DE60311643T2

DE60311643T2 - Verfahren zur analyse von pharmazeutischen proben

Info

Publication number: DE60311643T2
Application number: DE60311643T
Authority: DE
Inventors: Christoffer Abrahamson; Stefan Andersson-Engels; Staffan Folestad; Jonas Johansson; Mikael Sjöholm; Gabriel Somesfalean; Sune Svanberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2023-03-13
Also published as: NZ534526A; JP4295116B2; SE0200782D0; DE60311643D1; EP1488213A1; CA2475934A1; KR20050002854A; US20050173637A1; CN1643366B; EP1488213B1; US7276700B2; JP2005520152A; ES2280733T3; WO2003078983A1; MXPA04008719A; AU2003214401A1; ATE353437T1; CN1643366A; AU2003214401B2; CA2475934C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Untersuchung einer pharmazeutischen Probe, z.B. einer Tablette, eines Körnchens, eines verkapselten Presslings, eines Pulvers, einer Kapsel, gepressten Systems aus mehreren Einheiten oder einer ähnlichen Probe, die eine pharmazeutische Dosis oder Untereinheit einer Dosis bildet.
Gebiet der Erfindung
Optische Messungen sind in der pharmazeutischen Industrie für Untersuchungszwecke von zunehmender Bedeutung. Die Spektroskopie bietet den offensichtlichen Vorteil, dass ihre Verfahren schnell, nicht-destruktiv, nicht-invasiv und flexibel sind und problemlos in der Nähe des Fertigungsablaufs oder im Fertigungsablauf selbst angewendet werden können. In diesem Zusammenhang ist die (NIR-Spektroskopie) eine gut etablierte Technik für die qualitative und quantitative Untersuchung der wirksamen Bestandteile und Trägerstoffe in vielen verschiedenartigen Produkten. Parallel dazu sind spektroskopische Techniken für die Messung von Strukturparametern von Arzneimitteln entwickelt worden; insbesondere Streulichtverfahren sind als Techniken zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung von Pulvern und Lösungen wohlbekannt. Die Bestimmung der physikalisch-mechanischen Parameter eines feststofflichen oder halbfesten Probe in indes komplexer als die Untersuchung der chemischen Inhaltsstoffe. In der Tat besteht für die meisten dieser physikalischen Parameter ein Mangel an aussagekräftigen Messtechniken. Beispielsweise kann sich bei einem Auflösungstest einer Tablette zeigen, dass der wirksame Bestandteil zu langsam freigesetzt wird. Bei einem Auflösungstest handelt es sich indes um eine Technik, bei welcher eher die indirekten Auswirkungen einer abweichenden Charge von Proben gemessen werden als dass den physikalisch-mechanischen Parametern, die in erster Linie für die Abweichung verantwortlich sind, auf den Grund gegangen würde.
In dem Artikel "Analysis of gas dispersed in scattering media" von M. Sjöholm et al, Optics Letter, Vol. 26, Nr.1 ist beschrieben, wie freie Gase, die in die streuenden Materialien dispergiert sind, nachgewiesen und durch Einsatz von Diodenlaserspektroskopie charakterisiert werden können. Der Gasnachweis wird durch den Kontrast zwischen einerseits den engen Absorptionseigenschaften freier Gasmoleküle und andererseits der geringen Wellenlängeabhängigkeit im Absorption- und Streuungsprofil bei Feststoffen und Flüssigkeiten ermöglicht. Dieses Verfahren liefert indes lediglich Informationen hinsichtlich der Menge an Gas, d.h. an freiem Sauerstoff, der in dem streuenden Medium enthalten ist.
In EP 0959342 ist eine Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration eines ersten Bestandteils in einer Mischung aus mindestens zwei Bestandteilen beschrieben. Oberhalb eines Förderbandes, auf welchem sich Tabletten befindet, ist eine NIR-Kamera angebracht. Das Schriftstück enthält keinerlei Beschreibung der Detektion freier Gase.
In US 5763884 ist eine Vorrichtung zur spektrophotometrischen Untersuchung eines pulverförmigen Materials beschrieben. Das Pulver wird in eine Probenzelle gegeben, in welcher es bis zu einer zuvor festgelegten Dichte komprimiert wird. Das Pulver wird mit einem Infrarotstrahl abgetastet, und dessen Eindringtiefe wird dazu verwendet, zu überprüfen, ob ein zuvor festgelegtes Dosierungsgewicht erreicht worden ist. Das Schriftstück enthält keinerlei Beschreibung der Detektion freier Gase.
