SK98594A3 - Asymetric substituted derivatives diaminodicarboxylic acids and method of their preparation - Google Patents
Asymetric substituted derivatives diaminodicarboxylic acids and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK98594A3 SK98594A3 SK985-94A SK98594A SK98594A3 SK 98594 A3 SK98594 A3 SK 98594A3 SK 98594 A SK98594 A SK 98594A SK 98594 A3 SK98594 A3 SK 98594A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- benzyl
- optionally
- group
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 238000006612 Kolbe reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 9-fluorenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
- C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
- C25B3/29—Coupling reactions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
Description
Asymetricky substituované deriváty diamínokorkovej kyseliny sú cennými medziproduktmi na syntézu peptidov.
V J. Org. Chem. 1980, 45, 3078-3080 sú popísané asymetricky substituované deriváty kyseliny diamínokorkovej, ktoré boli pripravené kombinovanou Kolbeho syntézou. Pritom sa neoddeľujú vedľajšie symetrické produkty. Ďalej je z Tetrahedron Lett. 30, 1982, 33, 4727-4730 známa príprava asymetricky substituovaných derivátov diamínopimelovej kyseliny zložitou 9-stupňovou enantioselektívnou syntézou.
Nečakane boli nájdené nové asymetricky substituované deriváty diamínodikarboxylových kyselín, ktoré sú cenným medziproduktom pri syntéze peptidov a zlúčenín s obsahom syntetických aminokyselín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú preto asymetricky substituované deriváty diamínodikarboxylových kyselín, vzorca I
O
II II (O
A - C - CH - (CH2)n - CH - C - B
E-NH
F-NH kde
A a B znamená nezávisle na sebe skupinu -OR, pričom R môže prípadne znamenať alifatickú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2~X, pričom X môže znamenať 9-fluorenylovú, fenylovú skupinu, skupinu -OCH3-, -CH2SO2CH2, -CF^SC^CgH^, -CCI3, -CH2Y, kde Y môže znamenať halogén, -p-tosylovú, prípadne fenylovú alebo fenylalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými skupinami -N02 alebo jednou alebo viacerými alkoxyskupinami, difenylmetylovú, trifenylmetylovú, 2-pyridylovú skupinu alebo skupinu SÍR1R2R3’ Pričom skupiny ^^2^3 vždy nezávisle na sebe môžu znamenať nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu,
E,F prípadne znamená nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná halogénom, alebo skupinu o o
A alebo A0-b pričom V môže znamenať 9-fluorenylmetylovú skupinu alebo prípadne benzylovú skupinu, substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, jednou alebo viacerými skupinami -NO2, jednou alebo viacerými alkoxyskupinami, jednou alebo viacerými skupinami -CN, alebo ich kombináciou, alebo substituenty E, prípadne F tvoria po odbúraní atómu vodíka spolu s dusíkom jeden z nasledovných kruhových systémov
X / si ’n si \
pričom, ak sú skupiny A a B odlišné, E a F môžu byť rôzne alebo rovnaké, na druhej strane ak sú zvyšky A a B rovnaké, E a F musia byť odlišné, a n je celé číslo od 2 do 10, pričom stredy asymetrie molekúl sú dané použitými eduktami a obidve musia mať konfiguráciu L alebo D alebo D,L, prípadne L,D.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy takýchto asymetricky substituovaných derivátov diamínodikarboxylových kyselín kombinovanou Kolbeho syntézou, ktorého podstatou je, že chránený derivát aminokyseliny vzorca
II
A - C - CH - (CH2)k - COOH (II)
I
E-NH kde A a E majú vyššie uvedený význam a k je celé číslo, je podrobený elektrolýze na platinových elektródach spolu s derivátom aminokyseliny vzorca
II
HOOC - (CH2)i - CH - C - B (III)
F-NH kde B a F majú vyššie uvedený význam a 1 je celé číslo, pričom kal dávajú spolu číslo n.
Vo vzorcoch I, II a III znamená A a B skupinu -OR, pričom R znamená prípadne nerozvetvenú alebo rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, napríklad halogénovanú metylovú, etylovú, i-propylovú, n-butylovú, i-butylovú, t-butylovú skupinu a podobne, cyklohexylovú, cyklopentylovú alebo cyklobutylovú alebo fenylovú skupinu.
