CN111492229A - 用于无损识别包装好的药物的系统和方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于无损识别包装的片剂、胶囊和液体药物的系统和方法。该系统还包括数字光学相位共轭系统，其被配置为在对样品进行太赫兹时域系统采样的同时，将太赫兹辐射散焦到包装的片剂、胶囊或液体药物的下接触面，以避免太赫兹辐射的直接反射。该方法包括对从包装的片剂、胶囊或液体药物样品表面反射的太赫兹辐射进行测量；将太赫兹辐射的焦点从样品的表面转移，穿过包装，直到焦点将太赫兹辐射聚焦到包装的片剂、胶囊或液体药物样品的容器/药物的接触面。该方法还包括对从包装的片剂、胶囊或液体药物样品的容器/药物接触面反射的太赫兹辐射进行测量；计算测得的太赫兹辐射的吸收光谱；以及处理装置响应于测得的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别包装的片剂、胶囊或液体药物样品中的药物的类型，并且响应于聚类分析，根据多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，将所述包装的片剂、胶囊或液体药物样品中的药物类型进行分组。

Description

用于无损识别包装好的药物的系统和方法

优先权要求

本申请要求2017年9月4日提交的新加坡专利申请No.10201707172U的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及传感器和感测方法，并且更具体地涉及用于对包装好的片剂、胶囊和液体药物进行无损识别的系统和方法。

背景技术

随着片剂和液体形式的药物的大量生产，需要通过最终批次检查以对包装好的产品进行批次质量检查，来进行质量控制。以前，制药行业先生产成品，然后使用实验室分析来验证其质量。过程分析技术(PAT)的引入提供了可通过在生产线上进行检查来获取有关药物的实时信息的框架。此类检查的常规技术可以归类为近红外(NIR)光谱、拉曼光谱和成像以及中红外光谱，使用化学计量技术来识别最终产品并确定最终产品的数量。

光学技术可以探测分子内的各个原子键。这些原子键的振荡会产生表征了被探测材料的离散振动模式。传统上，中红外傅里叶变换或拉曼光谱技术已用于这种表征。然而，拉曼光谱法会产生严重的问题，这是因为拉曼光谱法中使用的激光激发会在被询问的样品中引入相变或引发光化学反应，并且来自样品的荧光会淹没任何的拉曼信号。最近，近红外光谱技术的使用有所增加。然而，近红外光谱法也存在问题，即所获得的光谱将由在中红外中观测到的基本振动的许多组合和谐波带组成，从而使分析变得困难。

化学计量学可以将定量技术引入到制造中，以对包装产品进行定性和定量分析。化学计量学结合了化学和大型数据集的统计信息，以设计最佳的实验程序，并从实验数据中提供最多的化学信息。但是，该技术很复杂，需要大量使用计算机和软件来执行必要的计算。

因此，需要一种用于无损地识别在药物包装内的药物的方法和系统，其提供可靠且一致的结果，并且与制造和最终批次检查期间的使用兼容。此外，通过下面结合附图和本公开的背景的详细描述和所附权利要求书，其他期望的特征和特性将变得显而易见。

发明内容

根据本实施例的至少一方面，提供了一种用于无损识别包装好的片剂、胶囊和液体药物的系统。该系统包括：飞秒激光源、太赫兹发射器、光学系统、太赫兹接收器和信号处理系统。飞秒激光源产生太赫兹(THz)信号，并且太赫兹发射器耦合到所述飞秒激光源，以响应于所述太赫兹信号而发射太赫兹辐射。光学系统包括光路，并且被相对于所述太赫兹发射器布置以将所述太赫兹辐射聚焦到放置在所述光路中的样品上，以利用所述太赫兹辐射照射所述样本，所述样品包括包装好的片剂、胶囊或液体药物。所述光学系统还包括数字光学相位共轭系统，其被配置为将所述太赫兹辐射散焦到所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的下接触面，同时对所述样品进行太赫兹采样以获得关于所述包装号的片剂、胶囊或液体药物的信息。太赫兹接收器耦合到所述光学系统以接收从所述样品反射的太赫兹辐射。信号处理系统耦合到所述太赫兹接收器以响应于从所述样品反射的太赫兹辐射来识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型。所述信号处理系统包括数据库存储装置和处理装置。所述数据库存储装置用于存储多种药物的太赫兹反射光谱信息。所述处理装置耦合到所述数据库存储装置，其用于响应于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，而确定所述包装好的片剂，胶囊或液体药物内的药物的类型。

根据本实施例的另一方面，提供了一种用于无损识别包装好的片剂、胶囊和液体药物的方法。该方法包括：对从包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品表面反射的太赫兹辐射进行测量；并将所述太赫兹辐射的焦点从所述样品的表面转移，穿过包装，直到所述焦点将所述太赫兹辐射聚焦到所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品的容器/药物的接触面。该方法还包括：对从所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品的容器/药物接触面反射的太赫兹辐射进行测量，计算测得的太赫兹辐射的吸收光谱，以及由处理装置响应于测得的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品内的药物的类型，响应于聚类分析，关于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，将所述包装好的片剂、胶囊或液体药物样品内的药物类型进行分组。

