ES2313279T3 - Inhibidores de endopeptidasa neutra (nep) y endopeptida soluble humana (hsep) para profilaxis y tratamiento de trastornos neurogenerativos. - Google Patents
Inhibidores de endopeptidasa neutra (nep) y endopeptida soluble humana (hsep) para profilaxis y tratamiento de trastornos neurogenerativos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula general (1) (Ver fórmula) donde R1 representa un grupo de fórmula (2) o (3): (Ver fórmulas) A representa CH2, O ó S, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R4 y R6 representan independientemente hidrógeno o un grupo que forma un éster carboxílico biolábil; R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) que puede estar substituído por alcoxi(C1-C6), fenil-alquilo(C1-C6) y feniloxi-alquilo(C1-C6) donde el grupo fenilo puede estar substituído con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno, y naftil-alquilo(C1-C6), R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido fosfónico biolábil, todos los estereoisómeros, así como sales farmacológicamente aceptables de los mismos, para la preparación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y el tratamiento de afecciones seleccionadas del grupo que consiste en lesión cerebral traumática, encefalomielitis aguda diseminada, lesión cerebral relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, meningitis y meningoencefalitis bacteriana o viral, enfermedades priónicas, envenenamientos con compuestos neurotóxicos, lesión cerebral inducida por radiación y para la profilaxis de íctus isquémico, con la condición de que tales composiciones farmacéuticas no contengan un antagonista del receptor de aldosterona.
Description
Inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) y
endopeptidasa soluble humana (hSEP) para profilaxis y tratamiento de
trastornos neurodegenerativos.
La invención se refiere a un nuevo uso de
derivados conocidos de benzacepina, benzoxacepina, ácido
benzotiacepin-N-acético y
benzacepinona substituída con fosfono que tienen actividad
inhibitoria de endopeptidasa neutra (NEP) y/o endopeptidasa soluble
humana (hSEP). Los compuestos de la invención son útiles para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
La invención se refiere al uso de un compuesto
descrito en esta memoria para la fabricación de un medicamento que
tiene un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso es descrito en
esta memoria o es evidente para una persona experta en la técnica a
partir la memoria descriptiva y el conocimiento general de la
técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de
la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad o afección. Más particularmente, la
invención se refiere a un nuevo uso para el tratamiento de una
enfermedad o afección descrito en esta memoria o evidente para una
persona experta en la técnica por lo descrito en la memoria
descriptiva y el conocimiento general de la técnica. En
realizaciones de la invención compuestos específicos descritos en
esta memoria se usan para la fabricación de un medicamento.
El documento WO 02/094176 se refiere al uso de
ciertos compuestos con una actividad inhibitoria combinada sobre la
endopeptidasa neutra, y una nueva metaloproteasa, designada
IGS5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para el tratamiento y,o profilaxis
de la hipertensión, incluidas formas secundarias de hipertensión
tales como hipertensión renal o pulmonar, insuficiencia cardiaca,
angina de pecho, arritmias, infarto de miocardio, hipertrofia
cardiaca, isquemia cerebral, insuficiencia venosa periférica,
hemorragia subaracnoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), asma, nefropatía, ateroesclerosis y dolor en cáncer
colorectal o de
próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 2004/082637, presentado el 18 de
marzo de 2004 y publicado el 30 de septiembre de 2004, describe un
método para la profilaxis o tratamiento de un gran número de
afefcciones patológicas, que comprende administrar un antagonista
del receptor de aldosterona y un inhibidor ECE. Entre las afecciones
patológicas enumeradas están enfermedades cerebrovasculares tales
como apoplejía, infarto cerebral y muerte neuronal, isquemia
cerebral y vasoespasmo cerebral. Los inhibidores de ECE preferidos
comprenden SLV306, sus metabolitos activos KC-12615
y KC-90095-1-AC.
En la solicitud de patente U.S. 20030045449 se
describe que inhibidores de matriz-metaloproteasa
son útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
Problemas asociados con esta invención son, en primer lugar, que los
inhibidores de matriz-metaloproteasa comprenden un
amplio grupo de inhibidores de proteasa y, en segundo lugar, que de
acuerdo con dicha solicitud las metaloproteasas deben usarse en una
composición farmacéutica que también contiene un inhibidor de
N-NOS.
