HUT68091A - Asymmetric substituted diamino-carboxylic-acid-derivatives and process for their preparation - Google Patents

Asymmetric substituted diamino-carboxylic-acid-derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT68091A
HUT68091A HU9402413A HU9402413A HUT68091A HU T68091 A HUT68091 A HU T68091A HU 9402413 A HU9402413 A HU 9402413A HU 9402413 A HU9402413 A HU 9402413A HU T68091 A HUT68091 A HU T68091A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzyl
formula
phenyl
branched
alkyl
Prior art date
Application number
HU9402413A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402413D0 (en
Inventor
Johann Hiebl
Franz Rovenszky
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of HU9402413D0 publication Critical patent/HU9402413D0/hu
Publication of HUT68091A publication Critical patent/HUT68091A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/29—Coupling reactions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, aszimmetriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok képezik és eljárás ezek előállítására .
Az aszimmetriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav- -származékok a peptidszintézis értékes közbenső termékei.
A J. Org. Chem. 45. köt., 3078-3080. old., 1980 cikke diamino-szuberinsav-származékokat ír le, melyeket kevert Kolbe-féle szintézissel állítanak elő. A melléktermékek elválasztása ott nem sikerült. A Tetrahedron Letters 30. köt., 33. sz. 47274730. old., 1982 közleményéből ismeretes továbbá az aszimmetriásan szubsztituált diamino-pimelinsav-származékok egy bonyolult, 9 lépéses enantio-szelektív szintézise.
Nem várt módon olyan új aszimmetriásan szubsztituált diamino-karbonsav-származékokat találtunk, amelyek a peptidek és a nem természetes aminosavakat tartalmazó vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei.
A találmány tárgyát ezért aszimmetriásan szubsztituált (I) általános képletű dimaino-dikarbonsav-származékok képezik - mely képletben
A és B jelentése egymástól függetlenül valamely -OR általános képletű csoport, ahol
R jelentése egy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénezett egyenesláncú, elágazó láncú vagy ciklikus, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy -CH2-X általános képletű csoport, ahol X jelentése 9-fluorenil-, fenil-, -OCH,, ~CH2SO2CH2, -CH2SO2CgHg, -CCI3 vagy -CH2-Y csoport, és Y jelentése p-tozil·-, adott esetben halogénatomm.al, nitrocsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-acetilcsoport, difenil-metil-, trifenil-metil-, 2-piriailcsoport vagy olyan SiR-]_R2R3 csoport, melyben az R^, R2, R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
E és F jelentése adott esetben halogénezett, egyenesláncú, elágazó szénláncú vagy ciklikus, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (IV) vagy (V) általános képletű csoport, melyben W jelentése 9-fluorenil-metil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, többszörösen vagy vegyesen halogénatommal, nitrocsoporttal, alkoxicsoporttal vagy nitrilcsoporttal szusztituált benzilcsoport vagy az E, illetve F szubsztituensek a hidrogénatom kivételével a nitrogénatommal egy (VI), (VII) vagy (VIII) képletű gyűrűrendszert képeznek, mimellett abban az esetben, ha A és B jelentése különböző, akkor E és F jelentése különböző vagy azonos lehet, ezzel szemben, ha A és B jelentése azonos, akkor E és F jelentése különböző kell legyen, és n jelentése 2-től 10-ig terjedő egész szám, ahol a molekulák kiralitásicentrumait a használt eduktumok határozzák meg és mindkét L vagy mindkét D vagy D,L, illetve L,D konfigurációjú lehet.
A találmány további tárgya eljárás ilyen, aszimríietriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok kevert Kolbe-féle szintézissel történő előállítására, mely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - mely képletben
A és E jelentése a fenti, és k jelentése egész szám védett aminosav-származékot valamely (III) általános képletű ahol
B és F jelentése a fenti, és jelentése egész szám, k és 1 együttes jelentése pedig n számot ad aminosav-származékkal platinahálók közötti elektrolízisnek vetünk alá.
Az (I), (II) és (III) általános képletekben A és B jelentése -0R csoport, ahol R jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénezett egyenesláncú, elágazó láncú vagy ciklikus, 1-10 szénatomos alkilcsoport, például valamely, adott esetben halogénezett metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy hasonló csoport, vagy ciklohexil-, ciklopentil-, ciklobutil- vagy fenilcsoport.
