JP2022538863A - Ｒｈｏキナーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents

Ｒｈｏキナーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 Download PDF

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エフ． ホーガン，アラン
ラドゥワエッティー，タミー
エー． ラックハースト，クリストファー
ジェイ． ストット，アンドリュー
ティエルニー，ジェイソン
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シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド
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Abstract

特に、ハンチントン病の治療のための医薬として有用である、ROCK(rho-キナーゼ又はrho関連キナーゼ)の特定の阻害薬が提供される。【化１】TIFF2022538863000167.tif29167【選択図】なし

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、2019年6月28日出願の米国特許仮出願第62/868,793号の米国特許法第119条(e)項に基づいて利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
ROCK(rho-キナーゼ又はrho関連キナーゼ)の特定の阻害薬、それらの組成物、及びそれらの使用の方法が本明細書で提供される。
Rho-キナーゼ(「ROCK」)は、複数の生物学的工程に関与する強力で広範な生化学的モジュレーターであるタンパク質である。ヒトではROCKは、セリン/スレオニンキナーゼのAGCファミリーのメンバーであり、組織にわたって遍在性に発現されている2つの異なるアイソフォーム、ROCK1及びROCK2を有する。ROCK1及びROCK2は、平滑筋細胞収縮、細胞質分裂、細胞増殖、細胞接着及び細胞遊走を含む多数の細胞機能において中心的役割を有し、それらが広範囲に及ぶ治療応用を有する可能性を示している。これらとしてとりわけ、心血管疾患、肺疾患、眼疾患、勃起機能障害、がん、胃腸管疾患、線維性疾患、神経変性疾患、神経学的損傷、慢性及び神経障害性疼痛並びに糖尿病が挙げられる。
ROCKシグナル伝達成分は、ハンチントン病(HD)患者由来の脳及び血液細胞成分において上昇していると報告されている。それに応じて、ハンチンチン(HTT)と相互作用するタンパク質の一次及び二次セットの同定は、変異体HTT(mHTT)毒性のモディファイヤーとして作用するRho GTPaseシグナル伝達成分の同定をもたらした。加えて、公知の及び新規のHTT相互作用物質にわたって適用された連続的なネットワーク相互作用選別(sequential network interaction filtering)は、ROCK1をHTT相互作用物質として同定し、HDにおけるROCKのレベルの変化が疾患の病態形成において役割を果たしている可能性を示唆している。ポリグルタミン断片(変異したHTTの場合)発現細胞培養物の、ROCK下流タンパク質プロフィリンの発現増加又はROCK阻害薬での処置は、mHTT凝集の減少をもたらす。
ROCKは、他の神経疾患及び損傷において役割を果たしている。ROCKタンパク質レベル及びそのシグナル伝達経路の活性化は、軽度認知障害及びアルツハイマー病を有する患者の脳において促進されている。それに応じて一次皮質ニューロンでのRNAi治療を通じてROCK1発現を減少させることは、アミロイドβレベルを低減させた。
例えば、特にHD、パーキンソン病及びアルツハイマーの神経変性疾患を治療するための新規薬物に対するまだ満たされていない必要性がある。
本発明は、ROCKを阻害するために有用な化合物に関する。一部の実施形態は、式I:
Figure 2022538863000002
 [式中:
環Bは、6～10員のアリール又は6～10員のヘテロアリール環であり、1～5つのR4で場合によって置換されており;
Xは、-O-又は-N(R3)-であり;
R1は、H又は場合によって置換されたC1～3アルキルであり;
R2は、オキソ、ハロ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル若しくはC1～3アルコキシである;又は
2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、H若しくはC1～3アルキルである;又は
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立にハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ若しくはC1～3ハロアルコキシである;又は
2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキル環は、1～3つのハロ若しくはC1～3アルキルで場合によって置換されており;
nは、0、1又は2である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を提供する。
また、本明細書に記載した追加的化合物が提供される。一部の実施形態では、表1から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
また、本明細書に記載した化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
また、本明細書に記載した化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む医薬組成物を調製するための方法が提供される。
また、それを必要とする患者において、ROCKの少なくとも1種のアイソフォームによって媒介される状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、本明細書に記載した化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。
また、それを必要とする患者において、状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、本明細書に記載した化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療有効量を投与することを含み、該状態又は障害が、ハンチントン病(HD)、脊髄及び/又は脳損傷、慢性肺高血圧、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫(cerebral cavernous malformation)、心血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経障害性疼痛、脳卒中、虚血、網膜症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起機能障害、腎症(非高血圧性)、高血圧性腎症、高血圧(血圧上昇)、視神経病変、肝線維症、ループス、移植後肝不全、脳脊髄炎、てんかん及び神経膠芽腫から選択される、前記方法が提供される。
一部の実施形態では、表1のものから選択される化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される。
定義
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
本明細書では、以下の言葉、文及び記号は、一般に、ここでそれらが使用される文脈が別のことを示す程度までを除き、以下に述べる意味を有することが意図される。
2つの文字間又は2つの記号間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば-C(O)NH2は、炭素原子を通じて結合される。
「任意の」又は「場合によって」は、それに続いて記載される事象又は状況が起きても起きなくてもよいこと、並びに該記載が、事象又は状況が起きる例、及びそれが起きない例を含むことを意味する。「場合によって置換された」基は、示されている又は定義されている基で置換されていない場合とされている場合があるものである。例えば「場合によって置換されたアルキル」は、以下で定義される「アルキル」及び「置換されたアルキル」の双方を包含する。当業者であれば、1つ以上の置換基を含有している任意の基に関して、そのような基が、立体として非実用的であり、合成が実行不可能であり、及び/又は本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが理解されることになる。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、通常1～20個の炭素原子、例えば1～8個の炭素原子、例えば1～6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。例えばC1～C6アルキルは、1～6個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の双方のアルキルを包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が名付けられるとき、炭素のその数を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図され、そのため、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを含み、「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含むことを意味する。
アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基を指すが2つの結合点を有する。アルキレン基は、通常2～20個の炭素原子、例えば2～8個の炭素原子、例えば2～6個の炭素原子を有することになる。例えば、C1アルキレンは、メチレン基である。用語「アルキレン」とは、示された数の炭素原子、通常1～20個の炭素原子、例えば1～8個の炭素原子、例えば1～6個の炭素原子又は1～4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖ジラジカルを包含する。C1～C4アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,1-ブチレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、2-メチル-1,2-プロピレン、及び2-メチル-1,3-プロピレンが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素橋を通じて結合された、示された炭素原子の数のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素橋を通じて結合された1～6個の炭素原子を有することになる。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば6～12個、又は6～10個の炭素原子を有する芳香族の炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。幾つかの例では、多環式アリール基の双方の環が芳香族(例えばナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでもよく、ただし多環式アリール基は芳香族環中の原子を介して親構造へ結合されている。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点とは無関係に(例えばキノリン-5-イル及びキノリン-2-イルの双方がヘテロアリール基である)、本明細書で定義されているように、「ヘテロアリール」を包含しておらず又は重なっていない。一部の例では、アリールは、フェニル又はナフチルである。特定の例では、アリールは、フェニルである。
置換されたベンゼン誘導体から形成されて環原子にて自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられている。その名称が「-イル」で終わる、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称へ「-イデン」を加えることによって名付けられ、例えば2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、3～10個又は3～8個又は3～6個の環の炭素原子を有する一部不飽和の非芳香族又は完全に飽和した炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、並びに架橋されたスピロ環及びかごに入れられた環の基(例えばノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基のうちの1つの環は、芳香族であってもよく、ただし多環式シクロアルキル基は非芳香族の炭素を介して親構造へ結合されている。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基であり、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基と考えられていない。即ち、これは、アリール基と考えられる。シクロアルキルは、少なくとも1つの不飽和単位を含むシクロアルキルである「シクロアルケニル」であってもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
用語「ハロアルキル」とは、アルキルが、1個から完全に置換されるまでのハロゲンで置換されたC1～6アルキル基を意味し、完全に置換されたC1～6ハロアルキルは、式CnL2n+1(式中、Lは、ハロゲンであり、「n」は、1、2、3又は4である)によって表すことができ;1個を超えるハロゲンが存在する場合、これらは、同一でも異なってもよく、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され、例えばFである。C1～4ハロアルキル基の例には、それだけには限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが、各炭素原子に1個のヒドロキシ基で、1、2、3又は4つのヒドロキシ基で置換された本明細書において定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-sec-ブチル、3,4-ジヒドロキシブチル等が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子に直接結合しているハロアルキルを意味する。例には、それだけには限らないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が含まれる。
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環の原子が炭素である、示された数の原子を含有する芳香族環(例えば5～12員、又は5～10員のヘテロアリール)を示す。ヘテロアリール基は、隣接するS及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2を超えない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1を超えない。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子によって親構造へ結合されてもよい。例えば「ピリジル」は、2-ピリジル基、3-ピリジル基及び4-ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1-ピロリル基、2-ピロリル基及び3-ピロリル基を含む。窒素がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)で存在してもよい。加えて、硫黄がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又はSO2)で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。
一部の例では、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが挙げられる。
一部の例では、多環式ヘテロアリール基の双方の環は、芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでいてもよいが、ただし多環式ヘテロアリール基は芳香族環中の原子を介して親構造へ結合している。例えば4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられ、一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられていない。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3若しくは4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を有する非芳香族、飽和又は一部不飽和の環(例えば、3～10若しくは3～7員のヘテロシクロアルキル)を示す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルケニル基(即ち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基)を含み、1個以上のオキソ(=O)又はN-オキシド(-O-)部分を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式(即ち、複素単環式)又は多環式(例えば、二環式(即ち、複素二環式)、スピロ環及び架橋された環系が含まれる)でもよい。つまり、複素二環式の定義は、シクロアルキル又は複素単環式基で1,1-二置換された複素単環式環、並びに複素単環式環が、別のシクロアルキル又は複素単環式環に1,2-若しくは1,3-縮合されている環系(炭素又は窒素原子は、環接合を形成することができる(この構造は化学的に可能である))、並びに複素単環式環が、C1～C2アルキル架橋を有する環系、並びに複素単環式環が、芳香族又は芳香族複素環に1,2-縮合されている環系を包含し、ただし、該部分は、非芳香族の炭素又は窒素原子を介して親構造へ結合している。
単環式ヘテロシクロアルキル(即ち、複素単環式)基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
C6ヘテロビシクリル基の例には、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルが含まれる。
芳香環を有するC8～C10ヘテロビシクリル基の例には、インドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、及び7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イルが含まれる。
スピロ環を含むヘテロビシクリル環系の例には、1-オキサ-5-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イル 2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イルが含まれる。
C1～C4架橋アルキレンを含むヘテロビシクリル環系の例には、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、及び6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルが含まれる。
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)で存在してもよい。例としては、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが挙げられる。加えて、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。例としては、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。
「溶媒和物」は、1個以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にin vivoで本明細書に記載される構造による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、in vivoで修飾が切断されて親化合物を放出しうるように、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作で又はin vivoでのいずれかで親化合物へと修飾が切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を再生成しうる任意の基に結合されている本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、本明細書に記載の化合物中の官能基などから誘導されるエステル(例えば、ヒドロキシ基でのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体)、アミド(例えば、アミノ基での)、グアニジン(例えば、アミノ基での)、カルバメート(例えば、ヒドロキシ基でのN,N-ジメチルアミノカルボニル)が挙げられるがこれらに限定されない。プロドラッグの調製、選択及び使用は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985年;及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987年において考察されている。
用語「置換された」は、本明細書では、指定された原子又は基の上の任意の1つ以上の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味し、ただし指定された原子の正常な原子価は超えられない。置換基がオキソ(即ち=O)であるとき、そうであれば原子上の2つの水素が置き換えられる。置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体に帰結する場合にのみ許容されうる。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離及びそれに続く少なくとも実用的な有用性を有する薬剤としての製剤化を切り抜けるのに十分頑強である化合物を示唆することが意味される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に添って名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられるとき、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中にあることが理解されよう。
用語「置換された」アルキル(C1～C4アルキルを限定なく含む)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、明確に別段の定義がなされていない限り、1個以上の(例えば5個までの、例えば3個までの)水素原子が、独立に、-Ra、-ORb、-O(C1～C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(ここでグアニジン水素のうちの1つ以上は、C1～C4アルキル基で置き換えられている)、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの置換基として)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立に選択される置換基により置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールをそれぞれ指し、
ここでRaは、C1～C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1～C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、及びRcは、水素及びC1～C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、及びここで各C1～C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、C1～C4アルキル、C3～C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1～C4アルキル-、ヘテロアリール-C1～C4アルキル-、C1～C4ハロアルキル-、-OC1～C4アルキル、-OC1～C4アルキルフェニル、-C1～C4アルキル-OH、-C1～C4アルキル-O-C1～C4アルキル、-OC1～C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1～C4アルキル-NH2、-N(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキル)、-NH(C1～C4アルキル)、-N(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキルフェニル)、-NH(C1～C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1～C4アルキル、-CON(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキル)、-CONH(C1～C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1～C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1～C4アルキル)C(O)(C1～C4アルキル)、-N(C1～C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1～C4アルキル、-C(O)C1～C4フェニル、-C(O)C1～C4ハロアルキル、-OC(O)C1～C4アルキル、-SO2(C1～C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1～C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1～C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1～C4ハロアルキル)から独立に選択される1つ以上(例えば1つ、2つ又は3つ)の置換基で場合によって置換される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが異なる三次元構造を有し、相互転換できない一連の化合物の1つを指す。用語「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である一対の立体異性体の1つを指す。単一の立体異性体として描かれる化合物は、立体異性体の混合物を包含することが意図される。特に、不斉(「キラル」)炭素中心は、化合物のそのようなそれぞれの中心に対して、富化された混合物であってもよく、又はラセミ混合物であってもよい。
本明細書に記載の化合物としては、それらの光学異性体、ラセミ体、及びそれらの他の混合物を含むがこれらに限定されない。そのような状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは超臨界流体クロマトグラフ(SFC)カラムを使用した、クロマトグラフィー等の従来の方法によって達成されうる。加えて、そのような化合物は、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ-及びE-形態(又はcis-及びtrans-形態)を含む。本明細書で記載されている化合物が種々の互変異性形態において存在する場合には、用語「化合物」は、化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図される。そのような化合物はまた、多形及び包接体を含む結晶形態も含む。同様に、用語「塩」は、化合物の全ての互変異性形態及び結晶形態を含むことが意図される。
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸を有する塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び類似の塩、並びに有機酸を有する塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩等のアルカン酸塩、HOOC-(CH2)q-COOH(式中、qは、0～4である)、及び類似の塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来技術の方法に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解して該溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者であれば、非毒性の、薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用されてもよい種々の合成方法を認識する。
