RU2333199C2 - Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина - Google Patents

Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина Download PDF

Info

Publication number
RU2333199C2
RU2333199C2 RU2004137279/04A RU2004137279A RU2333199C2 RU 2333199 C2 RU2333199 C2 RU 2333199C2 RU 2004137279/04 A RU2004137279/04 A RU 2004137279/04A RU 2004137279 A RU2004137279 A RU 2004137279A RU 2333199 C2 RU2333199 C2 RU 2333199C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solvate
formula
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2004137279/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004137279A (ru
Inventor
Ингемар Старке
Микаэль Ульф Йохан ДАХЛЬСТРЕМ
Анн-Маргрет Линдквист
Матс Петер НОРДБЕРГ
Торе СКЪЯРЕТ
Малин Анита ЛЕМУРЕЛЛ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2004137279A publication Critical patent/RU2004137279A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2333199C2 publication Critical patent/RU2333199C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А выбрано из фенила или тиенила; Х выбран из -CR2R3-, -О- и -S(O)a-; где а равно 0-2; Y выбран из -CR4R5-, -О- и -S(O)a-; где а равно 0-2; где присутствует по меньшей мере одна группа -CR2R3- или -CR4R5-; R1 независимо выбран из галогено, C1-6алкила и С1-6алкокси; b равно 0-3; R2 и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-6алкила и C1-6алкокси; либо R2 и R3, R4 и R5 вместе образуют оксогруппу; R6 независимо выбран из галогено, С1-6алкила и С1-6алкокси; с равно 0-5; R7 независимо выбран из галогено, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси и этокси; d равно 0-4; R9 представляет собой водород или С1-6алкил; R10 представляет собой водород или С1-4алкил; R11 и R12 независимо выбраны из водорода, С1-4алкила или карбоциклила; где R11 и R12 могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R25; R13 представляет собой водород, С1-4алкил или карбоциклил; где R13 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R27; R14 представляет собой водород, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, и т.д.; либо R14 представляет собой группу формулы (IA), где Z представляет собой -N(R35)-; где R35 представляет собой водород или C1-4алкил; R15 представляет собой водород или С1-4алкил; R16 и R17 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-6алкила, С1-6алкокси, N-(С1-6алкил)-амино, и т.д.; R18 выбран из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-10алкила, C1-10алкокси, N-(С1-10алкил)амино, N,N-(С1-10алкил)2амино, и т.д.; р равно 1-3; q равно 0-1; r равно 0-3; m равно 0-2; n равно 1-2; где значения R1, R6, R7, R16, R17, R13, R9 могут быть одинаковыми или разными; R25, R27 и R33 независимо выбраны из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C1-10алкила, C1-10алкокси, C1-10алкоксикарбонила, N-(С1-10алкил)амино, и т.д.; где карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеродное кольцо, содержащее 3-6 атомов; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли. Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сольват такой соли получают взаимодействием кислоты формулы (IV) или ее активированного производного с амином формулы (V). Соединения формулы (I), где R14 представляет собой группу формулы (IA), получают взаимодействием соединения формулы (VI), где R14 представляет собой карбокси, или его активированного производного, с амином формулы (VI). Соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)a-, и а равно 1 или 2, получают окислением соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)a-, и а равно 0 (для соединений формулы (I), где а равно 1 или 2), или а равно 1 (для соединений формулы (I), где а равно 2). Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина, содержащая в эффективном количестве соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и к комбинации соединения формулы (I) и ингибитора гидроксиметилглютарил-коэнзим A (HMG Со-А) редуктазы. Соединения формулы (I) применяют для продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина или для лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного. Технический результат - производные дифенилазетидинона, обладающие ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина. 23 н. и 15 з.п. ф-лы.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000004

