RU2362563C2 - ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (NEP) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (hSEP) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (NEP) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (hSEP) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Download PDF

Info

Publication number
RU2362563C2
RU2362563C2 RU2006129288/15A RU2006129288A RU2362563C2 RU 2362563 C2 RU2362563 C2 RU 2362563C2 RU 2006129288/15 A RU2006129288/15 A RU 2006129288/15A RU 2006129288 A RU2006129288 A RU 2006129288A RU 2362563 C2 RU2362563 C2 RU 2362563C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
treatment
compounds
endopeptidase
prevention
formula
Prior art date
Application number
RU2006129288/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006129288A (ru
Inventor
Михель ВЕСКЕ (NL)
Михель ВЕСКЕ
Лехослав А. ТУРСКИ (NL)
Лехослав А. Турски
Хриссанти ИКОНОМИДОУ (NL)
Хриссанти Икономидоу
Дитер ЦИГЛЕР (NL)
Дитер Циглер
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34796705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2362563(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2006129288A publication Critical patent/RU2006129288A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2362563C2 publication Critical patent/RU2362563C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутановой кислоты или (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(1-нафтил)бутановой кислоты для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения черепно-мозговой травмы и повреждения спинного мозга. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новому применению известных бензазепина, бензоксазепина, бензотриазепин-N-уксусной кислоты и фосфонозамещенных производных бензазепинона, обладающих ингибирующей активностью в отношении нейтральной эндопептидазы (NEP) и/или растворимой эндопептидазы человека (hSEP). Соединения по изобретению применимы для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения нейродегенеративных расстройств.
Изобретение относится к применению соединения, раскрываемому в данной заявке, для изготовления лекарственного средства, обладающего полезным эффектом. Полезный эффект раскрывается в данной заявке или очевиден специалисту в данной области из описания изобретения и общедоступных сведений в данной области. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния. Более конкретно, изобретение относится к новому применению для лечения заболевания или состояния, раскрываемому в данной заявке или очевидному специалисту в данной области из описания изобретения и общедоступных сведений в данной области. В вариантах осуществления изобретения конкретные соединения, раскрываемые в данной заявке, используются для изготовления лекарственного средства.
В патентной заявке США 20030045449 описано, что ингибиторы матричной металлопротеазы применимы для лечения нейродегенеративных расстройств. Проблемы, связанные с указанным изобретением, состоят в том, что, во-первых, ингибиторы матричной металлопротеазы включают большую группу ингибиторов протеаз и, во-вторых, в соответствии с указанным применением металлопротеазы должны использоваться в фармацевтической композиции, содержащей также и ингибитор N-NOS.
Цель настоящего изобретения состояла в том, чтобы идентифицировать конкретные ингибиторы металлопротеазы, которые обладают лечебным действием при введении в качестве монотерапии.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что бензазепин, бензоксазепин, бензотиазепин-N-уксусная кислота и фосфонозамещенные производных бензазепинона, проявляющие ингибирующую активность в отношении нейтральной эндопептидазы (NEP) и/или растворимой эндопептидазы человека (hSEP), обладают протективным действием в модели черепно-мозговой травмы на животных. Указанное свойство делает их полезными для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения нейродегенеративных расстройств.
Соединения по изобретению известны из европейских патентов EP 0 733 642, EP 0 916 679 и EP 1 468 010, в которых подробно описаны их синтезы, указанные соединения могут быть представлены общей формулой (1):
Figure 00000001
где
R1 обозначает группу формулы (2) или (3):
Figure 00000002
А обозначает СH2, О или S,
R2 и R3 независимо обозначают водород или галоген,
R4 и R6 независимо обозначают водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты;
