CN114929223A - 用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的包括irak4抑制剂的局部组合物 - Google Patents

用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的包括irak4抑制剂的局部组合物 Download PDF

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CN114929223A CN202080087596.7A CN202080087596A CN114929223A CN 114929223 A CN114929223 A CN 114929223A CN 202080087596 A CN202080087596 A CN 202080087596A CN 114929223 A CN114929223 A CN 114929223A
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Abstract

本公开涉及IRAK4抑制剂在治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状中的用途。本公开还涉及用于局部施用的包括IRAK4抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。

Description

用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的包括IRAK4抑制剂的局 部组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月5日提交的美国临时申请序列号62/931,132和2020年6月30日提交的美国临时申请序列号63/046,143的优先权和权益，其中每一个的内容通过引用由此整体并入。
背景技术
与过度活跃的先天性炎症相关的皮肤病症，例如红斑痤疮、银屑病和特应性皮炎，是影响许多人的常见皮肤病状。例如，红斑痤疮是一种常见的慢性炎性皮肤疾病，影响超过1000万美国人。红斑痤疮至少有以下症状之一：潮红(暂时性发红)、非暂时性发红、丘疹、脓疱和毛细血管扩张(可见的小扩张血管)。尽管红斑痤疮的表型在临床上是异质的，但它们都与慢性面部皮肤炎症的存在有关。直到最近，人们对这种疾病的病理生理学都知之甚少，并且仅限于对加剧或改善这种病症的因素的描述。最近的分子研究表明，改变的先天免疫反应与红斑痤疮患者的血管和炎症疾病的发病机制有关。目前可用于红斑痤疮的治疗包含血管收缩剂，例如α阻断剂或β阻断剂、抗生素、光疗法和激光疗法
当前需要针对以炎症为特征的皮肤病症的快速起效、有效且安全的皮肤病疗法。
发明内容
本文描述了包括抑制剂IRAK4和TrkA的局部组合物，其对VEGFR也可能具有低抑制活性，以及用于使用IRAK4抑制剂治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状，例如红斑痤疮的方法。
在一个方面，本公开提供了一种局部组合物，其包括皮肤病学上可接受的赋形剂和药学有效量的IRAK4抑制剂(例如，具有以下式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种用于治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者局部施用局部组合物，所述局部组合物具有治疗有效量的式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的IRAK4抑制剂；和皮肤病学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本公开提供一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂。
在另一个方面，本公开提供一种减少哺乳动物皮肤中的炎症和血管功能障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂。
附图说明
图1提供了皮肤驻留免疫细胞测定中IRAK4/TrkA抑制剂的局部筛选结果。
图2示出了如通过OLINK测量的病变性红斑痤疮(LS)与非病变性红斑痤疮(NL)中差异表达的蛋白质。
图3示出了比较以下之间的差异表达的图：NL与经IL-1β处理的NL，在y轴上；以及NL与LS，在x轴上。
图4A和4B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，MMP-1的RNA水平(图4A)和蛋白质水平(图4B)。
图5A和5B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，CXCL5的RNA水平(图5A)和蛋白质水平(图5B)。
图6A和6B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，IL1β的RNA水平(图6A)和蛋白质水平(图6B)。
图7示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的CXCL1的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图8示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的β-NGF的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图9示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的LIF的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图10示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的TGF-α的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图11示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的IL-8的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图12示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的IL-6的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
图13A-13F示出了在用式(Ia)化合物处理后，红斑痤疮非病变性(NL)皮肤、红斑痤疮病变性(LS)皮肤和红斑痤疮病变性(LS)皮肤中的蛋白质表达水平，如通过MesoScaleDiscovery(MSD)基于板的免疫测定测量。IL-5的结果在图13A中示出；IL-6的结果在图13B中示出，IL-4的结果在图13C中示出，IL-10的结果在图13D中示出，MCP-1的结果在图13E中示出，并且IL-8的结果在图13F中示出。
具体实施方式
本文提供了用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的局部组合物。特别地，所述药物组合物包含作为白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)和原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)双重抑制剂的化合物。IRAK4是一种蛋白质，其参与Toll样受体(TLR3除外)和IL-1家族细胞因子受体(均依赖于MyD88)下游的先天免疫反应的信号传导。TrkA是神经生长因子(NGF)的高亲和力催化受体。虽然不希望受理论束缚，但IRAK4和TrkA的抑制可能强效地逆转皮肤的过度活跃的先天炎性状态，并减少皮肤血管异常性和敏感性。IRAK4/TrkA抑制剂的局部组合物特别能够解决红斑痤疮病理的所有三个关键组成部分，包含先天性炎症、发红和敏感性。
双重IRAK4和TrkA抑制剂
本公开提供了具有IRAK4抑制性质并同时还靶向TrkA的化合物。
在一些实施例中，用于本文所述的方法或组合物的化合物是根据式I的组合物：
Figure BDA0003697520900000031
其中
环A是单环杂芳基；
R1是经任选地取代的单环或双环杂芳基；
R2是—CONH2、—CONH—R0、—CONH—R00—OH、苯基、噁二唑基、四唑基等；
R3是H、杂环烷基(任选地被R0、卤素等取代)等；
R0是低级烷基；并且
R00是低级亚烷基，
其是游离或药学上可接受的盐形式，包含其外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
在一些实施例中，本公开提供了一种局部组合物，其包括根据式II的化合物[化合物1]：
Figure BDA0003697520900000041
其中：
R1是经任选地取代的芳族杂环基团或经任选地取代的C6-14芳基；
R2是氢原子或取代基；
R3和R4独立地是氢原子或取代基，或R3和R4任选地组合形成经任选地取代的环；
R5和R6独立地是氢原子或取代基，或R5和R6任选地组合形成经任选地取代的环；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是氢原子或取代基，或R7和R8任选地组合形成经任选地取代的环；
并且
R9是氢原子或取代基，
其是游离或药学上可接受的盐形式，包含其外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
本公开进一步如下提供了式II化合物：
1.1化合物1，其中：
R1是芳族杂环基团或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、经任选地取代的C1-6烷基、经任选地取代的C6-14芳基、经任选地取代的杂环基团、C3-10环烷基磺酰基、C1-6烷基-羰基、芳族杂环基磺酰基和卤代硫烷基；
R2是经任选地取代的C1-6烷基、经任选地取代的C3-10环烷基或经任选地取代的非芳族杂环基团；
R3和R4独立地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基；
R5和R6独立地是(1)氢原子，(2)羟基，(3)经任选地取代的C1-6烷基，(4)经任选地取代的C1-6烷氧基，(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(i)经任选地取代的C1-6烷基，(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基和(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基，(6)经任选地取代的非芳族杂环基团，(7)羧基，或(8)任选地被C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，或R5和R6任选地组合形成经任选地取代的非芳族杂环或经任选地取代的C3-10环烷烃；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是氢原子、氰基、经任选地取代的C1-6烷基或羟基，或R7和R8任选地组合形成经任选地取代的C3-10环烷烃或经任选地取代的非芳族杂环；并且
R9是氢原子、经任选地取代的C1-6烷基、经任选地取代的C2-6烯基或经任选地取代的C7-16芳烷基。
1.2化合物1或1.1，其中
X是CR7R8或NR9；并且
R3和R4都是氢原子。
1.3根据化合物1或1.1-1.2所述的化合物，其中所述化合物是N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
1.4根据化合物1或1.1-1.2所述的化合物，其中所述化合物是N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑啉-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
1.5根据化合物1或1.1-1.2所述的化合物，其中所述化合物是N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
式II中的每个符号解释如下。
R1是经任选地取代的芳族杂环基团或经任选地取代的C6-14芳基。
R1的“经任选地取代的芳族杂环基团”的“芳族杂环基团”和“经任选地取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”各自任选地在可取代位置上具有1到3个取代基。当取代基的数量为多个时，相应取代基可以相同或不同。
在一个实施例中，R1的“经任选地取代的芳族杂环基团”的“芳族杂环基团”和“经任选地取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的实例包含卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的烃基、经任选地取代的杂环基团(所述“杂环基团”任选地具有选自取代基组A的取代基(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A的取代基取代))、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(SH)基团和经任选地取代的硅烷基。
R1的“经任选地取代的芳族杂环基团”的“芳族杂环基团”和“经任选地取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的优选实例包含
(1)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，
(2)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A的取代基取代))，和
(3)酰基。
在另一个实施例中，R1的“经任选地取代的芳族杂环基团”的“芳族杂环基团”和“经任选地取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的实例包含：卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的烃基、经任选地取代的杂环基团(所述“杂环基团”任选地具有选自取代基组A和硫酮基的取代基(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二C1-6烷基氨基的取代基取代(所述烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(SH)基团和经任选地取代的硅烷基。
R1的“经任选地取代的芳族杂环基团”的“芳族杂环基团”和“经任选地取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的优选实例包含
(1)卤素原子，
(2)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，
(3)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A和硫酮基的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二C1-6烷基氨基的取代基取代(所述烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
(4)酰基，和
(5)经任选地取代的硫烷基(SH)基团。
在一个实施例中，R1优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团)或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)经任选地取代的C6-14芳基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(3)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
(4)C3-10环烷基磺酰基，
(5)C1-6烷基-羰基，和
(6)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基)。
R1更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(2)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C5-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基)单取代或二取代，
(4)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(5)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(6)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(7)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
R1进一步更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基)单取代或二取代，
(iv)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
R1特别优选地是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代。
在另一个实施例中，R1更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(2)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(4)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(5)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(6)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(7)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
R1进一步更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(iv)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-5烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
