KR101219580B1 - 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 중성 엔도펩티다제(ＮＥＰ) 및 사람 가용성 엔도펩티다제 (ｈＳＥＰ) 억제제 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 중성 엔도펩티다제(ＮＥＰ) 및 사람 가용성 엔도펩티다제 (ｈＳＥＰ) 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중성 엔도펩티다제(NEP) 및/또는 사람 가용성 엔도펩티다제(hSEP) 억제 활성을 갖는 공지된 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀-N-아세트산 및 포스포노-치환된 벤즈아제피논 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 EP 0 733 642 및 EP 0 916 679에 공지되어 있으며, 화학식 1로 나타낼 수 있다.
화학식 1
Figure 112009076312215-pct00019
상기 화학식 1에서, 기호는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
중성 엔도펩티다제(NEP), 사람 가용성 엔도펩티다제 (hSEP), 신경퇴행성 질환, 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀-N-아세트산, 포스포노-치환된 벤즈아제피논 유도체

Description

신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 중성 엔도펩티다제 (ＮＥＰ) 및 사람 가용성 엔도펩티다제 (ｈＳＥＰ) 억제제{Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (HSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders}
본 발명은, 중성 엔도펩티다제(NEP) 및/또는 사람 가용성 엔도펩티다제(hSEP) 억제 활성을 갖는 공지된 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀-N-아세트산 및 포스포노-치환된 벤즈아제피논 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다.
본 발명은 유익한 효과를 제공하는 약제를 제조하는데 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유익한 효과는 본원에 기재되어 있거나, 또는 본원 명세서 및 당업계의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 또한, 본 발명은 질환 또는 병리상태를 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 상세히, 본 발명은 본원에 기재되거나 또는 본원 명세서 및 당업계의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 질환 또는 병리상태의 치료를 위한 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명의 태양으로, 본원에 기재된 특정 화합물이 약제의 제조에 사용된다.
미국 특허 출원 제20030045449호에는, 매트릭스-메탈로프로테아제 억제제가 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다. 상기 발명과 관련된 문제는 먼저, 매트릭스-메탈로프로테아제 억제제가 광범위한 그룹의 프로테아제 억제제를 포함한다는 것이며, 둘째로 상기 출원에 따르면 메탈로프로테아제가 N-NOS 억제제를 또한 함유하는 약제학적 조성물에 사용되어야 한다는 점이다.
본 발명의 목표는, 단일요법으로서 투여되었을 때 치료학적 가치가 있는 특정 메탈로프로테아제 억제제를 동정하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 중성 엔도펩티다제(NEP) 및/또는 사람 가용성 엔도펩티다제(hSEP) 억제 활성을 갖는 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀-N-아세트산 및 포스포노-치환된 벤즈아제피논 유도체가 동물의 외상성 뇌 손상 모델에서 예방적이라는 것이 밝혀졌다. 이러한 특성 때문에, 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 합성법이 상세히 기재된 유럽 특허들, 즉 EP 0 733 642, EP 0 916 679 및 EP 1 468 010으로부터 공지되어 있으며, 화학식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112006057657011-pct00001
상기식에서,
R1은 화학식 2 또는 화학식 3의 그룹을 나타내고;
Figure 112006057657011-pct00002
Figure 112006057657011-pct00003
A는 CH2, O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 생체불안정성 카복실산 에스테르 형성 그룹이고;
R5는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)알킬(이때, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 및 나프틸-(Cl-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 생체불안정성 포스폰산 에스테르를 형성하는 그룹을 나타낸다.
화학식 1의 모든 화합물, 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 개개의 입체이성체가 본 발명에 속하며, 또한 약리학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 따라서, 잠재적으로 비대칭인 탄소 원자 상의 치환체가 R-배위 또는 S-배위인 화합물이 본 발명에 속한다.
