad de aire adentro de un medio turbio puede ser determinada a través de la medición del contenido de oxígeno molecular en la muestra. Dado que el aire normal contiene aproximadamente 21% de oxígeno, la medición del oxígeno puede proporcionar un estimado cuantitativo, indirecto, de la dureza de la tableta. Las mediciones llevadas a cabo de conformidad con la invención, en polvos, gránulos o pelotillas, durante o después de la compresión, se pueden usar para evaluar las características viscoelásticas de comprimidos f rmacéuticos. Por ejemplo, comparando la diferencia en el oxígeno molecular en el comprimido farmacéutico, durante la compresión, con el oxígeno molecular después de la compresión, se pueden monitorear las propiedades de deformación o la elasticidad de una muestra. En otra modalidad de la invención la medición se lleva a cabo en vapor de agua en vez que en oxígeno. Midiendo el contenido de vapor de agua de muestras, se puede conseguir una correlación para el contenido de humedad en la muestra. Todavía otra aplicación es en donde la invención se usa para mediciones en polvos a fin de evaluar la estructura de aglomerados. En esta forma se pueden predecir las propiedades volumétricas tales como la deformación y la fractura. Debido a que la invención se puede aplicar in si tu, por ejemplo llevando a cabo mediciones en un recipiente de proceso, se puede conseguir el control preciso en operaciones unitarias tales como la granulación, secado, compactacion y transporte. Otra aplicación para la presente invención es la predicción del análisis de desintregración/disolución. Las tabletas farmacéuticas se analizan para investigar sus propiedades de disolución, en un medio líquido. La práctica convencional incluye colocar las tabletas en recipientes de vidrio llenos de un medio de disolución calentado, bajo la agitación de paletas, y el muestreo de alícuotas de la solución a intervalos predeterminados. La duración de un análisis varía típicamente entre 15 minutos y 24 horas. Existe una correlación entre las propiedades de disolución de una muestra y su grado de empaquetamiento, lo cual a su vez puede ser medido con espectroscopia de láser diódico, usando el método reivindicado. Como las técnicas espectroscópicas son muy rápidas, se pueden raonitorear eventos dinámicos. Uno de esos mecanismos es la difusión a través de muestras sólidas. Algunos sólidos farmacéuticos, en particular las pelotillas, se forman a partir de capas secundarias, en donde cada capa tiene una propiedad particular. Como un ejemplo, una película resistente a ácidos puede ser el recubrimiento exterior que se encuentre sobre las pelotillas, a fin de prevenir que las pelotillas se desintegren desde la parte superior del estómago. La espectroscopia del láser diódico ofrece un método alternativo para estimar la difusión a través de los recubrimientos. Esto puede realizarse preacondicionando muestras en una atmósfera de nitrógeno y registrando la difusión subsecuente del oxígeno en la muestra, después de colocarlas nuevamente en una atmósfera normal. La cantidad de gas libre en la muestra, como una función del tiempo, medida mediante espectroscopia de láser diódico, es correlacionada con la dinámica de la difusión del oxígeno. Alternativamente el experimento se lleva a cabo en orden inverso empezando desde una atmósfera normal y seguido del intercambio difusivo de oxígeno con el nitrógeno dentro de la muestra. Las propiedades fisicomecánicas de los polvos pueden ser evaluadas también a través de mediciones dinámicas. Una característica de la dinámica de los polvos, concerniente a la capacidad de flujo y empaquetamiento, se puede obtener a partir del monitoreo de una serie de mediciones consecutivas, en donde las partículas de la muestra se vuelven a arreglar continuamente por movimientos giratorios, mezclado o cualquier otro movimiento de las partículas. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra el equipo para llevar a cabo el método de conformidad con la invención. Las figuras 2a-2c muestran tres espectros en bruto -que ilustran la concentración de oxígeno en una muestra, en donde la absorción de la luz se presenta como una función de la frecuencia para a) una muestra de blanco; b) una muestra de un primer lote, y c) una muestra de un segundo lote. La figura 3 ilustra la dureza de un número de muestras provenientes de dos lotes diferentes, el lote A y el lote B, como una función de la absorción de luz. La figura 4 ilustra el equipo para llevar a cabo mediciones de conformidad con la invención, durante la compactación de polvos, es decir en un proceso de tableteo. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Una manera de llevar a cabo la medición de conformidad con la presente invención, es usar una técnica de absorción, tal como la espectroscopia con modulación de la longitud de onda. Con esta técnica la longitud de onda de una fuente de luz, en este caso un láser diódico, es explorada en el tiempo, de manera tal que la longitud de onda sea desplazada hacia atrás y hacia delante, a través de una pequeña región de longitudes de onda, que incluya la longitud de onda de absorción de un gas libre, es decir el oxígeno. El láser diódico es modulado además a una alta frecuencia y se consigue una detección muy sensible a la misma frecuencia o a cierta armónica, a la que se hace referencia como detección sincronizada. Este arreglo se puede llevar a cabo en un modo de transmisión o en un modo de reflexión, dependiendo de cómo se encuentre orientado el detector con relación al sistema emisor de luz.