本明細書では、用語「基」、「部分」、「ラジカル」又は「断片」は、同義語であり、分子の、結合又は他の断片へ結合可能である、分子の官能基又は断片を示すことが意図される。
用語「活性薬剤」は、生物活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を示すために使用される。一部の実施形態では「活性薬剤」は、医薬上の有用性を有する化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。例えば活性薬剤は、抗神経変性の治療剤であってもよい。
用語「治療有効量」は、ヒト又は非ヒトの患者に投与されるときに、徴候の寛解、疾患の進行の遅延、又は疾患の予防等の治療上の有益性を付与するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ROCK活性の阻害に応答性がある疾病の徴候を減少させるのに十分な量であってもよい。
用語「ROCK阻害薬」及び「ROCKの阻害薬」は、ROCKと相互作用してその酵素活性を阻害することが可能である、本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を意味することが意図される。
本明細書において使用される用語「ROCKによって媒介される状態又は障害」は、ROCK及び/又はROCKの作用が、例えばその状態の、始まり、進行、発現等にとって重要である若しくは必要である状態又は障害、又はROCK阻害薬によって治療されることが知られている状態を指す。
用語「効果」は、細胞表現型又は細胞増殖における変化又は変化がないことを説明している。「効果」はまた、ROCKの触媒活性における変化又は変化がないことを説明することもできる。「効果」はまた、ROCKと天然の結合パートナーとの間の相互作用における変化又は変化がないことを説明することもできる。
用語「ROCK活性を阻害すること」は、ROCKの酵素活性を減少することを意味することが意図される。ROCK酵素の活性を阻害されていない酵素の活性の50%まで減少させる阻害薬の濃度が、IC50値として決定される。一部の実施形態では、ROCK酵素活性のそのような減少率は、少なくとも50%、例えば少なくとも約75%、例えば少なくとも約90%である。一部の実施形態では、ROCK酵素活性は、少なくとも95%、例えば少なくとも99%減少される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩のIC50値は、100ナノモル未満である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩のIC50値は、100ナノモル～1マイクロモルである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩のIC50値は、1～25マイクロモルである。
「治療」又は「治療する」は、患者における疾病状態の任意の治療を意味し、
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象である又は対象であることになる、動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法及び獣医学の適用の双方において有用でありうる。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
明確にするために、別々の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載したいくつかの特徴は、単一の実施形態において組み合わせの形態で提供することもできるということを理解されたい。逆に、簡潔するために、単一の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載した種々の特徴は、別々に又は任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。式I中に含まれる変数によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが、安定した化合物をもたらす化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物)を包含する程度に、それぞれの及びあらゆる組み合わせが個々に及び明示的に列挙されたかのように、本明細書によって特に包含される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書に記載した使用及び医療適用、例えば、ROCKによって媒介される状態又は障害の全てのサブコンビネーションはまた、化学基のそれぞれの及びあらゆるサブコンビネーション並びに使用及び医療適用のサブコンビネーションが、個々に及び明示的に本明細書に列挙されたかのように、特に本明細書に包含される。さらに、いくつかの実施形態には、それぞれの及びあらゆる組み合わせが、個々に及び明示的に列挙されたかのように、本明細書に開示される1種以上の追加の薬剤のあらゆる組み合わせが含まれる。
略号及び頭字語の表
Figure 2022538863000003
Figure 2022538863000004
化合物
式I:
Figure 2022538863000005
 [式中:
環Bは、6～10員のアリール又は6～10員のヘテロアリール環であり、1～5つのR4で場合によって置換されており;
Xは、-O-又は-N(R3)-であり;
R1は、H又は場合によって置換されたC1～3アルキルであり;
R2は、オキソ、ハロ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル若しくはC1～3アルコキシである;又は
2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、H若しくはC1～3アルキルである;又は
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立にハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ若しくはC1～3ハロアルコキシである;又は
2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキル環は、1～3つのハロ若しくはC1～3アルキルで場合によって置換されており;
nは、0、1又は2である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、式Ia:
Figure 2022538863000006
 [式中:
環Bは、6～10員のアリール又は6～10員のヘテロアリール環であり、1～5つのR4で場合によって置換されており;
Xは、-O-又は-N(R3)-であり;
R1は、H又は場合によって置換されたC1～3アルキルであり;
R2は、オキソ、ハロ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル若しくはC1～3アルコキシである;又は
2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、H若しくはC1～3アルキルである;又は
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立にハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ若しくはC1～3ハロアルコキシである;又は
2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキル環は、1～3つのハロ若しくはC1～3アルキルで場合によって置換されており;
各R5は、独立にハロであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式II:
Figure 2022538863000007
 の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式II(a):
Figure 2022538863000008
 [式中pは、0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、nは0である。
一部の実施形態では、nは1であり、R2はメチルである。
一部の実施形態では、nは2であり、各R2はメチルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式III:
Figure 2022538863000009
 の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式III(a):
Figure 2022538863000010
 の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式III(b):
Figure 2022538863000011
 の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IV(a):
Figure 2022538863000012
 の化合物であり、R1は、場合によって置換されたC1～3アルキルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IV(b):
Figure 2022538863000013
 の化合物であり、R1は、場合によって置換されたC1～3アルキルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IV(c):
Figure 2022538863000014
 の化合物であり、R1は、場合によって置換されたC1～3アルキルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IV(d):
Figure 2022538863000015
 の化合物であり、R1は、場合によって置換されたC1～3アルキルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V:
Figure 2022538863000016
 の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(a):
Figure 2022538863000017
 [式中pは0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(b):
Figure 2022538863000018
 [式中pは、0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(c):
Figure 2022538863000019
 [式中、各Jは、独立にH、D又はFであり、pは、0、1又は2である]
の化合物である。式V(c)の一部の実施形態では、各JはHである。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(d):
Figure 2022538863000020
 [式中pは、0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(e):
Figure 2022538863000021
 [式中pは、0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式V(f):
Figure 2022538863000022
 [式中pは、0、1又は2である]
の化合物である。
一部の実施形態では、Xは、-N(R3)-である。
一部の実施形態では、R3はHである。
一部の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、R1は場合によって置換されたC1～3アルキルである。一部の実施形態では、R1はH、メチル又はCD3である。一部の実施形態では、R1は、メチルである。
一部の実施形態では、R2は、ハロ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル又はC1～3アルコキシである。一部の実施形態では、R2は、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル又はC1～3アルコキシである。一部の実施形態では、R2は、C1～3アルキルである。一部の実施形態では、R2はメチルである。
一部の実施形態では、2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、2つのR2は、互いに結合して架橋メチレンを形成する。
一部の実施形態では、R1はメチルであり、R2はメチルである。
一部の実施形態では、Xは、-N(R3)-であり、R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合して5員又は6員の置換されていないシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、環Bは、ハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換された6～10員のアリールである;又は2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、環Bは、ハロ、C1～3アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換されたフェニルである。一部の実施形態では、環Bは、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1つの置換基で置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、環Bはフェニルであり、2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、環Bは、ハロ、C1～3アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換された6～10員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Xは-N(H)-である。一部の実施形態では、XはOである。
一部の実施形態では、R4は、F、Cl、Br、メチル、CD3、メトキシ、OCD3及びOCHF2から選択される。
一部の実施形態では、各R5は、Cl及びFから独立に選択される。一部の実施形態では、各R5はFである。
一部の実施形態では、mは1であり、R5はFである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する実施例セクションに記載されているものから選択される化合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書で提供されている化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
治療方法及び使用
本明細書において開示されている化合物は、ROCKによって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を治療する又は予防するために有用である。そのような状態に対する治療は、経口製品、静脈内注射、局所薬剤、坐薬、目的の組織への直接注射及び他の送達方法の形態であってよい。治療は、本明細書に記載の化合物と他の治療剤及び/又は薬学的に許容されるビヒクルとの同時投与を含みうる。
一部の実施形態では、それを必要とする患者において、ROCKによって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、本明細書で提供する化合物又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
ROCKによって少なくとも部分的に媒介される例示的状態又は障害は、以下の通りである。
ハンチントン病(HD)
ROCKシグナル伝達成分は、HD患者由来の脳及び血液細胞成分において上昇していると報告されている。それに応じて、ハンチンチン(HTT)と相互作用するタンパク質の一次及び二次セットの同定は、変異体HTT(mHTT)毒性のモディファイヤーとして作用するRho GTPaseシグナル伝達成分の同定をもたらした。加えて、公知の及び新規のHTT相互作用物質にわたって適用された連続的なネットワーク相互作用選別は、ROCK1をHTT相互作用物質として同定し、HDにおけるROCKのレベルの変化が疾患の病態形成において役割を果たしている可能性を示唆している。
ポリグルタミン断片(変異したHTTの場合)発現細胞培養物のROCK下流タンパク質プロフィリンの発現増加又はROCK阻害薬での処置は、mHTT凝集の減少をもたらす。
HDのR6/2マウスモデルへのROCK阻害薬Y27632の経口投与は、変異体ハンチンチンのレベルを低減し、運動能力を改善する。ROCK阻害薬HA-1077 (ファスジル)の硝子体内投与は、HDのR6/2マウスモデルにおいて網膜電図応答を改善し、網膜の神経病理を減少させる。
脊髄及び脳損傷
ROCK阻害薬Y27632の髄腔内投与は、ラットでの頸部脊髄後柱切断後にビヒクルよりも多くの軸索出芽を誘発し、運動機能を改善した。
慢性肺高血圧
低酸素に曝露したラットでのROCK阻害薬Y27632の皮下注射は、右心室肥大を減弱し、右心室収縮機能を正常化した。
パーキンソン病
ROCK阻害薬ファスジルの投与は、パーキンソン病(PD)のリポ多糖類(LPS)誘発モデルにおいて、分子、神経病理的(ドーパミン細胞喪失、α-シヌクレイン蓄積)及び行動上の異常を減少させる。
ファスジルでの処置下でMPTP代謝物MPP+に曝露された培養ニューロンは、さらに高い生存率及び神経突起長を示した。それに応じてMPTP処置動物ではファスジルでの処置は、THニューロンの数を増加させ、ドーパミン作動性線維による線条体神経支配を改善し、運動能力を増加させた。
筋萎縮性側索硬化症
ROCK阻害薬Y27632への培養された一次運動ニューロンのin vitro曝露は、生存率を改善し、神経突起長を増加させた。ALSのSOD1G93AマウスモデルへのY27632のin vivo経口投与は、オスマウスにおいて運動機能を改善した。カイニン酸損傷培養運動ニューロンへのROCK阻害薬ファスジルのin vitro適用は、生存率を増加させた。ROCK阻害薬ファスジルでのALSのSOD1G93Aマウスモデルのin vivo処置は、それらの生存率を増加させ、運動機能を改善した。加えて処置された動物は、運動ニューロンの生存の増加及び脊髄グリア浸潤の調節を示した。
脳海綿状血管腫
脳海綿状血管腫(CCM)患者由来の脳組織は、ROCKシグナル伝達の増加を示した。CCMのCcm1+/-及びCcm2+/-モデルはROCKシグナル伝達の増加を示し、CCMとROCKとの相互作用は、血管漏出を調節するために重要である。ROCK阻害薬ファスジルは、これらの動物モデルにおいて血管漏出を元に戻す。
ファスジルを用いて離乳から5カ月齢まで処置されたCCMのCcm1+/- Msh2-/-マウスモデルが病変の有病率の減少を示したことから、ROCK阻害は疾患修飾効果を有すると考えられる。これは、ROCK活性化がCCMの病態形成において役割を果たしていることを示している。
ファスジル処置は、後期において鉄沈着を減少させ、CCMのCcm+/- Msh2-/-マウスモデルにおいて生存率を増加させた。
心血管疾患
ROCK経路活性化は、ミオシン軽鎖(MLC)のリン酸化レベルの増加によって実証された通り冠状動脈疾患(CAD)患者において上昇している。ROCK阻害薬ファスジルの経口投与は、血流依存性血管拡張を健常者では増加させないが、CAD患者では増加させることによって有益な効果を発揮した。
安定狭心症のためにROCK阻害薬を用いる第2相臨床試験では、ファスジルは、プラセボを摂取したものと比較して運動持続時間を増加させることによっての狭心症についての虚血閾値を増加させた。
血圧上昇(HBP)のデオキシコルチコステロン酢酸(DOCA)塩高血圧ラットモデルを利用して、ROCK活性化(及びIP3シグナル伝達)がDOCAモデルにおける動脈緊張の発症に並行して関与していることが実証された。また、ROCK2遺伝子多型は、血圧上昇を生じさせる全身性血管抵抗の増加及びレニン/アンジオテンシン系への応答性の変化のインフルエンサー(influencer)として同定された。
腎上部腹部大動脈狭窄によって誘発された心肥大を有するラットは、ROCK阻害薬GSK-576371での処置を受け、それは左心室厚及びコラーゲン沈着を減少させた。
アルツハイマー病(AD)
幾つかの場合は年齢、脳領域又は細胞内コンパートメントに応じて二相性の様式で変化を示しているが、ROCKシグナル伝達経路の変化が、疾患の様々な細胞及び動物モデルにおいて報告されている。
ROCKタンパク質レベル及びそのシグナル伝達経路活性化は、軽度認知障害及びアルツハイマー病を有する患者の脳において促進されている。それに応じて、一次皮質ニューロンでのRNAi治療を通じてROCK1発現を減少させることは、アミロイドβレベルを低減させた。
ADの老化促進マウスモデルにおけるROCK-II siRNAの頭蓋内注射は、海馬コリン作動性(ChAT+)ニューロンの数の増加並びに短い逃避潜時及びモリス水迷路(MWW)検査での平均水泳距離の低減を生じた。全体でこれらは、ROCK阻害がADにおける病理組織学的及び回復の行動レベルで有益な役割を果たしていることを示唆している。
緑内障
ROCK阻害薬Y27632は、培養されたヒト線維柱帯網細胞において毛様体筋肉条片のカルバコール誘発収縮並びに細胞体が丸くなること及びアクチン束の破壊及び接着斑形成を阻害する。同じ阻害薬のウサギ眼へのin vivo局所、前房内又は硝子体内の投与は、眼圧の減少、流出の増加及び瞳孔散大を生じた。
デキサメタゾン誘発眼高血圧マウスへの二重ROCK及びLIMK阻害薬LX7101の局所投与は、現在の処置選択肢チモロール及びラタノプロストよりもさらに低いレベルに眼圧を低減した。
開放隅角緑内障及び眼高血圧へのROCK阻害薬リパスジルの効果は、多施設無作為非盲検クロスオーバー研究を通じて検査された。顕著な眼圧低減が滴下後1から7時間検出された。
多発性硬化症(MS)
ROCKシグナル伝達活性の増加が、健常対照と比較してMS患者由来の血清において検出された。同様に、ROCK活性の促進がMSの自己免疫性脳脊髄炎(EAE)マウスモデルにおいて検出された。培養された一次ニューロンでのシナプス形成のMS血清誘発損傷は、細胞生存率及び神経突起長を回復させたROCK阻害薬ファスジルでの処置によってレスキューされた。
マウスで誘発されたEAEの行動上のレスキューは、ファスジル又はY27632誘導体WAR-5のいずれかでのin vivo腹腔内処置によって得られた。WAR-5処置も脳、脊髄、脾臓におけるROCK活性を減少させ;脊髄脱髄を回復させ、炎症性応答及び湿潤を低減した。
MSのEAEマウスモデルへのファスジル誘導体FSD-C10の鼻腔内送達は(脳においては顕著ではないが)脊髄及び脾臓においてROCK活性化を減少させた。処置は、神経栄養マーカーBDNF及びNGFの発現は増加させた一方で脊髄炎症性応答及び浸潤並びに行動の機能障害も減少させた。
角膜病変
凍結によって傷つけた霊長類網膜への1日6回、7日間のROCK阻害薬Y27632の局所適用は、より多いZO-1及びNa/K ATPase発現を有する角膜内皮の回復及び高密度の角膜内皮細胞と一致して有益な効果を実証した。同様の治療スキームは、角膜中央の浮腫を有する患者4名及び広汎な角膜浮腫を有する患者4名において続けられた。視力の顕著な増加は検出されなかったが、角膜厚の有益な低減及びリモデリングの進行が確認された。
Y27632での器官培養ヒト角膜の処置は、細胞生存率が損なわれず、細胞増殖が処置によって誘発されなかったことを実証した。重要なことに毒性は検出されず、処置は接着の促進及び創傷治癒を増進した。
糖尿病
ROCK活性は、糖尿病のdb/dbマウスモデルの腎皮質において促進される。糖尿病プロファイル及び腎症へのROCK阻害の効果は、その一部は、尿中アルブミン及びコラーゲンIV排出の減少、メサンギウム基質における及び腎糸球体基底膜厚における低減を含んでシンバスタチンの効果に匹敵する広範な有益な変化をもたらすファスジルの16-long腹腔内投与によって評価された。
ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットモデルは、糖尿病性微小血管網膜症の潜在的なモジュレーターとしてROCK阻害を評価するために使用された。活性化Rho-GTP及びリン酸化MYPT1の両方が糖尿病ラット由来の網膜において上昇していた。3日ごと2週間のファスジルの硝子体内注射は、網膜内皮細胞への好中球の影響を回復させ死んだ又は損傷した細胞の数を低減した。
ROCK-I及びROCK-IIにおける有意傾向(borderline significant)の増加は、糖尿病のストレプトゾシン誘発ラットモデルの心筋組織に存在する。冠状動脈脈管構造は、対照より大きな血管拡張を有してファスジル(IV投与)に応答し、加えて分節収縮出現率が低減した。これらの結果は、合わせてROCK阻害が、早期糖尿病性心臓における灌流促進を増進することを示している。
慢性及び神経障害性疼痛
ROCK阻害薬AS1892802の効果は、モノヨード酢酸誘発関節炎及びストレプトゾトシン誘発ニューロパチーラットモデルで検査された。単一経口用量がわずかで短時間の効果だけを示した一方で、頻回の投薬は両方のモデルにおいて持続性の鎮痛効果の促進を誘導した。
ROCK阻害薬H-1152の髄腔内投与はL5脊髄神経切断によって誘導された神経障害性疼痛の減少によって、及び炎症性疼痛のホルマリン誘発モデルにおける疼痛の第二相の大きさの減少によって有益な効果を有した。
脳卒中及び虚血
ラットで部分的な肝虚血を2時間実施し、その後血流再開した。経口投与によるROCK阻害薬Y27632での前処置は、虚血後1週間でビヒクル処置動物における25%と比較して、75%生存の増加をもたらした。それに応じて、処置された動物は、対照と比較して虚血後のより高い肝組織血流、類洞障害(sinusoidal derangement)及び壊死における低減並びに肝機能の改善も示す。それにより、ROCK阻害前処置は、肝虚血/血流再開において保護的役割を果たしている。
ラットにおいて中大脳動脈閉塞によってモデル化された虚血血流再開は、虚血を誘発する2日前のROCK阻害薬での前処置の効果を検査するために利用された。ファスジル又はY27632のいずれかでの前処置は、梗塞体積の低減、eNOSレベルの回復及び神経学的スコアの改善を生じ、ROCK阻害が脳虚血性事象の管理のために有益でありうることを示している。
脳卒中の動物モデルは、ROCK活性化が脳卒中における病原因子を構成することを示唆している。急性虚血発作に罹った患者から事象の24時間以内に回収された血液試料は、ROCKシグナル伝達が事象から48時間でピークになって白血球において促進されていることを示した。ROCK阻害薬ファスジルでの白血球のin vitro処置は、ROCKシグナル伝達の減少をもたらし、ROCKシグナル伝達の促進がヒトでの脳卒中及び動物モデルに共通していることを示している。
網膜症
黄斑変性症のレーザー誘発脈絡膜新生血管(CNV)マウスモデルへのROCK阻害薬AMA0428のin vivo硝子体内投与は、炎症性応答を予防する、血管新生、血管漏出、線維症及び脈絡膜新生血管領域を低減する幾つかの有益な効果を示した。
脊髄性筋萎縮症(SMA)
遺伝子生存運動ニューロン1(SMN1)遺伝子の変異又は欠失は、SMAを生じる。マウスでのSmn枯渇は、RhoAの活性の増加を誘発し、有望な治療戦略としてのROCK阻害の使用を促す。生存期間、神経筋接合部(NMJ)サイズ、成熟末端を有するNMJ及び筋肉病理組織は、ROCK阻害薬Y27632のin vivo投与への応答でSMAのSmn2B/+マウスモデルにおいて有益に変更された。
ファスジルの経口投薬は、SMAのSmn2B/+マウスモデルにおいて生存の改善、筋肉線維サイズ及びシナプス後終板サイズの増加を生じた。
勃起機能障害
血管性勃起機能障害ラットモデルでのファスジルへの慢性曝露の効果は検査された。ファスジルでの6週間の処置は、骨盤内粥状動脈硬化の減少、フォン・ヴィルブランド因子(内皮損傷の指標)の血漿レベルの低下、ROCK活性化の正常化、eNOS発現及び勃起機能のレスキューからなる有益な効果をもたらした。
腎症(非高血圧性)
ネフローゼのピューロマイシン誘発マウスモデルにおいて、ROCK阻害薬Y-27632での処置は、腎機能及び病理組織学を改善し、ROCK阻害の腎症への有益な効果が、全身血圧へのその効果にのみ関連しているわけではないことを実証している。
高血圧性腎症
腎亜全摘自然発症高血圧ラットでは、ROCK阻害薬ファスジルでの処置は、収縮期血圧に効果を有さなかったが、尿中タンパク質排出のプロファイルを改善し、腎症の組織学的プロファイルを回復させた。
高血圧(血圧上昇)
ラットでの高血圧の3種の異なるモデル(自然発症高血圧、腎臓高血圧及びDOCA-塩高血圧)へのROCK阻害薬Y-27632の投与は、対照ラットにおいてより高い割合で血圧を低減した。