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139

Claims (38)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000140
где кольцо А выбрано из фенила или тиенила;
Х выбран из -CR2R3-, -О- и -S(O)a-; где а равно 0-2;
Y выбран из -CR4R5-, -О- и -S(O)a-; где а равно 0-2; где присутствует по меньшей мере одна группа -CR2R3- или -CR4R5-;
R1 независимо выбран из галогено, C1-6алкила и С1-6алкокси;
b равно 0-3; где значения R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси; либо R2 и R3 вместе образуют оксогруппу;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-6алкила и С1-6алкокси; либо R4 и R5 вместе образуют оксогруппу;
R6 независимо выбран из галогено, C1-6алкила и С1-6алкокси;
с равно 0-5; где значения R6 могут быть одинаковыми или разными;
R7 независимо выбран из галогено, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси и этокси;
d равно 0-4; где значения R7 могут быть одинаковыми или разными;
R9 представляет собой водород или С1-4алкил;
R10 представляет собой водород или С1-4алкил;
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, С1-4алкила или карбоциклила; где
R11 и R12 могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R25;
R13 представляет собой водород, С1-4алкил или карбоциклил; где R13 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R27;
R14 представляет собой водород, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, С1-10алкил, С1-10алкокси, С1-10алкоксикарбонил, N-(С1-10алкил)-амино, N,N-(C1-10алкил)2амино, N-(С1-10алкил)карбамоил, N,N-(C1-10алкил)2-карбамоил, С1-10алкилS(O)а, где а равно от 0 до 2, N-(С1-10алкил)сульфамоил, N,N-(С1-10алкил)2сульфамоил, карбокси или сульфо; где R14 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R33; либо R14 представляет собой группу формулы (IA)
Figure 00000141
где Z представляет собой -N(R35)-; где R35 представляет собой водород или C1-4алкил;
R15 представляет собой водород или С1-4алкил;
R16 и R17 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-6алкила, С1-6алкокси, N-(С1-6алкил)-амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, N-(С1-6алкил)карбамоила, N,N-(С1-6алкил)2-карбамоила, С1-6алкилS(O)а, где а равно от 0 до 2, C1-6алкоксикарбонила, N-(С1-6алкил)сульфамоила, N,N-(С1-6алкил)2сульфамоила или сульфо;
R18 выбран из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-10алкила, С1-10алкокси, N-(С1-10алкил)амино, N,N-(С1-10алкил)2амино, N-(С1-10алкил)карбамоила, С1-10алкоксикарбонила, N,N-(C1-10алкил)2карбамоила, С1-10алкилS(O)а, где а равно от 0 до 2, N-(C1-10алкил)сульфамоила, N,N-(С1-10алкил)2сульфамоила, карбокси или сульфо;
р равно 1-3; где значения R16 могут быть одинаковыми или разными;
q равно 0-1;
r равно 0-3; где значения R17 могут быть одинаковыми или разными;
m равно 0-2; где значения R13 могут быть одинаковыми или разными;
n равно 1-2; где значения R9 могут быть одинаковыми или разными;
R25, R27 и R33 независимо выбраны из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-10алкила, С1-10алкокси, С1-10алкоксикарбонила, N-(C1-10алкил)амино, N,N-(C1-10алкил)2амино, N-(C1-10алкил)карбамоила, N,N-(С1-10алкил)2карбамоила, С1-10алкилS(O)а, где а равно от 0 до 2, N-(C1-10алкил)сульфамоила, N,N-(C1-10алкил)2сульфамоила, С1-10алкокси-карбониламино, циклогексила, карбокси или сульфо;
где карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеродное кольцо, содержащее 3-6 атомов;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где Х выбран из -CH2-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где Y представляет собой -СН2-, -S- или -S(O)-; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой галогено; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где b равно 0-1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где R6 представляет собой галогено; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где с равно 0-1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
8. Соединение формулы (I) по п.1, где d равно 0; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где R9 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
10. Соединение формулы (I) по п.1, где R10 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
11. Соединение формулы (I) по п.1, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода, С1-4алкила или карбоциклила; где R11 и R12 могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R25; где R25 выбран из гидрокси, амино, карбамоила, С1-10алкоксикарбонила, С1-10алкоксикарбониламино, циклогексила или карбокси; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
12. Соединение формулы (I) по п.1, где R13 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
13. Соединение формулы (I) по п.1, где R14 представляет собой гидрокси, C1-10алкил, C1-10алкокси, С1-10алкоксикарбонил, карбокси или сульфо; где R14 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R33; либо R14 представляет собой группу формулы (IA) (как изображено выше), где
R15 представляет собой водород;
R16 и R17 независимо выбраны из водорода, карбокси, C1-6алкила и С1-6алкоксикарбонила;
R18 выбран из гидрокси, С1-10алкила, С1-10алкокси, С1-10алкоксикарбонила, карбокси и сульфо;
р равно 1;
q равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0 или 1;
n равно 1; и
R33 представляет собой гидрокси;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
14. Соединение формулы (I) по п.1, где m равно 0 или 1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
15. Соединение формулы (I) по п.1, где n равно 1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
16. Соединение формулы (I) (как изображено в п.1),
где кольцо А выбрано из фенила или тиенила;
Х выбран из -CH2-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-;
Y представляет собой -СН2-, -S- или -S(O)-;
R1 представляет собой фторо;
b равно 0-1;
R6 представляет собой фторо;
с равно 0-1;
d равно 0;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
один из R11 и R12 представляет собой водород, а другой выбран из водорода, метила, гидроксиметила, 2-карбамоилэтила, 2-(этоксикарбонил)этила, 2-карбоксиэтила, циклогексилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутила, 4-аминобутила, изобутила, фенила, 4-гидроксифенила и 4-гидроксибензила;