In EP 0110502 ist die Herstellung von Schaumkapseln durch Mikrodispersion eines Gases in eine Gelatinelösung beschrieben. Das Schriftstück enthält keinerlei Beschreibung spektroskopischer Messungen noch beschreibt es die Detektion freier Gase.
Kurzdarstellung der Erfindung
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Untersuchung einer pharmazeutischen Probe bereitzustellen, mittels dessen Informationen über mindestens einen physikalischen Festphasenparameter der Probe erhalten werden können.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Untersuchung einer pharmazeutischen Probe bereitgestellt. Gemäß der Erfindung umfasst das Verfahren die folgenden Schritte:

– Bereitstellen einer Probe vor einer Bestrahlungsquelle,
– Bestrahlen der Probe mit mindestens einem Strahl elektromagnetischer Strahlung,
– Detektieren von Strahlung, die von der Probe abgegeben wird, und Erzeugen von Signalen, die der Menge ein freiem Gas in der Probe entsprechen, und
– Korrelieren der erzeugten Signale mit mindestens einem physikalischen Festphasenparameter der Probe.

Eine Korrelation mit Festphasenparametern kann erreicht werden, indem der Gehalt an freiem Gas in den feststofflichen Proben gemessen wird. Da die Menge an freiem Gas in der Probe mit den Hohlräumen innerhalb der Partikel und zwischen den Partikeln korreliert ist, kann eine indirekte quantitative Schätzung spezifischer Festphasenparameter erzielt werden.
Ein Festphasenparameter bezieht sich sowohl auf die chemischen als auch auf die physikalischen Eigenschaften der Probe. Eine pharmazeutische Probe besteht aus einem Rohmaterial oder aus einer komprimierten oder unkomprimierten Mischung pharmazeutischer Rohmaterialien. Durch Untersuchung der Probe können Informationen sowohl über deren chemische als auch über deren physikalische Parameter erhalten werden. Unter chemischen Parametern sind die Konzentrationen der verschiedenen Bestandteile sowie deren Verteilung innerhalb der Probe zu verstehen, wie etwa der Gehalt an Wirkstoff in einer Tablette. Unter physikalischen Parametern sind hingegen die Struktur, die Verteilung, die Größe, die Form, die Dichte und die Morphologie einer Probe oder von Partikeln innerhalb der Probe oder von Hohlräumen innerhalb der Probe zu verstehen. Es kann sich ebenfalls um Parameter handeln, die sich auf dynamische Eigenschaften wie etwa die Wärmeleitung oder die Gasdiffusion innerhalb der Probe beziehen. Somit können die Festphasenparameter in statische und dynamische Festphasenparameter eingeteilt werden.
Beispielsweise kann es sich bei dem Festphasenparameter um das Diffusionsvermögen eines Gases in einer Probe handeln, oder aber um die Härte einer Probe, die Zerfallsneigung einer Probe, die Löslichkeit einer Probe, die Komprimierbarkeit einer Probe, die Aggregationseigenschaften einer Probe oder die Fließfähigkeit einer Probe handeln.
Eine Art und Weise, diese Messung durchzuführen, ist der Einsatz einer Absorptionstechnik wie etwa der Spektroskopie mit Wellenlängenmodulation. Die Wellenlänge einer Lichtquelle, vorzugsweise eines Diodenlasers, wird über die Untersuchungszeit hinweg derart verändert, dass diese Wellenlänge einen engen Wellenlängenbereich, welcher die Absorptionswellenlänge des zu detektierenden Gases umfasst, fortwährend in Vorwärts- und wieder in Rückwärtsrichtung überstreicht. Wenn das streuende Medium freie Gasmoleküle enthält, werden diese die Strahlung in einem sehr engen Wellenlängebereich absorbieren, wodurch ein kleines, aber scharfes Absorptionssignal in der Intensität des aufgezeichneten diffus gestreuten Lichtes entsteht. Gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem freien Gas vorzugsweise und Sauerstoff, Kohlendioxid oder Wasserdampf.