R jelentése lehet továbbá olyan -Cl^-x általános képletű csoport, ahol X jelentése 9-fluorenil-, fenil-, -OCH3, -CH2SO2CH3, -CH^SC^CgHc,, -CCI3, -CH2“Y csoport és Y jelentése halogénatom, p-tozilcsoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenacilcsoport, például p-bróm-fenil-acil-, p-klór-fenil-acil-csoport vagy hasonló, difenil-metil-, trifenil-metil-,
2-piridilcsoport vagy valamely -SiR-]_R2R3 csoport, ahol az R^ , R2,
R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport.
R jelentése lehet továbbá -CH2-X általános képletű csoport, melyben X jelentése 9-fluorenil-, fenil-, -OCH3, -CH2SO2CH3, -CH2SO2CgH5, -CCI3, -CH2~Y csoport, ahol Y jelentése halogénatom, p-tozilcsoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-acil-csoport, például p-bróm-fenacil-, p-klór-fenacil-csoport és hasonlók, difenil-metil-, trifenil-metil-, 2-piridilcsoport vagy olyan -SiRi,R2,R 3 csoport, ahol R^, R2 és R3 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A és B jelentése előnyösen -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése 9-fluorenil-metil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenacil-csoport vagy adott esetben halogénezett, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az E és F csoportok jelentése adott esetben halogénezett egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklikus, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport vagy hasonló, mely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénezett lehet.
Az E és F szubsztituensek jelentése lehet végül (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol W jelentése 9-fluorenil-netil-csoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen vagy vegyesen halogénatonval, nitro-, alkoxi- vagy nitrilcsoporttál szubsztituált benzilcsoport, például bróm-benzi.l- , dibróm-benzil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, nitrobenzil-, metoxi-benzil-, ciano-benzil-csoport vagy hasonló.
Továbbá az E és F szubsztituensek jelentése abban az esetben, ha nem hidrogénatom, akkor lehet valamelyik megadott gyűrűrendszer.
Az E és F szubsztituensek jelentése előnyösen (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol W jelentése 9-fluorenil-metil-csoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport vagy egyenes- vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Abban az esetben, ha A és B jelentése különböző, akkor a dikarbonsav aminocsoportjának szubsztituensei lehetnek egyformák vagy különbözőek. Ha A és B egyformák, akkor a dikarbonsav aminocsoport j ának szubsztituensei különbözőek kell legyenek.
A dikarbonsavak kiralitási központjait a használt eduktumok megválasztása szabja meg. Lehet mindkettő D vagy L vagy D,L, illetve L,D formájú, például N'-E-N''-F-12,7-D,L-2,7-diaminosuberinsav-A-észter-mono-B-észter konfigurációjú, N-E-D-glutaminsav-A-észter és N-F-L-glutaminsav-B-észter használata esetén.
A találmány szerinti, aszimmetrikusan szubsztituált dikarbonsav-származékok vegyes Kolbe-féle szintézissel állíthatók elő.
Ebből a célból a megfelelő védett aminosav-származékokat platinaháló elektródák közötti elektrolízisnek vetjük alá.
A kiindulási vegyületek az irodalomban ismertek és azokat szakember a szokásos módszerekkel elő tudja állítani.
Ecélból az aminosav-származékokat a reakciókörülmények között iners oldószerben oldjuk. Oldószerként például kis molekulasúlyú alifás alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol vagy valamely heterociklusos oldószer, mint például piridin vagy dimetil-formamid, acetonitril, nitrometán vagy ilyen oldószerek keveréke jön számításba.
Az elektrolízis-cellában az oldathoz egy bázist adunk, például alkálifémet alkoholos oldatban, mint nátrium-etoxidot metanolban vagy kálium-etoxidot etanolban.
Ezután az oldatot platinaháló elektródok között, hűtés közben elektrolizáljuk, miközben a hőmérsékletet előnyösen 18-25°C-on tartjuk. Az áramerősség az elektrolízis alatt 60-120 V feszültség mellett körülbelül 5-15 A, és egyébként a használt elektróda geometriájától függ.
Az elektrolízis műveletet befejezzük, amint az elektrolízis oldatban eduktum már nem mutatható ki.
Az elektrolízis oldatot ezután adott esetben vákuumban bepároljuk, a maradékot alkalmas oldószerben, például etil-acetátban oldjuk és ezt az oldatot egymás után híg savval, például híg sósavval, telített sóoldattal, például telített nátrium-hidrogén-karbonát vagy telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
Az oldatot ezután alkalmas szárítóanyaggal, például nátrium-szulfáttal vagy magnézium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük, és adott esetben vákuumban ismét bepároljuk.