視神経病変
ROCK阻害薬Y-27632は、ラット視神経クラッシュモデルにおいて網膜神経節細胞再生を用量依存的に増加させた。別のRICK阻害薬、ジメチルファスジルは、中間の濃度で同様の効果の傾向を示した。同様の肯定的な結果が硝子体及びクラッシュされたネコ視神経にROCK阻害薬Y-39983を適用した後に報告された。
肝線維症
ジメチルニトロソアミンによって誘発される肝線維症のラットモデルを利用して、ROCK阻害薬Y-27632の経口投与が肝損傷の分子マーカーのレベルだけでなく、肝線維症の発症も低減したことが実証された。
ループス
全身性エリテマトーデス由来の末梢血液単核細胞は、疾患重症度の指標とも相関した高レベルのROCK活性を示した。ROCK阻害薬ファスジルでの処置は、ループスのMRL/lprマウスモデルにおいて報告されたのと同様にループスのNZB/W F1メスマウスモデルにおいて、生存、腎機能及び免疫プロファイルを改善した。
移植後肝不全
ROCK阻害薬Y-27632でのドナー及びレシピエントラットの両方の処置は、レシピエントの生存率の改善並びにAST及びALTアミノトランスフェラーゼレベルの低下並びに壊死の低減を生じた。
脳脊髄炎
ROCK阻害薬及びファスジル誘導体FaD-1は、神経学的機能障害を回復させ、脳脊髄炎のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG 35-55)免疫治療誘導マウスモデルにおいて脱髄及び神経炎症を低減した。
てんかん
ROCK阻害薬Y-27632及びファスジルは、てんかんのキンドリングモデルにおいてミオクローヌス性、間代性及び強直性痙攣を減少させた。
神経膠芽腫
静脈内ファスジルは、マウス線条体に播種されたeGFP-T98G神経膠芽腫細胞の分散を限定し、動物生存率を増加させた。
一部の実施形態では、状態又は障害は、ハンチントン病(HD)、脊髄及び/又は脳損傷、慢性肺高血圧、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫、心血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経障害性疼痛、脳卒中、虚血、網膜症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起機能障害、腎症(非高血圧性)、高血圧性腎症、高血圧(血圧上昇)、視神経病変、肝線維症、ループス、移植後肝不全、脳脊髄炎、てんかん並びに神経膠芽腫から選択される。
一部の実施形態では、状態又は障害は、ハンチントン病である。
医薬組成物及び投与方法
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、医薬組成物として投与される。したがって、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと共に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の化合物は、当業者に周知の技法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。
薬学的に許容されるビヒクルは、それらを、治療される動物への投与に好適なものとするために、純度が十分に高く、毒性が十分に低いものでなければならない。ビヒクルは、不活性とすることができ、又はそれは医薬上の有益性を有することができる。化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物と併せて利用されるビヒクルの量は、化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の単位投与当たりの投与のための、材料の実用的な量を付与するのに十分である。
例示できる薬学的に許容される担体又はその成分は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;固体潤滑油、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル及びトウモロコシ油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸バッファ溶液;乳化剤、例えばTWEEN(登録商標);湿潤剤、例えば硫酸ラウリルナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤;安定剤;抗酸化剤;保存剤;ピロゲンを含まない水;等張性食塩水;並びにリン酸バッファ溶液である。
任意の活性薬剤が、医薬組成物中に含まれてもよく、これは、本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の活性を実質的に妨げない。
有効な濃度の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が、好適な、薬学的に許容されるビヒクルと混合される。ここで化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が不十分な溶解性を呈する例では、化合物を溶解させる方法が使用されてもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の共溶媒を使用すること、TWEEN(登録商標)等の界面活性剤を使用すること、又は水性の重炭酸ナトリウム中での溶解を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の混合又は添加の際に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。得られた混合物の形態は、意図された投与方法、及び選択されたビヒクル中での化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の溶解性を含む幾つかの要因による。治療される疾病の徴候を寛解させるのに十分有効な濃度は、経験的に決定されてもよい。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内注射によって、吸入又は噴霧で、舌下で、経皮で、口腔投与を経て、直腸で、点眼溶液として、硝子体内に又は用量単位製剤における他の手段によって投与されてもよい。
医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのために製剤化されてもよい。経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための、当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬として簡潔であり味のよい製品を提供するために、1種以上の薬剤、例えば甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤を含有してもよい。一部の実施形態では、経口の医薬組成物は、0.1～99%の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物、その重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は立体異性体の混合物を含有する。一部の実施形態では、経口の医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する。一部の実施形態では、25%～50%の、又は5%～75%の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する。
経口で投与される医薬組成物としてはまた、液体溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップ等も挙げられる。そのような組成物の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。経口の医薬組成物は、保存剤、芳香剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、味覚マスキング剤及び着色剤を含有してもよい。
シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。そのような医薬組成物はまた、緩和薬も含有してもよい。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル等の経口の液体製品中へ組み込まれうる。さらに、本明細書に記載した化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する医薬組成物は、使用前に、水又は他の好適なビヒクルとの構成物のための乾燥製品として提示されうる。そのような液体製品は、従来技術の添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムのゲル及び水素化された食用の脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア)、非水性のビヒクルを含有することができ、これらは、食用油(例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)、並びに保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸及びソルビン酸)である。
懸濁液のために、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel(登録商標)RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、且つ典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との添加混合物において含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に出現するホスファチド、例えばレシチンであってもよく、又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合製品、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合製品、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール、例えばポリエチレンソルビトール置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタン置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品であってもよい。水性懸濁液はまた、1種以上の保存剤、例えばエチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルも含有してもよい。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油中で、例えばピーナツ油、オリーブオイル、ゴマ油又はココナツ油中で、又は流動パラフィン等の鉱油中で、懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、硬パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上に明らかにしたもの等の甘味剤、及び芳香剤が、味の良い経口製品を提供するために加えられてもよい。これらの医薬組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることによって保存されてもよい。
医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態にあってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブオイル若しくはピーナツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。好適な懸濁剤は、天然に出現するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に出現するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合製品、例えばモノオレイン酸ソルビタンポリエチレンであってもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤との添加混合物において提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に既に挙げたものによって例証される。
錠剤は、不活性希釈剤として、従来技術の薬学的に許容されるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;結着剤、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカーメロース;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを、典型的に含む。滑剤、例えば二酸化ケイ素が、粉末混合物の流れ特性を改善させるために使用されうる。着色剤、例えばFD&C染料が、外見のために添加されうる。甘味剤及び芳香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及び果物の芳香が、咀嚼可能な錠剤のための有用なアジュバントでありうる。カプセル(時間放出性製剤及び徐放性製剤を含む)は、上で開示されている1種以上の固体希釈剤を典型的に含む。担体成分の選択は、味覚、コスト及び貯蔵安定性のような二次的な検討事項によることが多い。
そのような医薬組成物はまた、従来技術の方法によってコーティングされてもよく、典型的にはpH又は時間依存性コーティングで、例えば化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が、所望の局所適用の近くで、又は所望の作用を延長するように様々な時間において、消化管で放出されるようにコーティングされてもよい。そのような剤形は、1種以上のフタル酸セルロース酢酸、フタル酸ポリビニル酢酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット(登録商標)コーティング、ワックス及びシェラックを典型的に含むがこれらに限定されない。
経口使用のための医薬組成物はまた、硬ゼラチンカプセルとして提示されてもよく、ここで有効成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合され、又は軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよく、ここで有効成分は、水、又は油の媒質、例えばピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合される。
医薬組成物は、無菌の、注射可能な、水性又は油性懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、上に挙げられた、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製品はまた、非毒性の、非経口的に許容されるビヒクル中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてもよい、許容されるビヒクルの中では、水、リンガー溶液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油が、溶媒又は懸濁性媒質として従来技術で利用されている。この目的では、合成のモノ及びジグリセリドを含む、任意の非刺激性の不揮発性油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物の調製において有用でありうる。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、無菌の媒質中で非経口的に投与されてもよい。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内の注射又は注入技法が挙げられる。本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、使用されるビヒクル又は濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されうる又は溶解されうる、のいずれかである。有利には、局部麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントが、ビヒクル中に溶解されることができる。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物の総計の少なくとも90重量%を占める。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択される。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形態でも投与されてよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることが可能であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出することになる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、局部又は局所の適用のために、例えば皮膚、及び眼の中等の粘膜のための局所適用のために、ゲル、クリーム及びローション、並びに眼への適用のための形態で製剤化されてもよい。局所用の医薬組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、スキンパッチ等を含む任意の形態にあってもよい。
そのような溶液は、0.01%～10%の等張液、pH5～7で、適当な塩で製剤化されてもよい。本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、経皮パッチとして経皮投与のためにも製剤化されうる。
本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む局所用の医薬組成物は、当技術分野で周知の種々の担体材料、例えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2プロピオン酸ミリスチル等と混合されうる。
局所用の担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が挙げられる。単独で、又は1種以上の材料との混合物として使用されうるこれらのタイプの材料のそれぞれの例は、以下の通りである。
代表的な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-n-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル及びミリスチン酸ミリスチル;噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素;溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル及びゼラチン;並びに粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状の二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイトのクレイ、水和されたケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びモノステアリン酸エチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物はまた、リポソーム送達系において投与されてもよい。リポソームは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルに分類されうる。リポソームは、種々の両親媒性分子、特にリン脂質から形成されうる。リポソームの構成物としては、コレステロール、ステアリルアミン及び/又はホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームは、局所及び種々の組織への注射を含む種々の投与の経路のために好適である。そのため、リポソームの硝子体内(例えば、緑内障の治療において)、腹腔内、静脈内、血管内、関節内及び筋肉内投与が考えられる。
化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の全身送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下の、頬の及び鼻の剤形が挙げられる。そのような医薬組成物は、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、並びに結着剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの1種以上を典型的に含む。上に開示された滑剤、潤滑油、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び芳香剤がまた、含まれてもよい。
吸入のため医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルションの形態において典型的に提供されることができ、それは、乾燥粉末として又は従来技術の噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態において投与されうる。
医薬組成物はまた、賦活剤を、場合によって含んでもよい。賦活剤は、本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療効果を、異なる方法で促進するよう機能する、又はそれから独立している、広範な種類の分子から選択されうる。賦活剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透促進剤及び吸収促進剤が挙げられる。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療効果を異なる方法で促進するよう機能することができる広範な種類の分子から選択されうる付加的な活性薬剤も含有してもよい。これらの任意の他の活性薬剤は、存在するとき、医薬組成物中に、0.01%～15%の範囲のレベルで典型的に利用される。一部の実施形態では、組成物の0.1重量%～10重量%を占める。他の実施形態では、組成物の0.5重量%～5重量%を占める。
包装
また包装された医薬組成物も提供される。そのような包装された組成物としては、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び対象(典型的にはヒトの患者)を治療するために該組成物を使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、指示書は、ROCKによって媒介された状態又は障害に罹っている対象を治療するために、医薬組成物を使用するためのものである。包装された医薬組成物は、例えば患者又はヘルスケア提供者へ、又は包装された医薬組成物中の標識として、処方情報を提供することを含むことができる。処方情報は、例えば、医薬組成物に関係した、有効性、用量及び投与法、禁忌及び有害反応情報を含んでもよい。
前述の全てにおいて、化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、単独で、混合物として、又は他の活性薬剤との併用において投与されうる。
併用治療
本明細書に記載の方法は、ハンチントン病を治療する又は予防する方法を含み、これはハンチントン病に伴う運動調節の喪失、精神症状、記憶及び/又は認知の障害を治療することを含み、該方法は、対象に、同時に又は連続的に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な薬剤を投与することを含む。同時投与を使用する方法では、該薬剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。結果として同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬品を含む医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、並びにカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬品を含む別の組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。
また、アルツハイマー病の治療又は予防方法であって、これはアルツハイマー病に伴う記憶及び/又は認知の障害を治療することを含み、該方法は、対象に、同時に又は連続的に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにレミニル(登録商標)、コグネクス(登録商標)、アリセプト(登録商標)、エクセロン(登録商標)、アカチノール(登録商標)、ネオトロピン(商標)、エルデプリル(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な薬剤を投与することを含む、方法も提供される。同時投与を使用する方法では、該薬剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。また、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにレミニル(登録商標)、コグネクス(登録商標)、アリセプト(登録商標)、エクセロン(登録商標)、アカチノール(登録商標)、ネオトロピン(商標)、エルデプリル(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬品を含む医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、並びにレミニル(登録商標)、コグネクス(登録商標)、アリセプト(登録商標)、エクセロン(登録商標)、アカチノール(登録商標)、ネオトロピン(商標)、エルデプリル(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬品を含む別の組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。
同時投与を使用する方法では、薬剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。また、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び本明細書に記載の1種以上の抗腫瘍剤を含む医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の1種以上の抗腫瘍剤を含む別の組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。1種以上の付加的な医薬品と併用して使用されるとき、本明細書に記載の化合物は、付加的な医薬品を投与する前に、それと同時に、又はそれに続いて投与されてもよい。
投薬
本明細書に記載の化合物の用量は、他の検討事項の中で、治療されることになる特定の症候群、症状の重症度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、有効性、毒物学プロファイル、化合物の薬物動態学的プロファイル、及び任意の有害な副作用の存在を含む、多様な要因による。
本明細書に記載の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、ROCK阻害薬に通例の投与レベル及び方法で典型的に投与される。例えば、化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、単回又は複数回の用量において、一般に0.001～100mg/kg/日、例えば0.01～100mg/kg/日、例えば0.1～70mg/kg/日、例えば、0.5～10mg/kg/日の用量レベルにある経口投与によって投与されうる。単位剤形は、一般に0.01～1000mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有することができ、例えば0.1～50mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有することができる。静脈内投与では、該化合物は、単回又は複数回の用量において、例えば、0.001～50mg/kg/日、例えば0.001～10mg/kg/日、例えば、0.01～1mg/kg/日の用量レベルで投与されうる。単位剤形は、例えば0.1～10mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有することができる。
化合物の合成
