RU2142450C1 - Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты и способ их получения - Google Patents

Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2142450C1
RU2142450C1 RU94030731A RU94030731A RU2142450C1 RU 2142450 C1 RU2142450 C1 RU 2142450C1 RU 94030731 A RU94030731 A RU 94030731A RU 94030731 A RU94030731 A RU 94030731A RU 2142450 C1 RU2142450 C1 RU 2142450C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radical
formula
phenyl
benzyl
branched
Prior art date
Application number
RU94030731A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94030731A (ru
Inventor
Хибль Йоханн
Ровеншкий Франц
Original Assignee
Хафслунд Никомед Фарма АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хафслунд Никомед Фарма АГ filed Critical Хафслунд Никомед Фарма АГ
Publication of RU94030731A publication Critical patent/RU94030731A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2142450C1 publication Critical patent/RU2142450C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C25ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25BELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20Processes
    • C25B3/29Coupling reactions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к получению промежуточных продуктов для синтеза пептидов, симметрично замещенных производными диаминодикарбоновой кислоты формулы I
Figure 00000001

в которой А и В независимо друг от друга каждый означает радикал -OR, где R представляет собой одно или многократно галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал С1-C5, или радикал - СН2 - X, где Х представляет собой радикалы -фенил-, -ОСН3, -ССI3, -СН2 -Y, где Y является галогеном, п-тозилом, при необходимости одно или многократно замещенным галогеном, NO2 или алкоксигруппой, радикалом фенила, 2-пиридила или радикалом SiR1R2R3, где остатки R1, R2, R3 каждый независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкильный радикал С14 али фенил; Е, F каждый означает остаток формулы
Figure 00000002

где W - С-N - бензильный остаток, n - целое число от 2 до 10, причем центры хиральности в соединении формулы I определяются используемыми исходными соединениями. Соединение общей формулы I получают путем смешанного метода синтеза Кольбе на электродах из платиновой сетки при 18-25°С. В результате расширяется ассортимент продуктов для получения пептидов. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение касается асимметрично замещенных производных диаминдикарбоновой кислоты и способа их получения.
Асимметрично замещенные производные диаминдикарбоновой кислоты являются ценными промежуточными продуктами для синтеза пептидов.
В J. Org.Chem. 1980, 45, 3078-3080 описаны асимметрично замещенные производные диаминопробковой кислоты, полученные путем смешанного синтеза Кольбе. При этом отделение симметричных побочных продуктов произвести не удается. Кроме того,в Tetrahedron Lett.30.1982, 33, 4727-24730 представлено получение асимметричных замещенных производных диаминопимелиновой кислоты в ходе сложного 9-стадийного энантиоселективного метода синтеза.
Неожиданно были найдены новые асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты, представляющие собой ценные промежуточные продукты для синтеза пептидов и соединений, содержащих неприродные аминокислоты.
Поэтому предметом настоящего изобретения являются асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы (I).
Figure 00000005

в которой
A и B представляют собой независимо друг от друга радикал -OR, где R является при необходимости одно- или многократно галоидированным линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом с 1-10 C-атомами, фенилом, или -CH2-X-остаток, причем X представляет собой остатки 9-флуоренил-, фенил-, -OCH3-, -CH2SO2CH3, -CH2SO2C6H5, -CCl3-Y при Y -галоген п-тозил, при необходимости одно- или многократно замещенный галогеном, -NO2 или алкокси-группой, фенил или фенилацил, дифенилметил, трифенилметил, 2-пиридил-, или радикал SiR1R2R3, причем радикалы R1R2R3 независимо друг от друга могут представлять собой линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 C-атомами или фенил, E, F каждый представляет собой галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1-10 C-атомами или радикал
Figure 00000006