在又一个实施例中，R1优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团)或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(1)卤素原子，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)经任选地取代的C6-14芳基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(4)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A和硫酮基的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二C1-6烷基氨基的取代基取代(所述烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
(5)C3-10环烷基磺酰基，
(6)C1-6烷基-羰基，
(7)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基)，和
(8)卤代硫烷基。
R1更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(1)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(3)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(iv)氰基，
(v)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)叠氮基，
(b)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)羟基，和
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(vi)甲酰基，
(vii)羧基，
(viii)氨基甲酰基，
(ix)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(x)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，二噁茂烷基(例如，1,3-二噁茂烷基))，
(5)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、9至14元稠合多环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑啉基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)羟基，
(b)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
(c)氰基，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(ii)氧代基团，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，和
(v)硫酮基，
(6)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(7)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(8)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，和
(9)卤代硫基(例如，五氟硫基)。
R1进一步更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)卤素原子(例如，氯原子)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(I)叠氮基，
(II)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(III)羟基，和
(IV)卤素原子(例如，氟原子)，
(f)甲酰基，
(g)羧基，
(h)氨基甲酰基，
(i)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(j)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，二噁茂烷基(例如，1,3-二噁茂烷基))，
(iv)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、9至14元稠合多环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑啉基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(I)羟基，
(II)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
(III)氰基，和
(IV)C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)氧代基团，
(c)羟基，
(d)氨基甲酰基，和
(e)硫酮基，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(iii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基))，
(iv)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(v)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，
(vi)卤代硫基(例如，五氟硫基)，和
(vii)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑啉基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代基团。
R1还更优选地是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、吡啶基；吡唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、吡唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑啉基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(a)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代基团，或
(2)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
R1特别优选地是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
R2是氢原子或取代基。
在一个实施例中，R2的“取代基”的实例包含与本说明书中例示的“取代基”相似的那些。
R2的“取代基”优选地是经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，更优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，C1-6烷基任选地具有选自取代基组A的取代基)。
在另一个实施例中，R2的“取代基”的实例包含卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的烃基(“烃基”任选地具有选自取代基组A和具有氧代基团的非芳族杂环基团的取代基)、经任选地取代的杂环基团、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(SH)基团和经任选地取代的硅烷基。
R2的“取代基”优选地是经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A和具有氧代基团的非芳族杂环基团的取代基的烃基)，或经任选地取代的烃基杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，更优选地是
(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A和具有氧代基团的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)经任选地取代的C3-10环烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))。
在一个实施例中，R2优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施例中，R2优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A和具有氧代基团的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)经任选地取代的C3-10环烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))。
R2更优选地是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，
(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)氰基，
(v)任选地被1到3个氧代基团取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选地被1到3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)。
R2进一步优选地是C1-6烷基(例如，甲基)。
R3和R4独立地是氢原子或取代基，或R3和R4任选地组合形成经任选地取代的环。
R3或R4的“取代基”的实例包含与本说明书中例示的“取代基”相似的那些。
R3或R4的“取代基”优选地是经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，更优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
由R3和R4形成的“经任选地取代的环”的“环”的实例包含C3-10环烷烃、C3-10环烯烃和非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)。
由R3和R4形成的“经任选地取代的环”的“环”任选地在可取代位置上具有选自取代基组A的1到3个取代基。当取代基的数量为多个时，相应取代基可以相同或不同。
R3和R4优选地独立地是氢原子或取代基。
R3和R4更优选地独立地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在一个实施例中，R3和R4进一步优选地独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施例中，R3和R4进一步优选地独立地是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述取代基选自任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基。
更优选地，R3和R4中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述取代基选自任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基。
更进一步优选地，R3和R4中的一个是氢原子，而另一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
R3和R4特别优选地都是氢原子。
R5和R6独立地是氢原子或取代基，或R5和R6任选地组合形成经任选地取代的环。
在一个实施例中，R5或R6的“取代基”的实例包含与本说明书中例示的“取代基”相似的那些。
R5或R6的“取代基”优选地是
(1)经任选地取代的羟基，
(2)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，
(3)经任选地取代的氨基，或
(4)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，
更优选地是
(1)羟基，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(4)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(5)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))。
在另一个实施例中，R5或R6的“取代基”的实例包含卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的烃基(所述“烃基”任选地被取代基取代，所述取代基选自(1)取代基组A，和(2)被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(a)C1-6烷基，(b)任选地被1到3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)、经任选地取代的杂环基团、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(SH)基团和经任选地取代的硅烷基。
R5或R6的“取代基”优选地是
(1)经任选地取代的羟基，
(2)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有取代基的烃基，所述取代基选自(1)取代基组A，和(2)被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(a)C1-6烷基，(b)任选地被1到3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(3)经任选地取代的氨基，
(4)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，或
(5)酰基，
更优选地是
(1)羟基，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有取代基的C1-6烷基，所述取代基选自(1)取代基组A，和(2)被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(a)C1-6烷基，(b)任选地被1到3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(3)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(4)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(5)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))，
(6)羧基，或
(7)任选地被C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基。
由R5和R6形成的“经任选地取代的环”的“环”的实例包含C3-10环烷烃、C3-10环烯烃和非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)，并且其优选实例包含C3-10环烷烃和非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)。
由R5和R6形成的“经任选地取代的环”的“环”任选地在可取代位置上具有选自取代基组A的1到3个取代基。当取代基的数量为多个时，相应取代基可以相同或不同。
在一个实施例中，R5和R6优选地独立地是氢原子或取代基。
R5和R6更优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))。
R5和R6进一步优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，或
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)。
更优选地，R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，或
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)。
特别优选地，R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选地被任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(4)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基。
在另一个实施例中，R5和R6优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有取代基的C1-6烷基，所述取代基选自(1)取代基组A，和(2)被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(a)C1-6烷基，(b)任选地被1到3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(4)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(6)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成。
(1)经任选地取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环))，或
(2)经任选地取代的C3-10环烷烃(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷烃)。
R5和R6更优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
■(b)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-13环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
■(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
■(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
■(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
■(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