R5 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, который может быть замещен (C1-C6)алкокси, фенил(C1-C6)алкилом и фенокси(C1-C6)алкилом, в которых фенильная группа может быть замещена (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или галогеном и нафтил(C1-C6)алкилом,
R7 и R8 независимо обозначают водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты;
К изобретению относятся все соединения формулы (1), их рацематы, смеси диастереоизомеров и индивидуальные стереоизомеры, а также все их фармакологически приемлемые соли. Следовательно, к изобретению относятся соединения, в которых заместители на потенциально асимметрических атомах углерода находятся или в R-конфигурации или в S-конфигурации.
Пролекарствами являются терапевтические средства, которые сами по себе не являются активными, но трансформируются в один или несколько активных метаболитов. Пролекарства представляют собой биообратимые производные молекул лекарств, используемые для преодоления некоторых барьеров для применения молекулы исходного лекарства. Указанные барьеры включают, но не ограничиваются ими, растворимость, проницаемость, стабильность предсистемный метаболизм и целевые ограничения (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). К изобретению относятся пролекарства, т.е. соединения, которые при введении человеку любым известным способом, метаболизируют и дают соединения формулы (1). Конкретно, это относится к соединениям с гидроксильными группами. Такие соединения можно подвергать взаимодействию с органическими кислотами и получать соединения формулы (1) с дополнительной группой, которая легко удаляется после введения, например, амидина, енамина, основания Манниха, гидроксилметиленового производного, производного О-(ацилоксиметиленкарбамат), карбамата, сложного эфира, амида или енаминона, но не ограничивается перечисленными примерами.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники, например, путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящим катионом металла или органическим основанием, например, амином.
Указанная цель может быть достигнута получением солей металлов соединений общей формулы (1), как отмечалось выше, в которых ион металла представляет собой ион лития или ион двухвалентного металла. Предпочтительными солями двухвалентных металлов являются соли кальция, магния и цинка. Наиболее предпочтительной является кальциевая соль.
Конкретно, изобретение относится к соединениям общей формулы (4):
Figure 00000003
где символы имеют такие значения, как указано выше.
Более конкретно, изобретение относится к соединениям общей формулы (5):
Figure 00000004
где символы имеют такие значения, как указано выше.
Наиболее предпочтительными активными веществами по настоящему изобретению являются:
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутановая кислота (6):
Figure 00000005
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(1-нафтил)бутановая кислота (7):
Figure 00000006
трет-бутил-((3S)-3-{[(1-{[(бензилокси)(этокси)фосфорил]метил}циклопентил)карбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)ацетат (8):
Figure 00000007
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Соединения по изобретению можно применять в формах, пригодных для введения обычными способами, используя вспомогательные вещества, такие как жидкие или твердые носители. Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить энтерально, парентерально, внутримышечно или внутривенно, ректально или локально (местно). Их можно вводить в виде растворов, порошков, таблеток, капсул (в том числе микрокапсул), мазей (кремов или геля) или суппозиториев. Подходящими наполнителями для таких рецептур являются общеупотребительные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и заменители (добавки), растворители, эмульгаторы, вещества для скольжения, вещества, придающие вкус и цвет, и/или буферные вещества. Часто используемыми вспомогательными веществами, которые могут быть упомянуты, являются карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннит и другие сахара, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерилизованная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, растворы для парантерального введения, суппозитории, суспензии и другие типы, описанные здесь или очевидные для специалиста в данной области из описания изобретения и общедоступных сведений в данной области.