프로드럭은, 그 자체는 불활성이지만, 하나 이상의 활성 대사물질로 전환되는 치료제이다. 프로드럭은 모(母) 약물 분자의 유용성에 대한 몇몇 장애를 극복하기 위하여 사용되는 약물 분자의 생체전환가능한(bioreversible) 유도체이다. 이들 장애로는, 용해성, 투과성, 안정성 및 예비전신성(presystemic) 대사 및 표적화 제한을 포함하나, 이에 한정되지 않는다[참조 문헌: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14 (3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]. 프로드럭, 즉 모든 공지된 경로로 사람에게 투여되었을 때 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 하이드록시 그룹을 가진 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후 용이하게 제거되는 추가적 그룹, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아미딘, 엔아민, 만니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 존재하는 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 당업계에 익히 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적당한 금속 양이온 또는 유기 염기, 예컨대 아민과 혼합하여 수득할 수 있다.
이러한 목적은, 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 금속 염(이때, 금속 이온은 리튬 또는 이가 금속 이온이다)을 제조함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 이가 금속 염은 칼슘, 마그네슘 및 아연 염이다. 가장 바람직한 것은 칼슘 염이다.
본 발명은 특히 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006057657011-pct00004
상기 화학식 4에서, 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
보다 특히, 본 발명은 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006057657011-pct00005
상기 화학식 5에서, 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 활성 물질은 다음과 같다:
ㆍ화학식 6의 (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(카복시메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산:
Figure 112006057657011-pct00006
ㆍ화학식 7의 (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(카복시메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-(1-나프틸)부탄산:
Figure 112006057657011-pct00007
ㆍ화학식 8의 3급-부틸-((3S)-3-{[(1-{[(벤질옥시)(에톡시)포스포릴]메틸}사이클로펜틸)카보닐]아미노}-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)아세테이트:
Figure 112006057657011-pct00008
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은, 액성 또는 고형 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용하여 통상적 방법에 의해 투여에 적합한 형이 될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장 또는 국소(국부)로 투여될 수 있다. 이들은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(마이크로캡슐 포함), 연고제(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제에는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체의 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 방향제, 착색제 및/또는 완충제 물질이 있다. 종종 사용되는 보조 물질로 언급할 수 있는 것으로는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 유즙 단백질(lactoprotein), 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 기름(예를 들면, 어류의 간유, 해바라기 기름, 땅콩 기름 또는 참기름), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예를 들면, 멸균수 및 일가 또는 다가 알코올, 예컨대 글리세롤)이 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물로서 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형으로는 정제, 씹는 정제, 캡슐제, 액제, 비경구 액제, 좌제, 현탁제, 및 본원에 기재되거나 본원 명세서 및 당업계의 일반 지식으로부터 당업자에게 명백한 기타 유형이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 태양으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 성분이 하나 이상 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)에는 각종 문서류, 예를 들어 사용 지침서, 또는 약제 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 경고문(이러한 경고문은 사람 또는 가축 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 상기 기관의 승인을 반영한다)이 수반될 수 있다.
본 발명의 화합물에 적합한 매우 특이적인 제형은 국제 특허출원 WO 03/068266 및 WO 04/062692에 기재되어 있다.
상기한 특정 화합물은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위하여 고려된 것이므로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 다른 태양은 본원 명세서 및 본원에 기재된 본 발명의 실행으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 청구범위에 의해 정해진다.
외상성 뇌 손상: 지연 신경세포 사멸
방법
타박상을 입히는 장치: 타박상을 입히는 장치는, 길이가 40cm이고 관 내의 공기 압축을 방지하기 위하여 1cm 간격으로 천공된 스테인레스강의 관으로 이루어진다. 230-270g의 Wistar 래트를 클로랄 수화물 400mg/kg(i.p.)로 마취시키고, 우측 반구 상에 개두술을 시행하고, 경질막의 표면에 놓여진 발판 상에 충격 하중(falling weight)을 가하는 장치를 두개골의 표면 상에 수직으로 놓고, 20g의 하중에 의해 발생한 380g x cm의 힘이 뇌에 타박상을 입히기 위하여 선택되었다. 경질막의 기계적 천공을 피하기 위하여, 뇌 표면의 최대 2.5mm의 함몰이 허용되었다. 상기 발판의 중심을 정위법에 따라 정수리점(bregma)의 1.5mm 후방 및 2.5mm 측면에 위치시켰다. 뇌 손상 3일 후, 상기 래트를 포스페이트 완충제 중의 4% 파라포름알데히드를 함유하는 용액으로 관류 고정시켰다.