причем W может означать 9-флуоренилметил или при необходимости одно- или многократно замещенный или смешанно замещенный галогеном, -NO2, алкокси или -CN бензильный остаток или же заместители E и F при удалении атома водорода вместе с атомом азота, образуют одну из следующих циклических систем
Figure 00000007

где радикалы A и B являются различными, E и F могут быть одинаковыми или различными, причем если радикалы A и B одинаковы, E и F должны быть различны,
n представляет собой число от 2 до 10, причем хиральные центры в молекулах определяются используемыми эдуктами и оба имеют L или D или D, L или L, D -структуры.
Кроме того, предметом изобретения является способ получения таких асимметрично замещенных производных диаминодикарбоновой кислоты по смешанному методу синтеза Кольбе, отличающийся тем, что защищенное производное аминокислоты формулы (II)
Figure 00000008

в которой A и B имеют указанное выше значение, а k представляет собой целое число, вместе с производным аминокислоты формулы (III),
Figure 00000009

в которой B и F имеют указанное выше значение и I представляет собой целое число, причем k и I в сумме дают число n, подвергают электролизу на платиновом электроде, выполненном в виде сетки.
В формулах I, II, и III A и B каждый представляет -OR-радикал, где R является при необходимости одно- или многократно галоидированным линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, с 1-10 C-атомами, например при необходимости галоидированным метилом, этилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет. -бутилом и т.д., а также циклогексилом, циклопентилом, циклобутилом или фенилом.
Кроме того, R может представлять собой радикал -CH2-X, в котором X является радикалом 9-флуоренила, фенила, -OCH3, -CH2SO2CH3, -CH2SO2C6H5, -CCl3, -CH2-Y, где Y представляет собой галоген, п-тозил, при необходимости одно- или многократно замещенный галогеном, -No2 или алкокси-группой фенил- или фенацил-радикал, например, п-бромфенацил, п-хлорфенацил и т.д., а также дифенилметил, трифенилметил, 2-пиридин- или радикал -SiR1R2R3, причем радикал R1R2R3 также представляют собой независимо друг от друга линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 C-атомами или фенил.
Предпочтительно, если A и B представляют собой радикал -OR, в котором R является замещенным или незамещенным радикалом фенила, бензила или фенацила, 9-флуоренилметила или галоидированным линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1-4 C-атомами.
Радикалы E и F представляют собой при необходимости галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1-10 C-атомами, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, фенил, пентил, гексил-радикалы и им подобные, которые могут быть одно- или многократно галоидированными.
Далее радикалы E и F могут представлять собой радикал формул
Figure 00000010