附图说明

附图中，在各个单独的视图中，相同的附图标记指代相同或功能相似的元件，并且与下面的详细描述一起并入说明书中并构成说明书的一部分，附图用于示出各种实施例并解释各种原理和根据本实施例的优点。

图1示出了根据本实施例的用于无损识别片剂、胶囊和液体药物的系统的框图。

图2包括图2A和2B，其示出了根据本实施例的用于无损识别片剂、胶囊剂和液体药物的方法，其中，图2A是用于无损识别胶囊和液体药物的方法的流程图，图2B示出了进行散焦以从样品的下表面获得太赫兹(THz)反射信号的示意图。

图3示出了根据本实施例的变型的用于无损识别胶囊和液体药物的太赫兹时域系统的框图。

图4示出了各种胶囊药物包装的照片。

图5包括图5A至图5E，其示出了根据本实施例从图4的胶囊药物包装中的胶囊形式的药物获得的各种胶囊药物包装的太赫兹频域谱的曲线图，其中图5A是胶囊药物包装的洛伐他汀(Lovastain)的太赫兹频域谱的曲线图，图5B是胶囊药物包装的神经氨酸(Neuromethyn)的太赫兹频域谱的曲线图，图5C是胶囊药物包装的Calcigard的太赫兹频域谱的曲线图，图5D是胶囊药物包装的莫西林(Moxilen)的太赫兹频域谱的曲线图，图5E是胶囊药物包装的氨氯地平(Amlodipine)的太赫兹频域谱的曲线图。

图6包括图6A至图6C，其示出了根据本实施例从胶囊药物包装(如图4所示)中的胶囊形式的药物而不是胶囊药物包装获得的各种药物的太赫兹频域谱的曲线图，其中，图6A是有包装和没有包装的洛伐他汀胶囊的太赫兹频域谱的曲线图，图6B是有包装和没有包装的Calcigard胶囊的太赫兹频域谱的曲线图，图6C是有和没有包装的Neromet胶囊的太赫兹频域谱的曲线图。

图7示出了各种液体药物包装的照片。

图8包括图8A至8D，其示出了根据本实施例的从图7的液体药物包装中的液体形式的药物获得的各种液体药物包装的太赫兹频域谱的曲线图，其中，图8A是维生素B(VitaminB)的液体药物包装的太赫兹频域谱的曲线图，图8B是乙酰甲胆碱(ethicholine)的液体药物包装的太赫兹频域谱的曲线图，图8C是肾上腺素(adrenaline)的液体药物包装的太赫兹频域谱的曲线图，图8D是胺碘酮(amiodarone)的液体药物包装的太赫兹频域谱的曲线图。

图9示出了根据本实施例的包装的1mg华法林钠(Warfarin sodium)片剂的样品的6个重叠的太赫兹频域谱的曲线图，其中，3个频谱是第一方向的包装的频谱，另外3个频谱是与第一方向相反的第二方向的包装的频谱。

图10包括图10A至图10F，其示出了根据本实施例的太赫兹频谱的曲线图，其中，图10A是包装的2mg盐酸苯海索(苯海索)(Trihexyphenidyl(Benzhexol))片剂的太赫兹频域谱的曲线图，图10B是包装的7.5mg番泻叶甙(番泻树)(Sennosides(SENNA))片剂的太赫兹频域谱的曲线图,图10C是包装的50mg阿替洛尔(Atenolol)片剂的太赫兹频域谱的曲线图，图10D是包装的625mg碳酸钙(calcium carbonate)片剂的太赫兹频域谱的曲线图，图10E是包装的300mg别嘌醇(Allopurinol)片剂太赫兹频域谱的曲线图，图10F是包装的200mg阿昔洛韦(Aciclovir)片剂的太赫兹频域谱的曲线图。

图11示出了根据本实施例的包括氨甲环酸(Tranexamic Acid)和别嘌呤的包装药物样品的6个重叠的太赫兹频域谱的曲线图。

图12包括图12A和图12B，其示出了根据本实施例的包括碳酸钙(CalciumCarbonate)、番泻叶甙(Sennosides)、阿替洛尔(Atenolol)和阿昔洛韦(Aciclovir)的包装药物样品的4个重叠的太赫兹频域谱的曲线图，其中，图12A示出了覆盖0.0-1.7THz范围的4个重叠的太赫兹频域谱的曲线图，图12B示出了在1.0-1.4THz范围内的中间太赫兹的4个重叠的太赫兹频域谱的放大的曲线图。

图13示出了根据本实施例的两种不同浓度的劳拉西泮(Lorazepam)的两个重叠的太赫兹频域谱的曲线图。

以及图14包括图14A和14B，其示出了在紫外线下分解的各个阶段的10mg开素达(Coveram)片剂的包装药物样品，其中，图14A示出了在325nm紫外线下暴露(a)5分钟，(b)10分钟，(c)15分钟和(d)20分钟的包装的10mg开素达片剂，图14B示出了根据本实施例的包装的10mg开素达片剂的4个分解阶段的4个重叠的太赫兹频域谱的曲线图。

