ES2280733T3 - Metodo para analizar una muestra farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
Un método para analizar una muestra farmacéutica, que comprende las etapas de: - proporcionar una muestra (14) delante de una fuente de irradiación (2, 10, 12), - irradiar la muestra con al menos un haz de radiación electromagnética, caracterizado por las etapas de - detectar la radiación emitida desde la muestra, y generar señales que corresponden a la cantidad de gas libre en la muestra, y - correlacionar las señales generadas con al menos un parámetro físico del estado sólido de la muestra.
Description
Método para analizar una muestra
farmacéutica.
La presente invención se refiere a un método
para analizar una muestra farmacéutica, por ejemplo un comprimido,
un gránulo, un pelete encapsulado, un polvo, una cápsula, un sistema
de peletes en múltiples unidades (MUPS), o una muestra similar que
forma una dosis farmacéutica o una subfracción de una dosis.
Las mediciones ópticas se están haciendo cada
vez más importantes para el análisis dentro de la industria
farmacéutica. La espectroscopía ofrece las ventajas obvias de
métodos rápidos, no destructivos, no invasivos y flexibles, bien
aplicables para el análisis próximo o en la línea de producción. En
este contexto, la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR) es una
técnica bien consolidada para el análisis cualitativo y cuantitativo
del componente activo y de los excipientes en muchos productos
diferentes. En paralelo, se han desarrollado técnicas
espectroscópicas para medir parámetros estructurales de fármacos; en
particular, los métodos de dispersión de la luz son técnicas bien
conocidas para la determinación de la distribución del tamaño de
partículas de polvos y disoluciones. Sin embargo, la determinación
de los parámetros físico-mecánicos de una muestra
sólida o semisólida es más compleja que el análisis del contenido
químico. De hecho, para la mayoría de tales parámetros físicos,
existe una falta de técnicas de medida pertinentes. Por ejemplo, un
ensayo de disolución de un comprimido puede mostrar que el
componente activo se libera de forma muy lenta. Sin embargo, el
ensayo de disolución es una técnica que mide efectos indirectos de
un lote de muestra que se desvía, en lugar de sondar los parámetros
físico-mecánicos que son la causa principal de la
desviación.
El artículo "Analysis of gas dispersed in
scattering media" de M. Sjöholm et al., Optics letter,
Vol. 26, No. 1, describe cómo se puede detectar y caracterizar un
gas libre disperso en materiales que difunden la luz, mediante el
uso de espectroscopía de láser de diodos. La detección del gas es
posible por el contraste de la característica absorbente estrecha
de las moléculas de gas libre en oposición a la pequeña dependencia
con la longitud de onda de la absorción y dispersión de las
secciones transversales en sólidos y líquidos. Sin embargo, este
método es capaz de proporcionar información que se refiere sólo a la
cantidad de gas, es decir, oxígeno libre contenido en el medio de
dispersión.
El documento EP 0959342 describe un aparato para
determinar la concentración de un primer componente en una mezcla
de al menos dos componentes. Una cámara de NIR está localizada por
encima de una cinta transportadora en la que están situados los
comprimidos. El documento no describe la detección de gas libre.
El documento US 5763884 describe un aparato para
el análisis espectrofotométrico de un material en polvo. El polvo
se coloca en una celda de muestras dentro de la que se comprime el
polvo hasta una densidad predeterminada. Se hace pasar mediante
barrido un haz infrarrojo sobre el polvo, y su profundidad de
penetración se usa para comprobar que se ha logrado un peso de
dosificación predeterminado. El documento no describe la detección
de gas libre.
El documento EP 0110502 describe la producción
de cápsulas de espuma microdispersando gas en una disolución de
gelatina. El documento no describe ninguna medida espectroscópica,
ni describe la detección de gas libre.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un método para analizar una muestra farmacéutica, que
es capaz de proporcionar información al menos en cuanto a un
parámetro físico en estado sólido de la muestra.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un método para analizar una muestra farmacéutica. Según
la invención, el método comprende las siguientes etapas:
- -
- proporcionar una muestra antes de una fuente de irradiación,
- -
- irradiar la muestra con al menos un haz de radiación electromagnética,
- -
- detectar la radiación emitida desde la muestra, y generar señales que corresponden a la cantidad de gas libre en la muestra, y
- -
- correlacionar las señales generadas con al menos un parámetro físico en estado sólido de la muestra.