Ďalej môže R znamenať skupinu -CH2~X, pričom X znamená
9-fluorenylovú, fenylovú skupinu, skupinu -OCH^,
-CI^SC^CHj, -Cl^SÍ^CgHg, -CCI3, -CH2-Y, kde Y je halogén,
-p-tosylová, prípadne fenylová, fenacylová, napríklad p-brómfenacylová, p-chlórfenacylová skupina a podobne, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi a jednou alebo viacerými skupinami -N02 alebo alkoxyskupinami, difenylmetylovú, trifenylmetylovú, 2-pyridylovú skupinu alebo skupinu -SiR-^R2R3, pričom skupiny ^^^2^3 nezávisle znamenajú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
A a B znamená výhodne skupinu -OR, pričom R znamená 9-fluorenylmetylovú, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenakrylovú skupinu alebo prípadne halogénovanú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
Skupiny E a F znamenajú prípadne halogénovanú nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, n-propylovú, i-propylovú, n-butylovú, i-butylovú, t-butylovú, pentylovú, hexylovú skupinu a podobne, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi.
Ďalej môžu skupiny E a F znamenať skupinu o o
A. alebo Ao-« pričom V znamená 9-fluorenylmetylovú skupinu alebo prípadne benzylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, skupinou N02, alkoxyskupinou alebo skupinou -CN alebo ich kombináciou, napríklad brómbenzylovú, dibrómbenzylovú, chlórbenzylovú, dichlórbenzylovú, nitrobenzylovú, metoxybenzylovú, cyanobenzylovú skupinu a podobne.
Ďalej môžu substituenty A, prípadne F tvoriť po odbúraní atómu vodíka jeden z uvedených kruhových systémov.
Výhodne znamenajú skupiny E a F
alebo
skupinu, pričom V znamená 9-fluorénmetylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
Ak sú skupiny A a B odlišné, môžu byť substituenty na funkčnej amínoskupine dikarboxylovej kyseliny buď rovnaké alebo rôzne. Ak sú skupiny A a B rovnaké, potom musia byť substituenty na funkčnej amínoskupine dikarboxylovej kyseliny odlišné.
Centrá asymetrie dikarboxylových kyselín sú dané voľbou použitých eduktov. Môžu mať obidve buď konfiguráciu D alebo obidve L alebo D,L, prípadne L,D, napríklad nI-E-nH-F-2,7-D,L-2,7-mono-A-ester-mono-B-ester kyseliny diamínokorkovej, keď sa vychádza z A-esteru kyseliny N-E-D-glutamínovej a B-esteru N-F-L-glutamínovej.
Asymetricky substituované deriváty diamínodikarboxylových kyselín podľa vynálezu sa pripravujú kombinovanou Kolbeho syntézou.
Pritom sa príslušné chránené deriváty aminokyselín podrobia elektrolýze na platinových elektródach.
Východiskové zlúčeniny sú známe z literatúry alebo sa dajú odborne pripraviť bežnými metódami.
Deriváty aminokyselín sa pritom rozpustia v rozpúšťadle, ktoré je za podmienok reakcie inertné. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad nižšie alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, propanol alebo i-propanol, alebo heterocyklické rozpúšťadlo, ako napríklad pyridín alebo dimetylformamid, acetontril, nitrometán alebo kombinácie takýchto rozpúšťadiel.
V elektrolyzačnej komore sa do rozpúšťadla pridá zásada, napríklad alkalický kov v alkoholovom roztoku, napríklad metoxid sodný v metanole, alebo metoxid draselný v etanole.
Následne prebehne počas chladenia elektrolýza na platinových elektródach, pričom sa teplota prednostne udržiava na hodnote 18 až 25 °C. Intenzita prúdu počas elektrolýzy je približne 5 až 15 A pri napätí 60 až 120 V a v ostatnom závisí od geometrie použitej elektródy.
Priebeh elektrolýzy sa ukončí, len čo sa z elektrolyzovaného roztoku stratí edukt.