Um die Detektionsempfindlichkeit zu erhöhen, wird dem Betriebsstrom des Diodenlasers ein hochfre quenter Modulationsstrom überlagert, und das Detektorsignal wird phasenempfindlich mittels eines Lock-in Verstärkers aufgezeichnet. Das erhaltene Wellenlängenmodulationssignal ist typischerweise um mehrere Größenordnungen stärker als dasjenige, welches bei direkter Absorption erhalten wird. Wenn die Detektion bei der gleichen Frequenz oder einer harmonischen Frequenz durchgeführt wird, zeichnet sich die erzielte Detektion durch eine sehr hohe Empfindlichkeit aus. Je nach Ausrichtung des Detektors im Verhältnis zum Lichtabgabesystem kann diese Vorgehensweise im Transmissions- oder im Reflexionsmodus umgesetzt werden. Somit kann die Strahlung, die von der Probe abgegeben wird, sowohl durchgelassene als auch reflektierte Strahlung umfassen.
In einer ersten Ausführungsform umfasst die Strahlung, mit welcher die Probe bestrahlt wird, infrarote Strahlung.
Vorzugsweise ist die infrarote Strahlung im nah-infraroten (NIR) Spektralbereich.
Mit besonderem Vorzug weist die Strahlung eine Frequenz in dem Bereich auf, der Wellenlängen von ungefähr 700 bis ungefähr 2.100 nm, insbesondere von 700 bis 1.300 nm, entspricht.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Strahlung, mit welcher die Probe bestrahlt wird, sichtbares Licht.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Strahlung, mit welcher die Probe bestrahlt wird, UV- Strahlung.
Bei der zu untersuchenden Probe handelt es sich um eine pharmazeutische Probe, vorzugsweise um eine feststofflich Probe und insbesondere um eine Tablette, ein Körnchen, einen verkapselten Pressling, eine Kapsel, ein loses Pulver oder eine gleichwertige pharmazeutische Dosis oder Fraktion einer Dosis.
Die Anwendung optischer Verfahren zur Messung von freiem Gas in einer Probe, d.h. von Luft, weist gegenüber herkömmlichen Verfahren mehrere Vorteile auf. Erstens wird bei feststofflichen trüben Medien das Licht in den Proben derart gestreut, dass das gesamte Probenvolumen von der Messung erfasst wird. Zweitens können optische Verfahren sowohl bei großen Lufthohlräumen als auch bei äußerst kleinen Mikroluftlöchern zum Einsatz kommen. Drittes können bei Verwendung spektroskopischer Verfahren schnelle Messungen direkt im Fertigungsbereich vorgenommen werden, sei es in der Nähe des Fertigungsablaufes, im Rahmen des Fertigungsablaufes oder als Teil des Fertigungsablaufes. Dies kann dazu dienen, Daten zu erzeugen, die im Rahmen der Fertigungssteuerung als Rückmeldungsparameter dienen, mit dem Ziel, die zuvor festgelegten genauen Produkteigenschaften zu erzielen. Weiterhin kann dieser Vorgang in mehreren Stufen innerhalb der Fertigungsbereiches erfolgen, sodass nicht nur das Endprodukt, wie etwa die Tabletten, charakterisiert wird, sondern auch Rohmaterialien, Pulver, Presslinge oder Körnchen charakterisiert werden können. Die letztere Charakterisierung kann als Hinweis auf die Erfolgsaussichten der nachfolgenden Herstellungsschritte wie etwa dem Tablettieren dienen.
Die Technik des Messens der Gaskonzentrationen in der Probe mittels optischer Spektroskopie, woraufhin eine Beziehung zwischen diesen Messergebnissen und den physikalischen Eigenschaften der Probe hergestellt wird, kann in mehreren Herstellungsschritten von Arzneimitteln zum Einsatz kommen. Indem die Menge an dispergiertem Gas in Tabletten gemessen wird, kann eine indirekte Korrelation mit der Härte der Tablette erzielt werden. Diese beruht auf der Annahme, dass die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Riss in der Tablette entwickelt, umso höher ist, je mehr Mikrohohlräume sich innerhalb der Probe befinden.