Midiendo el contenido de gas libre en muestras
sólidas, se puede lograr una correlación con parámetros del estado
sólido. Puesto que la cantidad de gas libre en una muestra se
correlaciona con el volumen vacío intrapartículas así como
interpartículas de la muestra, se puede lograr una estimación
cuantitativa indirecta de los parámetros específicos del estado
sólido.
Un parámetro del estado sólido se refiere tanto
a propiedades químicas como físicas de la muestra. Una muestra
farmacéutica consiste en un material bruto o en una mezcla
comprimida o no comprimida de materiales brutos farmacéuticos.
Mediante el análisis de la muestra, se puede obtener información
sobre sus parámetros químicos así como sobre sus parámetros
físicos. El significado de parámetros químicos es el de las
concentraciones de los diferentes componentes y su distribución
dentro de la muestra, tal como el contenido de la sustancia activa
en un comprimido. Por parámetros físicos, por otro lado, se quiere
decir la estructura, la distribución, el tamaño, la forma, la
densidad, la morfología de una muestra, las partículas dentro de una
muestra, o las cavidades dentro de la muestra. También pueden ser
parámetros relacionados con propiedades dinámicas tales como la
conducción de calor o la difusión de gases dentro de la muestra. De
este modo, los parámetros del estado sólido se pueden dividir en
parámetros estáticos y dinámicos del estado sólido. Por ejemplo, el
parámetro del estado sólido puede representar la capacidad de
difusión de un gas en una muestra, la dureza de una muestra, la
capacidad de desintegración de una muestra, la capacidad de
disolución de una muestra, la compresibilidad de una muestra, las
propiedades de agregación de la muestra, o la capacidad para fluir
de una muestra.
Una manera de realizar esta medida es usar una
técnica de absorción, tal como la espectroscopía de modulación de
longitudes de onda. La longitud de onda de una fuente de luz,
preferiblemente un láser de diodo, se hace pasar mediante barrido
en el tiempo de forma que la longitud de onda se desplaza hacia
delante y hacia atrás a lo largo de una región estrecha de
longitudes de onda, que incluye la longitud de onda de absorción del
gas libre a detectar. Si el medio de dispersión contiene moléculas
de gas libre, éstas absorberán la radiación en una región muy
estrecha de longitudes de onda, dando lugar a una característica
pequeña pero pronunciada de absorción en la intensidad de la luz
registrada dispersada de forma difusa. Según la presente invención,
el gas libre es preferiblemente oxígeno, dióxido de carbono o vapor
de agua.
A fin de incrementar la sensibilidad de la
detección, se superpone una corriente de modulación de alta
frecuencia en la corriente conductora al láser del diodo, y la
señal detectora se recoge de forma sensible a las fases mediante un
amplificador síncrono
(lock-in). La señal resultante de modulación de longitudes de onda es típicamente varios órdenes de magnitud mayor que la de la absorción directa. Si la detección se realiza a la misma frecuencia, o en algún armónico, se alcanza una detección muy sensible. Esta disposición se puede llevar a cabo en modo de transmisión o en modo de reflexión, dependiendo de cómo se oriente el detector en relación con el sistema de suministro de luz. De este modo, la radiación emitida desde la muestra puede comprender radiación transmitida así como radiación reflejada.
(lock-in). La señal resultante de modulación de longitudes de onda es típicamente varios órdenes de magnitud mayor que la de la absorción directa. Si la detección se realiza a la misma frecuencia, o en algún armónico, se alcanza una detección muy sensible. Esta disposición se puede llevar a cabo en modo de transmisión o en modo de reflexión, dependiendo de cómo se oriente el detector en relación con el sistema de suministro de luz. De este modo, la radiación emitida desde la muestra puede comprender radiación transmitida así como radiación reflejada.
En una primera realización, la radiación que
irradia a la muestra comprende radiación infrarroja.
Preferiblemente, la radiación infrarroja está en la región espectral
del infrarrojo cercano (NIR).