技术人员将理解，图中的元件是为了简单和清楚而示出的，并且不一定按比例绘制。

具体实施方式

以下详细描述本质上仅是示例性的，并不旨在限制本发明或本发明的应用和用途。此外，无意受本发明的前述背景或以下详细描述中提出的任何理论的束缚。本实施例的目的是提出一种快速、无损和非接触式的识别片剂、胶囊和液体药物的技术。本技术的系统和方法的实施例在电磁频谱的太赫兹范围内操作，该电磁频谱位于微波和红外频率之间，并且通常包括100GHz至10THz的频率。根据本发明的实施例，可以准确且快速地识别具有不规则形状和/或不规则包装的药物，从而提供了可以被药物制造商、医院、护理院以及类似机构和公司广泛使用以改善人类的健康状况的系统和方法。例如，通过促进药物安全性和药物依从性，患者减少了误用药或用药过量的风险。另外，护理人员和消费者都将能够改善患者安全，并且家庭护理人员将面临较少的压力，这是因为本技术包括支持这些团体确保所照顾患者安全用药的系统和方法。此外，消费者将对在投放市场之前正确注册的药物(和补充剂)充满信心。而且，本技术可以扩展到食品工业以提供用于食品检查的系统和方法。

根据本发明的实施例，太赫兹脉冲光谱法(TPS)是一种与过程分析技术(PAT)新方案密切相关的新技术，其用于安全无损的识别片剂、胶囊和液体药物。太赫兹(THz)辐射是介于微波和频谱的红外范围之间的电磁辐射(通常在0.1-10THz的频率范围)。尽管这个频带存在于我们的日常生活中，但由于缺乏有效而紧凑的太赫兹源和检测器，所以直到最近它仍未得到开发。光学和微波技术的重大进步，即前者下转换高频率，而后者则占据了GHz频段，这导致人们进一步研究了暴露于太赫兹辐射的物质所经历的无数物理过程。暴露于太赫兹辐射下的多种有机化合物和简单分子会表现出振动和转动跃迁，从而导致晶体结构中的声子共振和一般固体和液体中的键振动。

根据本实施例的用于无损识别片剂、胶囊和液体药物的系统和方法使用太赫兹时域光谱法和/或设计的太赫兹便携式系统，在片剂、胶囊和液体药物被包装时非侵入性地测量片剂、胶囊和液体药物的成分。提供识别片剂、胶囊和液体药物的示例性系统包括飞秒激光源、太赫兹发射器、光学系统、太赫兹接收器和信号处理系统。飞秒激光源生成飞秒脉冲，太赫兹发射器耦合到飞秒激光源以生成并发射太赫兹(THz)辐射。光学系统包括光路，并且相对于太赫兹发射器和透镜被布置，以将太赫兹辐射聚焦到放置在光路上的样品上，从而用太赫兹辐射来照射样品，该样品包括包装的片剂、胶囊或液体药物。光学系统还包括数字光学相位共轭系统，其被配置为将太赫兹辐射散焦到包装的(或包装好的，packaged)片剂、胶囊或液体药物的下接触面，同时对样品进行太赫兹采样以获得关于包装的胶囊或液体药物的信息。太赫兹接收器耦合到光学系统，并接收从样品反射的太赫兹辐射。信号处理系统耦合到太赫兹接收器，以响应从样品反射的太赫兹辐射，而识别包装的片剂、胶囊或液体药物内的药物类型。信号处理系统包括数据库存储装置和处理装置。数据库存储装置存储多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库。处理装置耦合到数据库存储装置，并响应于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，而确定其包装内的片剂、胶囊或液体药物的类型。

例如，样品可以包括在铝箔包装中的片剂药物或胶囊药物。光学系统可以包括透镜，并且太赫兹接收器接收从样品反射的回波太赫兹辐射，该回波辐射包括通过透镜聚焦的太赫兹辐射。光学系统还可以包括耦合到太赫兹发射器以将太赫兹辐射聚焦到样品上的第一对离轴抛物面镜和耦合到太赫兹接收器以拾取从样品反射的太赫兹辐射以将从样品反射的太赫兹辐射提供给太赫兹接收器的第二对离轴抛物镜。并且光学系统可以包括开放空间光学系统或光纤连接光学系统。

数字光学相位共轭系统被配置为在将太赫兹辐射散焦到包装的片剂、胶囊和液体药物的下接触面的同时，对样品进行太赫兹时域系统采样，以获得关于所述包装的片剂、胶囊和液体药物的信息。处理装置可以进一步响应于从样品反射的太赫兹辐射的自动校正来确定包装内的片剂、胶囊、片剂或液体药物的类型，从样品反射的太赫兹辐射的自动校正响应于进行的包装。另外，处理装置响应于确定太赫兹反射光谱信息的数据库不包括样品的太赫兹辐射反射光谱，而可以使用聚类分析来识别包装的片剂、胶囊和液体药物中的药物，并将样品的太赫兹辐射反射光谱分配给太赫兹反射光谱信息数据库。这可以通过相对于太赫兹反射光谱信息数据库的太赫兹反射光谱信息，对与从样品反射的太赫兹辐射相对应的太赫兹反射光谱信息进行聚类分析来完成。