Die Messungen bestimmter Festphasenparameter, zum Beispiel der Tablettenhärte, stellt eine Anforderung bei der Herstellung pharmazeutischer Tabletten dar. Die Tablettenhärte beeinflusst wiederum die Auflösungseigenschaften der Tabletten und die Freisetzung des Wirkstoffs in vivo. Herkömmlicherweise werden Härtemessungen durchgeführt, indem mittels zweier Metallstäbe eine mechanische Kraft auf die Tablette ausgeübt wird. Bei der allmählichen Zunahme der mechanischen Kraft bricht die Tablette bei einer bestimmten Kraft, deren Wert abgelesen wird und der Tablettenhärte entspricht. Diese Untersuchung hat den Nachteil einer geringen Richtigkeit und Genauigkeit, was auf unvermeidbare Inhomogenitäten und mikroskopische Risse in den Tabletten zurückzuführen ist. Darüber hinaus wird bei herkömmlichen Verfahren zur Bestimmung der Härte die mechanische Kraft auf verschiedene Art und Weise ausgeübt, zum Beispiel unter Verwendung einer konstanten Geschwindigkeit oder einer konstanten Kraft. Daher werden für die Probe unterschiedliche Ergebnisse erhal ten. Weiterhin macht es die Untersuchung erforderlich, dass Tabletten aus dem Herstellungsablauf entnommen und außerhalb desselben untersucht werden. Ein optisches Verfahren hingegen ist im Allgemeinen sowohl schnell als auch innerhalb des Herstellungsablaufs anwendbar und kann darüber hinaus eine ziemlich gute Richtigkeit aufweisen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Tablettenhärte zu der Menge an Luft, die in den Tabletten eingeschlossen ist, in Beziehung gesetzt werden. Je fester die Tablettenmatrix zusammengepresst ist, umso geringer wird die Menge an Luft sein, die in der Tablette verbleibt. Die Luftmenge in einem trüben Medium kann durch Messung des Gehaltes an molekularem Sauerstoff in der Probe bestimmt werden. Da normale Luft ungefähr 21% Sauerstoff enthält, kann anhand der Sauerstoffbestimmung indirekt eine quantitative Schätzung der Tablettenhärte vorgenommen werden.
Die Messungen, die gemäß der Erfindung an Pulvern, Körnchen oder Presslingen während oder nach der Kompression vorgenommen werden, können dazu dienen, die viskoelastischen Eigenschaften pharmazeutischer Kompakterzeugnisse zu bestimmen. Indem zum Beispiel eine vergleichende Unterschiedsmessung einerseits des molekularen Sauerstoffs, der sich während der Kompression im pharmazeutischen Kompakterzeugnis befindet, und andererseits des entsprechenden Werts nach der Dekompression erfolgt, können die Verformungseigenschaften oder die Elastizität einer Probe überwacht werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Messung anhand von Wasserdampf und nicht anhand von Sauerstoff durchgeführt. Durch Messen des Wasserdampfgehaltes der Proben kann eine Korrelation mit der Feuchtigkeit, die in der Probe enthalten ist, erzielt werden.
Weiterhin kann die Erfindung bei Messungen an Pulvern zur Bestimmung der Struktur der Agglomerate Anwendung finden. Auf diese Weise können deren Festkörpereigenschaften etwa Verformungs- und Brucheigenschaften vorhergesagt werden. Da die Erfindung in situ zur Anwendung gebracht werden kann, wobei die Messungen zum Beispiel in einem Verarbeitungsbehälter durchgeführt werden, kann eine genaue Steuerung einzelner Arbeitsvorgänge, z.B. der Granulierung, der Trocknung, der Verdichtung und des Transports erzielt werden.
Eine weitere Anwendung der vorliegenden Erfindung besteht in der Vorhersage von Zerfalls-/Auflösungstests. Pharmazeutische Tabletten werden in einem flüssigen Medium auf ihre Auflösungseigenschaften getestet. Zur herkömmlichen Vorgehensweise gehört es, Tabletten in Glasbehälter zu geben, die mit einem erwärmten Auflösungsmedium, welches mit einem Schaufelrührwerk in Bewegung gehalten wird, gefüllt sind, woraufhin Aliquote der Lösung zu festgelegten Zeitpunkten als Proben gezogen werden. Die Dauer einer Untersuchung beträgt typischerweise zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Es besteht eine Korrelation zwischen den Auflösungseigenschaften einer Probe und ihrer Packdichte, welche wiederum mittels Diodenlaserspektroskopie unter Anwendung des beanspruchten Verfahrens gemessen werden kann.