化合物は、本明細書に開示されている方法及び、本明細書の開示及び当技術分野において周知の方法から明らかであるその通例の変法を使用して調製されうる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書の教示に加えて使用されうる。本明細書に記載されている典型的化合物の合成は、以下の実施例において記載される通り達成されうる。利用可能な場合、試薬は、市販で、例えばSigma Aldrich又は他の化学物質供給者から購入できる。
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製されうる。典型的又は好ましい工程条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合、他に述べられていない限り他の工程条件も使用できることは理解される。最適な反応条件は、具体的な反応物又は使用される溶媒で変化する場合があるが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決定されうる。
加えて、当業者に明らかである通り従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要である場合がある。種々の官能基のための好適な保護基並びに特定の官能基を保護する及び脱保護するための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば多数の保護基が、Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006年). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及びこれらに引用されている参考文献に記載されている。
さらに本発明の化合物は、1個以上のキラル中心を含有してよい。それにより所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離されうる。すべてのそのような立体異性体(及び富化混合物)は、他に示されない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば、当技術分野において周知の光学的に活性な出発材料又は立体選択的な試薬を使用して調製されうる。代替的に、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離されうる。
以下の反応についての出発材料は、一般に公知の化合物である、又は公知の手順若しくはその明らかな変法によって調製されうる。例えば、多数の出発材料が、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem (Torrance、California、USA)、Emka-Chemce又はSigma (St. Louis、Missouri、USA)等の商業的供給者から入手可能である。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley, and Sons、1991年)、 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989年) organic Reactions、1～40巻(John Wiley, and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001年)並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989年)等の標準的な参考文献に記載されている手順又はその明らかな変法によって調製されうる。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が挙げられる)。そうでないと指定されない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素下で実行される。
用語「q.s.」は、述べられた機能を達成するため、例えば、溶液を所望の体積(即ち、100%)にするために十分な量を加えることを意味する。
上記の各スキームにおいて任意の置換基の付加が、そのいずれか又はすべてが従来の技術を使用して単離又は精製されうる多数の異性体の生成物(それだけには限らないが、鏡像異性体又は1個以上のジアステレオマーを含む)の生成をもたらしうることも理解される。鏡像異性体的に純粋な又は富化された化合物が望ましい場合、キラルクロマトグラフィー及び/又は鏡像異性体的に純粋若しくは富化された出発材料が、当技術分野において従来使用される通り又は実施例に記載される通り利用されうる。
以下の実施例は、開示の具体的な実施形態を実証するために含まれている。続く実施例で開示される技術が、本発明の実施において十分に機能する技術を表し、それにより、その実行のための具体的な様式を構成すると見なされうることは当業者によって理解されるべきである。しかし、本発明に照らして当業者は、多数の変更が開示される具体的な実施形態になされてよく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様の結果をなお得ることを理解するはずである。
化合物は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.16.0.0.82)ソフトウェアを用いて命名した。
分析方法
分析方法1:
Figure 2022538863000023
分析方法2:
Figure 2022538863000024
分析方法3:
Figure 2022538863000025
分析方法4:
Figure 2022538863000026
SFC方法:
分析方法SFC1:
Figure 2022538863000027
分析方法SFC4 :
Figure 2022538863000028
一般的な合成方法
Figure 2022538863000029
 [式中、R1、R2、R5、m、n、X及び環Bは、本明細書において定義される通りである]。
方法A-尿素形成(インサイツカルバメート生成)。
r.t.でDCM(2mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.5mmol、1eq.)撹拌溶液にDCM(1mL)中のアミン溶液(0.5mmol、1eq.)を滴下で、及びTEA(1～3 eq.)を加えた。混合物をr.t.で30分間撹拌し、次いでDCM(1mL)中のピペラジン溶液(0.5mmol、1eq.)を加えた(塩が使用された場合は追加のTEAを加えた)。次いで反応混合物を濃縮した。
方法B-尿素形成
r.t.でDCM(0.1M)中の活性化カルバメート(1eq)撹拌溶液にピペラジン(1.1eq)及びTEA(1～3eq.)を加えた。混合物をr.t.で2～17時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、二相混合物を相分離器に通した。有機物を乾燥状態に濃縮した。
方法C-Boc脱保護
ジオキサン(10eq.)中でBoc-ピペラジン(1eq)及び4N HClを合わせ、35分間～24時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、次のステップで直接使用した。
方法D-SNArカップリング
無水DMF(0.1M)中のピペラジン(1eq.)、フッ素化複素環(1eq.)及びCs2CO3(1eq.)の溶液を80℃で2～17時間撹拌した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、水(2x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固させた。
方法E-バックワルドカップリング
乾燥ジオキサン(約0.1M)の臭素化ピリジン(1eq)、Boc保護ピペラジン(1.1eq.)、RuPhos Pd G1(0.05eq.)、RuPhos(0.05eq.)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.1eq.)の混合物を10分間窒素で脱ガスした後、シールしたチューブ中で窒素下、18時間100℃に加熱した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機物を分離し、水及び食塩水で洗浄し、相分離器に通し、乾燥状態に濃縮した。
方法F-活性化カルバメート形成
4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.2eq.)及びジクロロメタン(0.25M)を窒素雰囲気下で合わせた。アミン(1eq.)に続いてピリジン(2.4eq.)を加えた。2時間～18時間後、反応混合物をシリカ上で蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、活性化カルバメートを得た。
アミンが市販で入手できなかった場合、次の経路:
Figure 2022538863000030
 [式中、R1及び環Bは本明細書において定義される通りである]
により、対応するアルデヒド又はカルボン酸から調製した。
方法G-ワインレブアミド形成
DCM(0.25M)中2-メチルベンゾフラン-4-カルボン酸(1eq.)の溶液をDIPEA (3.0mL、17.0mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1eq.)5.68mmol)及び、次いでN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2eq.)で処理した。反応物を10分間撹拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5eq.)で処理し、次いで18時間撹拌した。混合物を水、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通し、乾固近くまで濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
方法H-アルデヒドへの還元
無水THF(0.1M)中のワインレブアミド(1.18g、5.38mmol)の溶液をN2下で-78℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中の1M、1.25eq.)を滴下して処理した。反応物を室温に戻し、3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、EtOAcの添加によってクエンチし、速く撹拌している10%クエン酸溶液及びEtOAcの混合物中に注いだ。有機物を分離し、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通し、乾燥状態に濃縮し、アルデヒドを得、さらには精製せずに使用した。
方法I-スルフィンアミド形成
アルデヒド(1eq.)及びTHF(0.5M)を窒素雰囲気下で合わせた。Ti(OiPr)4 (2 eq.)に続いて(S)-(-)-2-メチル-プロパンスルフィンアミド(1eq.)を加えた。反応物を18時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをDCMでリンスした。濾過物をDCM(4x)で抽出し、有機物を合わせ、疎水性フリットに通した。有機物を乾固近くまで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
方法J-グリニャール付加
DCM(0.1M)中のスルフィンアミド(1eq.、366mg、1.39mmol)の溶液を-78℃にN2下で冷却し、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M、2から4eq.)を滴下して処理した。反応物を室温に戻し、18時間後に反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2x)で抽出し、有機物を疎水性フリットに通し、乾固近くまで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1)
Figure 2022538863000031
DCM(40mL)中のp-ニトロフェニルクロロホルメート(3.27g、16.3mmol)撹拌溶液を、0℃、窒素下でDCM(20mL)中の(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン(2.00mL、13.5mmol)及びピリジン(1.3mL、16.3mmol)の溶液を滴下して処理した。反応物を室温に戻し、17時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液、10%(重量/容量)クエン酸溶液及び食塩水で洗浄した後、乾燥(相分離器)し、乾燥状態に濃縮した。粗生成材料を勾配カラムクロマトグラフィー、i-ヘキサン中0～25%EtOAcによって精製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.33 - 7.28 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.91 - 6.89 (1H, m), 6.87 - 6.83 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.93 - 4.85 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.58 (3H, d, J=6.3 Hz).
以下の中間体は、前述の示された方法を使用して下に述べる市販で入手できる出発材料から調製された:
Figure 2022538863000032
Figure 2022538863000033
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバメート(中間体29)
Figure 2022538863000034
ステップ1:3-(メトキシ-d3)ベンズアルデヒド
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、16.3mmol)、炭酸カリウム(2.3g、16.6mmol)、DMF(20mL)及びCD3-I (1mL、16.3mmol)を合わせ、室温で23時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3x)、食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、有機物を蒸発乾固させ、3-(メトキシ-d3)ベンズアルデヒドを得た。
ステップ2:方法Iに従う
3-(メトキシ-d3)ベンズアルデヒド(2.27g、16.3mmol)は(S,E)-N-(3-(メトキシ-d3)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを生じた。
ステップ3:方法Jに従う
3-(メトキシ-d3)ベンズアルデヒド(2.27g、16.3mmol)は(S,E)-N-(3-(メトキシ-d3)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを生じた。
ステップ4:方法Cに従う
(S)-N-((R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル-2,2,2-d3)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.18g、8.38mmol)は(R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エタン-2,2,2-d3-1-アミン塩酸塩を生じた。
ステップ5:方法Fに従う
(R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エタン-2,2,2-d3-1-アミン塩酸塩(598mg、3.09mmol)は4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバメートを生じた。
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメート(中間体30)
Figure 2022538863000035
ステップ1:(R)-3-(1-アミノエチル)フェノール
(R)-1-(3-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(1g、6.62mmol)及びジクロロメタン(50mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応物を氷浴で冷却し、BBr3 (1.3mL、13.25mmol)を加えた。氷浴を外し、反応物を2日間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、MeOHでクエンチし、蒸発乾固させ、(R)-3-(1-アミノエチル)フェノールを得、次のステップで直接使用した。
ステップ2:tert-ブチル(R)-(1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)カルバメート
(R)-3-(1-アミノエチル)フェノール(先のステップからの粗生成物)、トリエチルアミン(4mL)、ジクロロメタン(5mL)及びジ-t-ブチルジカルボネート(1.6g、7.33mol)を合わせ、1時間撹拌した。次いで反応混合物をシリカ上で蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、tert-ブチル(R)-(1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)カルバメートを得た。
ステップ3:(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメート
tert-ブチル(R)-(1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)カルバメート(1.69g)、炭酸カリウム(967mg、7mmol)、DMF(10mL)及びD3-ヨードメタン(0.41mL、6.62mmol)を合わせ、22時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄した。シリカ上で蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、tert-ブチル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメートを得た。
ステップ4:(R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩
ジオキサン(10mL)中でtert-ブチル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメート(1.19g、4.68mmol)及び4N HClを合わせ、20時間攪拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、(R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩を得た。
ステップ5:(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメート
4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.09g、5.4mmol)及びジクロロメタン(20mL)を窒素雰囲気下で合わせた。(R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(857mg、4.5mmol)に続いてピリジン(0.87mL、10.8mmol)を加えた。3時間後、反応混合物をシリカ上で蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメートを得た。
4-ニトロフェニル(ベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(中間体31)
Figure 2022538863000036
中間体をJournal of Medicinal Chemistry, 59(7), 3215-3230; 2016年に報告された文献での手順に従ってベンゾフラン-4-カルボニトリルから合成した。
以下の中間体は、市販で得た、又は続いて記載されている方法を介して作製した。
Figure 2022538863000037
(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体33)
Figure 2022538863000038
ステップ1:tert-ブチル(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol)及び4-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.20g、6.81mmol)から方法Eに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex/EtOAc)による精製によって、標題化合物を得た。
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34)
Figure 2022538863000039
ステップ1:tert-ブチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.99mmol)及び3,4-ジフルオロピリジン(0.57g、4.99mmol)から方法Dに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィー(勾配溶出i-hexからi-hex中の50% EtOAc)による精製によって、標題化合物を得た。
ステップ2:(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(527mg、1.78mmol)から方法Cに従って標題化合物(1.78mmol)を得た。
(S)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体36)
Figure 2022538863000040
ステップ1:tert-ブチル(S)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.99mmol)及び3,4-ジフルオロピリジン(0.57g、4.99mmol)から方法Dに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。
ステップ2:(S)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル(S)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(239mg、0.81mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得た。
(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37)
Figure 2022538863000041
ステップ1:方法Eに従った。
tert-ブチル(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol)及び3-フルオロ-4-ブロモピリジン(1.2g、6.81mmol)。フラシュシリカクロマトグラフィー(勾配溶出i-hexからi-hex中の50% EtOAc)による精製によって、標題化合物を得た。
ステップ2:(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジンHCl
tert-ブチル(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.47g、4.98mmol)から方法Cに従って標題化合物を得た。
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体38)
Figure 2022538863000042
ステップ1:tert-ブチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4-ブロモ-3-フルオロピリジン(250mg、1.42mmol)及びtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(313mg、1.56mmol)から方法Eに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中の5～100% EtOAc)による精製によって、標題化合物を得、次のステップで使用した。
ステップ2:(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン
ジオキサン(1mL)中でtert-ブチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(166mg、0.56mmol)、アセトニトリル(10mL)及び4N HClを合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、トルエンと共沸させ、標題化合物の粗生成物2HCl塩を得、次のステップで粗生成物として使用した。
(S)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体39)
Figure 2022538863000043
ステップ1:tert-ブチル(S)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4-ブロモ-3-フルオロピリジン(250mg、1.42mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(313mg、1.56mmol)から方法Eに従った。粗生成物材料をInterchim逆相C18カラムによって1%ギ酸を含むアセトニトリル及び水中で精製し、標題化合物を得た。
ステップ2:(S)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン
tert-ブチル(S)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(172mg、0.56mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得、次のステップで粗生成物として使用した。
(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40)
Figure 2022538863000044
ステップ1:tert-ブチル(2R,6R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン中の3,4-ジフルオロピリジン(268mg、2.33mmol)、tert-ブチル(2R,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.33mmol)及びTEA(1.0mL、7.0mmol)の懸濁液を100℃で5日間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機物を分離し、水及び食塩水で洗浄した後、相分離器に通し、乾燥状態に濃縮した。粗生成物材料をi-hex中の勾配カラムクロマトグラフィー0～60% EtOAcによって部分的に精製し、標題化合物を得た。粗生成物を次のステップで使用した。
ステップ2:(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル(2R,6R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(191mg、0.61mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得た。粗生成物を次のステップで使用した。
(3R,5R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体41)
Figure 2022538863000045
ステップ1:tert-ブチル(2R,6R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
4-ブロモ-2-フルオロピリジン(373mg、2.12mmol)及びtert-ブチル (2R,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.33mmol)から方法Eに従った。勾配カラムクロマトグラフィー、イソ-ヘキサン中の0～100% EtOAcによる精製によって、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.39 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.03 (1H, s), 4.25 - 4.24 (2H, m), 3.71 (2H, dd, J=3.8, 12.1 Hz), 3.36 (2H, d, J=11.9 Hz), 1.50 (9H, s), 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz).