Más preferiblemente, la radiación tiene una
frecuencia en el intervalo que corresponde a las longitudes de onda
desde alrededor de 700 hasta alrededor de 2100 nm, particularmente
desde 700 hasta 1300 nm.
En otra realización, la radiación que irradia a
la muestra comprende luz visible.
En aún otra realización, la radiación que
irradia a la muestra comprende radiación UV.
La muestra a analizar es una muestra
farmacéutica, preferiblemente una muestra sólida, y en particular un
comprimido, un gránulo, un pelete encapsulado, una cápsula, un
polvo a granel, o una dosis farmacéutica equivalente o fracción de
una dosis.
Usando métodos ópticos para la medida de gas
libre en una muestra, es decir, de aire, se proporcionan varias
ventajas con respecto a los métodos tradicionales. En primer lugar,
para los medios turbios sólidos, la luz se dispersa alrededor del
interior de las muestras de tal forma que se mide todo el volumen de
la muestra. En segundo lugar, los métodos ópticos se pueden usar
tanto para grandes cavidades de aire como para microcavidades de
aire extremadamente pequeñas. En tercer lugar, usando los métodos
espectroscópicos, son posibles las medidas rápidas directamente en
la línea de producción, ya sea a nivel de la cadena de producción,
sobre la línea o en línea. Esto se puede usar para generar datos
para retroalimentación para controlar el proceso para obtener
características predeterminadas y precisas del producto. Además,
esto se puede llevar a cabo en múltiples etapas dentro de la línea
de producción, de forma que no sólo se caracteriza el producto
final, tales como comprimidos, sino que también se pueden
caracterizar las materias primas, polvos, peletes o gránulos. Esta
última caracterización puede proporcionar un indicador del éxito de
las siguientes etapas de producción, tales como la formación de
comprimidos.
La técnica para medir con espectroscopía óptica
las concentraciones de gas en una muestra, y que se refiere a las
propiedades físicas de la muestra, se puede usar en varias etapas de
fabricación de fármacos. Midiendo la cantidad de gas disperso en
los comprimidos, se puede alcanzar una correlación indirecta con la
dureza del comprimido. Esto se basa en la presunción de que cuantas
más microcavidades haya dentro de la muestra mayor es la
probabilidad de que se produzca una grieta en el comprimido.
Las medidas de ciertos parámetros del estado
sólido, por ejemplo la dureza del comprimido, son un requisito en
la fabricación de comprimidos farmacéuticos. A su vez, la dureza del
comprimido afecta a las propiedades de disgregación de los
comprimidos, y a la liberación de la sustancia activa in
vivo. Las medidas de dureza se realizan convencionalmente
aplicando una fuerza mecánica a lo largo del comprimido, por medio
de dos brazos metálicos. A medida que la fuerza mecánica aumenta
gradualmente, el comprimido se rompe a un cierto valor de la fuerza,
lo que proporciona una lectura de la dureza del comprimido. Este
análisis tiene una exactitud y precisión muy escasas, debido a
falta de homogeneidades inherentes y a grietas microscópicas dentro
de los comprimidos. Además, los métodos convencionales para evaluar
la dureza aplican la fuerza mecánica de formas diferentes, por
ejemplo usando una velocidad constante o una fuerza contante. De ese
modo, se obtienen resultados diferentes para la muestra. Además, el
análisis requiere que los comprimidos se muestreen a partir de una
corriente de producción, y se analicen fuera de línea. Por otro
lado, un método óptico es en general tanto rápido como se puede
aplicar dentro de la línea de producción, y también puede ser
bastante exacto.
La dureza del comprimido se puede, según esta
invención, relacionar con la cantidad de aire encapsulado dentro de
los comprimidos. Cuanto más fuerte se prense la matriz del
comprimido, menor cantidad de aire se alojará en el comprimido. La
cantidad de aire dentro de un medio turbio se puede determinar
midiendo el contenido de oxígeno molecular en la muestra. Puesto
que el aire normal contiene alrededor de 21% de oxígeno, la medida
del oxígeno puede dar una estimación cuantitativa indirecta de la
dureza del comprimido.