Era el objeto de la presente invención
identificar inhibidores de metaloproteasa específicos que tienen un
valor terapéutico al ser administrados como monoterapia.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
derivados de benzacepina, benzoxacepina, ácido
benzotiacepin-N-acético y
benzacepinona substituída CON fosfono que tienen una actividad
inhibitoria de endopeptidasa neutra (NEP) y/o endopeptidasa soluble
humana (hSEP) tienen una actividad protectora en el modelo de lesión
cerebral traumática animal. Esta propiedad los hace útiles para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
\newpage
Los compuestos de la invención son conocidos por
las patentes europeas EP 0 733 642, EP 0 916 679 y EP 1 468 010, que
contienen métodos de síntesis detallados, y se pueden describir por
la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} representa un grupo de fórmula (2) o
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A representa CH_{2}, O ó S,
R_{2} y R_{3} representan independientemente
hidrógeno o halógeno,
R_{4} y R_{6} representan independientemente
hidrógeno o un grupo que forma un éster carboxílico biolábil;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar substituído por
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
feniloxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
donde el grupo fenilo puede estar substituído con alquilo
C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{7} y R_{8} representan independientemente
hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido fosfónico
biolábil.
\vskip1.000000\baselineskip
A la invención pertenecen todos los compuestos
de fórmula (1), sus racematos, mezclas de diastereoisómeros y
estereoisómeros individuales, y también incluye las sales
farmacológicamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, los
compuestos en los cuales los substituyentes de átomos de carbono
potencialmente asimétricos se encuentran en la configuración R o en
la configuración S pertenecen a la invención.
Sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse usando procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención
con un catión metálico adecuado o una base orgánica, por ejemplo una
amina.
Este objetivo puede lograrse preparando la sal
metálica de los compuestos de fórmula general (1) arriba mencionados
donde el ión metálico es un ión de litio o un ión metálico
bivalente. Sales metálicas bivalentes preferidas son sales de
calcio, magnesio y cinc. La más preferida es la sal de calcio.
La invención se refiere al uso de un compuesto
de fórmula general (1), como se define anteriormente, para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y
tratamiento de afecciones seleccionadas del grupo que consiste en
lesión cerebral traumática, encefalomielitis aguda diseminada,
lesión cerebral relacionada con epilepsia, lesión de la médula
espinal, meningitis y meningoencefalitis bacteriana o viral,
enfermedades priónicas, envenenamientos con compuestos neurotóxicos,
lesión cerebral inducida por radiación y para la profilaxis de íctus
isquémico, con la condición de que tales composiciones farmacéuticas
no contengan un antagonista del receptor de aldosterona.
Realizaciones adicionales de la invención se definen en las
reivindicaciones dependientes.
\newpage
La invención se refiere particularmente al uso
de compuestos que tienen la fórmula general (4):
donde los símbolos tienen los
significados arriba
indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, la invención se refiere al
uso de compuestos que tienen la fórmula general (5):
donde los símbolos tienen los
significados arriba
indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias activas más preferidas usadas de
acuerdo con la presente invención son:
\bullet Ácido
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(carboximetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-3-il]amino}carbonil)ci-
clopentil]metil}-4-fenilbutanóico (6):
clopentil]metil}-4-fenilbutanóico (6):
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(carboximetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-3-il]amino}carbonil)ci-
clopentil]metil}-4-(1-naftil)butanóico (7):
clopentil]metil}-4-(1-naftil)butanóico (7):
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Acetato de
terc-butil-((3S)-3-{[(1-{[(benciloxi)(etoxi)fosforil]metil}ciclopentil)carbonil]amino}-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-1-ilo)
(8):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden llevarse a
formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales
que utilizan sustancias auxiliares tales como vehículos líquidos o
sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden
administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o
intravenosa), rectal o local (tópica). También se pueden administrar
en forma de disoluciones, polvos, comprimidos, cápsulas (incluyendo
microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios.
Excipientes adecuados para tales formulaciones son los materiales de
relleno y diluyentes líquidos o sólidos, disolventes, emulsionantes,
lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias tampón
utilizados normalmente con fines farmacéuticos. Sustancias
auxiliares frecuentemente utilizadas que pueden mencionarse son
carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros
azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus
derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado
de pescado, aceite de girasol, cacahuete o sésamo, polietilenglicol
y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes
mono- o polihidroxilados tales como glicerol.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente como composiciones farmacéuticas. Tipos de
composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no
están limitados a, comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas,
disoluciones, disoluciones parenterales, supositorios, suspensiones
y otros tipos descritos en esta memoria o evidentes para una persona
experta en la técnica por lo descrito en esta memoria descriptiva y
el conocimiento general de la técnica.
En realizaciones de la invención, se provee un
paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más envases llenos
con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de
la invención. Con tal envase (tales envases) pueden estar asociados
varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una
nota de la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la
fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que
refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la
venta para la administración humana o veterinaria.
Formulaciones muy específicas adecuadas para los
compuestos de la invención se han descrito en las solicitudes de
patente WO 03/068266 y WO 04/062692.