ステップ2:(3R,5R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル(2R,6R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.56g、1.81mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得た。粗生成物を次のステップで使用した。
(R)-3-エチル-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体42)
Figure 2022538863000046
ステップ1:tert-ブチル(R)-2-エチル-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(R)-2-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.50g、2.33mmol)及び3,4-ジフルオロピリジン(0.27g、2.33mmol)から方法Eに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hexからi-hex中の100% EtOAc勾配溶出)による精製によって、標題化合物を得た。
ステップ2:(R)-3-エチル-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル(R)-2-エチル-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(493mg、1.59mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得た。粗生成物を次のステップで使用した。
最終化合物を前述の中間体から下に記載されている合成を介して合成した。
実施例1
(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000047
中間体37(250mg、1.08mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1, 341mg、1.08mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.06分 (分析方法1) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.80 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.91 - 6.89 (2H, m), 6.82 - 6.76 (3H, m), 6.50 - 6.48 (1H, m), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.33 - 4.29 (1H, m), 3.86 - 3.77 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.20 - 3.09 (2H, m), 2.99 - 2.90 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.5 Hz), 6.83 - 6.75 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.89 - 4.81 (1H, m), 4.36 - 4.32 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (2H, dd, J=12.5, 19.8 Hz), 3.19 - 3.09 (2H, m), 2.98 - 2.90 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例2
(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022538863000048
DCM(2mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(100mg、0.497mmol)、DCM(2mL)中の(R)-1-(3-メトキシフェニル)エタン-1-オール(75mg、0.493mmol)並びにDCM(5mL)中の(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、134mg、0.493mmol)及びTEA(0.21mL、1.48mmol)から方法Aに従った。3日後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥状態に濃縮した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 374 (M+H)+, RT 3.37分 (分析方法2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.30 - 7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 6.49 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.14 (1H, s), 5.83 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.46 - 4.39 (1H, m), 4.05 - 3.98 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.70 - 3.64 (1H, m), 3.54 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.42 - 3.25 (2H, m), 3.12 - 3.04 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例3
(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000049
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体4、0.222mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.222mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物(48mg)を得た。LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.83 - 6.76 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 5.29 - 5.23 (1H, m), 4.42 - 4.36 (1H, m), 3.96 - 3.79 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.42 - 3.34 (2H, m, 不明瞭), 3.19 - 3.10 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例4
(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000050
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)カルバメート(中間体5、0.138mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.138mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.26分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.80 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.1, 6.0 Hz), 7.18 - 7.15 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 5.31 - 5.23 (1H, m), 4.39 - 4.34 (1H, m), 3.95 - 3.77 (3H, m), 3.39 - 3.29 (2H, m, 不明瞭), 3.34 (2H, s), 3.17 - 3.08 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例5
(R)-N-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000051
4-ニトロフェニル((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)カルバメート(中間体6、0.213mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.213mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.19分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.14 - 7.10 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.0, 4.3 Hz), 6.43 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 4.49 (2H, dd, J=15.5, 18.6 Hz), 4.33 (1H, ddd, J=3.3, 6.6, 13.3 Hz), 3.94 - 3.78 (3H, m), 3.44 - 3.36 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例6
(R)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000052
4-ニトロフェニル(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)カルバメート(中間体7、0.237mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.237mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.95分 (分析方法1) , 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.9 Hz), 6.78 - 6.73 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 5.96 (2H, s), 4.41 - 4.30 (3H, m), 3.93 - 3.77 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例7
(R)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000053
4-ニトロフェニル((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)カルバメート(中間体8、0.227mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.227mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.98分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.80 - 6.74 (4H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 4.40 - 4.25 (7H, m), 3.93 - 3.77 (3H, m), 3.43 - 3.35 (2H, m), 3.21 - 3.13 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例8
(R)-N-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000054
(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩 (中間体37、145mg、0.63mmol)及び4-ニトロフェニル(ベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(中間体9、200mg、0.63mmol)から方法Bに従った。SCXによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.82 - 7.76 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.29 - 7.17 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=1.0, 2.3 Hz), 6.78 - 6.75 (1H, m), 6.42 (1H, t, J=2.2 Hz), 4.67 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.39 - 4.32 (1H, m), 3.95 - 3.78 (3H, m), 3.39 (2H, d, J=19.5 Hz), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例9及び10
(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000055
4-ニトロフェニル-(1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体10、0.70mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、0.56mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのSFCによる精製によって、標題化合物を得た。
実施例9:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.34分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=7.1, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.8, 4.1 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 5.87 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.44 - 4.38 (1H, m), 3.95 - 3.80 (3H, m), 3.45 - 3.36 (2H, m), 3.19 - 3.11 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.3分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 55% IPA).
実施例10:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.78分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.44 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=7.0, 8.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.9, 4.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.1, 2.1 Hz), 5.88 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.41 - 4.36 (1H, m), 3.98 - 3.89 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=1.2, 13.2 Hz), 3.44 - 3.38 (2H, m), 3.44 - 3.37 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.13分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 55% IPA).
実施例11
(R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000056
4-アミノメチル-2-メチル-インダゾール二塩酸塩(65mg、0.331mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、90mg、0.331mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.79分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.29 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=6.8, 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.42 (1H, dd, J=2.3, 2.3 Hz), 4.67 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.39 - 4.34 (1H, m), 4.23 (3H, s), 3.96 - 3.77 (3H, m), 3.44 - 3.37 (2H, m), 3.20 - 3.12 (1H, m), 1.24 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例12
(R)-N-((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000057
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタン-1-アミン二塩酸塩(45mg、0.224mmol)及び(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体37、60mg、0.224mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J=4.5, 4.5 Hz), 5.97 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.13 - 5.05 (1H, m), 4.39 - 4.36 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.77 - 3.69 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例13
(R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000058
(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体33、54mg、0.23mmol)及び中間体3(75mg、0.23mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.27分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.82 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.5, 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.1, 7.1 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.46 (1H, s), 5.22 - 5.17 (1H, m), 4.19 - 4.17 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.94 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.69 - 3.64 (1H, m), 3.17 - 2.94 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.5 Hz).
実施例14
(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000059
(R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体33、63mg、0.19mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11、43mg、0.19mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって、標題化合物を得た。パーセンテージee:100%。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.82 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.53 - 7.48 (1H, m), 7.38 - 7.35 (1H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.45 (1H, s), 5.20 - 5.12 (1H, m), 4.20 - 4.16 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=1.1, 12.4 Hz), 3.92 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.69 - 3.64 (1H, m), 3.16 - 2.94 (3H, m), 1.36 - 1.33 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 3.36分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% IPA).
実施例15
(2R,6R)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000060
(3R,5R)-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体41、85mg、0.316mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、100mg、0.316mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 4.08分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.82 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.82 - 6.79 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 5.05 - 4.96 (1H, m), 4.36 (2H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 3.83 - 3.77 (5H, m), 3.57 (2H, d, J=11.6 Hz), 1.52 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.28 (6H, d, J=6.7 Hz).
実施例16
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000061
ステップ1:(R)-4-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(162mg、087mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、250mg、079mmol)から方法Bに従い、標題化合物を得た。
ステップ2:(R)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸
tert-ブチル(R)-4-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.248mmol)から方法Cに従い、標題化合物を得た。粗生成物を次のステップで使用した。
ステップ3:(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
トルエン(1mL)中で(R)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸(65mg、0.247mmol)、3-フルオロ-4-ヨードピリジン(110mg、0.494mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(95mg、0.988mol)、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (16mg、0.025mmol)を混合し、N2で10分間脱ガスした後、CEMマイクロ波で1時間、115℃で加熱した。反応物にEtOAcを加え、食塩水で洗浄し、SPEカートリッジに通して乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 2.93分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 4.87 - 4.79 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz).
実施例17
(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022538863000062
r.t.でDCM(5mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(132mg、0.657mmol)撹拌溶液にDCM(5mL)中の(R)-1-(3-メトキシフェニル)エタン-1-オール(100mg、0.657mmol)及びTEA(0.27mL、1.97mmol)の溶液を滴下で加えた。混合物をr.t.で30分間撹拌し、次いで1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、167mg、0.657mmol)で処理した。2日後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥状態に濃縮した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 360 (M+H)+, RT 2.30分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.30 - 7.25 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.89 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 5.81 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.72 - 3.64 (4H, m), 3.26 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 1.56 (3H, d, J=6.5 Hz).
実施例18
(R)-N-(1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000063
(R)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.414mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.414mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 2.96分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.03 - 6.94 (4H, m), 5.13 - 5.08 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.36 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例19
(R)-N-(1-(2-ブロモフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000064
(R)-1-(2-ブロモフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.414mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.414mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.18 - 7.13 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 5.14 - 5.09 (1H, m), 3.51 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.24 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz).
実施例20
(R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000065
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体23、0.60mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.60mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、微量の(S)異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 3.05分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.09 - 6.98 (4H, m), 5.24 - 5.15 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.51 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.23 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 4.28分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 25% IPA).
実施例21
(R)-N-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000066
1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、40mg、0.19mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11、63mg、0.19mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。パーセンテージee:84.1%。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2.62分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J=6.3, 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.09 - 6.99 (2H, m), 5.18 - 5.09 (1H, m), 3.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.24 (4H, t, J=5.0 Hz), 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 1.7分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 25% EtOH).
実施例22及び23
N-(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(鏡像異性体1)
及びN-(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(鏡像異性体2)
Figure 2022538863000067
1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、74mg、0.34mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12、115mg、0.34mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって、標題化合物を得た。
実施例22:パーセンテージee:98.2%。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.13分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.08 - 7.99 (2H, m), 7.22 - 7.13 (2H, m), 7.03 - 6.97 (1H, m), 6.91 - 6.86 (1H, m), 5.23 - 5.16 (1H, m), 3.52 - 3.48 (4H, m), 3.28 - 3.24 (4H, m), 1.36 - 1.33 (3H, m); SFC RT 1.76分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% EtOH).
実施例23:パーセンテージee:100%。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.13分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.17 (2H, dd, J=5.8, 26.2 Hz), 7.36 - 7.26 (2H, m), 7.16 - 7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 5.32 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.65 - 3.62 (4H, m), 3.42 - 3.36 (4H, m), 1.48 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 2.73分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% EtOH).
実施例24
(R)-N-(1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000068
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体4、0.222mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.222mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 3.15分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.04 - 6.99 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=3.1, 8.8 Hz), 5.27 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.66 - 3.62 (4H, m), 3.42 - 3.37 (4H, m), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 2.59分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例25
4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000069
(3-メトキシフェニル)メタンアミン(0.31mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.31mmol)から方法Aに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 2.97分 (分析方法2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26 - 7.16 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.86 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.8, 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.51 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.24 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz).
実施例26
N-(1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000070
1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、40mg、0.19mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体13、170mg、0.50mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。ee:49.1%。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.30 - 7.15 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.36 - 5.28 (1H, m), 3.50 - 3.44 (4H, m), 3.23 - 3.18 (4H, m), 1.48 - 1.45 (3H, m); SFC RT 4.06分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 30% MeOH).
実施例27
(R)-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000071
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(45mg、0.224mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、57mg、0.224mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって凍結乾燥後に標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.00分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 6.83 - 6.81 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J=3.2, 5.7 Hz), 5.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.07 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.63 (4H, dd, J=3.9, 6.3 Hz), 3.42 - 3.38 (4H, m), 1.49 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例28
(R)-N-(1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000072
(R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.56mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.56mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.13分 (分析方法2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.3, 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.84 - 4.75 (1H, m), 4.53 - 4.47 (2H, m), 3.47 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.23 - 3.15 (6H, m), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例29
(R)-N-(1-(ベンゾフラン-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000073
(R)-1-(ベンゾフラン-4-イル)エタン-1-アミン(0.5mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.5mmol)から方法Aに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.39分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 - 6.98 (2H, m), 5.25 - 5.16 (1H, m), 3.53 - 3.48 (4H, m), 3.22 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz).
実施例30
(R)-N-(1-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000074
(R)-1-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.430mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.430mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 399 (M+H)+, RT 2.62分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.11 - 7.00 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.92 - 4.86 (1H, m), 3.62 (4H, dd, J=3.7, 6.4 Hz), 3.40 (4H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.17 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.02 (1H, d, J=15.4 Hz), 1.48 - 1.44 (9H, m); SFC RT 1.4分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 25% MeOH).
実施例31
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000075
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)カルバメート(中間体5、0.138mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.138mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.65分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.30 - 7.26 (1H, m), 7.19 - 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.63 (1H, s), 5.26 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.65 - 3.59 (4H, m), 3.40 - 3.36 (4H, m), 2.47 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz); SFC RT 1.95分 (SFC1, LUXセルロース-3 + 0.1% DEAISO 15% MeOH).
実施例32及び33
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(S)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000076
4-ニトロフェニル(R)-(1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)カルバメート(中間体14、0.91mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.65mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例32:LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.15分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.01 - 6.94 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.84 - 5.75 (1H, m), 4.40 - 4.35 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.08 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.88 - 2.79 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.3分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例33:LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.15分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.1, 7.8 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.02 - 6.97 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.81 - 5.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.52 - 3.48 (4H, m), 3.24 - 3.19 (4H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz); SFC RT 2.46分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例34及び35
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(S)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000077
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体10、1.31mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.65mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例34:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.72分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.02 - 6.97 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.81 - 5.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.50 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.22 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz); SFC RT 4.33分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 25% MeOH).
実施例35:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.71分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.1, 9.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=7.2, 8.9 Hz), 7.05 - 6.98 (2H, m), 5.87 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.68 - 3.64 (4H, m), 3.42 - 3.38 (4H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz) SFC RT 5.37分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 25% MeOH).
実施例36
(R)-N-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000078
1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、137mg、0.633mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)カルバメート(中間体15、232mg、0.633mmol)から方法Bに従った。キラルSFCを介する精製によって標題化合物(純度97.2%、100% ee)を得た。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.13分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.26 - 8.18 (2H, m), 7.05 - 6.95 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 5.16 - 5.08 (1H, m), 4.96 - 4.92 (1H, m), 3.62 - 3.50 (4H, m), 3.32 - 3.28 (4H, m), 1.55 (3H, d, J=49.3 Hz); SFC RT 1.96分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 20% MeOH).