- 8 -- .............
A maradékot kromatográfiával tisztítjuk például szilikagélen, ahol a szimmetrikusan szubsztituált melléktermékek elválaszthatók. A reakció jó , az elméletihez képest 10-15 %-os kitermeléssel megy végbe a kívánt aszmmetriásan szubsztituált végtermékké.
1. példa
29,41 g (96 mmól) N-terc-butil-oxi-karbonil-glutaminsav-a-terc-butil-észtert és 35,63 g (96 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-glutaminsav-a-benzil-észtert 240 ml metanolban és 80 ml piridinben rázogatás közben oldunk. A reakcióoldatot hengeralakban elrendezett platinaháló elektródákkal ellátott elektrolízis cellába töltöttük. Metanollal utánöblítettük, és az elektrolízis cellába annyi metanolt töltöttünk, hogy mindkét elektróda teljesen bemerült.
Ezután 0,8 ml nátrium-metilátot adtunk hozzá (30 %-os metanolos oldatban) és az elektrolízis cellát jól hűtöttük. Amikor a reakcióoldat 15°C-ra hűlt, bekapcsoltuk az áramot. A reakcióhőmérsékletet hőfokszabályozással, illetve az áramerősség, illetve feszültség szabályozásával (5-15 A, 60-12 V) + 18°C és +24°C között tartottuk.
A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztük.
A reakció befejeződése után a reakcióoldatot 40°C-on rotációs bepárló berendezésben bepároltuk.
A Kolbe-féle szintézis maradékát 500 ml etil-acetátban oldottuk, először híg sósavoldattal (25 ml koncentrált sósav, vízzel 250 ml~re töltve), ezután 250 ml telített nátrium-hidrokarbonát oldattal, végül többször,e gyenként 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal addig mostuk, míg a vizes fázis semleges lett.
A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradék 58,17 g volt.
A bepárlási maradékot kovasavgélen szűrtük és nagynyomású folyadékkromatográfiával szétválasztottuk.
Kitermelés: 4,5 g tiszta Ν'-benzil-oxi-karbonil-N''-terc-butiloxi-karbonil - 2,7 -diamino-szuberinsav-monobenzil-észtér-mono- tere-butil-észter (az elméletinek 10 %-a) .
Dermedéspont: 51-56°C, [ct]D - 21,5°.
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
példa
száma A B E F
2. 0-benzil 0-meti l terc-butiloxi-karbonil terc-butiloxi-karbonil 4
3. 0-benz il 0-benz i l terc-buti Loxi-karbonil benziloxi-karbonil 4
4. 0-benzil Ο-2-tozi L-eti l terc-butiloxi-karbonil benziloxi-karbonil 4
5. 0-benzil Ο-2-tozi L-eti l terc-buti Loxi-karbonil terc-buti loxi-karboni L 4
6. 0-benzil Ο-2-tozil-etil terc-butiloxi-karbonil benzi Loxi-karbonil 3
7. 0-benz il Ο-2-tozil-eti l terc-buti Loxi-karboni l benz iloxi-karbonil 2
8. 0-benzi l 0-metil terc-butiloxi-karbonil benzi Loxi-karboni L 3
9. 0-benzil 0-fenaci l terc-butiloxi-karbonil benziloxi-karbonil 3
10. 0-benzil Ο-2-trimeti l- terc-butiloxi-karbonil benzi loxi-karboni L 3
-szílil-eti l
11. O-benz i L 0-benzil terc-butiloxi-karboni l benzi Loxi-karbonil 3
12. 0-benz il 0-2,2,2-triklór- terc-butiloxi-karbonil benz iloxi-karbonil 2
-éti l
13. 0-benz il 0-benzil terc-buti Loxi-karbonil benziloxi-karbonil 2
14. O-benzi L 0-2-tozil- terc-butiloxi-karboni L benziloxi-karbonil 3
-éti l
Az 5. és 14. példánál a megfelelő D- és L-aminosav-származé kok keverékét használtuk fel.