В вариантах осуществления изобретения предоставляется пакет или набор, включающий один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции по изобретению. В таком контейнере(ах) могут находиться и печатные материалы, такие, как инструкции по применению или уведомление государственного органа, регулирующего производство, применение или продажу фармацевтических продуктов, в котором отмечается, что продукт получил одобрение указанного органа для лечения людей или применения в ветеринарной практике. Конкретные рецептуры, пригодные для соединений по изобретению, описаны в патентных заявках WO 03/068266 и WO 04/062692.
Подразумевается, что конкретные соединения, описанные выше, дополнительно иллюстрируют изобретение в деталях и, следовательно, считается, что они не ограничивают объем изобретения каким-либо образом. Другие варианты осуществления изобретения должны быть очевидны специалистам в данной области при рассмотрении описания и практики изобретения, описанных здесь. Таким образом, подразумевается, что описание и примеры рассматриваются только как типичные, причем действительные объем и сущность изобретения указаны в формуле изобретения.
ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ ТРАВМА: ОТСРОЧЕННАЯ ГИБЕЛЬ НЕРВНЫХ КЛЕТОК
Методы
Аппарат для моделирования ушиба. Аппарат для моделирования ушиба, состоящий из трубки из нержавеющей стали длиной 40 см, с отверстиями, сделанными с интервалами 1 см для предотвращения сжатия воздуха в трубке. Крыс линии Вистар (массой 230-270 г) подвергают анестезии хлоральгидратом, 400 мг/кг (внутрибрюшинно, i.p.), делают краниотомию правого полушария, аппарат, с помощью которого подводят падающий груз, к опорной поверхности твердой мозговой оболочки (пахименинкса), помещают перпендикулярно к поверхности черепа и для ушиба головного мозга выбирают усилие 380 г × см, создаваемое грузом весом 20 г. Вмятина на поверхности мозга допустима максимум глубиной 2,5 мм, чтобы избежать механического ранения твердой мозговой оболочки. Центр опорной поверхности позиционируют стереотаксически 1,5 мм позади темени и на 2,5 мм в стороне от темени. Крыс подвергают перфузионной фиксации через 3 дня после повреждения мозга раствором, содержащим 4% параформальдегида в фосфатном буфере.
Интрацеребровентрикулярные (i.c.v.) инъекции: Соединения вводят интрацеребровентрикулярно с помощью шприца Гамильтона объемом 5-15 мкл. Инъекции осуществляют через 5 мин, 15 мин - 8 ч после травмы, используя следующие стереотаксические координаты: AP=-0,5 мм, L=-2 мм и V =-5,5 по отношению к темени (Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam).
Внутривенные инъекции: Соединения вводят внутривенно с помощью шприца объемом 1 мл с иглой (26 gauge). Иглу вводят в левую бедренную вену после небольшого надреза на коже. Соединения вводят в объеме 1 мл/кг массы тела в течение 30 сек.
Морфометрический анализ в гиппокампе. Повреждение подобласти CA3 гиппокампа определяют стереологически при 5 различных рострокаудальных уровнях от 10,21 до 11,21 мм (Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam) и по всей медиолатеральной оси через три дня после травмы. Для количественной оценки потери нейронов в гиппокампе, методику стереологического диссектора (Cruz-Orive, L. M. & Weibel, E. R. (1990) Am. J. Physiol. 258, L148-L156) используют для определения плотности (NV) пирамидальных нейронов. Для отбора проб используют несмещенную рамку (0,05 мм × 0,05 мм; высота диссектора 0,01 мм) и светосильный объектив (×40). Нормальные нейроны идентифицируют по наличию типичных ядер с прозрачной нуклеоплазмой и отчетливых ядрышек, окруженных цитоплазмой, содержащей вещество Ниссля. Границу между подобластями CA2 и CA3 рассматривают как точку, где рыхлое расположение больших пирамидальных клеток переходит в плотно упакованные пирамидальные подобласти CA3. Произвольно проведенная линия, соединяющая боковые концы дентатных гранул слоев клеток, рассматривается как соединение подобластей CA3 и CA4.