Elektrolyzovaný roztok sa potom prípadne zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte, a tento roztok sa postupne premyje zriedenou kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou soľnou, nasýteným roztokom soli, napríklad nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného, a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Roztok sa potom vysuší vhodným vysušovacím prostriedkom, napríklad síranom sodným alebo síranom horečnatým, prefiltruje a znovu sa prípadne zahustí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí chromatograficky, napríklad cez silikagél, pričom sa môžu symetricky substituované vedľajšie produkty oddeliť. Reakcia prebieha s dobrým 10 až 15 % výťažkom oproti vypočítanej hodnote požadovaného symetricky substituovaného konečného produktu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1:
29,41 g (96 mmólu) alfa-t-butylesteru kyseliny N-t-bu tyloxykarbonylglutamínovej a 35,63 g (96 mmólu) alfa- benzylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonylglutamínovej sa rozpustí v 240 ml MeOH a 80 ml pyridínu, pričom sa bankou krúži. Reakčný roztok sa prenesie do elektrolyzačnej komory s valcovitými platinovými elektródami. Opláchne sa MeOH a elektrolyzačná komora sa tak naplní s MeOH, aby boli obidve elektródy úplne ponorené.
Pridá sa 0,8 ml NaOCH^ (30% v MeOH) a elektrolyzačná komora sa začne výdatne chladiť. Keď je reakčný roztok ochladený na 15θ0, zapne sa prístroj na sieť. Reakčná teplota sa udržuje na hodnote medzi +18 “C a +24 “C reguláciou teploty, prípadne regulovaním intenzity prúdu (5 až 15 A, 60 až 120 V).
Priebeh reakcie sa kontroluje jednosmerným prúdom.
Po ukončení reakcie sa reakčný roztok stiahne pri 40 C.
Zvyšok z Kolbeho syntézy sa rozpustí v 500 ml etylacetátu, najprv v zriedenom roztoku HC1 (25 ml kone. HC1, doplnené vodou do objemu 250 ml, potom sa premyje s celkovým množstvom 250 ml NaHCO^ a napokon viacnásobne s celkovým množstvom 250 ml NaCl až do neutrálnej hodnoty vodnej fázy.
Organická fáza sa vysuší pomocou Na2S04> odfiltruje a odparí. Odparok: 58,17 g.
Odparok sa prefiltruje cez silikagél a potom sa rozdelí metódou HPLC.
Výťažok: 4,5 g monobenzylesteru-mono-t-butylesteru kyseliny N1-benzoyloxykarbonyl-N11-t-butyloxykarbonyl-2,7-diamínokorkovej:
10% z vypočítanej hodnoty
Teplota topenia 51 až 56 ’C, [alfa]D= -21,5
Analogickým spôsobom sa pripravujú nasledovné zlúčeniny:
-i--------1--------------------1------------------1------------------n
| Č. | A | B | E | F | n |
| 2 | 0-benzyl | 0-metyl | t-butyloxykarbonyl | t-butyloxykarbonyl | 4 |
| 3 | 0-benzyl | 0-benzyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 4 |
| 4 | 0-benzyl | 0-2-tosyletyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 4 |
| 5 | 0-benzyl | Ο-2-tosyletyl | t-butyloxykarbonyl | t-butyloxykarbonyl | 4 |
| 6 | 0-benzyl | Ο-2-tosyletyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
| 7 | 0-benzyl | 0-2-tosyletyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 2 |
| 8 | 0-benzyl | 0-metyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
| 9 | 0-benzyl | 0-fenacyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
| 10 | 0-benzyl | O-trimetylsilyletyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
| 11 | 0-benzyl | 0-benzyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
| 12 | 0-benzyl | 0-2,2,2-trichlóretyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 2 |
| 13 | 0-benzyl | 0-benzyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 2 |
| 14 | 0-benzyl | 0-2-tosyletyl | t-butyloxykarbonyl | benzyloxykarbonyl | 3 |
V príkladoch 5 a 14 boli použité príslušné D- a L- deriváty aminokyselín.