実施例37
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000079
4-ニトロフェニル(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)カルバメート(中間体7、0.237mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.237mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 2.91分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.83 - 6.80 (2H, m), 6.76 - 6.73 (1H, m), 5.97 (2H, s), 4.39 (2H, s), 3.64 - 3.60 (4H, m), 3.41 - 3.37 (4H, m).
実施例38
N-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000080
1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、137mg、0.63mmol)及び4-ニトロフェニル(ベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(中間体9、200mg、0.63mmol)から方法Bに従った。SCXによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.02分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 - 8.12 (2H, m), 7.78 - 7.77 (1H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.30 - 7.19 (2H, m), 7.03 - 6.99 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.65 - 3.61 (4H, m), 3.42 - 3.33 (4H, M).
実施例39
N-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イルメチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000081
ベンゾ[d]オキサゾール-7-イルメタンアミン塩酸塩(0.542mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.542mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 2.38分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.77 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.40 - 7.30 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.52 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J=5.0, 5.0 Hz).
実施例40
N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000082
4-ニトロフェニル((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)カルバメート(中間体8、0.227mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、0.227mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.89分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 6.82 - 6.73 (3H, m), 4.38 (2H, s), 4.33 - 4.24 (4H, m), 3.65 - 3.61 (4H, m), 3.43 - 3.38 (4H, m).
実施例41
N-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000083
4-ニトロフェニル((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)カルバメート(中間体6、75mg、0.213mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体32、54mg、0.213mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 4.00分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.35 - 7.30 (1H, m), 7.16 - 7.09 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.94 - 3.90 (4H, m), 3.74 - 3.70 (4H, m).
実施例42
(R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000084
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、50mg、0.21mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-クロロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3、69mg)から方法Bに従った。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.34分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.55 - 7.50 (1H, m), 7.45 - 7.34 (2H, m), 7.31 - 7.24 (1H, m), 7.07 - 6.99 (2H, m), 5.26 - 5.20 (1H, m), 4.43 - 4.39 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.63 (2H, dd, J=12.4, 21.7 Hz), 3.25 - 3.15 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=3.2, 12.3 Hz), 2.95 - 2.85 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例43
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000085
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジンHCl(中間体34、1.08mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、1.08mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.14分 (分析方法1) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.91 - 6.89 (2H, m), 6.82 - 6.76 (2H, m), 4.90 - 4.81 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J=3.0, 6.3 Hz), 3.89 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.19 - 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.22分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例44
(R)-N-((R)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000086
(R)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.384mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.384mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.53分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 - 8.14 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.03 - 6.93 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.16 - 5.09 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.57 (2H, dd, J=12.5, 22.4 Hz), 3.19 - 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.4, 12.3 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例45
(R)-N-((R)-1-(2-ブロモフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000087
(R)-1-(2-ブロモフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.384mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.384mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 421 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.17 - 7.12 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 5.28 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.43 - 4.36 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.5, 12.5 Hz), 3.41 - 3.32 (1H, m, 不明瞭), 3.18 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 3.05 - 2.96 (1H, m), 1.47 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例46
(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022538863000088
r.t.でDCM(2mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(100mg、0.497mmol)撹拌溶液にDCM(2mL)中の(R)-1-(3-メトキシフェニル)エタン-1-オール(75mg、0.493mmol)溶液を滴下で加えた。混合物をr.t.で15分間撹拌し、次いでDCM(5mL)中の(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、134mg、0.493mmol)及びTEA (0.21mL、1.48mmol)で処理した。3日後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥状態に濃縮した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 374 (M+H)+, RT 3.39分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.89 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J=5.6, 7.9 Hz), 5.83 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.45 (1H, dd, J=2.9, 6.1 Hz), 4.06 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.59 - 3.51 (2H, m), 3.39 - 3.30 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.95 - 2.86 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例47及び48
(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-N-((S)-1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000089
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、79mg、0.29mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12、100mg、0.29mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって標題化合物を得た:
実施例47:%ee: 100%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.03 (2H, dd, J=5.8, 27.5 Hz), 7.22 - 7.12 (2H, m), 7.02 - 6.97 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 5.20 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.30 - 4.24 (1H, m), 3.83 - 3.78 (1H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 3.28-3.22 (1H, MeOHで不明瞭) 3.08 - 3.02 (1H, m), 2.91 - 2.83 (1H, m), 1.35 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8 Hz); SFC RT 1.5分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% EtOH).
実施例48:%ee: 95.7%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.15 (2H, dd, J=5.8, 27.0 Hz), 7.36 - 7.26 (2H, m), 7.16 - 7.10 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 5.35 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.35 (1H, s), 3.98 - 3.92 (1H, m), 3.80 - 3.68 (2H, m), 3.41-3.34 (1H, MeOHで不明瞭), 3.16 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.49 - 1.47 (3H, m), 1.35 - 1.32 (3H, m); SFC RT 2.15分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% EtOH).
実施例49
(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000090
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体4、0.222mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.222mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.03 - 6.98 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=3.1, 8.8 Hz), 5.27 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.43 - 4.38 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.81 - 3.70 (5H, m), 3.42 - 3.35 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.7, 12.5 Hz), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例50
(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000091
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、63mg、0.19mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11、50mg、0.19mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって標題化合物を得た。%ee: 100%. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.23分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J=6.3, 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.26 - 7.20 (1H, m), 7.03 - 6.97 (2H, m), 5.19 - 5.11 (1H, m), 4.36 - 4.33 (1H, m), 3.90 - 3.85 (1H, m), 3.63 - 3.53 (2H, m), 3.20 - 3.11 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.34 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 1.4分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% EtOH).
実施例51
(R)-N-((R)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000092
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、179mg、0.67mmol)及び4-ニトロフェニル(1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体16、223mg、0.67mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって標題化合物を得た。%ee: 100%. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.61分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=23.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=26.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J=42.7 Hz), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=19.0 Hz), 6.56-6.55 (1H, m), 4.91 (1H, q, J=37.9 Hz), 4.40 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=52.2 Hz), 3.78 - 3.68 (3H, m), 3.17 (1H, dd, J=42.7 Hz), 3.01 - 2.96 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=45.1 Hz), 1.31 (3H, d, J=45.1 Hz); SFC RT 2.82分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 30% IPA).
実施例52
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000093
(R)-1-(ピリジン-3-イル)エタン-1-アミン(0.331mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.331mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 344 (M+H)+, RT 2.72分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.55 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 7.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.8, 8.1 Hz), 5.01 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.73 (2H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 3.43 -3.28 (1H, m, 不明瞭), 3.17 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 3.04 - 2.94 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例53
(R)-N-((R)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000094
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、189mg、0.70mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体17、235mg、0.70mmol)から方法Bに従った。分取-HPLC及びキラルSFCによる精製によって標題化合物を得た。%ee: 100%. LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.10分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 - 8.16 (2H, m), 7.06 - 6.93 (2H, m), 6.87 - 6.83 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=5.5, 8.0 Hz), 5.03 - 4.98 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.18 - 4.14 (1H, m), 3.89 - 3.89 (3H, m), 3.63 - 3.54 (2H, m), 3.36 - 3.27 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J=3.6, 12.2 Hz), 2.98 - 2.90 (1H, m), 1.50 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.35 - 1.32 (3H, m).
実施例54
(R)-N-(2-クロロベンジル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000095
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、90mg、0.39mmol)及び4-ニトロフェニル(2-クロロベンジル)カルバメート(中間体2、119mg、0.39mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 363 (M+H)+, RT 2.57分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.32 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.40 - 7.31 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=5.6, 5.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 4.42 - 4.33 (3H, m), 3.94 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.65 (2H, dd, J=12.5, 27.4 Hz), 3.30 - 3.19 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 2.99 - 2.90 (1H, m), 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例55
(R)-N-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000096
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、258mg、0.80mmol)及び4-ニトロフェニル(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)カルバメート(中間体18、216mg、0.80mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.03分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.28 - 8.26 (1H, m), 8.18 - 8.14 (1H, m), 7.14 - 6.98 (3H, m), 6.86 - 6.79 (2H, m), 4.35 - 4.21 (3H, m), 3.91 - 3.85 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.22-3.13 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.92 - 2.83 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例56
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000097
4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.50mmol、1eq)、(2-メトキシピリジン-3-イル)メタンアミン(0.50mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.50mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。LCMS (ES+) 360 (M+H)+, RT 2.21分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.9, 5.1 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.2, 7.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.8, 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J=5.1, 7.3 Hz), 4.41 - 4.35 (3H, m), 3.99 (3H, s), 3.97 - 3.91 (1H, m), 3.79 - 3.70 (2H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.24 - 3.16 (1H, m), 3.08 - 3.00 (1H, m), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例57
(R)-N-((R)-1-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000098
(R)-1-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.430mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.430mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.66分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.95 - 4.89 (1H, m), 4.42 - 4.35 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.72 (2H, dd, J=12.9, 12.9 Hz), 3.38 - 3.30 (1H, m, 不明瞭), 3.19 - 3.14 (2H, m), 3.04 - 2.98 (2H, m), 1.48 - 1.44 (9H, m), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例58及び59
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((S)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000099
4-ニトロフェニル(R)-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体19、0.50mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.50mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例58:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.70分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.97 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.0, 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.31 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 4.34 - 4.32 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.90 - 2.83 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.83分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% MeOH).
実施例59:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.69分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.0, 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J=5.5, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.32 - 5.27 (1H, m), 4.32 - 4.29 (1H, m), 3.93 - 3.87 (1H, m), 3.63 - 3.51 (2H, m), 3.21 - 3.12 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.5, 12.5 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.6分 (SFC4, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 20% MeOH).
実施例60
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000100
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-メチルベンゾフラン-4-イル)エチル)カルバメート(中間体5、0.138mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.138mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.25分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.9, 6.0 Hz), 7.18 - 7.16 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.63 (1H, s), 5.28 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.9, 14.7 Hz), 3.38 - 3.29 (1H, m, 不明瞭), 3.18 (1H, dd, J=3.7, 12.5 Hz), 3.06 - 2.97 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 3.56分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 30% MeOH).
実施例61及び62
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000101
(R)-(1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)エチル)カルバメート(中間体20、0.59mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.59mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例61:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.81分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.56 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.02 - 6.95 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.19 - 5.14 (1H, m), 4.35 - 4.33 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.57 (2H, dd, J=12.0, 22.4 Hz), 3.19 - 3.09 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.90 - 2.81 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 1.5分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% IPA).
実施例62:LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.80分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.56 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.02 - 6.96 (2H, m), 6.90 - 6.85 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=0.9, 2.3 Hz), 5.19 - 5.11 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.94 - 3.87 (1H, m), 3.63 - 3.51 (2H, m), 3.19 - 3.09 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.90 - 2.80 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.5 Hz); SFC RT 2.06分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% IPA).
実施例63及び64
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド (R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000102
4-ニトロフェニル(R)-(1-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)エチル)カルバメート(中間体14、0.91mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.65mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例63:LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.66分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.01 - 6.94 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.84 - 5.75 (1H, m), 4.40 - 4.35 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.17 - 3.08 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=3.5, 12.4 Hz), 2.88 - 2.79 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例64:LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.68分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.0, 7.8 Hz), 7.26 - 7.22 (2H, m), 7.02 - 6.97 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.83 - 5.78 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.93 - 3.88 (1H, m), 3.56 (2H, dd, J=12.9, 31.7 Hz), 3.15 - 3.07 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=3.6, 12.4 Hz), 2.88 - 2.80 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.46分 (SFC1, YMCアミロース-C + 0.1% DEAISO 30% MeOH).
実施例65及び66
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド及び(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000103
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体10、0.67mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.56mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例65:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.75分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=7.1, 9.0 Hz), 7.04 - 6.96 (2H, m), 5.87 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.44 - 4.39 (1H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.78 - 3.71 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 - 3.16 (1H, m), 3.06 - 2.98 (1H, m), 2.86 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.02分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 55% IPA).
実施例66:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=7.0, 8.9 Hz), 7.04 - 6.97 (2H, m), 5.89 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.44 - 4.37 (1H, m), 4.00 - 3.94 (1H, m), 3.79 - 3.69 (2H, m), 3.43 - 3.37 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.07 - 2.99 (1H, m), 2.87 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.68分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 55% IPA).
実施例67
(R)-N-((R)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000104
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、147mg、0.633mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)カルバメート(中間体15、147mg、0.633mmol)から方法Bに従った。キラルSFCを介する精製によって標題化合物を得た(99.6%純度、99.7% ee)。LCMS (ES+) 423 (M+H)+、RT 3.21分(分析方法3)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.04 - 7.00 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 7.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 5.16 - 5.08 (1H, m), 4.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.18 - 4.14 (1H, m), 3.91 - 3.86 (1H, m), 3.62 - 3.55 (2H, m), 3.36 - 3.28 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J=3.6, 12.4 Hz), 2.98 - 2.90 (1H, m), 1.55 (3H, d, J=7.7 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 1.93分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 20% MeOH).
実施例68
(R)-N-((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000105
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(45mg、0.224mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、60mg、0.224mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(22mg)を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.79 - 6.71 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 5.96 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.08 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.43 - 4.35 (1H, m), 3.94 - 3.77 (3H, m), 3.42 - 3.36 (2H, m), 3.19 - 3.10 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例69及び70
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000106
4-ニトロフェニル(R)-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)カルバメート(中間体21、0.67mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.56mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及び、異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例69:LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.89分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.46 - 7.43 (1H, m), 7.34 - 7.26 (2H, m), 7.07 - 6.99 (2H, m), 5.44 - 5.38 (1H, m), 4.43 - 4.35 (1H, m), 3.99 - 3.94 (1H, m), 3.79 - 3.70 (2H, m), 3.41 - 3.37 (1H, m), 3.22 - 3.16 (1H, m), 3.06 - 2.98 (1H, m), 2.68 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz). SFC RT 2.34分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% MeOH).
実施例70:LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.89分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.06 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.88 (2H, dd, J=5.8, 8.3 Hz), 5.28 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.28 - 4.25 (1H, m), 3.87 - 3.82 (1H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 3.29 - 3.24 (1H, m), 3.10 - 3.03 (1H, m), 2.94 - 2.85 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, dd, J=7.1, 7.1 Hz). SFC RT 1.93分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% MeOH).
実施例71及び72
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((R)-1-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
及び(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((S)-1-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000107
1-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(100mg、0.472mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、127mg、0.472mmol)から方法Aに従った。分取HPLC及び材料の一部のキラルSFCによる精製によって標題化合物を得た:
実施例71:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.32分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 8.18 (2H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.21 - 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J=5.5, 8.2 Hz), 5.64 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.29 - 5.20 (1H, m), 4.24 - 4.22 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.85 - 3.79 (1H, m), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.7, 12.3 Hz), 2.91 - 2.83 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.25 - 1.22 (3H, m); 98 % e.e. SFC RT 1.37分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例72:LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.30分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 8.22 (2H, dd, J=2.8, 2.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J=5.5, 8.2 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.30 - 5.24 (1H, m), 4.29 - 4.26 (1H, m), 4.19 (3H, s), 3.85 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.60 (2H, dd, J=12.2, 20.5 Hz), 3.31 - 3.23 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 12.3 Hz), 2.95 - 2.87 (1H, m), 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz); 91% e.e. SFC RT 1.95分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例73
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルメチル(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022538863000108
DCM(3mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(68mg、0.337mmol)溶液をDCM(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルメタノール(50mg、0.337mmol)及びTEA (0.14mL、1.01mmol)の懸濁液で処理した。懸濁液を20分間撹拌し、(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、92mg、0.337mmol)で処理し、さらに18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(x3)で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥状態に濃縮した。分取HPLCによる精製によって標題化合物(22mg)を得た。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J=6.8, 9.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 5.42 (2H, d, J=2.3 Hz), 4.43 - 4.38 (1H, m), 4.00 - 4.00 (1H, m), 3.58 - 3.48 (2H, m), 3.41 - 3.32 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=2.9, 12.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J=11.2, 11.2 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.5 Hz).