Соединения по изобретению применимы для профилактики и лечения нейродегенеративных расстройств, таких, например, как ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, острый рассеянный энцефаломиелит, боковой амиотрифический склероз (ALS), пигментная дегенерация сетчатки, слабое ухудшение когнитивной способности, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, старческая деменция, прогрессирующий супрануклеарный паралич, субкортикальная деменция, болезнь Вильсона, множественный инфаркт, артериосклеротическая деменция, деменция, связанная со СПИД, мозжечковая дегенерация, синдромы спиноцеребеллярной дегенерации, наследственная атаксия Фридрейха, атаксия-телеангиэктазия, эпилепсия, связанная с повреждением мозга, повреждение спинного мозга, синдром усталых ног, болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона, стриатонигральная дегенерация, церебральный васкулит, митохондриальные энцефаломиопатии, нейрональный цероид-липофусциноз, спинальные мышечные атрофии, лизосомные болезни накопления с участием центральной нервной системы, лейкодистрофии, расстройства, связанные с дефектами цикла образования мочевины, гепатические энцефалопатии, почечные энцефалопатии, метаболические энцефалопатии, порфириновая болезнь, бактериальный или вирусный менингит или менингоэнцефалит, заболевания приона, отравления нейротоксичными соединениями, синдром Гийена-Барре, хронические воспалительные невропатии, полимиозит, дерматомиозит и поражение головного мозга, вызванное облучением.
Доза, которую целесообразно вводить, составляет 0,001-1000 мг/кг, предпочтительно 0,1-100 мг/кг массы тела пациента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
В вышеописанной модели черепно-мозговой травмы для соединений формул 6 и 7 выявлены нейропротективные эффекты, зависимые от дозы. Указанные эффекты все еще очевидны, когда соединения формул 6 и 7 вводят интрацеребровентрикулярно (i.c.v.) через 8 часов после травмы.
Доза-ответ для нейропротективного действия испытываемых соединений
Измеряют зависимость доза-ответ для нейропротективного действия испытываемых соединений формул 6 и 7 при введении интрацеребровентрикулярно (i.c.v.) через 15 мин после травмы взрослым крысам линии Вистар. Определяют нейрональные плотности в CA3 подобласти гиппокампа, как описано в разделе методы. Измеряют плотности CA3 нейронов ± стандартное отклонение (=SED) в 6 стереотактических уровнях в левой нетравмированной стороне крыс, которым вводили носитель, и крыс, которым вводили соединения формулы 6 и 7, и результаты приведены в таблице 1, представленной ниже. Во всех последующих таблицах обозначения (“n”) указывают на число крыс в группе, где их использовали.
Таблица 1. Нейрональные плотности в подобласти CA3 гиппокампа, клетки × 10 3 /мм 3
Стереотактический уровень Носитель слева
(n=8)		 Носитель справа
(n=8)		 Соединение формулы (6)
(N=8)		 Соединение формулы (7)
(N=8)
10.21 148,57±2,23 90,29±5,54 112,5±11,40 107,25±15,19
10.41 154,29±3,73 84,86±7,29 103,75±11,80 100,25±14,71
10.61 158,86±3,44 77,71±5,82 101,75±14,80 93,50±16,96
10.81 155,71±4,07 76,57±13,45 98,50±10,68 93,50±12,36
11.01 150,86±1,95 85,71±10,98 96,75±13,98 101,50±18,81
11.21 148,29±1,38 92,86±8,71 101,75±15,17 107,75±16,51
Инъекция носителя в правый желудочек головного мозга крыс с травмой головы приводит в результате к уменьшению плотности нейронов в подобласти CA3 гиппокампа до 48% от контрольных величин, тогда как инъекция 10 мкг или соединения формулы 6 или соединения формулы 7 частично предотвращает потерю нейронов в гиппокампе. Анализ дисперсии ("ANOVA") показал, что имеется значительный протективный эффект лечения на нейрональную потерю в подобласти CA3 гиппокампа для обоих испытываемых соединений.
Активность после внутривенного (i.v.) введения
Инъекции носителя приводят к уменьшению нейрональных плотностей в подобласти CA3 гиппокампа до 53% от контрольных величин, тогда как инъекция 30 или 300 мг/кг испытываемого соединения формулы (7) частично предотвращает потерю нейронов в гиппокампе, причем доза 300 мг/кг является наиболее эффективной. Анализ дисперсии ("ANOVA") показал, что имеется значительный протективный эффект лечения на нейрональную потерю в подобласти CA3 гиппокампа для обеих испытанных доз испытываемых соединений. (P<0,001; n=8 на группу). ANOVA также показывает, что доза 300 мг/кг дает значительно лучший нейропротективный эффект, чем дозы 30 мг/кг.
Таблица 2. Нейрональные плотности в подобласти CA3 гиппокампа (клетки × 10 3 /мм 3 ), внутривенное введение
Стереотактический уровень Носитель слева
(n=8)		 Носитель справа
(n=8)		 Соединение формулы (7)
300 мг/кг (N=8)		 Соединение формулы (7)
30 мг/кг (N=8)
10.21 150,50±1,41 97,50±7,39 126,50±5,53 107,50±6,99
10.41 154,25±1,67 90,25±5,60 117,75±4,95 102,25±7,89
10.61 157,25±2,38 84,75±7,09 110,00±7,01 100,75±9,91
10.81 154,00±1,85 88,00±7,17 106,75±7,48 101,75±9,65
11.01 149,00±1,07 94,00±5,45 116,50±9,06 111,25±7,55
11.21 146,00±1,51 99,75±8,24 125,25±5,01 117,75±10,11