뇌실내(i.c.v.) 주사: 화합물들을 해밀턴(Hamilton) 주사기에 의해 5 내지 15㎕의 용량으로 뇌실내 투여하였다. 외상을 가하고 15분 내지 8시간 후, 5분 에 걸쳐 주사를 다음의 정위(stereotaxic) 좌표를 사용하여 수행하였다: 정수리점 관계에서, AP=-0.5 mm, L=-2mm 및 V=-5.5(참조 문헌: Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam).
정맥내 주사: 화합물들을 26 게이지 바늘이 부착된 1ml의 주사기를 사용하여 정맥내로 투여하였다. 피부를 조금 절개한 후, 좌측 대퇴골 정맥에 바늘을 삽입하였다. 화합물을 30초에 걸쳐 1ml/kg(체중)의 용량으로 투여하였다.
해마의 형태측정 분석: 해마 CA3 서브필드(subfield)에서의 손상을, 외상성 손상을 준지 3일 후, 10.21mm로 부터 11.21mm에 이르는 5 가지의 상이한 입꼬리(rostrocaudal) 수준(참조 문헌: Swanson, L. W. (1992) Brain Maps : Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam)에서, 및 이의 내외(mediolateral) 축을 걸쳐 입체학적으로 측정하였다. 해마에서의 신경세포의 손실을 정량적으로 평가하기 위하여, 입체학적 절단기 기법(Cruz-Orive, L.M. & Weibel, E.R.(1990) Am. J. Physiol. 258, L148-L156)을 사용하여, 피라미드 신경세포의 수적 밀도(Nv)를 추정하였다. 불편 계수 프레임(unbiased counting frame)(0.05mm x 0.05mm; 절단기 높이 0.01mm) 및 고도의 개구 대물렌즈(x40)를 샘플링하는데 사용하였다. 통상의 신경세포는, 투명한 핵질, 및 니슬(Nissl) 물질을 함유하는 세포질에 둘러싸인 뚜렷한 핵인을 가진 전형적인 핵의 존재에 의해 동정되었다. CA2와 CA3 서브필드 사이의 경계는, 대형 피라미드 세포의 느슨한 배열이 서브필드 CA3의 치밀하게 패킹된 피라미드 세포로 되는 지점인 것으로 고려되었다. 톱니모양의 과립 세포층의 측면 말단을 연결하는 임의의 라인(arbitrary line)이 CA3와 CA4 서브필드 사이의 접합부인 것으로 고려되었다.
본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환, 예를 들면 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 급성 산재성 뇌척수염, 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증(ALS), 색소 망막염, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 픽(Pick) 질환, 노인성 치매, 진행성 핵상 마비, 피질하 치매, 윌슨(Wilson) 병, 다발성 경색 질환, 동맥경화성 치매, AIDS-관련 치매, 소뇌 퇴행, 척수소뇌 퇴행성 증후군, 프리이드라이히 운동실조, 모세혈관확장성조화운동불능, 간질 관련된 뇌 손상, 척수 손상, 하지불안 증후군, 헌팅턴 질환 및 파킨슨 질환, 선조흑질 변성, 대뇌 혈관염, 미토콘드리아 뇌근육병, 신경세포 지방갈색소증, 척수성 근육 위축, 중추 신경계 관련 리소좀 축적병, 백색질장애, 우레아 사이클 결함 질환, 간 뇌병증, 신장 뇌병증, 대사성 뇌병증, 포르피린증, 세균 또는 바이러스성 수막염 및 수막뇌염, 프리온 질환, 신경독성 화합물에 의한 중독, 길레인 바르(Guillain Barre) 증후군, 만성 염증성 신경병증, 다발성근염, 피부 근육염 및 방사선-유도된 뇌 손상의 예방 및 치료에 유용하다.