○(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
○(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
○(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成
(1)非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷烃(例如，环戊烷)。
进一步优选地，R5和R6中的一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
■(b)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
■(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
■(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
■(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
■(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
○(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
○(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
○(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成
(1)非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷烃(例如，环戊烷)。
更优选地，R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，和
○(ii)羟基，或
(4)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基。
特别优选地，R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)任选地被任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(3)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基。
尤其是，R5和R6特别优选地都是氢原子。
X是CR7R8、NR9、O或S。
X优选地是CR7R8、NR9或O。
X更优选地是CR7R8或NR9。
在一个实施例中，X进一步优选地是CR7R8。
在另一个实施例中，X进一步优选地是NR9。
R7和R8独立地是氢原子或取代基，或R7和R8任选地组合形成经任选地取代的环。
R7或R8的“取代基”的实例包含与本说明书中例示的“取代基”相似的那些。
在一个实施例中，R7或R8的“取代基”优选地是
(1)氰基，或
(2)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，
更优选地是
(1)氰基，或
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施例中，R7或R8的“取代基”优选地是
(1)氰基，
(2)经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，或
(3)经任选地取代的羟基，
更优选地是
(1)氰基，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(3)羟基。
由R7和R8形成的“经任选地取代的环”的“环”的实例包含C3-10环烷烃、C3-10环烯烃和非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)，并且其优选实例包含C3-10环烷烃和非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)。
在一个实施例中，由R7和R8形成的“经任选地取代的环”的“环”任选地在可取代位置上具有选自取代基组A的1到3个取代基。当取代基的数量为多个时，相应取代基可以相同或不同。
在另一个实施例中，由R7和R8形成的“经任选地取代的环”的“环”任选地在可取代位置上具有选自取代基组A和C7-16芳烷基的1到3个取代基。当取代基的数量为多个时，相应取代基可以相同或不同。
在一个实施例中，R7和R8优选地独立地是氢原子或取代基。
R7和R8更优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
R7和R8进一步优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
在另一个实施例中，R7和R8优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(4)羟基，或
R7和R8任选地组合形成
(1)经任选地取代的C3-10环烷烃(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷烃)，或
(2)经任选地取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)(例如，任选地具有选自取代基组A和C7-16芳烷基的取代基的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环))。
R7和R8更优选地独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8任选地组合形成
(1)C3-10环烷烃(例如，环己烷)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)氧代基团，和
○(ii)羟基，或
(2)任选地被1到3个C7-15芳烷基(例如，苄基)取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)。
R7和R8进一步优选地独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
R9是氢原子或取代基。
R9的“取代基”的实例包含与本说明书中例示的“取代基”类似的那些。
在一个实施例中，R9的“取代基”优选地是经任选地取代的烃基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的烃基)，更优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施例中，R9的“取代基”优选地是经任选地取代的烃基，更优选地是
(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)经任选地取代的C2-6烯基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(3)经任选地取代的C7-16芳烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
在一个实施例中，R9优选地是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
R9更优选地是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)羟基，和
○(2)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在另一个实施例中，R9优选地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
R9更优选地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在又一个实施例中，R9优选地是
(1)氢原子，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)经任选地取代的C2-6烯基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(4)经任选地取代的C7-16芳烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
R9更优选地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
○(iii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选地被1到3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
R9进一步优选地是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基，优选甲基、乙基)。
化合物(1)的优选实例包含以下化合物：
[化合物A-1]
化合物(I)其中
R1是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团)或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(2)经任选地取代的C6-14芳基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
○(3)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
○(4)C3-10环烷基磺酰基，
○(5)C1-6烷基-羰基，和
○(6)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基)；
R2是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R3和R4独立地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
■(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
■(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
■(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；并且
R9是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
[化合物A-2]
化合物(I)其中
R1是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团)或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(2)经任选地取代的C6-14芳基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
○(3)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
○(4)C3-10环烷基磺酰基，
○(5)C1-6烷基-羰基，和
○(6)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基)；
R2是经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R3和R4独立地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))；
X是CR7R6、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；并且
R9是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
[化合物A-3]
化合物(I)其中
R1是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团)或C6-14芳基，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)卤素原子，
○(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(3)经任选地取代的C6-14芳基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
○(4)经任选地取代的杂环基团(例如，任选地具有选自取代基组A和硫酮基的取代基的杂环基团(所述取代基任选地进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二C1-6烷基氨基的取代基取代(所述烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
○(5)C3-10环烷基磺酰基，
○(6)C1-6烷基-羰基，
○(7)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基)，和
○(8)卤代硫烷基；
R2是
(1)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A和具有氧代基团的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)经任选地取代的C3-10环烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))；
R3和R4独立地是氢原子或经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有取代基的C1-6烷基，所述取代基选自(1)取代基组A，和(2)被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自(a)C1-5烷基，(b)任选地被1到3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(4)经任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
○(ii)经任选地取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
○(iii)经任选地取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(6)经任选地取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团))，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成
(1)经任选地取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环))，或
(2)经任选地取代的C3-10环烷烃(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷烃)；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(4)羟基，或
R7和R8任选地组合形成
(1)经任选地取代的C3-10环烷烃(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷烃)，或
(2)经任选地取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环)(例如，任选地具有选自取代基组A和C7-16芳烷基的取代基的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环))；并且
R9是
(1)氢原子，
(2)经任选地取代的C1-6烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)经任选地取代的C2-6烯基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(4)经任选地取代的C7-16芳烷基(例如，任选地具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
[化合物B-1]
化合物(I)其中
R1是
(1)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(b)羟基，
○(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
○(iii)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基)单取代或二取代，
○(iv)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
○(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
○(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
○(iii)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，或
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)；
X是CR7R8、NR9或0；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；并且
R9是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)羟基，和
○(2)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物B-2]
化合物(I)其中
R1是
(1)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(b)羟基，
○(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
○(iii)任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
■(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
○(iv)任选地被1到3个C1-5烷基(例如，甲基)取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
○(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
○(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
○(iii)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，或