Claims (2)

1. Применение (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутановой кислоты, имеющей формулу (6):
Figure 00000008

или (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}4-(1-нафтил)бутановой кислоты, имеющей формулу (7):
Figure 00000009

всех его стереоизомеров, а также его фармакологически приемлемых солей и пролекарств, для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения черепно-мозговой травмы и повреждения спинного мозга.
2. Применение по п.1, где фармакологически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из литиевой соли, кальциевой соли, магниевой соли и цинковой соли, и фармакологически приемлемой солью предпочтительно является кальциевая соль.
RU2006129288/15A 2004-01-12 2005-01-10 ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (NEP) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (hSEP) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ RU2362563C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53553804P 2004-01-12 2004-01-12
EP04100067.0 2004-01-12
EP04100067 2004-01-12
US60/535,538 2004-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129288A RU2006129288A (ru) 2008-02-20
RU2362563C2 true RU2362563C2 (ru) 2009-07-27

Family

ID=34796705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129288/15A RU2362563C2 (ru) 2004-01-12 2005-01-10 ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (NEP) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (hSEP) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1706121B1 (ru)
JP (1) JP4951350B2 (ru)
KR (1) KR101219580B1 (ru)
CN (1) CN101076339B (ru)
AT (1) ATE406899T1 (ru)
AU (1) AU2005205067B2 (ru)
BR (1) BRPI0506750A (ru)
CA (1) CA2551789C (ru)
CY (1) CY1108588T1 (ru)
DE (1) DE602005009487D1 (ru)
DK (1) DK1706121T3 (ru)
ES (1) ES2313279T3 (ru)
HR (1) HRP20080611T3 (ru)
IL (1) IL176456A (ru)
NO (1) NO20063623L (ru)
PL (1) PL1706121T3 (ru)
PT (1) PT1706121E (ru)
RU (1) RU2362563C2 (ru)
SI (1) SI1706121T1 (ru)
UA (1) UA82008C2 (ru)
WO (1) WO2005067937A1 (ru)
ZA (1) ZA200605549B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782919C2 (ru) * 2018-01-31 2022-11-07 Форту-Фоур ФАРМАЦЕУТИКАЛС Сп. з о.о. ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (НЭП) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (РЭПч) ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВРЕДНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПЕРФУЗИОННОГО ДЕФИЦИТА ОРГАНОВ