R13 представляет собой водород;
R14 представляет собой гидрокси, пентил, метокси, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, карбокси или сульфо; где R14 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R33; либо R14 представляет собой группу формулы (IA) (как изображено выше),
где R15 представляет собой водород;
R16 и R17 независимо выбраны из водорода, карбокси, C1-6алкила и трет-бутоксикарбонила;
R18 выбран из гидрокси, метила, трет-бутокси, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбокси и сульфо;
р равно 1;
q равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0 или 1;
n равно 1; и
R33 представляет собой гидрокси;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
17. Соединение формулы (I) (как изображено в п.1), выбранное из:
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-фенил}азетидин-2-она;
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{N-[(R)-α-(карбокси)бензил]карбамоилметокси}фенил)азетидин-2-она;
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидросипропил]-4-(4-{N-[N-(карбоксиметил)карбамоилметил]карбамоилметокси}фенил)азетидин-2-она;
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(2-гидроксиэтил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(2-метоксиэтил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-(4-фторбензоилметилсульфанил)-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(тиен-3-ил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(тиен-3-ил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)-карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-фторбензоилметилсульфанил)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-фенил}азетидин-2-она; и
3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)-карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.
18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает взаимодействие кислоты формулы (IV)
Figure 00000142
или ее активированного производного с амином формулы (V)
Figure 00000143
а затем, если необходимо или желательно:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
2) удаление каких-либо защитных групп;
3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или
4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.
19. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает: для соединений формулы (I), где R14 представляет собой группу формулы (IA), взаимодействие соединения формулы (VI), где R14 представляет собой карбокси, или его активированного производного, с амином формулы (VI)
Figure 00000144
а затем, если необходимо или желательно:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
2) удаление каких-либо защитных групп;
3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или
4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.
20. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает: для соединений формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)a-, и а равно 1 или 2, окисление соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)a-, и а равно 0 (для соединений формулы (I), где а равно 1 или 2), или а равно 1 (для соединений формулы (I), где а равно 2);
а затем, если необходимо или желательно:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
2) удаление каких-либо защитных групп;
3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или
4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина, содержащая в эффективном количестве соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16, для применения в способе профилактического или терапевтического лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.
23. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина.
24. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в продуцировании ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного.
25. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.
26. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в производстве лекарственного средства для применения в продуцировании ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного.
27. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в производстве лекарственного средства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.
28. Способ продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16.
29. Способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16.
30. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 и ингибитора гидроксиметилглютарил-коэнзим A (HMG Со-А) редуктазы или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли.
31. Комбинация по п.30, где ингибиторы HMG Со-А редуктазы выбраны из флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина, церивастатина, бервастатина, далвастатина, питвастатина, мевастатина и розувастатина или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли.
32. Фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию по любому из пп.30 или 31 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
33. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в продуцировании эффекта снижения холестерина у теплокровного животного.
34. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.
35. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в производстве лекарственного средства для применения в продуцировании эффекта снижения холестерина.
36. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в производстве лекарственного средства для применения в лечении гиперлипидемических состояний.
37. Способ продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.30 или 31.
38. Способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.30 или 31.
RU2004137279/04A 2002-07-05 2003-07-01 Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина RU2333199C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0215579.4 2002-07-05
GB0215579.4 2002-07-05
GBGB0215579.4A GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-07-05 Chemical compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008107146/04A Division RU2008107146A (ru) 2002-07-05 2008-02-28 Прозводные дифенилазетидинона для лечения нарушений метаболизма липидов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004137279A RU2004137279A (ru) 2005-09-10
RU2333199C2 true RU2333199C2 (ru) 2008-09-10