в которых W является 9-флеоренилметилом или при необходимости одно-,многократно- или смешанно замещенным на галоген,
NO2, алкокси или -CN бензильным радикалом, например бромбензил-, дибромбензил-, хлорбензил-, дихлорбензил-, нитробензил- метоксибензил- или цианбензильным радикалом или им подобными.
Кроме того, заместители E и F при "выпадении" атома водорода могут образовывать указанные циклические структуры.
Предпочтительно, если радикалы E и F представляют собой радикал формулы
Figure 00000011
,
в которой W является 9-флуоренилметил-радикалом, при необходимости замещенным бензилрадикалом или линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1-4 C-атомами.
В случае, когда радикалы A и B различны, заместители у аминофункции дикарбоновой кислоты могут быть одинаковыми или различными. Если же радикалы A и B одинаковы, то заместители у аминофункции дикарбоновой кислоты должны быть различными.
Центры хиральности дикарбоновых кислот определяются выбором применяемых эдуктов. Речь может идти о двух D или двух L или же D, L и L, D центрах, например о моно-А-эфире-моно-B-эфире N'-E-N'' -F-2,7-диаминопробковой кислоты при применении A-эфира N-Е-D-глютаминовой кислоты и B-эфира N-F-L-глютаминовой кислоты.
Представляемые изобретением асимметрично замещенные производные дикарбоновой кислоты можно поучать путем смешанного метода синтеза Кольбе.
При этом соответствующие защищенные производные аминокислот подвергают электролизу на электроде из платиновой сетки.
Исходные соединения известны из литературы или их можно получить по методам, известным каждому специалисту.
При этом производные аминокислоты растворяют в инертном растворителе в условиях проведения реакции. В качестве растворителя могут быть использованы, например, низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол или гетероциклический растворитель типа пиридина, или же диметилформамид, ацетонитрил или смеси таких растворителей.
В электролитической ячейке к раствору добавляют основание, например щелочной металл в спиртовом растворе, например метоксид натрия в метаноле или метоксид калия в эталоне.
Затем проводят электролиз на эжекторе из платиновой сетки при охлаждении, предпочтительно поддерживая температуру на уровне 18-25oC. При этом сила тока в процессе электролиза составляет 5-15 ампер при напряжении 60-120 вольт, причем условия проведения процесса в значительной степени зависят от геометрической конструкции используемого электрода.
Электролиз заканчивают, как только в электролитическом растворе не удается более обнаружить исходный продукт.
Затем электролитический раствор концентрируют при необходимости при пониженном давлении, остаток растворяют в подходящем растворителе, например этилацетате, и полученный раствор последовательно промывают разбавленной кислотой, например соляной, далее насыщенным раствором соляной кислоты, например насыщенным раствором кислого карбоната натрия, и насыщенным раствором хлористого натрия.
После этого раствор сушат, используя для этой цели подходящее осушительное средство, например сульфат магния или сульфат натрия, фильтруют и снова концентрируют уже при пониженном давлении.
Остаток очищают методом хроматографии, например, с помощью силикагеля, отделяя симметрично замещенные побочные продукты. Реакция протекает с хорошим выходом 10-15% от теории на желаемый асимметрично замещенный конечный продукт.
Пример