実施例74
(R)-N-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミドヘミホルメート
Figure 2022538863000109
4-ニトロフェニル((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)カルバメート(中間体6、0.213mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.213mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(89mg)を得た。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.17分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.22 - 8.19 (1.5H, m), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.15 - 7.10 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J=5.9, 8.3 Hz), 4.49 (2H, dd, J=15.5, 19.4 Hz), 4.38 - 4.32 (1H, m), 3.96 - 3.91 (1H, m), 3.81 - 3.72 (2H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.6, 12.7 Hz), 3.10 - 3.01 (1H, m), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例75
(R)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000110
4-ニトロフェニル(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)カルバメート (中間体7、0.237mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.237mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(63mg)を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.45分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.18 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.81 (2H, d, J=4.9 Hz), 6.77 - 6.72 (1H, m), 5.97 (2H, s), 4.45 - 4.31 (3H, m), 3.95 - 3.90 (1H, m), 3.78 - 3.69 (2H, m), 3.40 - 3.36 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.7, 12.5 Hz), 3.06 - 2.98 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例76
(R)-N-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000111
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34,145mg、0.63mmol)及び4-ニトロフェニル(ベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(中間体9、200mg、0.63mmol)から方法Bに従った。SCXによる精製によって標題化合物(75mg)を得た。LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.06分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 - 8.10 (2H, m), 7.78 - 7.76 (1H, m), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.30 - 7.19 (2H, m), 7.02 - 6.98 (2H, m), 4.68 (2H, d, J=16.5 Hz), 4.39 - 4.33 (1H, m), 3.98 - 3.91 (1H, m), 3.79 - 3.68 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=26.9 Hz), 3.22 - 3.16 (1H, m), 3.06 - 2.98 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz); SFC RT 2.84分 (SFC1, LUXセルロース-3 + 0.1% DEA5_55% MeOH).
実施例77
(R)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミドホルメート
Figure 2022538863000112
4-ニトロフェニル((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)カルバメート(中間体8、0.227mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.227mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(75mg)を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.00分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.21 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J=5.7, 8.3 Hz), 6.79 - 6.74 (3H, m), 4.39 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.37 - 4.25 (5H, m), 3.96 - 3.91 (1H, m), 3.83 - 3.72 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J=3.4, 11.9 Hz), 3.24 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.11 - 3.02 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例78
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000113
4-アミノメチル-2-メチル-インダゾール塩酸塩(0.331mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、0.331mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(45mg)を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.28分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.30 (1H, s), 8.22 - 8.19 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=6.8, 8.7 Hz), 7.05 - 7.00 (2H, m), 4.68 (2H, dd, J=16.2, 19.8 Hz), 4.42 - 4.36 (1H, m), 4.24 (3H, s), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.81 - 3.71 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.10 - 3.01 (1H, m), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例79
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000114
(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩(100mg、0.506mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、136mg、0.506mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(15mg)を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 2.45分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 4.94 - 4.89 (2H, m), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.32 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.78 - 3.69 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=3.6, 12.5 Hz), 3.08 - 2.99 (1H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例80
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチル-N-(キノリン-5-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000115
キノリン-5-イルメタンアミン(44mg、0.280mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、75mg、0.280mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(12mg)を得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 2.81分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.89 - 8.88 (1H, m), 8.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.79 - 7.74 (1H, m), 7.65 - 7.59 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 4.92 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.38 - 4.37 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.77 - 3.68 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.7, 12.6 Hz), 3.06 - 2.98 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例81
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル-2,2,2-d3)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000116
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、50mg、0.21mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバメート(中間体29、68mg、0.21mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た(49mg)。LCMS (ES+) 379 (M+H)+, RT 2.55分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 - 7.23 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.6, 8.1 Hz), 6.94 (2H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 6.86 - 6.78 (2H, m), 4.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.62 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.23 - 3.13 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.3, 12.4 Hz), 2.94 - 2.85 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例82
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000117
(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体34、90mg、0.39mmol)及び4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)カルバメート(中間体30、124mg、0.39mmol)から方法Bに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た(80mg)。LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 3.15分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 - 7.23 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 6.96 - 6.92 (2H, m), 6.86 - 6.80 (2H, m), 4.94 - 4.84 (1H, m), 4.42 - 4.34 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.62 (2H, dd, J=12.0, 22.1 Hz), 3.23 - 3.13 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=3.2, 12.3 Hz), 2.94 - 2.85 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例83
(R)-2-エチル-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000118
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、0.190mmol)及び(R)-3-エチル-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(中間体42、0.190mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(54mg)を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.62分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J=7.1 Hz), 6.81 - 6.77 (1H, m), 4.94 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.19 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 3.99 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.85 - 3.81 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=1.4, 11.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J=3.2, 13.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 12.6 Hz), 3.01 - 2.92 (1H, m), 1.88 - 1.73 (2H, m), 1.48 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz).
実施例84及び85
(S)-2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
及び(R)-2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
Figure 2022538863000119
ステップ1:tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
DMF(2.0mL)中のtert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.829mmol)のr.t.撹拌溶液をNaH(60%、50mg、1.24mmol)で処理した。10分後、1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゼン(182mg、0.829mmol)を加え、反応物を24時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mLx1)、水(10mLx1)及び食塩水(10mLx1)で洗浄し、有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。化合物をさらには精製せずに次のステップで使用した。
ステップ2:2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
ジオキサン中の4M HCl(2.1mL、8.30mmol)をMeOH (3.0mL)中のtert-ブチル2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(315mg、0.830mmol)の溶液に加えた。反応物にマイクロ波を100℃で10分間照射した。反応物を減圧下で濃縮し残留物を、SCX-2カラムにかけた。メタノールに続くMeOH中の3M NH3による溶出で標題化合物を得た。
ステップ3:(S)-2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン及び(R)-2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
DMF(1.0mL)中の2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(244mg、0.874mmol)に3,4-ジフルオロピリジン(101mg、0.874mmol)及びCs2CO3 (285mg、0.874mmol)を加えた。反応物を100℃で24時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(10mLx1)、水(10mLx1)及び食塩水(10mLx1)で洗浄し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をSCX-2カラムにかけ、メタノールに続いてMeOH中の3M NH3で溶出し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0～100%酢酸エチル/シクロヘキサン)によってさらに精製した。2種の鏡像異性体をキラルSFCを介して分離し、化合物を得た。
実施例84及び85:99.5% e.e, LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 2.79分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, dd, J=5.3, 24.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 6.60 - 6.51 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.04 - 3.98 (1H, m), 3.79 - 3.79 (4H, m), 3.64 - 3.53 (2H, m), 3.39 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.19 (1H, ddd, J=2.4, 10.9, 14.5 Hz), 2.96 - 2.87 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=11.4 Hz), SFC RT 3.66分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% IPA); 97.2% e.e., LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 2.78分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (2H, dd, J=5.3, 23.9 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 6.60 - 6.51 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.03 - 3.99 (1H, m), 3.79 - 3.79 (4H, m), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.39 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.23 - 3.15 (1H, m), 2.96 - 2.87 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=11.4 Hz). SFC RT 4.5分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% IPA).
実施例86及び87
(S)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(3-メトキシベンジル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
及び(R)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(3-メトキシベンジル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
Figure 2022538863000120
実施例86及び87は、3-メトキシベンジルブロミド及びtert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレートから実施例84及び85の方法に従って合成した。2-(3-メトキシベンジル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(45mg、0.172mmol)及び3,4-ジフルオロピリジン(20mg、0.172mmol)をステップ3で使用した。キラルSFCを介する精製によって標題化合物を得た。
実施例86及び87:100% e.e., LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.64分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.28 - 7.24 (1H, m), 6.86 - 6.80 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J=2.1, 13.4 Hz), 3.86 - 3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 3.22 - 3.14 (1H, m), 2.95 - 2.85 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=11.4, 11.4 Hz); SFC RT 4.21分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 15% IPA); 97.7% e.e., LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.63分 (分析方法3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 - 7.23 (1H, m), 6.87 - 6.79 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J=5.5, 7.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J=2.2, 13.4 Hz), 3.86 - 3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 3.22 - 3.14 (1H, m), 2.95 - 2.85 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=11.4, 11.4 Hz); SFC RT 5.11分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 15% IPA).
実施例88及び89
(S)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン
及び(R)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン
Figure 2022538863000121
ステップ1:tert-ブチル7-(3-メトキシベンジル)-6-オキソオクタヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート
DMF(5mL)中のtert-ブチル6-オキソオクタヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(150mg、0.59mmol)撹拌溶液を窒素下で、NaH (60%、35mg、0.88mmol)で少量ずつ処理した。15分後、3-メトキシベンジルブロミド(0.09mL、0.646mmol)を滴加し、反応物を18時間攪拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機物を分離し、食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通した。有機物を蒸発乾固させ、残留物をイソ-ヘキサン中の0～80% EtOAcでの勾配カラムクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。
ステップ2:7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン塩酸塩
メタノール(5mL)中のtert-ブチル7-(3-メトキシベンジル)-6-オキソオクタヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(146mg、0.389mmol)撹拌溶液をジオキサン中の4M HCl(0.97mL、3.89mmol)で18時間処理した。反応物をトルエン(2x)と同時蒸発させ、標題化合物を得た。次のステップで直接使用した。
ステップ3:(S)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン及び(R)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン
DMF(10mL)中の7-(3-メトキシベンジル)オクタヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6-オン塩酸塩(110mg、0.35mmol)撹拌溶液を炭酸セシウム(115mg、0.35mmol)及び3,4ジフルオロピリジン(41mg、0.35mmol)で処理した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、シールしたチューブ中で90℃で18時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をイソ-ヘキサン中、20～80%(EtOAc中の10% MeOH)勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色ゴム状物を得た。異性体を分離するためのキラル分取HPLCによる精製によって標題化合物を得た。
実施例88及び89:LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.84分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 - 7.24 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.89 - 6.84 (3H, m), 4.63 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.50 - 4.40 (2H, m), 3.81 (5H, s), 3.69 - 3.61 (1H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.28 - 3.22 (1H, m), 3.12 - 2.97 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J=10.8, 12.3 Hz), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.88 - 1.77 (1H, m); SFC RT 1.96分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 50% IPA); LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.84分 (分析方法4), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29 - 7.24 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 6.90 - 6.84 (3H, m), 4.65 - 4.60 (1H, m), 4.50 - 4.40 (2H, m), 3.87 - 3.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.69 - 3.60 (1H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.29 - 3.23 (1H, m), 3.12 - 2.97 (2H, m), 2.82 - 2.75 (1H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.89 - 1.77 (1H, m); SFC RT 2.69分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 50% IPA).
実施例90
(S)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000122
(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、183mg、0.580mmol)及び(S)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体39、156mg、0.58mmol 1.0eq)から方法Bを使用した。標題化合物を得るための分取HPLCによる精製。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.54分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.27 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz), 6.92 - 6.89 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 7.9 Hz), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.05 - 3.99 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.33 - 3.29 (1H, m), 3.25 - 3.18 (2H, m), 3.09 - 3.00 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.5 Hz).
実施例91
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000123
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、173mg、0.548mmol)及び(R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン二塩酸塩(中間体38、147mg、0.548mmol、1.0eq)から方法Bを使用した。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.54分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.26 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=5.6, 8.4 Hz), 6.91 - 6.88 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.78 - 6.75 (1H, m), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.06 - 3.98 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.31 - 3.16 (3H, m), 3.01 (1H, ddd, J=3.6, 11.0, 12.9 Hz), 1.37 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.5 Hz).
実施例92
(2R,6R)-N-(2-クロロベンジル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000124
2-クロロベンジルアミン(0.266mmol)及び(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.266mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 2.58分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.41 - 7.37 (2H, m), 7.33 - 7.24 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.7, 8.4 Hz), 4.53 (2H, dd, J=14.5, 43.6 Hz), 4.32 - 4.26 (2H, m), 4.06 (2H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.57 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.6 Hz).
実施例93
(2R,6R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000125
4-ニトロフェニル(1-(2-クロロフェニル)エチル)カルバメート(中間体22、0.298mmol)及び(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.298mmol)から方法Bに従った。分取HPLC及びキラルSFCによる精製によって、凍結乾燥後に標題化合物を得た。LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 2.67分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.12 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.26 - 7.22 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=5.9, 8.3 Hz), 5.44 - 5.39 (1H, m), 4.31 - 4.26 (2H, m), 4.02 (2H, dd, J=3.2, 12.5 Hz), 3.54 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 3.13分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例94
(2R,6R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000126
4-ニトロフェニル(1-(2-クロロフェニル)エチル)カルバメート(中間体22、0.298mmol)及び(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.298)から方法Bに従った。分取HPLC及びキラルSFCによる精製によって標題化合物(31mg)を得た。LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.8, 8.4 Hz), 5.39 - 5.31 (1H, m), 4.36 - 4.28 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J=3.4, 12.6 Hz), 3.56 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 1.68分 (SFC4, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% MeOH).
実施例95
(2R,6R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メトキシベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000127
3-メトキシベンジルアミン(0.266mmol)及び(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.266mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(40mg)を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3.01分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.14 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.93 - 6.89 (2H, m), 6.88 - 6.79 (2H, m), 4.50 - 4.25 (4H, m), 4.06 (2H, dd, J=3.4, 12.7 Hz), 3.81 (3H, s), 3.57 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.6 Hz); SFC RT 2.94分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例96
(2R,6R)-N-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エチル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000128
(R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(0.27mmol)及び(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.266mmol)から方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって標題化合物(7mg)を得た。LCMS (ES+) 399 (M+H)+, RT 2.59分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.20 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J=5.6, 8.4 Hz), 6.60 (2H, dd, J=7.8, 10.8 Hz), 4.90 - 4.82 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 4.23 - 4.18 (2H, m), 3.84 (2H, dd, J=3.3, 12.5 Hz), 3.43 - 3.11 (4H, m, 不明瞭), 1.37 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5 Hz).
実施例97
(2R,6R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドホルメート
Figure 2022538863000129
(3R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体40、0.617mmol)及び(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミンから方法Aに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 2.60分 (分析方法1), 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.26 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J=5.9, 8.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 4.99 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, dd, J=3.5, 12.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J=6.6 Hz).
実施例98
(2R,5R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000130
4-ニトロフェニル(R)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、0.119mmol)及び(2R,5R)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン二塩酸塩(中間体43、0.119mmol)から方法Bに従った。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.19 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.83 - 6.79 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 5.02 - 4.93 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.20 (1H, dd, J=6.1, 14.1 Hz), 4.02 - 3.82 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=5.7, 14.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J=8.7, 14.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J=10.4, 14.1 Hz), 2.62 (1H, s), 1.47 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.1 Hz); SFC RT 1.6分 (SFC1, LUXセルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH).
実施例99
(1S,4S)-5-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 2022538863000131
ステップ1:tert-ブチル(1S,4S)-5-(((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
tert-ブチル(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.02g、5.2mmol)及び(R)-1-(3-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(0.76g、5.02mmol)から方法Aに従った。フラッシュシリカクロマトグラフィー(勾配溶出i-hexからEtOAc)による精製によって標題化合物を得た。
ステップ2:(1S,4S)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドHCl
tert-ブチル(1S,4S)-5-(((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.15g、3.06mmol)から方法Cに従って、標題化合物を得た。
ステップ3:(1S,4S)-5-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(1S,4S)-N-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドHCl(200mg、0.64mmol)及び4-ブロモ-3-フルオロピリジン(103mg、0.58mmol)から方法Eに従った。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 2.50分 (分析方法1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.17 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.80 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.75 - 6.70 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.82 - 4.73 (1H, m), 4.70 (1H, s), 4.62 (1H, s), 3.71-3.61 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.27 - 3.20 (1H, m), 1.93 (2H, dd, J=12.2, 12.2 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例100
(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022538863000132
ステップ1:tert-ブチル4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
トルエン(5mL)中の3-フルオロ-4-ヨードピリジン(500mg、2.24mmol)、tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(539mg、2.69mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg、0.11mmol)、リン酸三カリウム(952mg、4.48mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(20mg、0.22mmol)の混合物を、N2で10分間脱ガスした後、マイクロ波で150℃に20分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc (2x)で抽出し、食塩水で洗浄し、相分離器に通し、蒸発乾固させた。これをi-hex中で勾配溶出5～100% EtOAcを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
ステップ2:1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-2-オン
アセトニトリル(10ml)中のtert-ブチル4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.677mmol)及びジオキサン(1ml)中の4N HClの溶液を合わせ、室温で18時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固させ、トルエンと共沸させ、粗生成物を次のステップで使用したである標題化合物の粗生成物2HCl塩を得た。
ステップ3:(R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
4-ニトロフェニル(S)-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(中間体1、212mg、0.67mmol,1eq)及び(1-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-2-オン2HCl塩(198mg、0.737mmol,1.1eq)から方法Aを使用した。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=5.3, 6.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.94 - 6.91 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.23 (2H, d, J=1.9 Hz), 3.76 (7H, d, J=1.8 Hz), 1.39 (3H, d, J=7.2 Hz).