Family

ID=9939901

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137279/04A RU2333199C2 (ru) 2002-07-05 2003-07-01 Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина
RU2008107146/04A RU2008107146A (ru) 2002-07-05 2008-02-28 Прозводные дифенилазетидинона для лечения нарушений метаболизма липидов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008107146/04A RU2008107146A (ru) 2002-07-05 2008-02-28 Прозводные дифенилазетидинона для лечения нарушений метаболизма липидов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7470678B2 (ru)
EP (1) EP1521742A1 (ru)
JP (1) JP2006501184A (ru)
CN (2) CN101058556A (ru)
AR (1) AR041185A1 (ru)
BR (1) BR0312280A (ru)
CA (1) CA2491789A1 (ru)
GB (1) GB0215579D0 (ru)
IL (1) IL165820A0 (ru)
IS (1) IS7648A (ru)
MX (1) MXPA04012936A (ru)
NO (1) NO20050016L (ru)
NZ (1) NZ537124A (ru)
PL (1) PL374725A1 (ru)
RU (2) RU2333199C2 (ru)
SA (1) SA02230379B1 (ru)
TW (1) TW200404058A (ru)
UA (1) UA78564C2 (ru)
UY (1) UY27882A1 (ru)
WO (1) WO2004005247A1 (ru)
ZA (1) ZA200410340B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1699760B1 (en) * 2003-12-23 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
CA2589483C (en) 2004-12-03 2013-10-29 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
AU2006262441A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057072A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR056866A1 (es) * 2005-06-22 2007-10-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
WO2007108007A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Unichem Laboratories Limited A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate
JP4880348B2 (ja) * 2006-04-25 2012-02-22 壽製薬株式会社 アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤
AR060623A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
US20100069347A1 (en) * 2006-11-02 2010-03-18 Morriello Gregori J Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds
CA2675312A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015092448A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Rudjer Boskovic Institute Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN109293547A (zh) * 2018-12-10 2019-02-01 无锡福祈制药有限公司 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法
CN109369491A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 无锡福祈制药有限公司 一类新的依替米贝衍生物及其制备方法
CN109384700A (zh) * 2018-12-10 2019-02-26 无锡福祈制药有限公司 一类新的依折麦布类似物及其制备方法
CN114096268A (zh) 2019-02-12 2022-02-25 米鲁姆制药公司 用于增加患有胆汁淤积性肝病的儿科受试者的生长的方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
JP2840452B2 (ja) 1993-07-09 1998-12-24 シェリング・コーポレーション アゼチジノンの合成方法
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
MX9606319A (es) 1994-06-20 1997-05-31 Schering Corp Compuestos de acetidinonas sustituidas utiles como agentes hipocolesterolemicos.
AU2453295A (en) 1994-09-20 1996-04-19 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
WO1997016455A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents
WO1997016424A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
WO2000034240A1 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
ATE248606T1 (de) 1998-12-23 2003-09-15 Searle Llc Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen
ATE549412T1 (de) 1999-04-05 2012-03-15 Schering Corp Stereoselektive mikrobielle reduktion für die herstellung von 1-(4-fluorophenyl)-3(r)- 3(s)- hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl) -4(s)-(4-hhydroxyphenyl)-2-azetidinon
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
CN100475829C (zh) * 2000-12-20 2009-04-08 先灵公司 作为降血胆甾醇剂的糖取代的2-氮杂环丁烷酮
HUP0401073A2 (hu) * 2000-12-21 2004-09-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Difenilazetidinon-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU1609702A (en) 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
RU2756946C2 (ru) 2001-01-26 2021-10-07 Мерк Шарп И Доум Корп. Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
DK1353696T3 (da) 2001-01-26 2007-04-10 Schering Corp Kombinationer af peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPAR)-aktivator(er) og sterolabsorptionsinhibitor(er) og behandlinger til vaskulære indikationer
DE60221798T2 (de) 2001-01-26 2008-06-05 Schering Corp. Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