29.41 г (96 молей) α -трет.-бутилового эфира N- трет.- бутилокси-карбонилглютаминовой кислоты и 35.63 г (96 ммоля) α -бензилового N-бензилоксикарбонилглютаминовой кислоты растворяют в 240 мл MeOH и 80 мл пиридина путем встряхивания. Реакционный раствор переносят в электролизер с платиновым электродом, выполненным в виде цилиндрической сетки. Промывают электролизер MeOH, а затем заполняют MeOH настолько, чтобы оба электрода оказались погруженными в раствор.
Затем добавляют 0.8 мл NaOCH3 (30% в MeOH) и электролизер хорошо охлаждают. Когда реакционный раствор охлажден до 15oC, прибор включают в сеть. Путем регулирования температуры или регулирования силы тока (5-15 ампер, 60-120 вольт) поддерживают реакционную температуру на уровне +18 до +24oC.
Ход реакционного процесса контролируют методом тонкослойной хроматографии.
После завершения реакции реакционный раствор упаривают при 4oC.
Остаток от проведения синтеза Кольбе растворяют в 500 мл этилацетата и промывают сначала разбавленной HCl (25 мл конц. HCl разбавляют H2O до 250 мл), затем 250 мл насыщ. NaHCO3 и, наконец, 250 мл NaCl насыщ. до нейтральной реакции водной фазы.
Органическую фазу сушат Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Остаток от выпаривания: 58.17 г.
Остаток от выпаривания фильтруют через кизельгель, а затем отделяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении.
Выход: 4.5 г чистого монобензилэфир-моно-трет.-бутилового эфира
N'-бензилоксикарбонил-N''-трет.-бутилоксикарбонил- 2.7 -диаминопробковой кислоты (10% от теории),
Т. пл. 51-56oC, [α]D= -21,5°.
Аналогичным образом были получены следующие соединения (см. таблицу).
Химическая характеристика приведенных соединений и значений используемых сокращений приведена ниже:
Сокращение - Значение
OBn - O-бензил
OMe - O-метил
OE+Tos - O-этилтозил
OtBu - O-трет.-бутил
Boc - Трет.-бутилоксикарбонил
Z - Бензилоксикарбонил
SUB - n=4
PIM - n=3
ADI - n=2
Пример 1:
Boc-Z-SuB-OtBu-OBn
13C(CDCl3, 100 мгерц):24,80 (CH2), 24,82 (CH2) 28,02 (O-t-Bu-CH3), 28,34 (Boc-CH3), 32,52 (CH2), 32,72 (CH2), 53,82 (CH), 67,0 и 67,12 (бензил-CH2), 79,62 (CH3)3C из Boc), 81,57 ((CH3)3C из OtBu), 128,09-128,63 (ароматические соединения- C), 135,36, 136,30, 155,34 и 155,87 (карбамат-CO), 171,86 и 172,22 (00).
Т.пл. 51-56oC
[α]D= -21,5
Пример 2:
Ди-Boc-SuB-OBn-OMe
13C (CDCI3, 100 мгерц): 24,82 (2CH2), 28,31 (2(CH3)C), 32,49 (CH2), 32,54 (CH2), 52,18 (OCH3), (шир. с., 2СН), 66,99 (бензил-CH2), 128-31, 128.42, 128,59, 135,46 и 155,32 (2 карбамат-СО), 172,57 и 173,20 (эфир-СО).
Т.пл. 55-59oC
[α]D= -24,9 (1% в диметилформамиде).
Пример 3:
Воc-Z-SuB-ди-ОВn
13C(CDCI3, 100 мгерц): 24,68 (СH2), 24,81 (CH2), 23,32 (2(CH3)3C), 32,47 (2 CH2), 53,37 (CН), 53,83 (CH), 66,99 (бензил-CH2), 67,13 (бензил-CH2), 79,90 ((CH3)3C), 128,10- 123,63 (ароматы-C), 135-33, 135,46, 136,28, 155,30 и 155,83 (карбамат-CO), 172,17 и 172,56 (эфир-CO)
Т. пл. 65-67oC
[α]D= -1,4 (5% в CHCl3).
Пример 4:
Воc-Z-SuB-OBn-OEtTos
13С (CDCl3, 100 мгерц): 21,65 (толил-CH3), 24,65 (CH2), 24,81 (CH2), 28,32((CH3)3C), 32,06 (СH2), 32,38 (СH2), 53,12(CH), 53,80 (CH), 54,94 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,27 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,01 (бензил-CH2), 67,17 (бензил-СH2), 80,05 ((CH3)3C), 128,12- 128,65 (ароматы-С), 130,08, 135,32, 136,27, 145,23, 155,26 и 155,90 (карбаматы-СО), 172,15 (2 эфир-СО).
Масло
[α]D= +3,45 (5% в CHCl3).
Пример 5:
ди-Вос-D,L- SuB-OBn -OEtToS