Da spektroskopische Techniken ziemlich schnell sind, können dynamische Vorgänge überwacht werden. Einer dieser Mechanismen ist die Diffusion durch feststoffliche Proben. Einige pharmazeutische Feststoffe, insbesondere Presslinge, sind aus Teilschichten aufgebaut, wobei jede Schicht eine besondere Eigenschaft aufweist. Beispielsweise kann die äußere Beschichtung eines Presslings aus einem säurebeständigen Film bestehen, um zu verhindern, dass die Presslinge bereits im oberen Teil des Magens zerfallen. Diodenlaserspektroskopie stellt ein alternatives Verfahren für die Abschätzung der Diffusion durch Beschichtungen dar. Dies kann erfolgen, indem die Proben in einer Stickstoffatmosphäre vorkonditioniert werden, woraufhin sie wieder einer normalen Atmosphäre ausgesetzt und die anschließende Diffusion von Sauerstoff in die Proben aufgezeichnet wird. Die Menge an freiem Gas, die sich in Abhängigkeit von der Zeit in der Probe befindet, wird mittels Diodenlaserspektroskopie gemessen und mit der Dynamik der Sauerstoffdiffusion korreliert. Alternativ dazu wird der Versuch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt, wobei zu Beginn eine normale Atmosphäre vorliegt und anschließend der diffusive Austausch des Sauerstoffs in der Probe gegen Stickstoff erfolgt.
Die physikalisch-mechanischen Eigenschaften von Pulvern können ebenfalls mit Hilfe von dynamischen Messungen bestimmt werden. Ein Profil der dynamischen Pulvereigenschaften hinsichtlich der Fließfähigkeit und der Packungsanordnung der Partikel kann erstellt werden, indem diese fortwährend durch Umwälzen, Mischen oder eine beliebige andere Partikelbewegung neu angeordnet werden, wobei zur Überwachung eine Serie aufeinander folgender Messungen durchgeführt wird.
Beschreibung der Zeichnungen
1 erläutert die Vorrichtung, mit Hilfe derer das Verfahren gemäß der Erfindung ausgeführt wird.
In den 2a–c sind drei Rohdatenspektren dargestellt, welche die Sauerstoffkonzentration in einer Probe zeigen, wobei die Lichtabsorption in Abhängigkeit von der Frequenz aufgezeichnet wurde, und zwar für a) eine Blindprobe, b) eine Probe aus einer ersten Charge und c) eine Probe aus einer zweiten Charge.
3 zeigt die Härte einer Reihe von Proben aus zwei verschiedenen Chargen, der Charge A und der Charge B, in Abhängigkeit von der Lichtabsorption.
4 erläutert die Vorrichtung, mit Hilfe derer die Messungen gemäß der Erfindung während der Verdichtung von Pulvern, d.h. während des Tablettiervorganges, durchgeführt werden.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Eine Art und Weise, die Messung gemäß der vorliegenden Erfindung durchzuführen, ist der Einsatz einer Absorptionstechnik wie etwa der Spektroskopie mit Wellenlängenmodulation. Bei dieser Technik wird die Wellenlänge einer Lichtquelle, in diesem Falle eines Diodenlasers, über die Untersuchungszeit hinweg derart verändert, dass diese Wellenlänge einen engen Wellenlängenbereich, welcher die Absorptionswellenlänge eines freien Gases, d.h. von Sauerstoff umfasst, fortwährend in Vorwärts- und wieder in Rückwärtsrichtung über streicht. Des Weiteren erfolgt die Modulation des Diodenlasers bei einer hohen Frequenz, und bei derselben Frequenz, oder einer harmonischen Frequenz, wird eine sehr empfindliche Detektion erzielt, welche als Lock-in-Detektion bezeichnet wird. Je nach Ausrichtung des Detektors im Verhältnis zum Lichtabgabesystem kann diese Vorgehensweise im Transmissions- oder im Reflexionsmodus umgesetzt werden.