MXPA03006727A (es) 2001-01-26 2003-10-24 Schering Corp Combinaciones de acido nicotinico y derivados del mismo con inhibidor(es) de la absorcion de los esteroles, y tratamiento para indicaciones vasculares.
PT1353694E (pt) 2001-01-26 2008-03-12 Schering Corp Combinações de ezetimiba com aspirina para o tratamento de doenças vasculares
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
WO2002072104A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Merck & Co., Inc. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
RS50386B (sr) 2001-03-28 2009-12-31 Schering Corporation, Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona
CA2447884A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
PT1427409E (pt) 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
EP1429756B1 (en) 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
DE10227508A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227506A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227507A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US6941867B2 (en) 2002-07-01 2005-09-13 Special Devices, Inc. Initiator with a slip plane between an ignition charge and an output charge
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6761509B2 (en) * 2002-07-26 2004-07-13 Jan Erik Jansson Concrete module for retaining wall and improved retaining wall
US6933292B2 (en) 2002-07-30 2005-08-23 Children's Medical Center Corporation Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors
US6960047B2 (en) * 2002-08-02 2005-11-01 Innovative Technology Application, Inc. Protection barrier apparatus
WO2004014947A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method for isolating an intestinal cholesterol binding protein
WO2004043456A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
EP1601668B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EP1626954A2 (en) 2003-05-05 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of trans-isomers of diphenylazetidinone derivatives
WO2004107958A2 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Schering Corporation Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US7002008B2 (en) * 2003-06-16 2006-02-21 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
WO2005021495A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 Microbia Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
WO2005021497A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1522541A1 (en) 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
CN1870988A (zh) 2003-10-30 2006-11-29 默克公司 作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮
WO2005042692A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
CA2544309A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
PT1682499E (pt) 2003-11-10 2007-11-05 Microbia Inc 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas
US7067675B2 (en) 2003-11-24 2006-06-27 Hetero Drugs Limited Process for ezetimibe intermediate
CN1913892A (zh) 2003-12-17 2007-02-14 大日本住友制药株式会社 药物组合物及联合药物
US20050171080A1 (en) 2003-12-23 2005-08-04 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof
GB0329778D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1699760B1 (en) * 2003-12-23 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
WO2005066120A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives
US7901893B2 (en) 2004-01-16 2011-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NPC1L1 (NPC3) and methods of identifying ligands thereof
ZA200609584B (en) 2004-01-20 2008-06-25 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
MXPA06013456A (es) 2004-05-21 2007-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Metodo para producir derivados de 1,4-difenilazetidinona.
DE102004025072A1 (de) 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
WO2006060808A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
EP1831162B1 (en) 2004-12-20 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the synthesis of azetidinones
IL166149A0 (en) 2005-01-05 2006-01-15 Hadasit Med Res Service Use of ezetimibe and amiodarone in protection against beta-amyloid neurotoxicity
EP1851197A2 (en) 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
US20090186834A1 (en) 2005-03-24 2009-07-23 Microbia, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
US7498431B2 (en) * 2005-12-01 2009-03-03 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of chiral azetidinones