次の化合物を前述の方法を使用して合成した:
Figure 2022538863000133
Figure 2022538863000134
Figure 2022538863000135
Figure 2022538863000136
Figure 2022538863000137
Figure 2022538863000138
Figure 2022538863000139
Figure 2022538863000140
Figure 2022538863000141
一部の実施形態では、表1のものから選択される化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される:
Figure 2022538863000142
Figure 2022538863000143
Figure 2022538863000144
Figure 2022538863000145
Figure 2022538863000146
Figure 2022538863000147
Figure 2022538863000148
Figure 2022538863000149
生物学的アッセイ
実施例1
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害薬でのROCKII酵素の阻害の分析
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)II阻害薬の有効性をADP-Glo(商標)キナーゼアッセイフォーマットを使用してROCKIIキナーゼドメイン酵素活性を測定することによって定量した。S6Kペプチド基質をリン酸基をATP分子から転移してADP分子を生成することによって活性ROCKIIによってリン酸化した。ADP-GloTM試薬をROCKII反応を停止させ、残っているATPを枯渇させるために加えた。キナーゼ検出試薬を加えてADPをATPに転換させ、新たに合成されたATPがルシフェラーゼ/ルシフェリン反応によって測定されるようにした。生じた光は、ROCKII生化学反応で生成されたADPの量に相関し、ROCKII活性の指標である。
ROCK阻害薬化合物プレート調製。Janus automated liquid handler workstation(Perkin Elmer)を使用して、凍結乾燥ROCK阻害薬を最終濃度10mMで100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、対照の参照化合物、ファスジルHClを最終濃度100mMで100%DMSO中に再懸濁し、窒素下、室温で保存した。ストック化合物及び対照をJanusによってECHOプレート(Labcyte)に直接加えた。Echo 555 liquid handler (Labcyte)で各化合物について10点濃度応答曲線を2回反復で384ウェル、黒色の丸底アッセイプレート(Matrix Technologies Ltd)に100X最終アッセイ濃度で直接分注した。1ウェル当たりの最終的な化合物又は対照の体積は、100nl(0.1μl)であった。アッセイ標準を、5nlの100mMファスジルHCl及び95nl DMSO (50μM最終アッセイ濃度及び1%DMSO)を完全阻害対照のために、並びに100nlのDMSO(1%DMSO)を完全活性対照のためにEcho分注によって調製した。
ROCKII触媒ドメイン活性酵素(2.5nM)の調製。ROCKII触媒ドメイン酵素は、N-末端GSTタグ(SignalChem)を有するヒト触媒ドメインROCK IIタンパク質(アミノ酸5～554)であった。酵素の2X希釈標準溶液を酵素のアッセイへの添加の直前に、アッセイバッファ(25mM MOPS、12.5mM 2-グリセロリン酸、5mM EGTA pH8.0、25mM MgCl2、2mM EDTA、0.25mM DTT(アッセイの日に加えた)及び0.01% BSA(アッセイの日に加えた))でROCKII触媒ドメインの100ng/μlストックアリコートを2.2ng/10μl (2.5nM)に希釈して調製した。
S6Kペプチド基質(20μM)及びATP(10μM)の調製。S6Kペプチド配列(アミノ酸配列KRRRLASLR)は、ヒト40Sリボソームタンパク質S6(アミノ酸230～238)(SignalChem)に基づいた。基質及びATPの2X希釈標準溶液をアッセイバッファ(25mM MOPS、12.5mM 2-グリセロリン酸、5mM EGTA pH8.0、25mM MgCl2、2mM EDTA、0.25mM DTT(アッセイの日に加えた)及び0.01% BSA(アッセイの日に加えた))でS6Kペプチドの5mg/mlストックアリコート(20mM Tris-HCl、pH7.5に溶解)を0.25μg/10μl(20μM)に希釈して調製した。10mM超高純度ATPストックアリコート(ADP-GloTMキット)をS6K基質を含有するアッセイバッファに、最終アッセイ濃度10μM(ATP Km)で、アッセイへのペプチド基質/ATP混合物の添加の直前に加えた。
アッセイ手順。5μl/ウェル基質/ATP混合物を、125μl 16チャネルのMatrix electronic pipette (Matrix Technologies Ltd.)を使用して化合物を含有するアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートをシールし、軌道振盪機上、1000rpm(1分間あたりの回転数)10秒間混合し、1000rpm、1分間遠心分離した。アッセイを5μl/ウェルのROCKII酵素混合物を各ウェルに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用して加えることによって開始した。アッセイプレートをシールし、軌道振盪機上、1000rpm、10秒間混合し、1000rpm、1分間遠心分離した。アッセイプレートを30分間、室温で軌道振盪機上、400rpmにてインキュベートした。酵素反応を10μl/ウェルのADP-GloTM溶液のアッセイプレートに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用した添加によって停止させた。アッセイプレートをシールし、軌道振盪機上、1000rpm、10秒間混合し、1000rpm、1分間遠心分離した。アッセイプレートをポリスチレンボックスに40分間、室温で置いた。次に、20μl/ウェルのキナーゼ検出試薬をアッセイプレートに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用して加えた。アッセイプレートをポリスチレンボックスで30分間、室温でシールせずにさらにインキュベートし、発光シグナルをEnVision (Perkin Elmer)を使用してトップ読取りモードにおいて測定した。
実施例2
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害薬による細胞ROCK酵素の阻害の分析
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害薬の有効性をIn-Cell Westernアッセイによって細胞ROCK活性の測定としてセリン3(Ser3)でのコフィリンリン酸化レベルを測定することによって定量した。A7r5ラット平滑筋細胞を固定し、透過処理した後、コフィリンリン酸化レベルを、特異的モノクローナルホスホ-コフィリン(Ser3)抗体(Cell Signaling Technology)を抗ウサギIRDye 800CW (LICOR Biosciences)及び細胞数の測定としてのAlexa Fluor(商標)647コンジュゲートコムギ胚芽アグルチニン(WGA)との併用で使用して免疫組織化学染色によって測定した。アッセイプレートをOdyssey imager (LICOR Biosciences)上で画像化し、定量した。
ROCK阻害薬化合物プレート調製。Janus automated liquid handler workstation (Perkin Elmer)を使用して、凍結乾燥ROCK阻害薬を最終濃度10mMで100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、対照の参照化合物、ファスジルHClを最終濃度100mMで100%DMSO中に再懸濁し、窒素下、室温で保存した。ストック化合物及び対照をJanusによってECHOプレート(Labcyte)に直接加える。Echo 555 liquid handler (Labcyte)で各化合物について10点濃度応答曲線を2回反復で384ウェルプレート(384ウェルV底ポリプロピレン、Greiner)に2000X最終アッセイ濃度で直接分注する。1ウェル当たりの最終的な化合物又は対照の体積は、100nl(0.1μl)である。アッセイ標準を、100nlの100mMファスジルHClを完全阻害対照のために(50μM最終アッセイ濃度及び0.5%DMSO)、並びに100nlのDMSOを完全活性対照のために(0.5% DMSO)Echo分注によって調製した。
A7r5細胞培養及びプレーティング。A7r5細胞をA7r5増殖媒質(Glutamax及び10% FBSを含むDMEM)における標準の細胞培養プロトコールに従って培養した。A7r5細胞をCoulter Counterを使用して数え、増殖媒質中、細胞6.67x104個/mLにて再懸濁した。45μlの再懸濁したA7r5細胞を滅菌μclear黒色のF底384ウェルマイクロプレート(Greiner bio-one)に細胞3000個/ウェルでプレーティングした。蒔いた細胞を、ベンチでウェルに1時間落ち着かせた後、37℃、5%CO2にて一晩インキュベートした。
アッセイ試薬及び抗体調製物。洗浄バッファをカルシウム及びマグネシウムを含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)(1x)への最終濃度1%Tween-20となるTween-20の添加によって調製した。ブロッキングバッファをSeaBlockバッファ(ThermoFisher)への最終濃度0.3% TritonX-100となるTritonX-100の添加によって調製した。一次抗体混合物をSeaBlockバッファ中にホスホ-コフィリン(Ser3)抗体(Cell Signaling Technology、3313)を1:200に、及びAlexa(登録商標)Fluor 647 WGA (Molecular Probes)を1:10000に希釈することによって調製した。二次抗体混合物をSeaBlockバッファ中にロバ抗ウサギ800CW抗体(LICOR Biosciences)を1:1000に希釈することによって調製した。
アッセイ手順。化合物プレートを、19μl/ウェルの化合物希釈バッファ(Glutamaxを含むDMEM)の125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用する添加によって希釈した。5μl希釈化合物をBravo(384ウェルヘッド Agilentから)liquid handlerを使用して化合物プレートからA7r5細胞を含有するアッセイプレートにスタンプし、37℃、5% CO2にて1時間インキュベートした。細胞を125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用する37%ホルムアルデヒド5μlの添加によって固定し、20分間、室温にてインキュベートした。アッセイプレートを5回、60μl/ウェルの洗浄バッファで洗浄した。次に0.3% TritonX-100を含有する25μl/ウェルのブロッキングバッファを各ウェルに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用して加え、プレートをシールし、5秒間、1000rpmにて遠心分離し、軌道振盪機上に300rpm、60分間、室温で置いた。プレートを薄紙上で軽く打ち、軽く叩いてアッセイプレートから溶液を出し、25μl/ウェルの一次抗体混合物を各ウェルに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用して加えた。次に、アッセイプレートをシールし、1000rpm、5秒間にて遠心分離し、4℃で一晩、軌道振盪機上300rpmにてインキュベートした。アッセイプレートを4回、洗浄バッファで洗浄し、25μl/ウェル二次抗体混合物を各ウェルに125μl 16チャネルのMatrix electronic pipetteを使用して加えた。アッセイプレートを1000rpmで5秒間遠心分離し、軌道振盪機上、300rpm、60分間、室温にてインキュベートした。最終的に、アッセイプレートを洗浄し、空のままにした後、ウェルをフォーカスオフセット4.0mmに設定したOdyssey imagerでの700nm及び800nm蛍光強度の測定した。
本発明の実施例化合物は、下の表に示されているアッセイ結果をもたらした:
Figure 2022538863000150
Figure 2022538863000151
Figure 2022538863000152
Figure 2022538863000153
Figure 2022538863000154
Figure 2022538863000155
Figure 2022538863000156
Figure 2022538863000157
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない任意の1個以上の要素、1個以上の制限の非存在下でも好適に実行されうる。それにより、例えば、用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等は、拡張的かつ非限定的に解釈されるべきである。加えて、本明細書において使用される用語及び表現は、記載の用語であり、限定ではなく使用され、そのような用語及び発現の使用において示され、記載された特性又はその一部のいずれの等価物をも除外する意図はなく、種々の修正が特許請求される主題の範囲内で可能であることは認識される。
それにより、本主題は、好ましい実施形態及び任意の特性によって具体的に開示されているが、開示されている本明細書に具体化されている実施形態の場合による修正、改善及び変動は、当業者によって再分類されてよく、そのような修正、改善及び変動が本発明の範囲内であると見なされることは理解されるべきである。本明細書において提供される材料、方法及び例は、代表的な好ましい実施形態であり、例示であり、主題の範囲の限定は意図されない。
主題は、本明細書において広く一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内であるより狭義の種(narrower species)及び下位の分類(subgeneric groupings)のそれぞれも主題の一部を形成する。これは、条件付き又は属から任意の主題を除外する否定的限定を含む主題の包括的記載も、除外された材料が本明細書に具体的に列挙されたか否かに関わらず含む。
付加的に、本発明の特性又は態様がマーカッシュ基の観点で記載される場合、それにより当業者は、主題がマーカッシュ基の任意の個々のメンバー又はサブグループのメンバーの観点でも記載されることを認識する。
本明細書において述べられているすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれる場合と同様に、その全体が明確に参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。
本発明は上の実施形態と関連して記載されているが、前述の記載及び例が例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことは理解される。本発明の範囲内の他の態様、有利点及び修正は、本発明が関連する当業者に明らかである。

Claims (24)

  1. 式I:
    Figure 2022538863000158
     [式中:
    環Bは、6～10員のアリール又は6～10員のヘテロアリール環であり、1～5つのR4で場合によって置換されており;
    Xは、-O-又は-N(R3)-であり;
    R1は、H又は場合によって置換されたC1～3アルキルであり;
    R2は、オキソ、ハロ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル若しくはC1～3アルコキシである;又は
    2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R3は、H若しくはC1～3アルキルである;又は
    R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し;
    各R4は、独立にハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ若しくはC1～3ハロアルコキシである;又は
    2つのR4は、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキル環は、1～3つのハロ若しくはC1～3アルキルで場合によって置換されており;
    nは、0、1又は2である]
    の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  2. 式II:
    Figure 2022538863000159
     の化合物である、請求項1に記載の化合物。
  3. nが0である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. nが2であり、各R2がメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
  5. 式III:
    Figure 2022538863000160
     の化合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  6. 式III(a):
    Figure 2022538863000161
     の化合物である、請求項5に記載の化合物。
  7. 式III(b):
    Figure 2022538863000162
     の化合物である、請求項5に記載の化合物。
  8. 式IV(a):
    Figure 2022538863000163
     の化合物であり、R1が場合によって置換されたC1～3アルキルである、請求項6に記載の化合物。
  9. 式IV(b):
    Figure 2022538863000164
     の化合物であり、R1が場合によって置換されたC1～3アルキルである、請求項6に記載の化合物。
  10. 式IV(c):
    Figure 2022538863000165
     の化合物であり、R1が場合によって置換されたC1～3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  11. 式IV(d):
    Figure 2022538863000166
     の化合物であり、R1が場合によって置換されたC1～3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  12. Xが-N(R3)-である、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R3がHである、請求項12に記載の化合物。
  14. R1がメチルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R2がメチルである、請求項1～2及び5～14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 環Bが、ハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換された6～10員のアリールである;又は2つのR4が、これらが結合している原子と一緒になって、互いに結合してヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 環Bが、ハロ、C1～3アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換された6～10員のヘテロアリールである、請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 環Bが、ハロ、C1～3アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1～3つの置換基で場合によって置換されたフェニルである、請求項16に記載の化合物。
  19. 環Bが、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及びC1～3ハロアルコキシから選択される1つの置換基で置換されたフェニルである、請求項16に記載の化合物。
  20. 表1から選択される化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  21. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  22. それを必要とする患者において、rhoキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  23. それを必要とする患者において、状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、該状態又は障害が、ハンチントン病(HD)、脊髄及び/又は脳損傷、慢性肺高血圧、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫、心血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経障害性疼痛、脳卒中、虚血、網膜症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起機能障害、腎症(非高血圧性)、高血圧性腎症、高血圧(血圧上昇)、視神経病変、肝線維症、ループス、移植後肝不全、脳脊髄炎、てんかん及び神経膠芽腫から選択される、前記方法。
  24. 状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項22又は23に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7244735B2 (en) * 2003-12-02 2007-07-17 Vertex Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof

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