Die Messungen des Gehaltes an freiem Gas können auf unterschiedlich Art und Weise durchgeführt werden. Die Anwendung der Diodenlaserspektroskopie mit Wellenlängemodulation bietet sich aufgrund der geringen Größe und der niedrigen Kosten dieser Laser an. Gekoppelt an die Lock-in-Technik stellt sie ein kompaktes und robustes System dar. Sowohl die Reflexions- als auch die Transmissionsanordnung kann verwendet werden. Die Versuchanordnung, die verwendet wurde, um das Konzept der Tablettenhärtemessung mittels Spektroskopie mit Wellenlängemodulation im Transmissionsmodus zu bestätigen, ist in 1 dargestellt. Ein einstellbarer Diodenlaser 2 mit einer nominalen Wellenlänge von 757 nm wurde gemeinsam mit einer fokussierenden Linse 4 in der Kammer 6 angeordnet. Die Kammer wurde mit gasförmigem Stickstoff gespült, um zu verhindern, dass sie zusätzlicher Sauerstoff auf der optischen Wegstrecke befindet. Der Diodenlaser 2 wurde mittels eines Lasertreibers 8 gesteuert, und die Wellenlänge wurde durch Anwendung einer Stromrampe bei 4 Hz abgestimmt. Der Betriebsstrom für den Diodenlaser wurde mit einer Sinusstromkomponente mit 55 kHz für die Lock-in Verstärkung gemischt. Das ausgesendete Licht des Diodenlasers wurde durch eine optische Faser 10 geleitet und mittels eines Kollimators 12 parallel gerichtet, um anschließend auf die Probe 14 gelenkt zu werden. Weiterhin wurde die Lücke zwischen dem distalen Ende der Faser und der Kollimatorlinse mit Stickstoffgas gespült. Als Alternative kann der Probenhalter (nicht dargestellt) derart beschaffen sein, dass die optische Weglänge durch die freie Luft so gering wie möglich gehalten wird, wodurch der Stickstoffstrom entbehrlich wird. Das Licht, das von der Probe 14 durchgelassen wird, wurde von einem Detektor 16 aufgefangen, in diesem Falle von einem Photoelektronenvervielfacher, dem ein optischer Ausschlussfilter 18 vorgeschaltet ist, um Licht zu entfernen, das nicht aus dem Laser stammt und nicht von der Probe durchgelassen wurde. Das Signal des Photoelektronenvervielfachers wurde zur phasenempfindlichen Detektion des durchgelassenen Lichts in einen Lock-in Verstärker 20 eingespeist. Die extrahierte zweite harmonische Komponente sowie das direkte Signal aus dem Photoelektronenvervielfacher 16 wurden in einem digitalen Oszilloskop 22 akkumuliert.
Die Probe 14 wurde in einen Probenhalter (nicht dargestellt) zwischen dem Kollimator 12 und dem Detektor 16 gegeben, um für die Messungen jegliches Streulicht, das nicht die Probe durchquert hat, auszublenden. Es wurden mehrere Proben gemessen, und anschließend wurde die Tablettenhärte mit einem herkömmlichen Gerät gemessen. Zu Vergleichszwecken wurde ein Blindspektrum eines leeren Probenhalters gemessen. Für die erste Probe wurde das Signal bei mehreren Abständen zwischen Kollimator und Detektor gemessen, und es wurde das Verfahren der Standardaddition angewendet, um Absolutbestimmungen der Menge an Sauerstoff innerhalb des Detektionsweges zu erhalten.
Die 2a bis 2c zeigen die Rohdatenspektren der Sauerstoffkonzentration in einer Probe in Abhängigkeit von der Frequenz. 2a ist ein Beispiel eines Wellenlängenmodulationssignals eines Blindversuches (keine Probe), und die 2b und 2c zeigen die Signale von zwei verschiedenen Proben, d.h. von Tabletten aus den Chargen A beziehungsweise B. Bei beiden Proben ist der Sauerstoffpeak bei einer Frequenz von näherungsweise 0,1 willkürlich gewählten Einheiten (a.u.) zu sehen.
In 3 zeigt ein Korrelationsdiagramm, welches anhand einer Reihe von Tabletten aus zwei verschiedenen Chargen mit den Bezeichnungen Charge A und Charge B erstellt wurde, die Tablettenhärte (kP), die mit einem herkömmlichen Verfahren gemessen wurde, in Abhängigkeit des Absorptionssignal (a.u.), das mit dem neuen Verfahren gemessen wurde Aus der Darstellung geht hervor, dass zwischen der herkömmlichen und der neuartigen Messtechnik eine Korrelation besteht.