Los compuestos específicos arriba descritos
tienen el propósito de ilustrar adicionalmente la invención con
mayor detalle, y por lo tanto no se considera que restrinjan el
alcance de la invención de cualquier modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Dispositivo para producir contusión. El
dispositivo para producir contusión consiste de un tubo de acero
inoxidable, de 40 cm de longitud, perforado en intervalos de 1 cm
para evitar la compresión del aire en el tubo. Ratas Wistar,
230-270 g, se anestesiaron con hidrato de cloral,
400 mg/kg i.p., se realizó una craneotomía en el hemisferio derecho,
se colocó el dispositivo que guía una pesa, la que cae sobre la
plataforma apoyada sobre la superficie de la duramadre encefálica,
perpendicularmente a la superficie del cráneo, y se seleccionó una
fuerza de 380 g x cm producida por una pesa de 20 g para producir la
contusión cerebral. Se permitió una depresión cerebral máxima de 2,5
mm para evitar la punción mecánica de la duramadre. El centro de la
plataforma se colocó estereotáxicamente en una posición de 1,5 mm
posterior y 2,5 mm lateral de la bregma. 3 días después del daño
cerebral, las ratas se sometieron a una fijación por perfusión con
una solución que contiene 4% de paraformaldehído en tampón de
fosfato.
Inyecciones intracerebroventriculares
(i.c.v.). Los compuestos se administraron
intracerebroventricularmente
(i.c.v.) mediante una jeringa de Hamilton en un volumen de 5-15 \mul. Las inyecciones se administraron durante
5 min, 15 min-8 horas después del trauma, usando las siguientes coordenadas estereotáxicas en relación con el bregma: AP = -0,5 mm, L = -2 mm y V = -5,5 (Swanson, L.W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam).
(i.c.v.) mediante una jeringa de Hamilton en un volumen de 5-15 \mul. Las inyecciones se administraron durante
5 min, 15 min-8 horas después del trauma, usando las siguientes coordenadas estereotáxicas en relación con el bregma: AP = -0,5 mm, L = -2 mm y V = -5,5 (Swanson, L.W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam).
Inyecciones intravenosas: los compuestos
fueron administrados i.v. usando una jeringa de 1 ml unida a una
aguja de calibre 26. Después de una pequeña incisión en la piel la
aguja se insertó en la vena femoral izquierda. Los compuestos se
administraron en una volumen de 1 ml/kg de peso corporal durante 30
seg.
Análisis morfométrico en el hipocampo.
Tres días después de la lesión traumática, el daño en el subcampo
CA3 del hipocampo se determinó estereológicamente en 5 niveles
rostrocaudales diferentes que se extienden de 10,21 a 11,21 mm
(Swanson, L.W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain,
Elsevier, Amsterdam) y a través de su eje medio lateral. Para
evaluar cuantitativamente la pérdida neuronal en el hipocampo, se
utilizó la técnica con disector estereológico
(Cruz-Orive, L.M. & Weibel, E.R. (1990) Am. J.
Physiol. 258, L148-156) para estimular la densidad
numérica (Nv) de neuronas piramidales. Para el muestreo se utilizó
un marco de conteo sin inclinación (0,05 mm x 0,05 mm; altura del
disector 0,01 mm) y un objetivo de gran altura (x40). Las neuronas
normales se identificaron por la presencia de núcleos típicos con
nucleoplasma transparente y nucleolos nítidos rodeados por
citoplasma que contiene sustancia de Nissl. Como límite entre los
subcampos CA2 y CA3 se consideró el punto donde la disposición más
suelta de grandes células piramidales se transforma en células
piramidales densamente empaquetadas del subcampo CA3. Una línea
arbitraria que conecta los extremos laterales de las capas con
células granuladas dentadas se consideró como unión entre los
subcampos CA3 y CA4.
Los compuestos de la invención son útiles en la
profilaxis y el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales
como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, encefalomielitis
aguda diseminada, lesión cerebral relacionada con epilepsia, lesión
de la médula espinal, meningitis y meningoencefalitis bacteriana o
viral, enfermedades priónicas, envenenamientos con compuestos
neurotóxicos, lesión cerebral inducida por radiación y para la
profilaxis de íctus isquémico.
La dosificación administrada convenientemente es
de 0,001-1000 mg/kg, preferentemente
0,1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
En el modelo de lesión cerebral traumática
descrito precedentemente, los compuestos de Fórmula 6 y 7 causaron
efectos neuroprotectores dependientes de la dosis. Estos efectos aún
eran evidentes cuando los compuestos de Fórmula 6 y 7 se
administraban intracerebroventricularmente hasta 8 horas después del
trauma.
Se midió la respuesta según la dosis del efecto
neuroprotector de los compuestos de Fórmula 6 y 7 cuando se
administraban i.c.v. 15 minutos después del trauma a ratas Wistar
adultas. Se determinaron las densidades neuronales en el subcampo
CA3 del hipocampo según lo descrito en los métodos. Se midieron las
densidades de neuronas CA3 \pm desviación estándar (= SED) en 6
niveles estereotácticos en el lado izquierdo no traumatizado de
ratas tratadas con vehículo, el lado derecho traumatizado de ratas
tratadas con vehículo y en ratas tratadas con compuestos de Fórmulas
6 y 7, y los resultados se indican en la Tabla 1 siguiente. En todas
las Tablas siguientes, los números ("n") indican el número de
ratas por grupo, si es aplicable.