Las mediciones del contenido de un gas libre se pueden llevar a cabo en diferentes formas. El uso de la espectroscopia con láser diódico, con modulación de la longitud de onda, es conveniente debido al pequeño tamaño y bajo costo de estos láseres. Junto con la técnica de detección sincronizada, constituye un sistema compacto y robusto. Se pueden emplear geometrías tanto de reflectancia como de transmisión. El arreglo de equipo experimental para probar el concepto de las mediciones de la dureza de tabletas, con espectroscopia con modulación de la longitud de onda, en el modo de transmisión, se muestra en la figura 1. Un láser diódico sintonizable 2 con una longitud de onda nominal de 757 nm junto con una lente de enfoque 4 se colocaron dentro de una cámara 6. La cámara fue lavada a chorro con gas nitrógeno para evitar oxígeno adicional dentro de la trayectoria óptica. El láser diódico 2 fue controlado por un excitador láser 8 y la longitud de onda fue sintonizada mediante la aplicación de una corriente en rampa a 4 Hz. La corriente excitadora para el láser diódico se mezcló con un componente de corriente sinusoidal de 55 kHz, para la amplificación sincronizada. La luz de salida del láser diódico fue guiada a través de una fibra óptica 10 y colimada por un colimador 12 antes de ser dirigida a la muestra 14. El espacio intermedio de aire entre el extremo distal de la fibra 10 y la lente colimadora, fue también lavado a chorro con gas nitrógeno. Como una alternativa, el contenedor de la muestra (no mostrado) puede ser diseñado para minimizar la longitud de la trayectoria óptica a través del aire abierto, haciendo innecesario el flujo de nitrógeno. La luz transmitida a través de la muestra 14 fue recolectada por un detector 16, en este caso un fotomultiplicador con un filtro de corte óptico 18 ubicado enfrente para remover la luz que no se originaba en el láser y que no era transmitida a través de la muestra. La señal del fotomultiplicador fue alimentada a un amplificador sincronizado 20 para la detección sensible a la fase, de la luz transmitida. El componente de la segunda armónica, extraído, y la señal directa del fotomultiplicador 16 fueron acumuladas en un osciloscopio digital 22. La. muestra 14 fue colocada en un contenedor de muestra (no mostrado) entre el colimador 12 y el detector 16 para que las mediciones enmascararan cualquier luz difusa que no viajara a través de la muestra. Se midieron varias muestras y después de ello se midió la dureza de las tabletas con un instrumento convencional. Un espectro del blanco, de un contenedor de muestra vacío, se midió para usarlo como comparación. Para la primera muestra la señal fue medida para varias distancias entre el colimador y el detector, y se utilizó el enfoque de adición del estándar, para conseguir mediciones absolutas de la cantidad de oxígeno en la trayectoria de detección.

Las figuras 2a-c muestran espectros en bruto de la concentración de oxígeno en una muestra, como una función de la frecuencia. La figura 2a es un ejemplo de las señales de modulación de la longitud de onda de un blanco (no muestra) , y la figura 2b y 2c muestran señales provenientes de dos muestras diferentes, es decir tabletas del lote A y del lote B, respectivamente. El pico de oxígeno para cada muestra puede ser observado aproximadamente a la frecuencia de 0.1 en unidades arbitrarias (u.a.) En la figura 3, una gráfica de correlación para cierto número de tabletas de los dos diferentes lotes, lote A y lote B, muestra la dureza de las tabletas (kP) medida con un método convencional, como una función de la señal de absorción (u.a.) medida con el nuevo método. Como puede verse existe una correlación entre las técnicas de medición convencional y novedosa. En la figura 4 se muestra un ejemplo en donde la invención y el sistema de medición descritos en la figura 1, se aplican para monitorear cambios en la muestra de polvo a granel 14 durante la compactación . Las guías de luz 10 se encuentran dispuestas aquí para iluminar la muestra dentro del equipo de compactación que comprende una matriz 28 y un punzón 30. Esta medición se puede llevar a cabo in si tu en una máquina tableteadora, permitiendo por ello las mediciones en línea en el proceso de manufactura. Esto se puede llevar a cabo también en un sistema de medición a un lado de la línea, del proceso. En ambos casos, los datos generados pueden ser usados para predecir las propiedades fisicomecánicas de las muestras, los cuales pueden ser usados como datos para el control retroactivo, en el proceso, para obtener características del producto, predeterminadas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para analizar la cantidad de gas libre en una muestra farmacéutica, caracterizado porque comprende los pasos de : -colocar una muestra ante una fuente de irradiación, -irradiar la muestra con al menos un haz de radiación electromagnética, -detectar la radiación emitida por la muestra y generar señales que correspondan a la cantidad de gas libre que se encuentre en la muestra, y, . -correlacionar las señales generadas, con al menos un parámetro del estado sólido de la muestra. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende radiación transmitida proveniente de la muestra. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende radiación reflejada proveniente de la muestra. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende radiación transmitida así como radiación reflejada proveniente de la muestra. 5. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el gas libre es oxígeno. 6. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el gas libre es dióxido de carbono. 7. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el gas libre es vapor de agua . 8. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende el paso adicional de detectar la radiación emitida como una función del tiempo, en donde el parámetro del estado sólido representa la difusividad de un gas en una muestra. 9. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa la dureza de la muestra. 10. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa la capacidad de desintegración de la muestra. 11. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa la capacidad de disolución de la muestra. 12. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa la capacidad de flujo de la muestra. 13. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa las propiedades de agregación de la muestra. 14. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el parámetro del estado sólido representa la densidad de la muestra . 15. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la muestra farmacéutica es una muestra sólida, en particular una tableta, un granulo, una cápsula, un polvo a granel o una dosis farmacéutica equivalente. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la muestra farmacéutica se encuentra colocada adentro de una burbuja o un paquete de burbujas. 17. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la radiación que irradia la muestra, comprende radiación infrarroja (IR) . 25. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el análisis se lleva a cabo en un área de manufactura, a un lado de la línea. 26. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el análisis se lleva a cabo en un área de manufactura, sobre la línea. 27. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el análisis se lleva a cabo en la línea, en un recipiente de proceso de manufactura. 28. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cantidad de gas libre analizada para una muestra farmacéutica se usa como datos para el control retroactivo, en un proceso de manufactura, a fin de obtener características fisicomecánicas , predeterminadas, del producto manufacturado.