Las medidas realizadas según la invención sobre
polvos, gránulos o peletes, durante o después de la compresión, se
pueden usar para evaluar las características viscoelásticas de los
compactos farmacéuticos. Por ejemplo, comparando la diferencia de
oxígeno molecular en el compacto farmacéutico durante la compresión
con el oxígeno molecular después de la descompresión, se pueden
monitorizar las propiedades de deformación o la elasticidad de la
muestra.
En otra realización de la invención, la medida
se realiza sobre el vapor de agua en lugar de sobre oxígeno.
Midiendo el contenido de vapor de agua de las muestras, se puede
lograr una correlación con la humedad contenida dentro de la
muestra.
Aún otra aplicación es cuando la invención se
usa para medidas de polvo, para evaluar la estructura de los
aglomerados. De esta manera, se pueden predecir sus propiedades
másicas, tales como deformación y fractura. Debido a que la
invención se puede aplicar in situ, por ejemplo realizando
medidas en una vasija del procedimiento, se puede lograr un control
preciso en operaciones unitarias tales como granulación, secado,
compactación y transporte.
Otra aplicación para la presente invención es la
predicción del ensayo de desintegración/disolución. Los comprimidos
farmacéuticos se ensayan a fin de determinar sus propiedades de
disolución en un medio líquido. El método convencional incluye
colocar los comprimidos en vasijas de vidrio rellenas de medio de
disolución caliente, con agitación de paletas, y tomar muestras de
alícuotas de la disolución a tiempos predeterminados. El tiempo de
un análisis oscila típicamente entre 15 minutos y 24 horas. Existe
una correlación entre las propiedades de disolución de una muestra
y su grado de empaquetamiento, lo que a su vez se puede medir con
espectroscopía de láser de diodo usando el método reivindicado.
Puesto que las técnicas espectroscópicas son
bastante rápidas, se pueden monitorizar sucesos dinámicos. Uno de
tales mecanismos es la difusión a través de muestras sólidas.
Algunos sólidos farmacéuticos, en particular los peletes, se
construyen a partir de subcapas, teniendo cada capa una propiedad
particular. Como ejemplo, una película resistente a ácidos puede
ser el revestimiento externo de peletes, para evitar que los peletes
se desintegren inmediatamente en la parte superior del estómago. La
espectroscopía de láser de diodo ofrece un método alternativo para
estimar la difusión a través de los revestimientos. Esto se puede
hacer preacondicionando muestras en una atmósfera de nitrógeno, y
registrando la difusión subsiguiente de oxígeno en la muestra
después de colocarlas nuevamente en una atmósfera normal. La
cantidad de gas libre dentro de la muestra, como función del tiempo
medido mediante espectroscopía de láser de diodo, está
correlacionada con la dinámica de la difusión del oxígeno. Como
alternativa, el experimento se realiza en orden inverso, partiendo
de una atmósfera normal y siguiendo el intercambio difusivo de
oxígeno con nitrógeno dentro de la muestra.
Las propiedades físico-mecánicas
de los polvos también se pueden evaluar por medidas dinámicas. Se
puede obtener una característica de la dinámica de los polvos,
respecto a la capacidad de fluidez y al envasado, monitorizando una
serie de medidas consecutivas en las que las partículas de la
muestra se reordenan continuamente mediante volteo, mezclamiento o
cualquier otro movimiento de partículas.
La Figura 1 ilustra el equipo para llevar a cabo
el método según la invención.
Las Figuras 2a-c muestran tres
espectros puros que ilustran la concentración de oxígeno en una
muestra, en los que la absorción de la luz se muestra como una
función de la frecuencia para a) una muestra testigo; b) una muestra
procedente de un primer lote, y c) una muestra procedente de un
segundo lote.
La Figura 3 ilustra la dureza de un número de
muestras procedentes de dos lotes diferentes, lote A y lote B, como
función de la absorción de la luz.
La Figura 4 ilustra el equipo para llevar a cabo
medidas según la invención durante la compactación de polvos, es
decir, un proceso de formación de comprimidos.