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，和
○(ii)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物B-3]
化合物(I)其中
R1是芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，其中每一个任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(1)卤素原子(例如，氟原子)，
○(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(ii)羟基，
○(3)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
○(4)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(i)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
■(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
■(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
■(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
■(iv)氰基，
■(v)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)叠氮基，
■(b)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)，
■(c)羟基，和
■(d)卤素原子(例如，氟原子)，
■(vi)甲酰基，
■(vii)羧基，
■(viii)氨基甲酰基，
■(ix)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
■(x)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，二噁茂烷基(例如，1,3-二噁茂烷基))，
○(5)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、9至14元稠合多环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑啉基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)羟基，
■(b)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
■(c)氰基，和
■(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
■(ii)氧代基团，
■(iii)羟基，
■(iv)氨基甲酰基，和
■(v)硫酮基，
○(6)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
○(7)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
○(8)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，和
○(9)卤代硫基(例如，五氟硫基)；
R2是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，
○(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
○(iii)氨基甲酰基，
○(iv)氰基，
○(v)任选地被1到3个氧代基团取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
○(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选地被1到3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)；
R3和R4独立地是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述取代基选自任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
■(b)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
■(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
■(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
■(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
■(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
○(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
○(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
○(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成
(1)非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷烃(例如，环戊烷)；
X是CR7R9、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选地被1到3个羟基取代的01-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8任选地组合形成
(1)C3-10环烷烃(例如，环己烷)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自○(i)氧代基团，和
○(ii)羟基，或
(2)任选地被1到3个C7-16芳烷基(例如，苄基)取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
○(iii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选地被1到3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
[化合物B-4]
化合物(I)其中
R1是
(1)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(b)羟基，
○(ii)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
○(iii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
■(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
■(b)卤素原子(例如，氯原子)，
■(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
■(d)氰基，
■(e)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(I)叠氮基，
■(II)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)，
■(III)羟基，和
■(IV)卤素原子(例如，氟原子)，
■(f)甲酰基，
■(g)羧基，
■(h)氨基甲酰基，
■(i)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
■(j)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，二噁茂烷基(例如，1,3-二噁茂烷基))，
○(iv)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、9至14元稠合多环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑啉基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(I)羟基，
■(II)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
■(III)氰基，和
■(IV)C6-14芳基(例如，苯基)，
■(b)氧代基团，
■(c)羟基，
■(d)氨基甲酰基，和
■(e)硫酮基，
○(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)卤素原子(例如，氟原子)，
○(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
○(iii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团、8至14元稠合多环芳族杂环基团)(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基))，
○(iv)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
○(v)芳族杂环基磺酰基(优选5至14元芳族杂环基磺酰基，更优选5至6元单环芳族杂环基磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，
○(vi)卤代硫基(例如，五氟硫基)，和
○(vii)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑啉基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
■(b)氧代基团；
R2是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，
○(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
○(iii)氨基甲酰基，
○(iv)氰基，
○(v)任选地被1到3个氧代基团取代的非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
○(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选地被1到3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)；
R3和R4中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述取代基选自任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基；
R5和R6中的一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
■(b)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
■(c)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
■(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
■(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
■(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
○(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
○(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
○(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
○(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选地被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自
○(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
○(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
○(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(6)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6任选地组合形成
(1)非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷烃(例如，环戊烷)；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8任选地组合形成
(1)C3-10环烷烃(例如，环己烷)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)氧代基团，和
○(ii)羟基，或
(2)任选地被1到3个C7-16芳烷基(例如，苄基)取代的非芳族杂环(优选3至14元非芳族杂环，更优选3至8元单环非芳族杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)羟基，
○(ii)任选地被1到3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
○(iii)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选地被1到3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
[化合物C-1]
化合物(I)其中
R1是
(1)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基、吡啶基、吡唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
○(ii)芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基、吡唑基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)氨基，其任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
■(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
■(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
■(b)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
○(iii)非芳族杂环基团(优选3至14元非芳族杂环基团，更优选3至8元单环非芳族杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑啉基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
■(a)任选地被1到3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
■(b)氧代基团，或
(2)任选地被1到3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4中的一个是氢原子，而另一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自
○(i)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基，和
○(ii)羟基，或
(4)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基；
X是CR7R9、NR9或0；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。
[化合物D-1]
化合物(I)其中
R1是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基)单取代或二取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4都是氢原子；
R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选地被任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(4)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基；
X是CR7R8；并且
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
[化合物D-2]
化合物(I)其中
R1是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代，所述取代基选自
○(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
○(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4都是氢原子；
R5和R6中的一个是氢原子，而另一个是
(1)氢原子，
(2)任选地被任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(3)任选地被C1-6烷基(例如，甲基)单取代或二取代的氨基；
X是CR7R8或NR9；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物E-1]
化合物(I)其中
R1是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4都是氢原子；
R5和R6都是氢原子；
X是CR7R8或NR9；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物F-1]
化合物(I)其中
R1是任选地被任选地被氨基取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，吡啶基)取代的芳族杂环基团(优选5至14元芳族杂环基团，更优选5至6元单环芳族杂环基团)(例如，噁唑基)，所述氨基任选地被任选地被1到3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单取代或二取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4都是氢原子；