此外，处理装置除了可以响应于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库而确定包装的片剂，胶囊剂和液体药物内的药物类型之外，还可以确定包装的片剂、胶囊和液体药物内的任何异常成分。最后，太赫兹发射器和太赫兹接收器中的一个或两个可以包括太赫兹天线或非线性晶体。

根据本实施例，照明系统可以包括太赫兹发生器头部，其包括飞秒激光器和非线性光学晶体。光学系统可以包括被配置为提供包装的片剂、胶囊或液体药物的样品的太赫兹辐射的斜角照明的照明光学系统。光学系统可以进一步包括被配置为提供返回的太赫兹辐射的拾取光学系统。照明光学系统可以包括一对离轴抛物面镜，并且拾取光学系统还可以包括一对离轴抛物面镜。检测系统被配置为检测约0.1THz至约10THz的频带内的返回太赫兹辐射。

可见光源可以用作应力触发光，并且可以是可见范围内的任何波长的光，其目的是在包装的片剂、胶囊或液体药物的表面上引入弹性应力。

根据本实施例的系统的处理装置可以包括用于无损识别包装的片剂、胶囊或液体药物的算法。根据分析的一个方面，在有和没有由太赫兹检测器测量的光源应力的情况下，太赫兹检测器都拾取包装的片剂、胶囊或液体药物之间的太赫兹信号差。

该算法试图导出片剂、胶囊或液体药物的识别参数。更具体地，对包装的片剂、胶囊或液体药物的弹性参数的测量基于一组校准方程式，该方程式与在有应力和没有应力的情况下包装的片剂、胶囊或液体药物之间的太赫兹信号差相关。可以通过灵活的将太赫兹信号差与实际的片剂、胶囊或液体药物进行数据拟合来对校准方程进行建模。

在分析的另一方面，该算法可以基于有或没有应力的情况下包装的片剂、胶囊或液体药物的太赫兹信号差，来寻找检测与异常片剂、胶囊或液体药物弹性或刚性相关的可疑情况。更精确地，通过评估太赫兹信号差同一性度量标准是否在可接受范围之外来执行异常弹性的检测。

根据本实施例的另一方面，用于无损识别片剂、胶囊和液体药物的方法可以包括：对从包装的片剂、胶囊或液体药物的样品的包装表面反射的太赫兹辐射进行测量，将太赫兹辐射的焦点从样品的表面转移，穿过包装，直到焦点将太赫兹辐射聚焦到包装的片剂、胶囊或液体药物样品的容器/药物的接触面。该方法还可包括：对从包装的片剂、胶囊或液体药物的样品的药物/包装的接触面反射的太赫兹辐射进行测量；计算测得的反射的太赫兹辐射的吸收光谱；以及由处理装置响应于测得的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型，关于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，使用聚类分析将包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型进行分组。

该方法可以包括在自动识别步骤之前，形成多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库的步骤。另外，计算测得的太赫兹辐射的吸收光谱可以包括响应于测得的太赫兹辐射的快速傅立叶变换来计算吸收光谱，或者可以包括响应于对测得的太赫兹辐射的自动校正来计算吸收光谱，对测得的太赫兹辐射的自动校正响应于对包装的片剂、胶囊和液体药物的样品的包装。此外，自动识别步骤可以包括：处理装置响应于测得的太赫兹辐射的吸收光谱，而自动识别包装好的片剂、胶囊和液体药物内的药物类型以及包装的片剂、胶囊和液体药物内的任何异常成分，或者可以包括：处理装置响应于测得的包装的片剂、胶囊或液体药物样品内的一种药物的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别包装好的片剂、胶囊和液体药物的样本中的药物的类型，响应于聚类分析和预定标准自动识别所述包装好的片剂、胶囊和液体药物中的一种药物。

参考图1，其示出了根据本实施例的用于无损识别片剂、胶囊和液体药物的系统的框图100，其使用太赫兹时域(THz-TDS)系统102、计算机或其他处理装置104和XYZ工作台(105)，基于有或没有外部扰动的太赫兹响应来测量样品的孔隙度。

THz-TDS系统102可以被配置为使用第一透镜113将来自太赫兹发射机或发射器112的太赫兹范围内的电磁辐射110(即，太赫兹辐射110)朝向样品114的表面反射，以将太赫兹辐射110聚焦到样品114上，接收样品114反射的太赫兹辐射，并通过第二透镜115将其聚焦到太赫兹检测器或接收器116，以及生成指示接收到的太赫兹辐射110的信号118，电路120将该信号118放大并数字化。太赫兹辐射110由太赫兹发射器112生成并且响应于来自飞秒激光器122的信号而被脉冲化。计算机104与Thz-TDS系统102通信，其可以被配置为处理所产生的信号118，并且可以进一步配置为创建来自样品114的THz响应的可视化图像。XYZ工作台105可被配置为保持THz-TDS系统102的结构，扫描样品114并将太赫兹焦点124从片剂、胶囊和液体药物样品114的包装表面移动到包装内的片剂、胶囊和液体药物的表面。