Also Published As

Publication number Publication date
EP1521742A1 (en) 2005-04-13
CN1665783A (zh) 2005-09-07
IL165820A0 (en) 2006-01-15
GB0215579D0 (en) 2002-08-14
UY27882A1 (es) 2004-02-27
WO2004005247A1 (en) 2004-01-15
UA78564C2 (en) 2007-04-10
RU2008107146A (ru) 2009-09-10
NZ537124A (en) 2008-03-28
TW200404058A (en) 2004-03-16
AR041185A1 (es) 2005-05-04
CN101058556A (zh) 2007-10-24
PL374725A1 (en) 2005-10-31
IS7648A (is) 2005-01-13
CN100528842C (zh) 2009-08-19
SA02230379B1 (ar) 2008-09-02
AU2003242850A1 (en) 2004-01-23
MXPA04012936A (es) 2005-05-16
JP2006501184A (ja) 2006-01-12
RU2004137279A (ru) 2005-09-10
CA2491789A1 (en) 2004-01-15
BR0312280A (pt) 2005-04-12
NO20050016L (no) 2005-03-01
ZA200410340B (en) 2005-10-20
US7470678B2 (en) 2008-12-30
US20050239766A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333199C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина
RU2333205C2 (ru) Производные бензотиадиазепина, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении переноса желчных кислот в подвздошной кишке
JP2006518728A5 (ru)
RU2409572C2 (ru) Новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний
RU2007147344A (ru) Новые производные 2-азетидинона для лечения гиперлипидемических заболеваний
RU2005100836A (ru) Производные пептидов, содержащие тиазепиновую группу, для лечения гиперлипемических состояний
RU2004138083A (ru) Комбинация ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ibat) и соли металла для лечения диареи
RU2336267C2 (ru) Производные пирролидона в качестве ингибиторов маов
SK1694A3 (en) Pyrolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
JP2004516285A5 (ru)
RU2006107653A (ru) Связующее вспомогательное вещество и приготовленная на его основе таблетка в форме капли
UY28577A1 (es) Proceso químico e intermedios
RU2008129204A (ru) Применение ингибитора ibat для лечения или профилактики запора
RU2007147338A (ru) Новые производные 2-азетидинона и их применение в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемии
RU2003122205A (ru) 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве противолипемических средств
DE60330407D1 (de) Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung
RU94045149A (ru) Средство ингибирования легочных гипертонических заболеваний
EP2412707A3 (en) 3-[2-(3-Amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-acetylamino]-4-oxo-pentanoic acid derivatives and their use as caspase inhibitors
RU2008129723A (ru) Ингибиторы ccr9 активности
EA200300424A1 (ru) Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
RU97114890A (ru) Производные пролина, пригодные в качестве ингибиторов эластазы лейкоцитов человека
WO2005009431B1 (en) Methods for treating inflammation and inflammation-associated diseases with a statin and ether
RU2007149337A (ru) Новый способ лечения гиперлипидемии
RU94045272A (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для лечения овариального дисгенеза, задержки полового созревания или сексуального инфантелизма
RU2008114853A (ru) Сульфонамидные производные

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 25-2008 FOR TAG: (57)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100702