Una forma de llevar a cabo la medición según la
presente invención es usar una técnica de absorción, tal como
espectroscopía de modulación de longitudes de onda. Con esta
técnica, la longitud de onda de una fuente de luz, en este caso un
láser de diodo, se hace pasar mediante barrido a lo largo del
tiempo, de tal forma que la longitud de onda se desplaza hacia
delante y hacia atrás a lo largo de una pequeña región de longitudes
de onda, que incluye la longitud de onda de absorción de un gas
libre, es decir, oxígeno. El láser de diodo se modula además a una
frecuencia elevada, y se alcanza una detección muy sensible a la
misma frecuencia o en algún armónico, denominada como detección
síncrona (lock-in). Esta disposición se puede
llevar a cabo en un modo de transmisión o en un modo de reflexión,
dependiendo de cómo esté orientado el detector con relación al
sistema de suministro de la luz.
Las mediciones del contenido de gas libre se
pueden realizar de diferentes maneras. El uso de espectroscopía de
láser de diodo con modulación de la longitud de onda es conveniente
debido al pequeño tamaño y al bajo coste de estos láseres. Junto
con la técnica de sincronización, constituye un sistema compacto y
robusto. Se pueden emplear geometrías tanto de reflectancia como de
transmisión. En la Figura 1 se muestra el montaje experimental
usado para demostrar el concepto de mediciones de dureza de
comprimido con espectroscopía de modulación de longitud de onda en
modo de transmisión. Se situó en el interior de una cámara 6 un
láser 2 de diodo sintonizable, con una longitud de onda nominal de
757 nm, junto con una lente 4 de enfoque. La cámara se inundó con
gas nitrógeno para evitar oxígeno extra dentro del camino óptico. El
láser 2 de diodo se controló mediante un conductor 8 de láser, y la
longitud de onda se sintonizó aplicando una rampa de corriente a 4
Hz. La corriente accionadora para el láser de diodo se mezcló con un
componente de corriente sinusoidal de 55 kHz, para la amplificación
en fase. La luz de salida del láser de diodo se guió a través de una
fibra óptica 10, y se colimó mediante un colimador 12 antes de ser
dirigida a la muestra 14. También el espacio de aire entre el
extremo distante de la fibra 10 y la lente del colimador se inundó
con gas nitrógeno. Como alternativa, el soporte de la muestra (no
mostrado) se puede diseñar para minimizar la longitud del camino
óptico a través de aire abierto, haciendo innecesario el flujo de
nitrógeno. La luz transmitida a través de la muestra 14 se recogió
mediante un detector 16, en este caso un fotomultiplicador con un
filtro 18 de corte óptico enfrente, para eliminar la luz que no se
originó desde el láser, y que no se transmitió a través de la
muestra. La señal procedente del fotomultiplicador se alimentó a un
amplificador 20 síncrono (lock-in) para la
detección sensible a las fases de la luz transmitida. El componente
del segundo armónico extraído y la señal directa procedente del
fotomultiplicador 16 se acumularon en un osciloscopio 22
digital.
La muestra 14 se colocó en un soporte de
muestras (no mostrado), entre el colimador 12 y el detector 16, para
las medidas, para desenmascarar cualquier luz desviada que no vaya
a través de la muestra. Se midieron varias muestras, y, después de
eso, se midió la dureza de los comprimidos con un instrumento
convencional. Para comparación, se midió un espectro testigo de un
soporte de muestras vacío. Para la primera muestra, la señal se
midió para varias distancias del
colimador-detector, y se utilizó el enfoque de
adición estándar para lograr medidas absolutas de la cantidad de
oxígeno dentro del camino de detección.
Las Figuras 2a-2c muestran
espectros puros de la concentración de oxígeno en una muestra como
función de la frecuencia. La Figura 2a es un ejemplo de las señales
de modulación de la longitud de onda de un testigo (no muestra), y
las Figuras 2b y 2c muestran señales para dos muestras diferentes,
es decir, comprimidos procedentes del lote A y del lote B,
respectivamente. El pico de oxígeno para cada muestra se puede
observar a aproximadamente la frecuencia de 0,1 en unidades
arbitrarias (a.u.).
En la Figura 3, una gráfica de correlación para
un número de comprimidos procedentes de los dos lotes diferentes,
lote A y lote B, muestra la dureza de los comprimidos (kP) medida
con un método convencional como función de la señal de absorción
(a.u.) medida con el nuevo método. Como se puede ver, hay una
correlación entre la técnica de medición convencional y la
nueva.