参考图2A，流程图200示出了根据本实施例的用于无损识别片剂、胶囊和液体药物的示例性方法。该方法包括建立不同类型的药物以及不同类型的容器和胶囊的数据库(202)。接下来，将太赫兹信号投射到片剂、胶囊或液体药物样品的表面(204)，并收集太赫兹信号以对片剂、胶囊或液体药物进行测量(206)。然后，将太赫兹信号散焦到容器药物的接触面，并且再次收集太赫兹信号以对片剂、胶囊或液体药物进行二次测量(208)。

参考图2B，图250示出了根据本实施例的散焦步骤208。将太赫兹焦点252聚焦在样品114中的目标片剂、胶囊或液体药物256的表面254，以进行第一测量步骤206。对太赫兹辐射进行散焦以在片剂、胶囊或液体药物256内的容器/药物的接触面提供散焦焦点258，以进行第二测量步骤208。因此，可以看出，根据本实施例，散焦是一种用于从样品114的下表面获得反射信号以避免太赫兹辐射110直接反射的技术。通常，将首先进行表面聚焦(步骤206)以获得最高的太赫兹辐射信号。此后，预定量的聚焦将被焦点移位一定的距离260以散焦到片剂、胶囊或液体药物256的下表面。通过这种方式，从不同样品收集的数据应具有可比性。

返回参考图2A，计算机104使用如上所述的新颖算法对信号118进行分析(210)，以识别药物的类型并检测异常的片剂、胶囊或液体药物弹性提取。

参考图3，框图300示出了根据本实施例的THz-TDS系统，其用于如下所述的药物的反射模式检查。所有检查的15种药物均从新加坡的Einst Technology Pte有限公司获得。注意，XYZ工作台302的侧面平面图支撑样品114。还注意，成对的抛物面反射镜304、306和308、310用于聚焦太赫兹辐射。

如下文所述，对15种药物进行检查，在以下条件下进行测量。第一，用氮气吹扫光谱仪以使在太赫兹范围内具有高吸收性的水蒸气的影响最小化。吹扫光谱仪需要将柔性塑料管连接到光谱仪的相应孔，并通过该管注入氮气以置换光谱仪内部的空气。吹扫光谱仪可使空气湿度降低到大约2％。

第二，通过利用金属板停止太赫兹辐射来获得噪声水平的量度。由于进入的射辐射未到达检测器，因此被测信号仅包含噪声。测量噪声水平可以确定设备相对于频率的动态范围，即被测信号和噪声信号强度之间的差异(以dB为单位)。

第三，使用纯的高密度聚乙烯颗粒作为参考，在其上获取样品的数据。该过程抑制了样品制备中所用的聚乙烯的任何可能的吸收特性。

最后，对每个样品进行10次测量。在每次重复中，将样品颗粒取出并重新插入样品架中。通过平均光谱，可以将由于错误定位产生的系统误差以及样品存在的异质降至最低。

胶囊药物测量

检查了总共5个胶囊样品。图4示出了5个胶囊药物包装的照片400。在照片400中，示出了铝箔包装侧面。其中一个包装(氨氯地平)两面用铝箔包装。其他四个包装的一面是铝箔包装侧面，另一面是塑料包装侧面。对于每个样品，通过太赫兹辐射测量3个位置：包装的铝表面，穿过塑料包装面的胶囊/药物的接触面(即容器/药物的接触面)，以及对胶囊-药物的接触面的深层次聚焦。所有测量均在不打开包装的情况下进行。

参考图5A至5E，曲线图500、510、520、530、540示出了根据本实施例和上述实验方法从图4的胶囊药物包装中的胶囊形式的药物获得的各种药物的太赫兹频域谱。图5A示出了胶囊药物洛伐他汀(Lovastain)的太赫兹频域谱的曲线图500。曲线502示出了聚焦在铝侧面上的测量，曲线504示出了通过聚焦在塑料包装侧面和胶囊药物的接触面完成的测量。并且曲线506示出了对胶囊内的药物的进一步深层聚焦。曲线图500示出，如通过将曲线504与曲线506进行比较所示，当通过塑料包装侧面聚焦胶囊和药物的接触面时，太赫兹已经能够检测药物。

图5B示出了胶囊药物神经氨酸(Neuromethyn)的太赫兹频域谱的曲线图510。曲线512示出了聚焦在铝侧面上的测量，曲线514示出了通过聚焦在塑料包装侧面和胶囊药物的接触面完成的测量。并且曲线516示出了对胶囊内的药物的进一步深层聚焦。曲线图510示出，如通过将曲线514与曲线516进行比较所示，当穿过塑料包装侧面聚焦胶囊和药物的接触面时，太赫兹也已经能够检测胶囊药物神经氨酸(Neuromethyn)。

图5C示出了胶囊药物Calcigard的太赫兹频域谱的曲线图520。曲线522示出了聚焦在铝侧面上的测量，曲线524示出了通过聚焦在塑料包装侧面和胶囊药物的接触面完成的测量。曲线526示出了胶囊内药物的进一步深层聚焦。曲线图520示出，如通过将曲线524与曲线526进行比较所示，当通过塑料包装侧面聚焦胶囊和药物的接触面时，太赫兹也已经能够检测胶囊药物Calcigard。