R5和R6都是氢原子；
X是NR9；并且
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选地被1到3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物G-1]
●N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐；或
●N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑啉-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
[化合物H-1]
●N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
在一个实施例中，本公开提供了一种局部组合物，其包括具有以下结构的式(III)化合物[化合物2]：
Figure BDA0003697520900000531
Figure BDA0003697520900000541
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自H、任选地被羟基取代的C1-6烷基；
R3是H、OH、–O-C1-3烷基或CH2NR6R7；
R4是经任选地卤代的C1-6烷基(例如，CF3)、经任选地卤代的C3-10环烷基、经任选地取代的非芳族杂环基团、经任选地取代的芳族杂环基团或经任选地取代的C6-14芳基；
R5是C1-6烷基、经任选地卤代的C3-10环烷基或非芳族杂环基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基和C3-10环烷基；
X是N或C；并且
n是0、1或2，
其中当X是N时，则R2不存在。
本公开进一步如下提供了式III化合物：
2.1化合物2，其中X是C，并且R1和R2中的至少一个是C1-3烷基。
2.2化合物2，其中X是C，并且R1和R2中的至少一个是H。
2.3化合物2，其中X是C，并且R1是H，且R2是C1-3烷基。
2.4化合物2，其中X是C，并且R1和R2都是C1-3烷基。
2.5化合物2，其中X是C，并且R1和R2都是H。
2.6化合物2，其中X是N。
2.7化合物2.6，其中R1是H。
2.8化合物2.6，其中R1是C1-3烷基。
2.9化合物2.6或2.8，其中R1是甲基或丙基。
2.10化合物2.6，其中R1是被羟基取代的C1-6烷基。
2.11化合物2.6或2.10，其中R1是羟乙基或羟丙基(例如，2-羟乙基或2-羟丙基)。
2.12化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是H。
2.13化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是OH。
2.14化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是CH2NR6R7，并且R6和R7中的至少一个是H。
2.15化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是CH2NR6R7，并且R6和R7中的至少一个是C1-6烷基。
2.16化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是CH2NR6R7，并且R6和R7中的至少一个是C3-10环烷基(例如，环丙基)。
2.17化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是CH2NR6R7，并且R6是H，且R7是C1-6烷基(例如，甲基)。
2.18化合物2或2.1-2.11中任一项，其中R3是CH2NR6R7，并且R6和R7都是C1-6烷基(例如，甲基)。
2.19化合物2或2.1-2.18中任一项，其中R4是卤代C1-6烷基。
2.20化合物2或2.1-2.19中任一项，其中R4是CF3。
2.21化合物2或2.1-2.18中任一项，其中R4是经任选地卤代的C3-10环烷基(例如，环丙基)。
2.22化合物2或2.1-2.21中任一项，其中R5是C1-6烷基。
2.23前述化合物中任一项，其中R5是甲基。
2.24化合物2或2.1-2.21中任一项，其中R5是非芳族杂环基团。
2.25化合物2或2.1-2.21或2.24中任一项，其中R5是3至14元非芳族杂环基团。
2.26化合物2或2.1-2.21或2.24-2.25中任一项，其中R5是4元非芳族杂环基团。
2.27化合物2或2.1-2.21或2.24-2.26中任一项，其中R5是氧杂环丁烷基。
2.28前述化合物中任一项，其中所述式III化合物具有以下结构中的一种：
Figure BDA0003697520900000551
Figure BDA0003697520900000561
Figure BDA0003697520900000571
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.29前述化合物中任一项，其中所述式III化合物选自以下：
N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
2-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-((3S,4S)-4-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑啉-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3-异丙基-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3-(2-羟丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((环丙基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，和
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐
2.30化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000581
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.31化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000582
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.32化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000591
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.33化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000592
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.34化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000593
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.35化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000601
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.36化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000602
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.37化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000603
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.38化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000611
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.39化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000612
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.40化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000613
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.41化合物2.28，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000621
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.42前述化合物中任一项，其中所述式III化合物具有以下结构中的一种：
Figure BDA0003697520900000622
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.43化合物2.42，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000631
或是其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.44化合物2.42，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000632
或是其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.45化合物2.42，其中所述式III化合物具有以下结构：
Figure BDA0003697520900000633
或是其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在多个实施例中，本公开提供了一种局部组合物[组合物1]，其包括式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物和药学上可接受的媒剂。
本公开进一步如下提供了组合物：
1.1组合物1，其中所述组合物包括式III化合物(例如，化合物2及以下等等)。
1.2组合物1或1.1，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
1.3前述组合物中任一项，其中所述式(I)化合物的浓度为约0.001wt.％到约10wt.％。
1.4前述组合物中任一项，其中所述式(I)化合物的浓度为约0.1wt.％到约5wt.％。
1.5前述组合物中任一项，其进一步包括皮肤渗透促进剂、佐剂、载体、媒剂(例如，脂质体)、溶剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、pH调节剂、成膜剂、保湿剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗氧化剂或螯合剂。
1.6前述组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜(例如，二甲亚砜、DMSO)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。
1.7前述组合物，其中所述组合物每天、每隔一天、每周或每月一次应用于患者的皮肤。
1.8前述组合物，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。
1.9前述组合物，其中所述组合物每天三次或更多次应用于患者的皮肤。
1.10前述组合物中任一项，其中所述组合物施用于患有皮肤病症的患者。
1.11组合物1.10，其中所述皮肤病症是炎性皮肤病症。
1.12前述组合物，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。
1.13组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮。
1.14前述组合物，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
1.15组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是银屑病。
1.16组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是特应性皮炎。
1.17组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是化脓性汗腺炎。
1.18组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤狼疮。
1.19组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是痤疮。
1.20组合物1.10-1.12中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。
1.21
1.22前述组合物中任一项，所述受试者是人。
1.23前述组合物中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
本文所述的IRAK4抑制剂可以根据例如美国专利第9,890,145号和第9,321,757号中公开的方法制备，所述专利通过引用整体并入。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包含氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C1-6烷基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包含甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C3-10环烷基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包含环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包含环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包含苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包含苄基、苯乙基、萘甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C1-6烷氧基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包含甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷氧基”的实例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包含甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C1-6烷硫基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包含甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包含乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包含乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包含苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包含苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包含烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包含吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包含甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包含苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包含甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“经任选地卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包含任选地具有1到7、优选1到5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包含甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包含苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包含卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的烃基、经任选地取代的杂环基团、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(SH)基团和经任选地取代的硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包含“经任选地取代的烃基”的“烃基”)的实例包含C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-40环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“经任选地取代的烃基”的实例包含任选地具有选自以下取代基组A的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)经任选地卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单或二C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)经任选地卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)经任选地卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基团，