Chemické údaje vyššie uvedených zlúčenín, pričom použité skratky majú nasledovný význam:
| Skratka | Význam |
| OBn | 0-benzyl |
| OMe | O-metyl |
| OEtTos | O-etyltosyl |
| OtBu | O-terc-butyl |
| Boe | t-butyloxykarbony1 |
| Z | benzyloxykarbony1 |
| SUB | n = 4 |
| PI M | n = 3 |
| ADI | n = 2 |
Príklad 1: Boc-Z-SUB-OtBu-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 24.80(CH2), 24.82(CH2), 28.02 (O-t-Bu-CH3), 28.34(Boc-CH3), 32.52(CH2), 32.72(CH2),
53.82(CH), 67.00 a 67.12(benzyl-CH2), 79.62((CH3)3C z Boe), 81.57((CH3)3C z OtBu), 128.09-128.63(aromáty-C), 135.36,
136.30, 155.34 a 155.87(karbamát-CO), 171.86 a 172.22(CO). Teplota topenia 51-56¾ [alfa]p= -21,5
Príklad 2: Di-Boc-SUB-OBn-OMe 13C(CDC13, 100 MHz): 24.82(2CH2), 28.32(2(CH3)3C),
32.49(CH2), 32.54(CH2), 52.18(OCH3), 53.38(br s, 2CH),
66.99(benzyl-CH2), 138.31, 128.42, 128.59, 135.46 a 155.32(2 karbamát-CO), 172.57 a 173.20(ester-CO).
Teplota topenia 55-59¾ [alfa]D= -24,9 (1% v DMF)
Príklad 3: Boc-Z-SUB-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 24.68(CH2), 24.81(CH2), 28.32 (2(CH3)3C), 32.47(2CH2), 53.37(CH), 53.83(CH), 66.99 (benzyl-CH2), 67,13(benzyl-CH2), 79.90((CH3)C),
128.10-128.63(aromáty-C), 135.33, 135.46, 136.28, 155.30 a 155.83(karbamát-CO), 172.17 a 172.56(ester-CO).
Teplota topenia 65-67θϋ [alfa]D= -1,4 (5% v CHC13)
Príklad 4: Boc-Z-SUB-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21.65(tolyl-CH3), 24.65(CH2), 24.81 (CH2), 28.32((CH3)3C), 32.06(CH2), 32.38(CH2), 53.12(CH),
53.80(CH), 54.94(OCH2CH2SO2C7H7), 58.27(OCH2CH2SO2C7H7),
67.01(benzyl-CH2), 67.17(benzyl-CH2), 80.05((CH3)3C),
128.12-128.65(aromáty-C), 130.08, 135.32, 136.27, 145.23,
155.26 a 155.90(karbamát-CO), 172.15(ester-CO).
olej [alfa]D= +4,45 (5% v CHC13)
Príklad 5: Di-Boc-D,L-SUB-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21.63(tolyl-CH3), 24.79(CH2), 24.84 (CH2), 28.31((CH3)3C), 32.13(CH2), 32.52(CH2), 53.23(brs,
2CH) , 54.99(OCH2CH2SO2C7H7), 58.28(OCH2CH2SO2C7H7), 67.01 (benzyl-CH2), 79.98(2(CH3)3C), 128.13-128.61(aromáty-C),
135.45, 136.35, 145.21, 155.30 a 155.83(karbamát-CO),
172.11(2 ester-CO).
Príklad 6: Boc-Z-PIM-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21.10(CH2), 21.60(tolyl-CH3),
28.31((CH3)3C), 31.62(CH2), 31.90(CH2), 52.85(CH),
53.55(CH), 54.93(OCH2CH2SO2C7H7), 58.32(OCH2CH2SO2C7H7), 67.05 a 67.22(benzyl-CH2), 80.08((CH3)3C), 138.11-128.66 (aromáty-C), 130.05, 135.31, 136.25, 145.21, 155.45 a 155.83(karbamát-CO), 171.97 a 172.08(ester-CO).
Príklad 7: Boc-Z-ADI-OBn-OEtTos 13c(cdci3,
28.29(CH2), 58.29(0CH2CH2S02C7H7)
100 MHz):
52.79(CH),
21.60(tolyl-CH3), 28.17((CH3)3C),
53.61(CH), 54.87(OCH2CH2SO2C7H7),
67.04 a 67.31(benzyl-CH2),
80.18((CH3)3C), 128.05-128.67(aromáty-C), 130.09, 135.24,
136.20, 136.26, 145.27 a 156.00(2 karbamát-CO), 171.59 a 171.75(ester-CO).