13C(CDCl3, 100 мгерц), 21.63 (толил-СH3), 24,79 (CH2), 24,84 (CH2), 28,31 (2(CH3)3C), 32,13 (CH2), 32,52 (CH2), 53,23 (шир.с. 2CH). 54.99 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,28 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,01 (бензил-CH2), 79,98 (2(CH3)3C), 128, 13-128-61 (ароматы-С) 135,45, 136,35, 145,21 155,30, и 155,83 (карбамат-CO), 172,11 (2 эфир-CO).
Пример 6:
Вос-Z-РIM-ОВn-OEtTos
13C (CDCH3, 100 мгерц), 21,10 (CH2, 21,60 (толил-CH3), 28,31 ((CH3)3С), 31,62 (CH2), 31,90 (CH2), 52,85 (СH), 53,55 (СH), 54,93 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,32 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,05 и 67,22 (бензил-CH2), 80,08 ((CH3)3C), 128,11-128,66 (ароматы-С), 130,05, 135,31, 136,26, 145,21, 155,45 и 155,83 (карбамат-CO), 171,97 и 172,08 (эфир-CO ).
Пример 7:
Воc-Z-ADI-OBn-OEtTos
13C (CDCl3, 100 мгерц): 21,60 (толил-CH3), 28,17 ((CH3)3C), 28,29(CH2), 52,79 (CH), 53,61 (CH), 54,87 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,29 (OCH2CH2SOC7H7), 67,04 и 67,31 (бензил-CH2), 80,18 ((CH3)3C), 128,05-128,67 (ароматы-C), 130,09, 135,24, 136,20, 136,26, 145,27 и 156,00 (2 карбамат-CO), 171,59 и 171,75 (эфир-CO).
Пример 8:
Boc-Z-PIM-OBn-OMe
13С(CDCl3, 100 мгерц): 20,32 (CH2), 21,16 (CH2), 28,31 ((CH3)3C), 31,97 (CH2, 32,17 (CH2), 52,23 (OMe), 52,93(СИ), 53,61 (CH), 67,07 (бензил-CH2), 80,01 ((CH3)3С), 128,17-128,64 (ароматы-C), 135, 29, 136, 23, 155, 55 и 156,06 (карбамат-CO), 172,12 и 173,06 (эфир-CO).
Пример 9:
Boc-Z-PIM-OBn-OCH2COC6H5
13C (CDCl3, 100 мгерц): 20,82 (2CH2), 28,33((CH3)3С), 31,86 (CH2), 32,16 (CH2), 53,08 (CH), 53,69 (CH), 66,35 (OCH2COC6H5), 66,97 (бензил-CH2), 67,13 (бензил-CH2), 80,05 ((CH3)3C), 127,77-128,89 (ароматы-C), 133,99, 135,43, 136,66, 155,51 и 156,17 (карбамат-CO), 172,16 (2 эфир-CO), 191,61 (OCH2COC6H5).
Пример 10:
Вос-Z-PIM-OBn-OCH2CH2Si(CH3)3
13C(d6-диметилсульфоксид, 100 мгерц): - 1,54 ((CH3)3 Si), 2 17,42 (OCH2CH2Si(CH3)3), 21,22 (CH2), 22, 20 (CH2, 28,32 ((CH3)3C), 31,91 (CH2, 32,34 (CH2), 53,01 (CH), 53,73 (CH), 63,74 (OCH2CH2Si CH3)3), 67,05 (бензил-CH2), 67,17 (бензил-CH2) 79,89((CH3)3C), 128,14, 128,26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 и 156,06 (карбамат-СО), 172,17 и 172,68 (2 эфир-СО).
Пример 11:
Boc-Z-PIM-ди-OBn
13C(CDCI3 100 мгерц): 21,14 (CH2), 28,30((CH3)3С), 31,92 (СH2), 32,16 (СH2), 53,07 (СH) 53,64 (CH), 67,06 (бензил-CH2), 67,18 (бензил-СH2), 79,98 ((CH3)3C), 128, 16, 128,29, 128,44, 128,50 128,61, 128,63, 135,30, 135,40, 136,24, 155,53 и 156,04 (карбамат-CO), 172,О9 и 172,41 (2 эфир-СО).
Пример 12:
Boc-Z-ADI-OBn-OCH2CCl3
13C(CDCI3, 100 мгерц): 28,60 ((CH3)3C), 29,25 (CH2), 30,00 (CH2), 53,34 (СH), 53,78 (CН), 74,67 (OCH2CCI3), 67,47 (бензил-СH2), 67,72 (бензил-CH2), 74,67 (OCH2CCl3), 80,69((CH3)3C), 94,79 (OCH2CCl3), 128,42, 128,54, 128,74, 128,87, 128,96, 129,02, 135,43, 136,46, 155,53 и 156,17 (карбамат-СО), 171,09 и 171,96 (2 CO).
Пример 13:
Вос-Z-ADl-ди-ОВn
13С (СDCl3, 100 мгерц): 21,22 (CН2), 22,20 (CH2), 28,32((CH3)3С) 31,91 (СH2), 32,34 (СH2), 53,01 (CH), 53,73 (СH), 63,74 (ОCH2CH2Si (CH3)3), 67,05 (бензил-CH2), 67,17 (бензил-CH2) 79,89 ((CH3)3C), 128,14, 128, 26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 и 156,06 (карбамат-СО), 172, 17 и 172,68 (2 эфир-СО).
Пример 14:
Boc-Z-D, L -PIM-OBn -OEtTos
13C(CDCl3, 100 мгерц): 20,98 (CH2), 21,58 (толил-CH3), 28,29 ((CH3)3С), 31,77 (CH2), 31,93 (CH2), 52,98 (CH), 53,73 (CH), 54,94 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,25 (OCH2CH2SO2С7H7), 67,00 и 67,15 (бензил-CH2), 80,10 ((CH3)3С), 128,09-128,64 (apoматы-C), 130,05, 135.3I, 136,32, 145,19, 155, 28 и 156,02 (карбамат-CO), 171,87 и 171,94 (эфир-CO).