(22)3至14元非芳族杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)经任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单或二C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)经任选地卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)经任选地卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)经任选地卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基和
(62)C6-14芳基。
“经任选地取代的烃基”中的上述取代基的数量为例如1到5个，优选1到3个。当取代基的数量为两个或更多个时，相应取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包含“经任选地取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包含(i)芳族杂环基团，(ii)非芳族杂环基团和(iii)7至10元桥接杂环基团，每个基团除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包含“5至14元芳族杂环基团”)的实例包含5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。
“芳族杂环基团”的优选实例包含5或6元单环芳族杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基团”(包含“3至14元非芳族杂环基团”)的实例包含3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。
“非芳族杂环基团”的优选实例包含3至8元单环非芳族杂环基团，例如吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂卓基、环氧己烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；和
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥接杂环基团”的优选实例包含奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的实例包含含有至少一个氮原子作为成环原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“经任选地取代的杂环基团”的实例包含任选地具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
“经任选地取代的杂环基团”中的取代基的数量为例如1到3个。当取代基的数量为两个或更多个时，相应取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包含甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺酰基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每一个任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基团和3至14元非芳族杂环基团的1或2个取代基，其中每一个任选地具有1到3个取代基，所述取代基选自卤素原子、经任选地卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的实例还包含烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
这里，烃-磺酰基是指与烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基是指与杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指与烃基键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指与杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包含甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙氧羰基)、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单或二C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单或二C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单或二C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰机)。
在本说明书中，“经任选地取代的氨基”的实例包含氨基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基，3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基氨基甲酰基、单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的1或2个取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个的取代基”。
经任选地取代的氨基的优选实例包含氨基、单或二(经任选地卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单或二C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单或二C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二(经任选地卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基)、单或二C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单或二C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单或双3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单或二C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“经任选地取代的氨基甲酰基”的实例包含氨基甲酰基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基的1或2个取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”。
经任选地取代的氨基甲酰基的优选实例包含氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二C6-14羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“经任选地取代的硫代氨基甲酰基”的实例包含硫代氨基甲酰基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基，3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基的1或2个取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”。
经任选地取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包含硫代氨基甲酰基、单或烷基硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单或二C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单或二C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单或二C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“经任选地取代的氨磺酰基”的实例包含氨磺酰基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基的1或2个取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”。
经任选地取代的氨磺酰基的优选实例包含氨磺酰基、单或二C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单或二C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“经任选地取代的羟基”的实例包含羟基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单或二C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”。
经任选地取代的羟基的优选实例包含羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷氧基(例如，环己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，叔丁氧基羰氧基)、5至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基)。
在本说明书中，“经任选地取代的硫烷基”的实例包含硫烷基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基团的取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”；和卤代硫烷基。
经任选地取代的硫烷基的优选实例包含硫烷基(—SH)基团、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如，苯甲酰硫基)、5至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“经任选地取代的硅烷基”的实例包含硅烷基，其任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的1到3个取代基，其中每一个任选地具有选自取代基组A的1到3个取代基”。
经任选地取代的硅烷基的优选实例包含三C1-6烷基硅烷基(例如，三甲基硅烷基、叔丁基(二甲基)硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”的实例包含—CH2—、—(CH2)2—、—(CH2)3—、—(CH2)4—、—(CH2)5—、—(CH2)6—、—CH(CH3)—、—C(CH3)2—、—CH(C2H5)—、—CH(C3H7)—、—CH(CH(CH3)2)—、—(CH(CH3))2—、—CH2—CH(CH3)—、—CH(CH3)—CH2—、—CH2—CH2—C(CH3)2—、—C(CH3)2—CH2—CH2—、—CH2—CH2—CH2—C(CH3)2—和—C(CH3)2—CH2—CH2—CH2—。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的实例包含—CH═CH—、—CH2—CH═CH—、—CH═CH—CH2—、—C(CH3)2—CH═CH—、—CH═CH—C(CH3)2—、—CH2—CH═CH—CH2—、—CH2—CH2—CH═CH—、—CH═CH—CH2—CH2—、—CH═CH—CH═CH—、—CH═CH—CH2—CH2—CH2—和—CH2—CH2—CH2—CH═CH—。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的实例包含—C≡C—、—CH2—C≡C—、—C≡C—CH2—、—C(CH3)2—C≡C—、—C≡C—C(CH3)2—、—CH2—C≡C—CH2—、—CH2—CH2—C≡C—、—C≡C—CH2—CH2—、—C≡C—C≡C—、—C≡C—CH2—CH2—CH2—和—CH2—CH2—CH2—C≡C—。
在本说明书中，“烃环”的实例包含C6-14芳烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，“C6-44芳烃环”的实例包含苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包含环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯烃”的实例包含环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包含芳族杂环和非芳族杂环，每一个除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包含5至14元(优选5至10元)芳族杂环，其除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。“芳族杂环”的优选实例包含5或6元单环芳族杂环，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；和
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包含3至14元(优选4至10元)非芳族杂环，其除碳原子外含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1到4个杂原子作为成环原子。“非芳族杂环”的优选实例包含3至8元单环非芳族杂环，例如吖丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢哌啶、二氢哌啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂卓、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、环氧己烷等；和
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包含含有至少一个氮原子作为成环原子的“杂环”。
在一个实施例中，除上述“3至8元单环非芳族杂环基团”和“9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团”之外，“非芳族杂环基团”的优选实例包含7至14元螺杂环基团，例如三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、噻二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)等。
如本文使用，“局部组合物”是指本公开的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物皮肤，例如人皮肤的介质的调配物。这种介质包含所有皮肤病学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合而成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物并且包含“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。
“溶剂化物”是指由溶剂分子络合的化合物的一种形式。
“互变异构体”是指两个分子，其是易于相互转化的结构异构体。
“药学上可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的，并且与无机酸和有机酸一起形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备的。衍生自无机碱的盐包含但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包含但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包含天然存在的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-或用于氨基酸的(D)-或(L)-。本公开旨在包含所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱法和分级结晶进行拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包含由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
本文使用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，使用ChemDraw版本10软件命名程序(CambridgeSoft)。在化学结构图中，除了一些碳原子外，所有的键都被标识出来，假设它们与足够的氢原子键合以完成化合价。
“皮肤病学上可接受的赋形剂”包含但不限于任何佐剂、载体、媒剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，包含经美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜动物的皮肤病学用途的那些，或已知用于或适用于皮肤病学组合物的那些。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况事件可能会或不会发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。当官能团被描述为“经任选地取代的”，并且继而官能团上的取代基也被“任选地取代”等等时，出于本公开的目的，这样的迭代被限制为五次，优选地这样的迭代被限制为两次。
皮肤病症的治疗
在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗皮肤病症的方法[方法1]，所述方法包括向有需要的受试者局部施用局部组合物，所述局部组合物具有治疗有效量的式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的IRAK4抑制剂；和皮肤病学上可接受的赋形剂。
本公开如下提供了方法1的另外的实施例：
1.1方法1，其中所述IRAK4抑制剂是双重IRAK4/TrkA抑制剂。