적정 투여량은 0.001 내지 1000mg/kg(환자의 체중), 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg(환자의 체중)이다.
약리학적 시험 결과
상기한 외상성 뇌 손상 모델에서, 화학식 6 및 7의 화합물은 용량-의존적 신경보호 효과를 유발하였다. 이들 효과는 화학식 6 및 7의 화합물을 외상 후 최대 8시간까지 뇌실내로 투여했을 때, 더욱 자명하였다.
시험 화합물의 신경보호 효과의 투여량 반응
성체 Wistar 래트에 외상을 준지 15분 후 뇌실내로 투여했을 때 화학식 6 및 7의 화합물의 신경보호 효과의 투여량 반응을 측정하였다. 신경세포 밀도를 CA3 해마 서브필드에서 상기 방법에 기재된 바와 같이 측정하였다. 비이클 처리된 래트의 외상을 입히지 않은 좌측 옆구리 및 비이클 처리된 래트의 외상을 입힌 우측 옆구리에서 및 화학식 6 및 7의 화합물로 처리한 래트에서 6 정위 수준에서 CA3 신경세포의 밀도 ± 표준 편차(=SED)를 측정하였으며, 아래의 표 1에 결과가 기재되어 있다. 아래의 모든 표에서, 숫자("n")은, 적용가능한 경우에는, 그룹 당 래트의 수를 나타낸다.
Figure 112009076312215-pct00023
머리에 외상을 가한 래트의 우측 뇌실에 비이클을 주사한 결과, CA3 해마의 신경세포 밀도의 감소가 대조군 값의 48% 이하로 감소되었으며, 화학식 6의 화합물 또는 화학식 7의 화합물 10㎍을 주사하면, 해마 신경세포 손실이 부분적으로 예방되었다. 분산 분석("ANOVA")은, 두 시험 물질 모두에서 CA3 해마에서의 신경세포 손실에 있어서 보호적 치료 효과가 유의적이라는 것을 나타내었다.
정맥내 (i.v.) 투여 후의 활성
비이클을 주사하면, CA3 해마에서 신경세포 밀도가 대조군 값의 53% 이하로 감소하였으며, 반면에 화학식 7의 시험 물질을 30mg/kg 또는 300mg/kg 주사하면, 해마 신경세포 손실이 부분적으로 예방되었으며, 이때 300mg/kg의 투여량이 가장 효과적이었다. 분산 분석("ANOVA")은, 시험 물질의 모든 시험 용량에서 CA3 해마에서의 신경세포의 손실에 있어서 보호적 치료 효과가 유의적이라는 것을 나타내었다(P < 0.001; n = 8마리/그룹). 또한, ANOVA는, 300mg/kg의 용량이 30mg/kg의 용량보다 현저하게 우수한 신경보호를 부여한다는 것을 나타내었다.
Figure 112009076312215-pct00024

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 외상성 뇌 손상, 급성 산재성 뇌척수염, 간질 관련된 뇌 손상, 척수 손상, 세균 또는 바이러스성 수막염 또는 수막뇌염, 프리온 질환, 신경독성 화합물에 의한 중독 및 방사선-유도된 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병리상태의 예방 또는 치료, 또는 허혈성 졸중의 예방용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112011094440917-pct00025
    상기 화학식 I에서,
    R은 페닐 또는 1-나프틸 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 6의 (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(카복시메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    화학식 6
    Figure 112011094440917-pct00016
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 7의 (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(카복시메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-(1-나프틸)부탄산 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    화학식 7
    Figure 112011094440917-pct00017
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이 리튬 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 아연 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료가 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상의 치료임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료가 급성 산재성 뇌척수염, 간질 관련된 뇌 손상, 세균 또는 바이러스성 수막염 또는 수막뇌염, 프리온 질환, 신경독성 화합물에 의한 중독 또는 방사선-유도된 뇌 손상의 치료임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 예방이 허혈성 졸중의 예방임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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