Claims (4)

1. Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы I
Figure 00000012

в которой A и B независимо друг от друга каждый означает радикал - OR, где R представляет собой при необходимости одно или многократно галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал C1 - C5 или радикал -CH2 - X, где X представляет собой радикалы - фенил-, -OCH3, -CCI3, -CH2-Y, где Y является галогеном, п-тозилом, при необходимости одно или многократно замещенным галогеном, -NO2 или алкоксигруппой, радикалом фенила, 2-пиридила или радикалом SiR1R2R3, где остатки R1, R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означают линейный или разветвленный алкильный радикал C1 - C4 или фенил; E, F каждый означает остаток формулы:
Figure 00000013

где W это C - N-бензильный остаток;
n представляет собой целое число от 2 до 10,
причем центры хиральности в соединении формулы I определяется используемыми исходными соединениями и оба хиральных центра имеют конфигурацию L, или D, или D, L, или соответственно L, D.
2. Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что A и B представляют собой радикал -OR, где R представляет собой фенил-, бензил- или фенилацил-остаток, или при необходимости галоидированный линейный или разветвленный алкильный радикал C1 - C4, E и F каждый означает остаток формулы
Figure 00000014

где W является CN-бензил-радикалом и n представляет собой целое число от 2 до 10.
3. Способ получения асимметрично замещенных производных диаминодикарбоновой кислоты по смешанному методу синтеза Кольбе, отличающийся тем, что защищенное производное аминокислоты формулы II
Figure 00000015

в которой A и E имеют указанное выше значение и k представляет собой целое число,
подвергают электролизу на электродах из платиновой сетки с производным аминокислоты формулы III
Figure 00000016

где B и F имеют указанное выше значение и l означает целое число, причем k и l вместе означают число n от 2 до 10.
4. Способ получения по п. 3, отличающийся тем, что температуру при электролизе поддерживают на уровне 18 - 25oC путем охлаждения.
RU94030731A 1993-08-20 1994-08-19 Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты и способ их получения RU2142450C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA1683/93 1993-08-20
AT0168393A AT401517B (de) 1993-08-20 1993-08-20 Asymmetrisch substituierte diaminodicarbonsäurederivate und ein verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94030731A RU94030731A (ru) 1996-08-20
RU2142450C1 true RU2142450C1 (ru) 1999-12-10

Family

ID=3518736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94030731A RU2142450C1 (ru) 1993-08-20 1994-08-19 Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты и способ их получения