图5D示出了胶囊药物莫西林(Moxilen)的太赫兹频域谱的曲线图530。曲线532示出了集中在铝侧面上的测量，曲线534示出了通过聚焦在塑料包装侧和胶囊药物的接触面完成的测量。曲线536示出了胶囊内药物的进一步深层聚焦。曲线图530示出，当通过塑料包装侧面聚焦胶囊和药物的接触面时，如通过将曲线534与曲线536进行比较所示，太赫兹也已经能够检测到胶囊药物莫西林(Moxilen)。

图5E示出了胶囊药物氨氯地平(Amlodipine)的太赫兹频域谱的曲线图540。胶囊药物氨氯地平的包装两面都有铝箔。曲线542示出了聚焦在铝表面上的测量，曲线544示出了当试图通过铝箔侧面聚焦到胶囊药物的接触面时完成的测量。曲线图540示出，当胶囊药物的包装的两面都具有铝箔时，使用反射模式不能获得理想的结果。

接下来，打开包装并对胶囊上进行太赫兹测量，结果如图6所示。通过图6A、6B和6C分别示出的曲线图600、610、620，可以看出，在没有包装的胶囊上的测量与带有包装的胶囊上的散焦测量相符。因此，可以看出，太赫兹能够穿透包装并聚焦在胶囊上进行测量，并且直接且无损地获取胶囊药物信息。

图6A示出了胶囊药物洛伐他汀的太赫兹频域谱的曲线图600，其中，曲线602示出了包装内的胶囊药物洛伐他汀的测量，而曲线604示出了没有任何包装的胶囊药物洛伐他汀的测量。图6B示出了胶囊药物Calcigard的太赫兹频域谱的曲线图610，其中，曲线612示出了包装内的胶囊药物Calcigard的测量，而曲线614示出了没有任何包装的胶囊药物Calcigard的测量。图6C示出了胶囊药物Neromet的太赫兹频域谱的曲线图620，其中曲线622示出了包装内的胶囊药物Neromet的测量，而曲线624示出了没有任何包装的胶囊药物Neromet的测量。

总之，对于使用太赫兹检测胶囊药物包装内的胶囊药物来说，当太赫兹辐射散焦到胶囊/药物的接触面时，(208，图2A)，通过根据本实施例的无损、非侵入的检测和识别药物的方法，可以直接获得对胶囊药物的准确测量值。此外，通过将测量聚焦到穿过塑料包装的(即，穿过包装药物的塑料包装侧面)的胶囊药物的接触面，可以有利的在无需打开包装的情况下检测到准确的信号。应该注意的是，已经确定胶囊药物的形状可能会对通过片剂测量确定的测量结果产生某些影响。

液体药物测量

检查了总共4个瓶子的液体样品，每个瓶子检查2个位置。图7示出了4个液体药瓶的照片700。由于通过瓶子的光路较长并且液体在瓶子中的吸收太强，使得无法在透射模式下检测信号，由于不能通过透射模式来测量液体药物，因此通过反射模式来测量液体药物。所有测量均在不打开包装的情况下进行。

参考图8A至8D，曲线图800、810、820、830示出了根据本实施例从上述实验方法从图7的瓶子包装中的液体形式的药物获得的各种液体药物的太赫兹频域谱。图8A示出了液体药物维生素B(Vitamin B)的太赫兹频域谱的曲线图800。曲线802示出了聚焦在瓶子底部的测量，而曲线804示出了散焦到液体玻璃瓶的接触面的测量。曲线804示出了从接触面检测到的信号来自液体药物维生素。尽管接触面处出现了共振曲线，但存在明显的1.41太赫兹峰，这最有可能表明其主要为维生素B2。

图8B示出了液体药物乙酰甲胆碱(ethicholine)的太赫兹频域谱的曲线图810。曲线812示出了聚焦在瓶子底部的测量，而曲线814示出了散焦到液体玻璃瓶接触面的测量。曲线814示出了从接触面检测到的信号来自液体药物乙酰甲胆碱。尽管在接触面处出现了共振曲线，但存在明显的1.32太赫兹峰，这表明是液体药物乙胆碱。

图8C示出了液体药物肾上腺素(adrenaline)的太赫兹频域谱的曲线图820。曲线822示出了聚焦在瓶子的底部的测量，而曲线824示出了散焦到液体玻璃瓶接触面的测量。曲线824示出了从接触面检测到的信号来自液体药物肾上腺素。尽管在接触面出现了共振曲线，但仍存在明显的1.23太赫兹峰和2.48太赫兹峰，这表明是液体药物肾上腺素。

图8D示出了液体药物胺碘酮(amiodarone)的太赫兹频域谱的曲线图830。曲线832示出了聚焦在瓶子的底部的测量，而曲线834示出了散焦到液体玻璃瓶接触面的测量。曲线834示出了从接触面检测到的信号来自液体药物胺碘酮。尽管在接触面出现了共振曲线，但存在明显的0.88太赫兹峰、1.43太赫兹峰和1.92太赫兹峰，这表明是液体药物胺碘酮。