Príklad 8: Boc-Z-PIM-OBn-OMe 13C(CDC13, 100 MHz): 20.82(CH2), 21.16(CH2), 28.31 ((CH3)3C), 31.97(CH2), 32.17(¾) , 52.53(OMe), 52.93(CH), 53^61(CH), 67.07(benzyl-CH2), 80.01((CH3)3C), 128.17-128.64 (aromáty-C), 135.29, 136.23, 155.55 a 156.06(karbamát-CO), 172.12 a 173.06(ester-CO).
Príklad 9: Boc-Z-PIM-OBn-OCH2COC6H5 13C(CDC13, 100 MHz): 20.82(2CH2), 28.33((CH3)3C), 31.86 (CH2), 32.16(CH2), 53.08(CH), 53.69(CH), 66.35(OCH2COC6H5),
66.97(benzyl-CH2), 67.13(benzyl-CH2), 80.05((CH3)3C),
127.77-128.89(aromáty-C), 139.99, 135.43, 136.36, 155.51 a 156.17(karbamát-CO), 172.16(2 ester-CO), 191.61 (och2coc6h5).
Príklad 10: Boc-Z-PIM-OBn-OCH2CH2Si(CH3)3 13C(CDC13, 100 MHz): -1.54((CH3)3Si), 17.42(OCH2CH2Si (CH3)3), 21.22(CH2), 22.20(CH2), 28.32((CH3)3C),
31.91(CH2), 32.34(CH2), 53.01(CH), 53.73(CH),
63.74(OCH2CH2Si(CH3)3), 67.05(benzyl-CH2), 67.17 (benzyl-CH2), 79.89((CH3)3C), 128.14, 128.26, 128.50,
128,64, 135.32, 136.25, 155.58 a 156.06(karbamát-CO),
172.17 a 172.68(2 ester-CO).
Príklad 11: Boc-Z-PIM-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 21.14(CH2), 28.30((CH3)3C), 31.92 (CH2), 32.16(CH2), 53.07(CH), 53.64(CH), 67.06(2 benzyl-CH2), 67.18(benzyl-CH2), 79.98((CH3)3C), 128.16, 128.29, 128.44, 128,50, 128,61, 128,63, 135,30, 135,40, 136,24, 155.53 a 156.04(karbamát-CO), 172.09 a 172.41(2 ester-CO).
Príklad 12: Boe-Z-ADI-OBn-OCH2CC13 13C(CDC13, 100 MHz): 28.60((CH3)3C), 29.25(CH2), 30.00 (CH2), 53.34(CH), 53.78(CH), 74.67(OCH2CC13), 67.47 (benzyl-CH2), 67.72(benzyl-CH2),
80.69((CH3)3C), 94.79(OCH2CC13), 128.42,
128.87, 128.96, 129.02, 135.43,
74.67(OCH2CC13),
128.54, 128.74,
143.46, 155.53 a 156.17(karbamát-CO), 171.09 a 171.96(2CO).
Príklad 13: Boc-Z-ADI-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 21.22(CH2), 22.20(CH2), 28.32 ((CH3)3C), 31.91(CH2), 32.34(CH2), 53.01(CH), 53.73(CH), 63.74(OCH2CH2Si(CH3)3), 67.05(benzyl-CH2), 67.17 (benzyl-CH2), 79.89((CH3)3C), 128.14, 128.26, 128.50, 128,64, 135.32, 136.25, 155.58 a 156.06(karbamát-CO), 172.17 a 172.78(ester-CO).
Príklad 14: Boc-Z-D,L-PIM-OBn-ORtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 20.98(CH2), 21.58(tolyl-CH3),
28.29((CH3)3C), 31.77(CH2), 31.93(CH2), 52.98(CH),
53.73(CH), 54.94(OCH2CH2SO2C7H7), 58.25(OCH2CH2SO2C7H7), 67.00 a 67.15(benzyl-CH2), 80.10((CH3)3C), 128.09-128.64 (aromáty-C), 135.05, 135.01, 136.32, 145.19, 155.28 a 156.02(karbamát-CO), 171.87 a 171.94(ester-CO).