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084356A1 (en) * 2009-01-24 2010-07-29 Phytopharm Plc Treatment of neurotrophic factor mediated disorders
AR079059A1 (es) 2009-12-07 2011-12-21 Abbott Healthcare Products Bv Acido ((3s)-3-(((1-(((2r)-2-carboxi-4-(1-naftil) butil) ciclopentil)-carbonil) amino )-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzazepin-1-il) acetico cristalino, su preparacion y uso
CN106065006B (zh) * 2015-04-22 2020-06-05 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
PL424452A1 (pl) 2018-01-31 2019-08-12 Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu
PL424453A1 (pl) * 2018-01-31 2019-08-12 Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP)
CN110590695B (zh) * 2019-10-22 2023-03-21 南华大学 苯并氮杂环类化合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19750002A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Solvay Pharm Gmbh Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL343594A1 (en) * 1998-04-23 2001-08-27 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US20020013307A1 (en) * 2000-05-23 2002-01-31 Pablo Lapuerta Use of vasopeptidase inhibitors to treat or slow the progression of cognitive dysfunction and to treat and/or prevent dementia
US6505135B2 (en) * 2001-03-13 2003-01-07 Micro Motion, Inc. Initialization algorithm for drive control in a coriolis flowmeter
PL367093A1 (en) * 2001-05-18 2005-02-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity in the preparation of medicaments
CL2004000545A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782919C2 (ru) * 2018-01-31 2022-11-07 Форту-Фоур ФАРМАЦЕУТИКАЛС Сп. з о.о. ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (НЭП) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (РЭПч) ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВРЕДНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПЕРФУЗИОННОГО ДЕФИЦИТА ОРГАНОВ

Also Published As

Publication number Publication date
ES2313279T3 (es) 2009-03-01
KR101219580B1 (ko) 2013-01-08
AU2005205067B2 (en) 2009-10-22
EP1706121B1 (en) 2008-09-03
UA82008C2 (ru) 2008-02-25
PT1706121E (pt) 2008-12-04
CY1108588T1 (el) 2014-04-09
AU2005205067A1 (en) 2005-07-28
EP1706121A1 (en) 2006-10-04
RU2006129288A (ru) 2008-02-20
BRPI0506750A (pt) 2007-05-22
ATE406899T1 (de) 2008-09-15
CN101076339B (zh) 2011-02-09
KR20060123541A (ko) 2006-12-01
JP4951350B2 (ja) 2012-06-13
IL176456A (en) 2010-03-28
CA2551789A1 (en) 2005-07-28
DE602005009487D1 (de) 2008-10-16
WO2005067937A1 (en) 2005-07-28
HRP20080611T3 (en) 2008-12-31
CN101076339A (zh) 2007-11-21
IL176456A0 (en) 2006-10-05
JP2007517834A (ja) 2007-07-05
NO20063623L (no) 2006-10-12
PL1706121T3 (pl) 2009-02-27
DK1706121T3 (da) 2009-01-05
SI1706121T1 (sl) 2009-02-28
CA2551789C (en) 2011-05-03
ZA200605549B (en) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69912313T2 (de) Colchinolderivate als gefässschädigende mittel
US5707649A (en) Agent for treating neuronal diseases
RU2362563C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (NEP) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (hSEP) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
AU682029B2 (en) Prodrugs with enhanced penetration into cells
RU2128992C1 (ru) Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами
US5023244A (en) Anti-dementia agents
IE922181A1 (en) The use of sulphur-containing carboxylic acids to combat¹physiologically-induced excitatory disorders and diseases¹related thereto as well as allergic diseases and also the¹preparation of corresponding medicaments
US7232813B2 (en) Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders
KR20160113720A (ko) 황 함유 모이어티를 포함하는 당 유도체 및 이의 제조 방법 및 mps iiic의 치료를 위한 이의 사용 방법
MXPA06007933A (en) Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders
US20040043966A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating bone lesions in multiple myeloma
TWI317282B (en) Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders
PT95698B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aril-alquilamidas utilizadas no tratamento de doencas neurodegenarativas
US6500820B1 (en) Pharmaceutical composition for neurotrophic action
CA2168877C (en) Agent for curing neuronal diseases
JPS58206521A (ja) 抗腫瘍剤
JPH06183976A (ja) 抗不整脈剤
JPH09118620A (ja) 放射線肺障害予防・治療剤