片剂药物测量

通过实验确定，测试片剂、胶囊和液体药物的重复性相当好。例如，在包装的片剂样品的一侧进行测试，然后转向另一侧进行重复测试，该过程重复3次。参考图9，曲线图900示出了根据本实施例的包装的1mg华法林钠(Warfarin sodium)片剂的片剂样品的6个重叠的太赫兹频域谱的曲线图，其中，3个频谱是第一方向的包装的频谱，另外3个频谱是与第一方向相反的第二方向的包装的频谱。

在使用太赫兹光谱法测量的60多个片剂中，大约6个样品表现出非常相似的光谱响应。它们是：番泻叶甙(Sennosides)7.5mg片剂(番泻树，SENNA)，盐酸苯海索(Trihexyphenidyl)2mg片剂(苯海索，Benzhexol)，阿替洛尔(Atenolol)50mg片剂，别嘌醇(Allopurinol)300mg片剂，阿昔洛韦(Aciclovir)200mg片剂和碳酸钙(calciumcarbonate)625mg片剂。

参考图10A至图10F，曲线图1000、1010、1020、1030、1040、1050示出了根据本实施例的太赫兹频谱，曲线图1000是2mg盐酸苯海索(苯海索)(Trihexyphenidyl(Benzhexol))片剂药物包装的太赫兹频域谱。曲线图1010是7.5mg番泻叶甙(番泻树)(Sennosides(SENNA))片剂的太赫兹频域谱，曲线图1020是50mg阿替洛尔(Atenolol)片剂的太赫兹频域谱，曲线图1030是625mg碳酸钙(calcium carbonate)片剂的太赫兹频域谱，曲线图1040是300mg别嘌醇(Allopurinol)片剂的太赫兹频域谱，曲线图1050是200mg阿昔洛韦(Aciclovir)片剂的太赫兹频域谱。

图11示出了根据本实施例的包括6个片剂的样品的6个重叠的太赫兹频域谱的曲线图1100，其中，曲线1102表示氨甲环酸(Tranexamic Acid)，而曲线1104表示别嘌醇(Allopurinol)。当将这6个曲线绘制在一起时，可以看出，根据其峰的位置，可以轻松地区分氨甲环酸1102和别嘌呤1104。

对于其他4种类型的药物，中频或更高频率的检查可以揭示它们的详细差异。参考图12A，根据本实施例获得的包括碳酸钙、番泻叶甙、阿替洛尔和阿昔洛韦片剂的样品的4个重叠的太赫兹频域谱的曲线图1200示出了0.0-1.7太赫兹范围内的4个重叠的太赫兹频域谱。参考图12B，在1.0-1.4太赫兹范围的中间太赫兹，4个重叠的太赫兹频域谱的放大图1250清楚地显示了这4个频谱之间的峰不同。随着太赫兹源在中频范围(直到4太赫兹)和更高频率(直到10THz)的进一步改善，检测可以更加精确、灵敏和可靠。

参考图13，根据本实施例的两种不同浓度的劳拉西泮片剂(0.5mg和1.0mg)的两个重叠的太赫兹频域谱的曲线图1300显示：药物的指纹峰位置1302将保持相同，而仅强度有所不同，以证明不同药物强度之间的差异。

关于根据本实施例的方法的灵敏度，图14A和14B示出了在紫外线下分解的各个阶段的10mg开素达(Coveram)片剂样品。图14A示出了在325nm紫外线下暴露(a)5分钟，(b)10分钟，(c)15分钟和(d)20分钟的包装的10mg开素达片剂的照片1400，而图14B示出了根据本实施例的10mg开素达片剂的4个分解阶段的4个重叠的太赫兹频域谱的曲线图1450。强紫外线会导致化合物分解，并且随着紫外线损害的增加，中间太赫兹范围内的一些峰会消失，而会生成一些新的峰，这表明根据本实施例的太赫兹光谱系统和方法能够发现包装药物的化合物的变化。

因此，可以看出，本发明的实施例提供了用于无损识别药物包装内的药物的方法和系统，其提供了安全、可靠和一致的结果，并且与制造和最终批次检查期间的使用兼容。根据本实施例，可以准确、快速地识别具有不规则形状和/或不规则包装的药物，从而提供了可以被药物制造商、医院、护理院以及类似机构和公司广泛使用的系统和方法，以改善人类的健康状况。

尽管在本实施例的前述详细描述中已经示出了示例性实施例，但是应当理解，存在大量的变型。应当进一步理解的是，示例性实施例仅是示例，并不旨在以任何方式限制本发明的范围、适用性、操作或配置。相反，前述详细描述将为本领域技术人员提供用于实施本发明的示例性实施例的便利路线图，应当理解，在不脱离所附权利要求书所阐述的本发明的范围的情况下，可以对示例性实施例中描述的步骤和操作方法的功能和布置作出各种改变。

Claims (20)

1.一种用于无损识别包装好的片剂、胶囊和液体药物的系统，包括：

飞秒激光源，其用于产生太赫兹(THz)信号；

太赫兹发射器，其耦合到所述飞秒激光源，用于响应于所述太赫兹信号而发射太赫兹辐射；

光学系统，其包括光路，并且所述光学系统相对于所述太赫兹发射器被布置以将所述太赫兹辐射聚焦到放置在所述光路中的样品上，以利用所述太赫兹辐射照射所述样品，其中所述样品包括包装好的片剂、胶囊或液体药物，并且其中所述光学系统包括数字光学相位共轭系统，其被配置为在将所述太赫兹辐射散焦到所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的下接触面的同时，对所述样品进行太赫兹采样以获得关于所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的信息；