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0639560A1 (ru)
JP (1) JPH07173118A (ru)
CN (1) CN1107463A (ru)
AT (1) AT401517B (ru)
AU (1) AU692774B2 (ru)
CA (1) CA2127938A1 (ru)
CZ (1) CZ199894A3 (ru)
FI (1) FI943811A (ru)
HR (1) HRP940472A2 (ru)
HU (1) HUT68091A (ru)
IL (1) IL110706A (ru)
NO (1) NO304941B1 (ru)
NZ (1) NZ264002A (ru)
RU (1) RU2142450C1 (ru)
SK (1) SK98594A3 (ru)
YU (1) YU51494A (ru)
ZA (1) ZA946323B (ru)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161521A (en) * 1975-08-08 1979-07-17 Merck & Co., Inc. Somatostatin analogs
GR77929B (ru) * 1981-01-29 1984-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6327499A (ja) * 1986-07-21 1988-02-05 Asahi Chem Ind Co Ltd α,α’−ジアミノスベリン酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nutt et al, J.Org.Chem., 1980, v.45, p.3078-3080. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU692774B2 (en) 1998-06-18
CZ199894A3 (en) 1995-03-15
RU94030731A (ru) 1996-08-20
EP0639560A1 (de) 1995-02-22
IL110706A0 (en) 1994-11-11
ZA946323B (en) 1995-03-23
CN1107463A (zh) 1995-08-30
NO943062D0 (no) 1994-08-19
IL110706A (en) 1999-11-30
AT401517B (de) 1996-09-25
JPH07173118A (ja) 1995-07-11
HU9402413D0 (en) 1994-11-28
HUT68091A (en) 1995-05-29
NO943062L (no) 1995-02-21
YU51494A (sh) 1997-09-30
FI943811A (fi) 1995-02-21
NZ264002A (en) 1995-08-28
FI943811A0 (fi) 1994-08-19
HRP940472A2 (en) 1997-04-30
NO304941B1 (no) 1999-03-08
ATA168393A (de) 1996-02-15
AU6892794A (en) 1995-03-02
SK98594A3 (en) 1995-07-11
CA2127938A1 (en) 1995-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2517290B2 (ja) (2,2)−パラシクロフアンおよびその誘導体の製造方法
JPH05247039A (ja) 新規テトラオキソ−ジアザビシクロ−(3,3,1)−ノナンおよびその製法
JPH072657B2 (ja) (2,2)−パラシクロフアンおよびその誘導体の製造方法
RU2142450C1 (ru) Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты и способ их получения
CN114555087A (zh) 5-氨基尿嘧啶的阳极氧化
CN109761963B (zh) 一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的制备方法
KR890002427B1 (ko) 니자티딘의 제조방법
JPS60110887A (ja) α−アルキル化酢酸誘導体の製造方法
US5643438A (en) Process for the preparation of substituted diamino-dicarboxylic acid derivatives
US5627302A (en) Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives
JPS6053039B2 (ja) N−アセチル/イラミン酸誘導体およびその製造方法
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
US5075508A (en) Triperfluoroalkylamines and preparation of the same
Brine et al. Synthesis of 4, 4‐disubstituted piperidine analogs of (±)‐cis‐N‐[1‐(2‐hydroxy‐2‐phenylethyl)‐3‐methyl‐4‐piperidyl]‐N‐phenylpropanamide
JPS6059905B2 (ja) 2−アルコキシイミノ酪酸誘導体の製法
RU99113024A (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ КАРБАЗОЛА-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ 6-ХЛОР-α-МЕТИЛ-КАРБАЗОЛ-2-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
JPH01254668A (ja) バルビツール酸誘導体の電気化学的製造法
DE4334873A1 (de) Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0565969A1 (de) Tricyclische Lactole, ihre Verwendung als Racematspaltungsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS582229B2 (ja) グリシンエステルの製法
JPH05255247A (ja) フッ素置換飽和複素環化合物およびその製造法
JPS6131191B2 (ru)
JPS63222145A (ja) 1−ポリフルオロアルキル−1−置換−マロン酸ジエステル及びその製造方法
JPH0144711B2 (ru)
JPS622037B2 (ru)