Claims (4)
1. Asymetricky substituované deriváty diamino- dikarboxylových kyselín, vzorca I 0n
II
A - C - CH - (CH2)n - CH - C - B
I I
E-NH F-NH kde
A a B znamená nezávisle na sebe skupinu -OR, pričom R môže prípadne znamenať alifatickú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1-10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2-X, pričom X môže znamenať 9-fluorenylovú, fenylovú skupinu, skupinu -0CH3-, -CH2SO2CH3, -CH2SO2C6Hs, -CC13, -CH2Y, kde Y môže znamenať halogén, -p-tosylovú, prípadne fenylovú alebo fenylalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými skupinami -N02 alebo jednou alebo viacerými alkoxyskupinami, difenylmetylovú, trifenylmetylovú, 2-pyridylovú skupinu alebo skupinu SiR3R2R3, pričom skupiny R^R2R3 vždy nezávisle na sebe môžu znamenať nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu,
E,F prípadne znamená nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná halogénom, alebo skupinu alebo pričom V môže znamenať 9-fluorenylmetylovú skupinu alebo prípadne benzylovú skupinu, substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, jednou alebo viacerými skupinami -N02, jednou alebo viacerými alkoxyskupinami, jednou alebo viacerými skupinami -CN, alebo ich kombináciu, alebo substituenty E, prípadne F tvoria po odbúraní atómu uhlíka spolu s dusíkom jeden z nasledovných kruhových systémov pričom, ak sú skupiny A a B odlišné, E a F môžu byť odlišné alebo rovnaké, na druhej strane, ak sú skupiny A a B rovnaké, E a F musia byť odlišné, a n je celé číslo od 2 do 10, pričom stredy asymetrie molekúl sú dané použitými eduktami a obidva musia mať konfiguráciu L alebo D alebo D,L, prípadne L,D.
2. Asymetricky substituované deriváty diamínodikarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, kde A a B znamená skupinu -OR, pričom R znamená 9-fluorenylmetylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenacylovú skupinu, 2-(2-pyridyl)-etylovú,
2-p-tosyletylovú skupinu, alebo prípadne halogenizovanú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, E a F znamená skupinu o
alebo o
pričom V znamená 9-fluorenylmetylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka
3. Spôsob prípravy asymetricky substituovaných derivátov diamínodikarboxylových kyselín kombinovanou Kolbeho syntézou, vyznačujúci sa tým, že chránený derivát aminokyseliny, vzorca a n je celé číslo od 2 do 10.
II
Ä - C - CH - (CH2)k - COOH I
E-NH (II)
- B (III) v ktorom A a E má vyššie uvedený význam a k je celé číslo, sa podrobí elektrolýze na platinových elektródach spolu s derivátom aminokyseliny, vzorca
II
HOOC - (CH2)i - CH - C
F-NH v ktorom B a F majú vyššie uvedený význam a 1 je celé číslo, pričom kal spolu dávajú číslo n.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačuj úci sa tým, že teplota pri elektrolýze sa chladením udržiava na hodnote 18 až 25 ’C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0168393A AT401517B (de) | 1993-08-20 | 1993-08-20 | Asymmetrisch substituierte diaminodicarbonsäurederivate und ein verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK98594A3 true SK98594A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=3518736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK985-94A SK98594A3 (en) | 1993-08-20 | 1994-08-18 | Asymetric substituted derivatives diaminodicarboxylic acids and method of their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0639560A1 (sk) |
| JP (1) | JPH07173118A (sk) |
| CN (1) | CN1107463A (sk) |
| AT (1) | AT401517B (sk) |
| AU (1) | AU692774B2 (sk) |
| CA (1) | CA2127938A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ199894A3 (sk) |
| FI (1) | FI943811A (sk) |
| HR (1) | HRP940472A2 (sk) |
| HU (1) | HUT68091A (sk) |
| IL (1) | IL110706A (sk) |
| NO (1) | NO304941B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ264002A (sk) |
| RU (1) | RU2142450C1 (sk) |
| SK (1) | SK98594A3 (sk) |
| YU (1) | YU51494A (sk) |
| ZA (1) | ZA946323B (sk) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161521A (en) * | 1975-08-08 | 1979-07-17 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin analogs |