1.2前述方法中任一项，其中所述IRAK4抑制剂是根据化合物1及以下等等或化合物2及以下等等的化合物。
1.3前述方法中任一项，其中所述皮肤病症是炎性皮肤病症。
1.4前述方法，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。
1.5方法1或1.3-1.4中任一项，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮。
1.6前述方法，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
1.7方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症是银屑病。
1.8方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症是特应性皮炎。
1.9方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症为化脓性汗腺炎。
1.10方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症是皮肤狼疮。
1.11方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症是痤疮。
1.12方法1或1.1-1.4，其中所述炎性皮肤病症是皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。
1.13前述方法中任一项，所述受试者是人。
另一个实施例提供了一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法[方法2]，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物的IRAK4抑制剂。
本公开如下提供了方法2的另外的实施例：
2.1方法2，其中所述IRAK4抑制剂是双重IRAK4/TrkA抑制剂。
2.2前述方法中任一项，其中所述IRAK4抑制剂是根据化合物1及以下等等或化合物2及以下等等的化合物。
2.3前述方法中任一项，其中所述受试者患有皮肤病症。
2.4方法2.3，其中所述皮肤病症是炎性皮肤病症。
2.5前述方法，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。
2.6方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮。
2.7前述方法，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
2.8方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是银屑病。
2.9方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是特应性皮炎。
2.10方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是化脓性汗腺炎。
2.11方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤狼疮。
2.12方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是痤疮。
2.13方法2.3-2.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。
2.14前述方法中任一项，所述受试者是人。
2.15前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
另一个实施例提供了一种减少哺乳动物皮肤中的炎症和血管功能障碍的方法[方法3]，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物的IRAK4抑制剂。
本公开如下提供了方法3的另外的实施例：
3.1方法3，其中所述IRAK4抑制剂是双重IRAK4/TrkA抑制剂。
3.2前述方法中任一项，其中所述IRAK4抑制剂是根据化合物1及以下等等或化合物2及以下等等的化合物。
3.3前述方法中任一项，其中所述受试者患有皮肤病症。
3.4方法3.3，其中所述皮肤病症是炎性皮肤病症。
3.5前述方法，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。
3.6方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮。
3.7前述方法，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
3.8方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是银屑病。
3.9方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是特应性皮炎。
3.10方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是化脓性汗腺炎。
3.11方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤狼疮。
3.12方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是痤疮。
3.13方法3.3-3.5中任一项，其中所述炎性皮肤病症是皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。
3.14
3.15前述方法中任一项，所述受试者是人。
3.16前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
如本文使用，“炎性皮肤病症”是指涉及皮肤炎症的病症，包含例如红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。皮肤炎症通常以发红/潮红、疼痛、脓疱、热感和/或肿胀为特征。
患有红斑痤疮的人的“病变性皮肤”是指皮肤上具有活性红斑痤疮的部位，例如红斑毛细血管扩张型红斑痤疮的活性部位(例如，具有潮红或可见血管)，或丘疹脓疱型红斑痤疮的活性部位(例如，长出活性痤疮样肿胀红色肿块的皮肤)。
“哺乳动物(mammal/mammalian)”包含人类，以及家畜动物，例如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，和非家畜动物，例如野生动物等。
“治疗有效量”是指本公开的化合物的量，当将其施用于哺乳动物，优选人类时，其足以实现对患有目标疾病或病状的哺乳动物，优选人类中的所述疾病或病状的治疗。构成“治疗有效量”的本公开的化合物的量将取决于化合物、疾病或病状及其严重程度、施用方式和待治疗哺乳动物的年龄而有所不同，但可以是由本领域普通技术人员在考虑到他自己的知识和本公开后常规地确定。优选地，出于本公开的目的，“治疗有效量”是足以抑制皮肤炎症的本公开的化合物的量。
如本文使用，“治疗(treating/treatment)”涵盖对哺乳动物，优选人类中的目标疾病或病状的治疗，并且包含：
(i)预防所述疾病或病状在所述哺乳动物中发生；
(ii)抑制所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即阻止其发展；
(iii)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即使所述疾病或病状消退；或
(iv)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状的症状，即在不解决基础疾病或病状的情况下缓解症状；或
如本文使用，术语“疾病”、“病症”和“病状”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病状的致病源可能尚不已知(因此病因尚未确定)，因此它还没有被认为是一种疾病，而只是一种不期望的病状或综合征，其中临床医生已经标识出一组或多或少特定的症状。
“局部减少炎症”是指在药物组合物的局部施用部位减轻或减少局部炎症。施用如本文所述的局部组合物可以减少局部施用药物组合物的身体部位处的炎症。局部炎症的减少可以通过以下证明：发红减轻、肿胀减轻、疼痛或刺激减轻、热感减轻和/或一种或多种炎症标志物，例如白介素-6(IL-6)、C-C基序趋化因子配体3(CCL3或MIP-1α)的表达的降低。
在本说明书中，除非另有指示，否则术语“约”是指所指示范围、值或结构的±20％。
在一些实施例中，式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的IRAK4抑制剂以约0.005重量％到约5重量％的浓度，例如约0.05重量％到约4重量％的浓度存在于局部组合物中。
在某些实施例中，本文所述的药物组合物进一步包含皮肤病学上可接受的赋形剂。皮肤病学上可接受的赋形剂可以是溶解和/或稳定其中所含的活性成分(例如，IRAK4抑制剂)的一种或多种溶剂。皮肤病学上可接受的赋形剂还可以包含皮肤渗透促进剂、防腐剂、增粘剂、pH调节剂、成膜剂等。合适的赋形剂的非限制性实例包含水、PEG 200、PEG 400、乙醇、甘油、Transcutol P(二甘醇单乙醚)、丙二醇、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、苄醇、苯甲酸钠、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、crodamolOHS(羟基硬脂酸乙基己酯)、矿物油、Betadex、TWEEN 20、Brij S20(聚氧乙烯(20)硬脂醚)、硅油(例如，二甲硅油、环甲硅油)。
下文描述了某些合适的赋形剂的更详细描述。如将了解，本文所述的药物调配物的组分可以具有多种功能。例如，给定物质既可以用作增粘剂，也可以用作乳化剂。
皮肤(尤其是角质层)提供了针对外部环境的有害影响的物理屏障。这样做时，它还会干扰局部治疗药物的吸收或透皮递送。因此，合适的皮肤病学上可接受的赋形剂可以包含一种或多种渗透促进剂(或渗入促进剂)，它们是促进治疗药物(例如，本文所述的IRAK4抑制剂)扩散通过皮肤屏障的物质。它们通常起到减少皮肤阻抗或阻力的作用，以改善治疗药物的渗入性。特别地，会扰乱角质层的正常结构的物质能够破坏细胞间脂质组织，从而减少其作为屏障的有效性。这些物质可以包含会分割成角质层脂质而引起直接影响的任何脂质材料或会影响蛋白质并引起脂质结构的间接扰动的任何材料。此外，如乙醇等溶剂可以从角质层中去除脂质，从而破坏其脂质组织并破坏其屏障功能。
渗透促进剂或屏障功能破坏剂的实例包含但不限于醇基促进剂，例如具有1到16个碳的烷醇、苄醇、丁二醇、二乙二醇、三缩四乙二醇、甘油酯、甘油(glycerin/glycerol)、苯乙醇、聚丙二醇、聚乙烯醇和苯酚；酰胺基促进剂，例如N-丁基-N-十二烷基乙酰胺、克罗米通、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺和尿素；氨基酸，例如L-α-氨基酸和水溶性蛋白质；氮酮和类氮酮化合物，例如氮杂环烷烃；精油，例如杏仁油、丁酸戊酯、杏桃核仁油、鳄梨油、樟脑、蓖麻油、1-香芹酮、椰子油、玉米油、棉籽油、丁香酚、薄荷醇、茴香油、丁香油、橙油、花生油、薄荷油、玫瑰油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油(角鲨烯)、大豆油、葵花油和胡桃油；维生素和草药，例如芦荟、尿囊素、黑胡桃提取物、洋甘菊提取物、泛醇、木瓜蛋白酶、生育酚和维生素A棕榈酸酯；蜡，例如小烛树蜡、巴西棕榈蜡、地蜡、蜂蜡、羊毛脂蜡、荷荷巴油、凡士林；混合物，例如分馏的植物油脂肪酸与甘油或丙二醇的伯酯和酯交换的中链甘油三酯油；脂肪酸和脂肪酸酯，例如己酸戊酯、乙酸丁酯、辛酸、鲸蜡酯、癸二酸二乙酯、苹果酸二辛酯、反油酸辛酸乙酯、棕榈酰硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、葡糖谷氨酸酯、乙酸异丁酯、月桂醇聚醚-4、月桂酸、苹果酸、癸酸甲酯、矿物油、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、PEG脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚丙二醇、丙二醇、蔗糖二硬脂酸酯、水杨酸、柠檬酸钠、硬脂酸、皂类和己酸、辛酸、癸酸和月桂酸甘油三酯；大环化合物，例如丁基化羟基茴香醚、环十五内酯、环糊精；磷脂和磷酸盐促进剂，例如二烃基磷酸盐、磷酸二十四烷基酯、卵磷脂、2-吡咯烷酮衍生物，例如吡咯烷酮-5-羧酸烷基酯、焦谷氨酸酯、N-甲基吡咯烷酮、可生物降解的软渗透促进剂，例如二噁烷衍生物和二噁茂烷衍生物；亚砜促进剂，例如二甲基亚砜和癸基甲基亚砜；酸促进剂，例如海藻酸、山梨酸和琥珀酸；环胺；咪唑啉酮；咪唑；酮，例如丙酮、聚二甲基硅氧烷、甲乙酮和戊二酮；羊毛脂衍生物，例如羊毛脂醇、PEG16羊毛脂和乙酰化羊毛脂；噁唑啉；噁唑啉酮；脯氨酸酯；吡咯、尿烷；和表面活性剂，例如壬苯醇醚、聚山梨醇酯、聚氧烯醇、聚氧烯脂肪酸酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨醇单硬脂酸酯。
本文所述的局部组合物通常含有一种或多种载体，其优选在25℃下具有大于或等于23.8mm Hg的蒸气压力。单一载体的优选浓度范围或载体组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约10wt.％，更优选约10wt.％到约50wt.％，更具体约50wt.％到约95wt.％。溶剂的非限制性实例包含水(例如，去离子水)和低级醇，包含乙醇、2-丙醇和正丙醇。
本公开的皮肤病学组合物可以含有一种或多种亲水助溶剂，其可与水和/或低级链醇混溶并且优选在25℃下具有小于水的蒸气压力(～23.8mm Hg)。载体通常具有大于或等于亲水助溶剂的蒸气压力以将式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物浓缩在皮肤上。亲水助溶剂可以是二醇，特别是丙二醇。特别地，丙二醇可以来自聚乙二醇类，特别是分子量范围为200到20000的聚乙二醇。优选地，溶剂将是二醇醚类的一部分。更具体地，本公开的亲水助溶剂将是二甘醇单乙醚(卡必醇)。如本文使用，“二甘醇单乙醚”(“DGME”)或“卡必醇”是指2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇{CAS NO 001893}或乙氧基二甘醇。另一种优选的助溶剂是1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。
本文所述的局部组合物还可以含有用于提供润湿效果的一种或多种“保湿剂”。优选地，保湿剂在组合物中保持稳定。可以采用任何合适浓度的单一保湿剂或保湿剂组合，前提是所得浓度提供期望的润湿效果。通常，保湿剂的合适量将取决于所采用的一种或多种特定保湿剂。单一保湿剂的优选浓度范围或保湿剂组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约70wt.％，更优选约5.0wt.％到约30wt.％，更具体约10wt.％到约25wt.％。用于本文的非限制性实例包含甘油、多元醇和硅油。更优选地，保湿剂是甘油、丙二醇和/或环甲硅油。具体地，填充剂将是甘油和/或环甲硅油。
在某些实施例中，药物组合物包含增粘剂或乳化剂。胶凝剂用于增加最终组合物的粘度。乳化剂是稳定乳液的物质。增粘剂也可以用作乳化剂。通常，增粘剂的浓度和组合将取决于成品的物理稳定性。增粘剂的优选浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.01wt.％到约20wt.％，更优选约0.1wt.％到约10wt.％，更具体约0.5wt.％到约5wt.％。用于本文的增粘剂的非限制性实例包含纤维素、丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯交联聚合物的类别，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、Pluronic PF127聚合物、卡波姆980、卡波姆1342和卡波姆940，更优选地是羟丙基纤维素、Pluronic PF127卡波姆980和卡波姆1342，更具体地是羟丙基纤维素(
Figure BDA0003697520900000841
EF、GF和/或HF)、Pluronic PF127、卡波姆980和/或卡波姆1342(
Figure BDA0003697520900000842
TR-1、TR-2和/或
Figure BDA0003697520900000843
ETD 2020)。用于本文的乳化剂的实例包含聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4和十六烷基硫酸钾。
本文所述的局部组合物可以含有一种或多种抗氧化剂、自由基清除剂和/或稳定剂，其优选浓度范围为皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.1wt.％，更优选约0.1wt.％到约5wt.％。用于本文的非限制性实例包含丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、维生素E、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、抗坏血酸、托可索仑和没食子酸丙酯。更具体地，抗氧化剂可以是抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、维生素E或丁基化羟基甲苯。
本文所述的局部组合物还可以含有表现出抗细菌和/或抗真菌性质的防腐剂。防腐剂可以存在于本公开的凝胶化皮肤病学组合物中以在其保质期内使细菌和/或真菌最小化。本公开的皮肤病学组合物中的防腐剂的优选浓度范围可以是皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.01wt.％，更优选约0.01wt.％到约0.5wt.％。用于本文的非限制性实例包含二唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA四钠和对羟基苯甲酸乙酯。更具体地，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合。
本文所述的局部组合物可以任选地包含一种或多种螯合剂。如本文使用，术语“螯合剂(chelating agent/chelator)”是指能够通过形成络合物从系统中去除金属离子以使金属离子不能容易地参与或催化化学反应的那些皮肤有益剂。用于本文的螯合剂优选以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％，更优选约0.05wt.％到约5.0wt.％的浓度进行调配。用于本文的非限制性实例包含EDTA、依地酸二钠、依地酸二钾、环糊精、依地酸三钠、依地酸四钠、柠檬酸、柠檬酸钠、葡糖酸和葡糖酸钾。具体地，螯合剂可以是EDTA、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸三钠或葡糖酸钾。