太赫兹接收器，其耦合到所述光学系统以接收从所述样品反射的太赫兹辐射；以及

信号处理系统，其耦合到所述太赫兹接收器以响应于从所述样品反射的太赫兹辐射来识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型，所述信号处理系统包括用于存储多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库存储装置，其中所述信号处理系统还包括耦合到所述数据库存储装置的处理装置，其用于响应于所述多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，而确定所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述包装好的片剂、胶囊或液体药物包括片剂药物。

3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述包装好的片剂、胶囊或液体药物包括胶囊药物。

4.根据权利要求2或3所述的系统，其中，所述片剂药物或胶囊药物的包装包括铝箔包装面和塑料包装面。

5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述包装好的片剂、胶囊或液体药物包括液体药物，并且所述液体药物的包装包括瓶子。

6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述光学系统包括透镜，并且其中所述太赫兹接收器接收从所述样品反射的所述太赫兹辐射中的返回辐射，所述返回辐射包括穿过所述透镜的反射的太赫兹辐射。

7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述光学系统包括耦合到所述太赫兹发射器以将所述太赫兹辐射聚焦到所述样品上的第一对离轴抛物面镜和耦合到所述太赫兹接收器以拾取从所述样品反射的太赫兹辐射以将从所述样品反射的所述太赫兹辐射提供给所述太赫兹接收器的第二对离轴抛物镜。

8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述光学系统包括从由开放空间光学系统和光纤连接光学系统组成的组中选择的光学系统。

9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述数字光学相位共轭系统被配置为在将所述太赫兹辐射散焦到所述包装好的片剂、胶囊和液体药物的下接触面的同时，对所述样品进行太赫兹时域系统采样，以获得关于所述包装好的片剂、胶囊和液体药物的信息。

10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置还进一步响应于从所述样品反射的太赫兹辐射的自动校正来确定所述包装好的片剂、胶囊、或液体药物内的药物的类型，从所述样品反射的太赫兹辐射的自动校正响应于进行的包装。

11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置响应于确定所述多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库不包括与从所述样品反射的太赫兹辐射相对应的太赫兹反射光谱信息，来识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物，并且响应于对与从所述样品反射的太赫兹辐射相对应的太赫兹反射光谱信息的聚类分析，关于太赫兹反射光谱信息数据库中的太赫兹反射光谱信息，将与从所述样品反射的太赫兹辐射相对应的太赫兹反射光谱信息分配给太赫兹反射光谱信息数据库。

12.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置响应于所述多种药物的太赫兹反射光谱信息的所述数据库，确定所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的药物的类型以及所述包装好的片剂、胶囊或液体药物内的任何异常成分。

13.根据权利要求1所述的系统，其中，所述太赫兹发射器和所述太赫兹接收器中的一个或两个包括太赫兹天线。

14.根据权利要求1所述的系统，其中，所太赫兹发射器和所述太赫兹接收器中的一个或两个包括非线性晶体。

15.一种用于无损识别包装好的片剂、胶囊和液体药物的方法，包括：

对从包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品表面反射的太赫兹辐射进行测量；

将所述太赫兹辐射的焦点从所述样品的表面转移，穿过包装，直到所述焦点将所述太赫兹辐射聚焦到所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品的容器/药物的接触面；

对从所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品的所述容器/药物接触面反射的太赫兹辐射进行测量；

计算测得的太赫兹辐射的吸收光谱；以及

由处理装置响应于测得的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品内的药物的类型，响应于聚类分析，关于多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库，将所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的所述样品内的药物的类型进行分组。

16.根据权利要求15所述的方法，进一步包括在自动识别步骤之前，形成所述多种药物的太赫兹反射光谱信息的数据库的步骤。

17.根据权利要求15所述的方法，其中，计算所测得的太赫兹辐射的吸收光谱包括：响应于所测得的太赫兹辐射的快速傅立叶变换来计算所述吸收光谱。

18.根据权利要求15所述的方法，其中，计算所测得的太赫兹辐射的吸收光谱包括：响应于测得的太赫兹辐射的自动校正来计算所述吸收光谱，所述太赫兹辐射的自动校正响应于对所述包装好的片剂、胶囊或液体药物的样品的进行的包装。

19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述自动识别步骤包括：所述处理装置响应于所测得的太赫兹辐射的吸收光谱，而自动识别所述包装好的片剂、胶囊或液体药物样品的药物的类型以及所述包装好的片剂、胶囊或液体药物样品内的任何异常成分。

20.根据权利要求15所述的方法，其中，自动识别包装好的片剂、胶囊或液体药物样品内的药物的类型包括：响应于聚类分析和预定标准，所述处理器响应于测得的包装好的片剂、胶囊或液体药物样品中的一种药物的太赫兹辐射的吸收光谱，自动识别所述包装好的片剂、胶囊和液体药物的样品内的药物类型。

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