| GR77929B (sk) * | 1981-01-29 | 1984-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| JPS6327499A (ja) * | 1986-07-21 | 1988-02-05 | Asahi Chem Ind Co Ltd | α，α’−ジアミノスベリン酸誘導体 |
-
1993
- 1993-08-20 AT AT0168393A patent/AT401517B/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-13 CA CA002127938A patent/CA2127938A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-14 NZ NZ264002A patent/NZ264002A/xx unknown
- 1994-08-04 EP EP94112178A patent/EP0639560A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-05 AU AU68927/94A patent/AU692774B2/en not_active Ceased
- 1994-08-16 YU YU51494A patent/YU51494A/sh unknown
- 1994-08-18 IL IL11070694A patent/IL110706A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 SK SK985-94A patent/SK98594A3/sk unknown
- 1994-08-19 CZ CZ941998A patent/CZ199894A3/cs unknown
- 1994-08-19 HU HU9402413A patent/HUT68091A/hu active IP Right Revival
- 1994-08-19 JP JP6195542A patent/JPH07173118A/ja not_active Withdrawn
- 1994-08-19 NO NO943062A patent/NO304941B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 ZA ZA946323A patent/ZA946323B/xx unknown
- 1994-08-19 RU RU94030731A patent/RU2142450C1/ru active
- 1994-08-19 FI FI943811A patent/FI943811A/fi unknown
- 1994-08-19 HR HRA1683/93A patent/HRP940472A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-08-20 CN CN94116814A patent/CN1107463A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT68091A (en) | 1995-05-29 |
| AT401517B (de) | 1996-09-25 |
| RU94030731A (ru) | 1996-08-20 |
| AU692774B2 (en) | 1998-06-18 |
| JPH07173118A (ja) | 1995-07-11 |
| NO943062D0 (no) | 1994-08-19 |
| CN1107463A (zh) | 1995-08-30 |
| FI943811A (fi) | 1995-02-21 |
| HU9402413D0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2127938A1 (en) | 1995-02-21 |
| AU6892794A (en) | 1995-03-02 |
| NZ264002A (en) | 1995-08-28 |
| NO304941B1 (no) | 1999-03-08 |
| ATA168393A (de) | 1996-02-15 |
| FI943811A0 (fi) | 1994-08-19 |
| HRP940472A2 (en) | 1997-04-30 |
| EP0639560A1 (de) | 1995-02-22 |
| RU2142450C1 (ru) | 1999-12-10 |
| ZA946323B (en) | 1995-03-23 |
| NO943062L (no) | 1995-02-21 |
| IL110706A (en) | 1999-11-30 |
| CZ199894A3 (en) | 1995-03-15 |
| YU51494A (sh) | 1997-09-30 |
| IL110706A0 (en) | 1994-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103254213B (zh) | 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物 | |
| WO2019217550A1 (en) | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| US6201118B1 (en) | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| EP0017465A1 (en) | Production of 2,6-diaminonebularines | |
| SK98594A3 (en) | Asymetric substituted derivatives diaminodicarboxylic acids and method of their preparation | |
| Shono et al. | A new electroreductive annellation useful in synthesis of alkaloids | |
| AU619187B2 (en) | Process for the preparation of 6-deoxy guanine derivatives | |
| US5461157A (en) | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives | |
| US3332970A (en) | Per (beta and gamma substituted alkylene)mono-and di-tin compounds and the preparation thereof | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| US5627302A (en) | Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives | |
| US3737443A (en) | Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same | |
| US5643438A (en) | Process for the preparation of substituted diamino-dicarboxylic acid derivatives | |
| US5859299A (en) | Process for making nitro and amino substituted benzamides | |
| WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
| Overberger et al. | Synthesis of polynucleotide analogs by grafting optically active adenine, cytosine, and hypoxanthine derivatives onto polytrimethylenimine | |
| Zelgert et al. | Two directional electroorganic synthesis—electrochemical oxidation and application of a C2-symmetric building block | |
| US4723006A (en) | Process for 4,6-di-substituted 2-aminopyrimidines | |
| US5011973A (en) | Novel process for producing bischoline-disulfonate derivatives | |
| Takamizawa et al. | Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate | |
| SAITO et al. | Reactions of sulfamides with thionyl chloride and a base | |
| KR20030042180A (ko) | 펩타이드 핵산의 골격을 제조하는 방법 | |
| KR790001666B1 (ko) | 9,10-에타노-9,10-디히드로안트라센 유도체의 제조방법 |