La inyección de vehículo en el ventrículo
cerebral derecho de ratas sometidas a un trauma en la cabeza dio
como resultado la disminución de las densidades neuronales en el
hipocampo CA3 de hasta 48% con respecto a los valores de control,
mientras que la inyección de 10 \mug de cualquiera de los
compuestos de Fórmula 6 o de Fórmula 7 evitó parcialmente la pérdida
neuronal en el hipocampo. El análisis de varianza ("ANOVA")
reveló que el tratamiento con ambas sustancias de ensayo tuvo un
efecto protector significativo contra la pérdida neuronal en el
hipocampo CA3.
La inyección de vehículo dio como resultado la
disminución de las densidades neuronales en el hipocampo CA3 de
hasta 53% con respecto a los valores de control, mientras que la
inyección de 30 o 300 mg/kg de la sustancia de ensayo de Fórmula (7)
evitó parcialmente la pérdida neuronal en el hipocampo, siendo la
dosis de 300 mg/kg la más efectiva. El análisis de varianza
("ANOVA") reveló que el tratamiento con ambas dosis ensayadas
de la sustancia de ensayo tuvo un efecto protector significativo
contra la pérdida neuronal en el hipocampo CA3 (P<0,001; n = 8
por grupo). ANOVA también reveló que la dosis de 300 mg/kg confirió
una neuroprotección significativamente mejor que la dosis de 30
mg/kg.
Claims (10)
1. Uso de un compuesto de fórmula general
(1)
donde
R_{1} representa un grupo de fórmula (2) o
(3):
A representa CH_{2}, O ó S,
R_{2} y R_{3} representan independientemente
hidrógeno o halógeno,
R_{4} y R_{6} representan independientemente
hidrógeno o un grupo que forma un éster carboxílico biolábil;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar substituído por
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
feniloxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
donde el grupo fenilo puede estar substituído con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{7} y R_{8} representan independientemente
hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido fosfónico biolábil,
todos los estereoisómeros, así como sales farmacológicamente
aceptables de los mismos, para la preparación de composiciones
farmacéuticas para la profilaxis y el tratamiento de afecciones
seleccionadas del grupo que consiste en lesión cerebral traumática,
encefalomielitis aguda diseminada, lesión cerebral relacionada con
epilepsia, lesión de la médula espinal, meningitis y
meningoencefalitis bacteriana o viral, enfermedades priónicas,
envenenamientos con compuestos neurotóxicos, lesión cerebral
inducida por radiación y para la profilaxis de íctus isquémico, con
la condición de que tales composiciones farmacéuticas no contengan
un antagonista del receptor de aldosterona.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dichas composiciones farmacéuticas
contienen al menos un compuesto de fórmula general (4)
donde los símbolos tienen los
significados dados en la reivindicación 1, todos los
estereoisómeros, así como las sales farmacológicamente aceptables
del
mismo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dichas composiciones farmacéuticas
contienen al menos un compuesto de fórmula general (5)
donde los símbolos tienen los
significados dados en la reivindicación 1, todos los
estereoisómeros, así como las sales farmacológicamente aceptables
del
mismo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho compuesto es ácido
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(carboximetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-3-il]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-fenilbutanóico
que tiene la fórmula (6):
que tiene la fórmula (6):
así como sales farmacológicamente
aceptables del
mismo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho compuesto es ácido
(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(carboximetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-3-il]amino}carbonil)ciclopentil]metil}-4-(1-naftil)butanóico
que tiene la fórmula (7):
así como sales farmacológicamente
aceptables del
mismo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho compuesto es acetato de
terc-butil-((3S)-3-{[(1-{[(benciloxi)(etoxi)fosforil]metil}ciclopentil)carbonil]amino}-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-1-ilo)
que tiene la fórmula (8):
que tiene la fórmula (8):
así como sales farmacológicamente
aceptables del
mismo.
\newpage
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la
sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo que
consiste en la sal de litio, la sal de calcio, la sal de magnesio y
la sal de cinc, y porque la sal farmacológicamente aceptable es
preferentemente la sal de calcio.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque
dicho tratamiento es para lesión cerebral traumática o lesión de la
médula espinal.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque
dicho tratamiento es para encefalomielitis aguda diseminada, lesión
cerebral relacionada con epilepsia, meningitis y meningoencefalitis
bacteriana o viral, enfermedades priónicas, envenenamientos con
compuestos neurotóxicos y lesión cerebral inducida por
radiación.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque
dicha profilaxis es para ictus isquémico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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