本文所述的局部组合物可以包含常用的一种或多种相容的化妆品可接受助剂，例如着色剂、香料、润肤剂等，以及植物药，例如芦荟、洋甘菊、金缕梅等。
可替代地，其它药物递送系统可用于本公开的药物组合物。脂质体和乳液是众所周知的可以用于递送活性化合物或前药的递送媒剂的实例。也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)。
本文所述的局部组合物可以以任何化妆品合适的形式提供，优选作为洗剂、霜剂或软膏剂，以及可喷雾的液体形式(例如，在基质、媒剂或载体中包含IRAK4抑制剂的喷雾剂，其以化妆品可接受的方式干燥，在应用于皮肤时不会造成洗剂或软膏剂所带来的油腻外观)。
任何合适量的式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物都可以用于此类皮肤病学组合物中，前提是所述量有效地减少局部炎症和/或血管功能障碍，并且在组合物中长时间保持稳定。优选地，稳定性持续很长时间，例如至多约3年、至多1年或至多约6个月，这在皮肤病学上可接受的组合物的制造、包装、运输和/或储存中是典型的。式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物可以溶于溶液中，部分溶于溶液中且部分未溶解，或是完全未溶解的悬浮液。式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约80wt.％、约0.001wt.％到约50wt.％、约0.001wt.％到约25wt.％、或约0.001wt.％到约6wt.％的浓度范围存在于本公开的皮肤病学组合物中。在一个实施例中，式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％、约0.1wt.％到约10wt.％或约1.0wt.％到约5.0wt.％的浓度范围存在。
在治疗炎性皮肤病症，例如红斑痤疮时，优选将包括式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物的局部组合物直接施用于有需要的人的皮肤的受影响区域(例如，红斑痤疮病变)。当使用此类组合物时(例如，当包括式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物和皮肤病学上可接受的赋形剂的皮肤病学组合物放置在有需要的人的皮肤上时)，式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物与患者的皮肤持续接触，从而实现渗透和治疗。
在局部施用本公开的药物组合物时，待治疗的人的皮肤可以任选地在施用本公开的皮肤病学组合物之前进行预处理(例如，用肥皂和水清洗皮肤或用醇基清洁剂清洁皮肤)。
如果期望，本公开的药物组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置可以含有一个或多个含有活性化合物的单位剂型。本文所述的局部组合物也可以在贴片中提供，其中局部组合物位于贴片直接接触皮肤的一侧。可以使用皮肤病学上可接受的粘合剂来将贴片长时间固定在皮肤上。
本领域技术人员可以使用以下实例来确定本公开的化合物在治疗患有以炎症为特征的皮肤病状的人中的有效性。
实例
实例1
针对炎症减少的化合物的局部筛选
使用皮肤常驻免疫细胞测定(sRICA)来测试化合物对炎症的减少。在本模型中，在转移小室(transwell)系统中培养人外科皮肤废物，其中真皮与细胞培养基接触，而角质层暴露于空气。为了进行测定，每个人皮肤样本都经过脱脂和进行皮肤切割至750μm。接下来，获得8mm穿孔活检并将其放置在膜转移小室中。将转移小室插入具有完全培养基的培养孔中，并加入细胞因子和抗体的混合物以促进皮肤驻留免疫细胞极化。转移小室用LPS处理，作为阳性对照；用媒剂处理，作为阴性对照；并用各种双重IRAK/TrkA抑制剂处理。测量了TNFα蛋白表达，并将经LPS处理的样本中的平均TNFα蛋白水平设置为100％。式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的结果在图1中示出。
所有测试化合物的总体结果总结在下面的表1中。结果被表示为相对于经LPS处理的样本的TNFα表达的百分比。仅用媒剂处理的转移小室表现出95.24％TNFα表达，而未处理的转移小室表现出38.14％TNFα表达。
表1：选择化合物与对照的比较结果
Figure BDA0003697520900000871
Figure BDA0003697520900000881
Figure BDA0003697520900000891
Figure BDA0003697520900000901
用选自以上表1的代表性化合物(化合物1)进行进一步研究，以了解所述化合物介导先天性炎性反应的功效。众所周知，单核细胞和巨噬细胞谱系的免疫细胞表达一系列不同的TLR，但许多其它细胞类型也表达toll样受体(TLR)，例如角质形成细胞、成纤维细胞和其它基质细胞。TLR可以在细胞表面处或在内体中表达，具体取决于它们检测到的危险相关分子模式或病原体相关分子模式(即DAMP或PAMP)的典型位置。TLR的激活导致细胞因子和趋化因子的产生及炎性反应的引发。所有TLR(TLR3除外)都部分依赖IRAK4进行信号传导。
利用了sRICA模型，并用化合物1处理皮肤样本过夜，再用PamCSK(TLR1/2激动剂)、LPS(TLR4激动剂)或鞭毛蛋白(TLR5激动剂)进行刺激。记录了各种下游炎性生物标志物的IC50。结果总结在下面的表2中。
表2：用TLR激动剂处理后的化合物1的抗炎性功效
Figure BDA0003697520900000902
对用IL-1β(其利用IRAK4在IL-1受体下游进行信号传导)处理的皮肤样本进行类似的测试。将化合物1加入皮肤过夜，再用IL-1β进行刺激，并记录各种下游炎性生物标志物的IC50。结果总结在下面的表3中。
表3：用IL-1β处理后的选择化合物的抗炎性功效
Figure BDA0003697520900000911
最后，皮肤样本用化合物1处理过夜，再用细胞因子和抗体的混合物进行刺激以模拟辅助T细胞2和辅助T细胞17炎性反应。记录了各种下游炎性生物标志物的IC50。结果总结在下面的表4中。
表4：模拟辅助T细胞炎性反应后的选择化合物的抗炎性功效
Figure BDA0003697520900000912
实例2
非病变性与病变性红斑痤疮的表达比较
招募了患有轻中度、未经治疗的丘疹脓疱型红斑痤疮(PPR)的五名患者，并完成了研究。每位患者捐赠了3个穿刺活检：1个非病变性(NL)和2个病变(LS)丘疹。每个活检被一分为二，总共有6个活检块。NL组织未处理。LS组织或未处理(媒剂)，或用根据本公开的双重IRAK/TrkA抑制剂(1uM或500uM)处理，或用氯倍他索(1uM)处理。组织在培养基中于37C、5％CO2下培养24小时。培养后，将组织浸没在RNAlater中以用于随后的RNA分离和RNA seq，并将条件细胞培养基收集到2x500ul等分试样中用于蛋白质组学分析。
蛋白质组学分析包含OLink平台的使用。OLink蛋白质组学包含免疫测定、扩展、预扩增和微流控qPCR检测，其具有很高的多重能力，但不能对蛋白质进行绝对定量(仅相对表达)。
对于OLink蛋白质组学平台，将40μl条件细胞培养基发送到OLINK蛋白质组学以评估其人类炎症组(92种蛋白质)：
IL8；VEGFA；CD8A；MCP-3；GDNF；CDCP1；CD244；IL7；OPG；LAP TGF-β1；uPA；IL6；IL-17C；MCP-1；IL-17A；CXCL11；AXIN1；TRAIL；IL-20RA；CXCL9；CST5；IL-2RB；IL-1α；OSM；IL2；CXCL1；TSLP；CCL4；CD6；SCF；IL18；SLAMF1；TGF-α；MCP-4；CCL11；TNFSF14；FGF-23；IL-10RA；FGF-5；MMP-1；LIF-R；FGF-21；CCL19；IL-15RA；IL-10RB；IL-22RA1；IL-18R1；PD-L1；β-NGF；CXCL5；TRANCE；HGF；IL-12B；IL-24；IL13；ARTN；MMP-10；IL10；TNF；CCL23；CD5；CCL3；Flt3L；CXCL6；CXCL10；4E-BP1；IL-20；SIRT2；CCL28；DNER；EN-RAGE；CD40；IL33；IFN-γ；FGF-19；IL4；LIF；NRTN；MCP-2；CASP-8；CCL25；CX3CL1；TNFRSF9；NT-3；TWEAK；CCL20；ST1A1；STAMBP；IL5；ADA；TNFB；和CSF-1。
计算NL和LS样本中每个基因表达的归一化蛋白质表达(NPX)，并计算NL与LS中每个基因的表达差异(作为ΔNPX)。如图2中所示，OLink方法在LS和NS样本之间检测到28个统计学显著的蛋白质表达差异(p<0.05(配对双边t检验))。与NL相比，在LS中表达量高出两倍以上的蛋白质是CXCL5、CXCL10、CCL20、CCL3、CXCL9和OSM。在LS(与NS相比)中具有统计学显著上调的辅助T细胞标志物的实例包含CXCL9、CXCL10、IL-5和CCL20。在LS(与NS相比)中具有统计学显著上调的TNF途径蛋白包含TRAIL和TNFRSF。在LS(与NS相比)中上调的IL-6途径蛋白包含IL-6、LIF和OSM。此外，LS样本中的Th1、Th2和Th17标志物的适度表达指示，适应性炎症也存在于本疾病中。此外，神经源性标志物β-NGF在LS与NL样本中具有统计学显著的上调。
接下来，使用MesoScale Discovery(MSD)验证使用OLink平台获得的蛋白质表达结果。MSD涉及用多个捕获抗体涂覆碳电极，每个抗体都涂覆到同一板的离散点上；并且其是一个多重平台，允许对蛋白质表达进行绝对定量，如以pg/mL为单位进行测量。对于MSD定量，使用人细胞因子30-plex试剂盒使用MSD平台分析150μl条件细胞培养基：
总之，这是第一次使用两种不同的蛋白质组学平台对丘疹脓疱型红斑痤疮进行定量蛋白质组学评定。结果与已知/提出的红斑痤疮病理学一致，并且证明了异质性炎症具有强烈的先天免疫特征以及神经血管系统受累的证据。本研究还标识出了几种先前未被描述为在PPR中上调的蛋白质：例如OSM、uPA和CXCL5。这些结果表明，强效的IRAK4和TrkA抑制剂可用于治疗如红斑痤疮等炎性皮肤疾病。
实例3
非病变性(+/-IL-1β)与病变性红斑痤疮的表达比较
IL-1家族细胞因子，如IL-1β，已被描述在红斑痤疮中上调，并且IL-1β是炎性反应的重要介质。因此，假设IL-1β可能是在病变性红斑痤疮中表达的炎症相关蛋白的上游激活剂。
如实例2中所述获得皮肤样本。NL样本用IL-1β处理，并将蛋白质表达谱与LS样本进行比较，如使用OLink确定。结果表明，可以通过暴露于IL-1β在NL样本中诱导30％的红斑痤疮LS蛋白质组。特别地，相较于未处理样本，CCL20、uPA、LIF、IL-6、OSM和CCL3在用IL-1β处理的NL样本中的表达均具有统计学显著增加，这与LS样本中的这些蛋白质中的每一种的表达相较于未处理NL样本的统计学显著增加相一致。
为了确认使用OLink获得的结果，使用另一种蛋白质分析技术，即MSD蛋白质多重测定，重复了实验。对于所分析的30种蛋白质中的27种，结果表明，1)NL与经IL-1β处理的NL以及2)NL与LS样本的差异表达之间有很强的相关性。在图3中示出了描绘27种蛋白质的相关性的图。
总之，用IL-β孵育非病变性红斑痤疮皮肤可以诱导类似于病变性红斑痤疮皮肤的蛋白质组学特征。这些结果证明了IL-1β在红斑痤疮炎症中的相关作用，从而再次表明IRAK4和TrkA的强效抑制剂可用于治疗如红斑痤疮等炎性皮肤疾病。
实例4
用式(I)化合物处理后的蛋白质表达
使用RNAseq来确定与NS样本相比在LS样本中上调的基因是否在用式(Ia)化合物处理后在LS样本中下调。RNAseq结果表明，通过用式(Ia)化合物处理，MMP-1、CXCL5和IL-1β显著下调。使用OLink蛋白质组学平台，还示出了MMP-1和CXCL5被式(Ia)化合物下调。MMP-1结果在图4A(RNAseq)和图4B(OLink)中示出；CXCL5结果在图5A(RNAseq)和图5B(OLink)中示出；并且IL-1β结果在图6A(RNAseq)和图6B(OLink)中示出。
使用OLink平台，示出了几种其它蛋白质的表达在用式(Ia)化合物处理24小时后统计学显著降低。从NL样本、未处理LS样本和用1μM式(Ia)化合物、0.5μM式(Ia)化合物或1μM氯倍他索处理的LS样本中测量蛋白质表达。图7示出了CXCL1的蛋白质表达结果；图8示出了βNGF的蛋白质表达结果；图9示出了LIF的蛋白质表达结果；图10示出了TGF-α的蛋白质表达结果；图11示出了IL-8的蛋白质表达结果；并且图12示出了IL-6的蛋白质表达结果。CXCL1、β-NGF、LIF、TGF-α、IL-8和IL-6都是相较于LS样本在NL中表达降低的蛋白质。此外，CXCL6、IL-24、MCP-1和NRTN在用式(Ia)化合物处理后表达降低。然而，这些蛋白质在NL和LS样本之间没有统计学显著差异，因此其可能在红斑痤疮病理学中发挥一定作用，并表明NL皮肤也具有潜在病理学。
使用MSD平台重复蛋白质表达分析。尽管很少有分析物获得统计学显著性，但用式(Ia)化合物处理的LS皮肤具有更类似于NL谱而不是LS谱的蛋白质表达谱。在用式(Ia)化合物处理的LS皮肤中表现出表达降低的炎性蛋白质包含IL-5(图13A；p＝0.2)、IL-6(图13B；p＝0.13)、IL-4(图13C；p＝0.12)、IL-10(图13D；**p＝0.002)、MCP-1(图13E，p＝0.09)和IL-8(图13F；p＝0.056)。
总之，用IRAK4/TrkA抑制剂(式(Ia)化合物)对LS丘疹脓疱型红斑痤疮活检进行急性(24小时)处理降低了与红斑痤疮发病机制相关的多种炎性蛋白质的表达。
* * * * *
本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均通过引用整体并入本文。
尽管为了便于理解，已经对前述公开内容进行了一些详细的描述，但显然可以在所附权利要求的范围内实践某些改变和修改。因此，所描述的实施例被认为是说明性的而不是限制性的，并且本公开不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同内进行修改。

Claims (24)

1.一种局部组合物，其包括皮肤病学上可接受的赋形剂和选自以下的化合物：
N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
2-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-((3S,4S)-4-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑啉-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3-异丙基-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(3-(2-羟丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-((环丙基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，和
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
3.根据权利要求1或2所述的局部用组合物，其中所述式(I)化合物的浓度为约0.001wt.％到约10wt.％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其用于治疗患有以炎症为特征的皮肤病状的人。
5.根据权利要求4所述的局部组合物，其中所述皮肤病状选自红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、玫瑰糠疹、皮肤狼疮、痤疮、皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)和粟疹。
6.根据权利要求4或5所述的局部用组合物，其中所述皮肤病症是红斑痤疮。
7.根据权利要求6所述的局部用组合物，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
8.根据权利要求4或5所述的局部用组合物，其中所述皮肤病症是银屑病。
9.根据权利要求4或5所述的局部用组合物，其中所述皮肤病症是特应性皮炎。
10.根据权利要求4或5所述的局部用组合物，其中所述皮肤病症是化脓性汗腺炎。
11.一种用于治疗患有炎性皮肤病症的哺乳动物皮肤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物皮肤施用治疗有效量的根据权利要求1到3中任一项所述的局部组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是红斑痤疮。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述红斑痤疮是丘疹脓疱型红斑痤疮。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是银屑病。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是特应性皮炎。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是化脓性汗腺炎。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是皮肤狼疮。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是痤疮。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性皮肤病症是皮肤癌(例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。
20.根据权利要求11到16中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
21.一种用于局部减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的根据权利要求1到3中任一项所述的局部组合物。
22.一种局部减少哺乳动物皮肤中的炎症和血管功能障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的根据权利要求1到3中任一项所述的局部组合物。
23.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述哺乳动物皮肤包括人皮肤。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述人皮肤患有活性红斑痤疮病变。
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