In 4 ist ein Beispiel dargestellt, in welchem die Erfindung und das Messsystem, das in 1 beschrieben ist, angewendet werden, um Veränderungen in einer Probe 14 aus losem Pulver während dessen Verdichtung zu überwachen. Die Lichtleitungen 10 sind im vorliegenden Fall derart angeordnet, dass sie die Probe durchleuchten, während sich diese in der Verdichtungsvorrichtung, die aus einem Unterstempel 28 und einem Oberstempel 30 besteht, befindet. Diese Messung kann in situ in der Tablettiermaschine durchgeführt werden, wodurch eine Messung als Teil des Fertigungsablaufes ermöglicht wird. Dies kann ebenfalls in einem Testsystem in der Nähe des Fertigungsablaufes durchgeführt werden. In beiden Fällen können die erzeugten Daten dazu verwendet werden, die physikalisch-mechanischen Eigenschaften der Proben vorherzusagen, wobei die vorhergesagten Eigenschaften im Rahmen der Fertigungssteuerung als Rückmeldungsparameter verwendet werden können, und zwar mit dem Ziel, die zuvor festgelegten genauen Produkteigenschaften zu erzielen

Claims

Verfahren zur Untersuchung einer pharmazeutischen Probe, folgende Schritte umfassend: – Bereitstellen einer Probe (14) vor einer Bestrahlungsquelle (2, 10, 12), – Bestrahlen der Probe mit mindestens einem Strahl elektromagnetischer Strahlung, gekennzeichnet durch folgende Schritte: – Detektieren von Strahlung, die von der Probe abgegeben wird, und Erzeugen von Signalen, welche der Menge an freiem Gas in der Probe entsprechen, und – Korrelieren der erzeugten Signale mit mindestens einem physikalischen Festphasenparameter der Probe.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die abgegebene Strahlung die Strahlung umfasst, welche von der Probe durchgelassen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die abgegebene Strahlung die Strahlung umfasst, welche von der Probe reflektiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die abgegebene Strahlung sowohl die Strahlung umfasst, welche von der Probe durchgelassen wird, als auch die Strahlung, welche von der Probe reflektiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem freien Gas um Sauerstoff handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem freien Gas um Kohlendioxid handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem freien Gas um Wasserdampf handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches als weiteren Schritt das Detektieren der angegebenen Strahlung in Abhängigkeit von der Zeit umfasst, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um das Diffusionsvermögen von Gas in einer Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Härte der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Zerfallsneigung der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Löslichkeit der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Fließfähigkeit der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Aggregationseigenschaften der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Festphasenparameter um die Dichte der Probe handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei es sich bei der pharmazeutischen Probe um eine feststoffliche Probe, insbesondere eine Tablette, ein Körnchen, eine Kapsel, ein loses Pulver oder eine entsprechende pharmazeutische Dosis handelt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei sich die pharmazeutische Probe innerhalb des Blisters einer Blisterpackung befindet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die zur Bestrahlung der Probe eingesetzte Strahlung Infrarotstrahlung (IR) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die IR-Strahlung im Nah-Infrarotstrahlungsbereich (NIR) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Strahlung einen Wellenlängenbereich aufweist, der zwischen ungefähr 700 und ungefähr 2100 nm, insbesondere zwischen 700 und 1300 nm, liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die zur Bestrahlung der Probe eingesetzte Strahlung sichtbares Licht umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die zur Bestrahlung der Probe eingesetzte Strahlung UV-Licht umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei es sich bei der Strahlungsquelle um mindestens einen Diodenlaser (2) handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Strahlung mittels eines Photoelektronenvervielfachers (16) detektiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Strahlung mittels einer Photodiode (16) detektiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Untersuchung in einem Fertigungsbereich in der Nähe des Fertigungsablaufs durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Untersuchung in einem Fertigungsbereich fortwährend im Rahmen des Fertigungsablaufs durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Untersuchung in einem Fertigungsbehälter als Teil des Fertigungsablaufs durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die bei der Untersuchung einer pharmazeutischen Probe festgestellte Menge an freiem Gas als Kontrollwert im Regelkreis eines Fertigungsablaufs dient, um dem hergestellten Produkt im Vorfeld festgelegte physikalisch-mechanische Eigenschaften zu verleihen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Korrelierungsschritt auf Vergleichen zwischen herkömmlichen Messungen des Festphasenparameters und Messungen hinsichtlich der Menge an freiem Gas in der Probe beruht.