En la Figura 4 se muestra un ejemplo en el que
la invención y el sistema de medida descrito en la Figura 1 se
aplica para monitorizar cambios en una muestra de polvo a granel 14
durante la compactación. Las guías 10 de luz se disponen aquí para
iluminar la muestra dentro del equipo de compactación, que comprende
una matriz 28 y un punzón 30. Esta medida se puede realizar in
situ en una máquina formadora de comprimidos, permitiendo de ese
modo las medidas en línea en el proceso de fabricación. Esto también
se puede hacer en un sistema de ensayo a nivel de la cadena de
producción a partir del proceso. En ambos casos, los datos generados
se pueden usar para predecir propiedades
físico-mecánicas de las muestras que se pueden usar
como datos de control de retroalimentación en el proceso, para
obtener características predeterminadas del producto.
Claims (29)
1. Un método para analizar una muestra
farmacéutica, que comprende las etapas de:
- -
- proporcionar una muestra (14) delante de una fuente de irradiación (2, 10, 12),
- -
- irradiar la muestra con al menos un haz de radiación electromagnética, caracterizado por las etapas de
- -
- detectar la radiación emitida desde la muestra, y generar señales que corresponden a la cantidad de gas libre en la muestra, y
- -
- correlacionar las señales generadas con al menos un parámetro físico del estado sólido de la muestra.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
la radiación emitida comprende radiación transmitida desde la
muestra.
3. Método según la reivindicación 1, en el que
la radiación emitida comprende radiación reflejada desde la
muestra.
4. Método según la reivindicación 1, en el que
la radiación emitida comprende radiación transmitida así como
radiación reflejada desde la muestra.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el gas libre es
oxígeno.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el gas libre es
dióxido de carbono.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el gas libre es
vapor de agua.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, que comprende la etapa
adicional de detectar radiación emitida como función del tiempo, en
el que el parámetro del estado sólido representa la difusividad de
un gas en una muestra.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa la dureza de la muestra.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa la capacidad de desintegración de la
muestra.
11. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa la capacidad de disolución de la
muestra.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa la capacidad de fluidez de la muestra.
13. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa las propiedades de agregación de la
muestra.
muestra.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el parámetro del
estado sólido representa la densidad de la muestra.
15. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la muestra
farmacéutica es una muestra sólida, en particular un comprimido, un
gránulo, una cápsula, un polvo a granel o una dosis farmacéutica
equivalente.
16. Método según la reivindicación 15, en el
que la muestra farmacéutica se coloca en el interior de un blíster
de un paquete de blisters.
17. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que la radiación que
irradia a la muestra comprende radiación infrarroja (IR).
18. Método según la reivindicación 17, en el
que la radiación de IR está en la radiación de infrarrojo cercano
(NIR).
19. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que la radiación tiene
una frecuencia en el intervalo que corresponde a las longitudes de
onda desde alrededor de 700 hasta 2100 nm, particularmente desde 700
hasta 1300 nm.
20. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que la radiación que
irradia a la muestra comprende luz visible.
21. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que la radiación que
irradia a la muestra comprende radiación UV.
22. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, en el que la fuente de
irradiación se representa mediante al menos un láser (2) de
diodo.
23. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, en el que la radiación se
detecta mediante un fotomultiplicador (16).
24. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, en el que la radiación se
detecta mediante un fotodiodo (16).
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, en el que el análisis se
realiza en una zona de fabricación a nivel de la cadena de
producción.
26. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, en el que el análisis se
realiza en una zona de fabricación en línea.
27. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, en el que el análisis se
realiza en línea en una vasija del proceso de fabricación.
28. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de gas libre
analizada para una muestra farmacéutica se usa como dato de control
de retroalimentación en un proceso de fabricación, a fin de obtener
características físico-mecánicas predeterminadas del
producto fabricado.
29. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de correlación se
basa en comparaciones entre las mediciones convencionales de dicho
parámetro del estado sólido y las mediciones relacionadas con la
cantidad de gas libre en una muestra.
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