• · « ··· · ·· ···
A fenti vegyűletek kémiai adatai a következők voltak (a rövidítések jelentését az alábbi táblázat tartalmazza):
rövidítés j elentés
OBn O-benzil
OMe 0-m.etil
OEtTos O-etil-tozil
OtBu O-terc-butil
Boc tere-butiloxi-karbonil
Z benziloxi-karbonil
SUB n = 4
PIM n = 3
ADI n = 2
1. példa
Boc-Z-SUB-OtBu-OBn
13C(CDC13, 100 MHz] l: 24,80 (CH2), 24,82 (CH2), 28,02 (O-T~Bu-CH3
28,34 (B0C-CH3), 32,52 (CH2), 32,72 (CH2), 53,82 (CH),
67,00 és 67,12 (benzil-CH2), 79,62 ((CH3)3C - OtBu),
128,09-128,63 (aromás C), 135,36, 136,30, 155,34 és
155,87 (karbamát-CO), 171,86 és 172,22 (CO).
Dermedéspont: 51-56°C.
[ex] D = - 21,5°.
. példa
Di-Boc-SUB-OBn-OMe 13C(CDC13, 100 MHz): 24,82 (2CH2), 28,31 (2(CH3)3C), 32,49 (CH2),
32,54 (CH2), 52,18 (OCH3), 53,38 (széles s, 2CH), 66,99 (benzil-CH2), 128,31, 128,42, 128,59, 135,46 és 155,32 (2-karbamát-CO), 172,57 és 173,20 (észter-CO).
Dermedéspont: 55-59°C.
[a] D = -24,9 (1 % DMF) .
. példa
Boc-Z-SUB-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 24,68 (CH2),
24,81 (CH2), 28,32 (2(CH3)3C),
32,47 (2CH2), 53,37 (CH) , 53,83 (CH),
66,99 (benzil135
172
79,90 ((CH3)3C),
33, 135,46, 136,28, és 172,56
128,10-128,63
155,30 és 155 (észter-CO).
(aromás-C), (karbamát-CO),
Dermedéspont:
[a]D = -1,4 (5 % CHC13).
, példa
Boc-Z-SUB-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21,65
24,81 (CH2),
28,32 ((CH3)3C),
32,06 (CH2), 32,38 (CH2)
53,12 (CH), 53,80 (CH)
54,94 (OCH2CH2SO2C7H7),
58,27 • · β * · · • · · · · ··· · *· ··· (OCH2CH2SO2C7H7), 67,01 (benzil-CH2), 67,17 (benzil-CH2), 80,05 ((CH3)3C, 128,12-128-65 (aromás-C), 130,08, 135,32, 136,27, 145,23, 155,26 és 155,90 (karbamét-CO),
172,15 (2 észter-CO).
Olaj .
[a] D = +3,45 (5 % CHC13) .
5. példa
Di-Boc-D,L-SUB-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21,63 (tolil-CH3), 24,79 (CH2), 24,84 (CH2),
28,31 (2(CH3)3C), 32,52 (CH2), 53,23 (széles s, 2CH),
54,99 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,28 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,01 (benzil-CH2), 79,98 (2(CH3)3C), 128,13-128-61 (aromás-C),
135,45, 136,35, 145,21,
155,30 és 155,83 (karbamát-CO),
172,11 (2 észter-CO).
6. példa
Boc-Z-PIM-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz);
21,10 (CH2),
21,60 (tolíl-CH3) , 28,31 ((CH3)3C),
31,62 (CH2),
31,90 (CH2), 52,85 (CH),
54,93 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,32 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,05 és 67,22 (benzil-CH2),
80,08 ((CH3)3C, 128,11-128,66 (aromás C), 130,05,
135,32, 136,25, 145,21, 155,45 és 155,83 (aromás-CO),
171,97 és 172,08 (észter-CO).
• · « · · · • · · · • · · · · * «·«
7. példa
Boc-Z-ADI-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 21,60 (tolíl-CH3), 28,17 ((CH3)3C), 28,29 (CH2) , 52,79 (CH) , 53,61 (CH) , 54,87 (OCH2SO2C7H7) ,
58,29 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,04 és 67,31 (benzíl-C2),
80,18 ((CH3)3C, 128,05-128-67 (aromás-C), 130,09,
135,24, 136,20, 136,26, 145,27 és 156,00 (2 karbamát-CO), 171,59 és 171,75 (észter-CO).
8. példa
Boc-Z-PIM-OBn-OMe 13C(CDC13), 100 MHz): 20,82 (CH2), 28,31 ((CH3)3C), 31,97 (CH2),
32,17 (CH2), 52,23 (OMe), 52,93 (CH), 53,61 (CH), 67,07 (benzil-CH2), 80,01 ((CH3)3C), 128,17-128-64 (aromás0,135,29, 136,23, 155,55 és 156,06 (karbamát-CO), 172,12 és 173,06 (észter-CO).
9. példa
Boc-Z-PIM-OBn-OCH2COC6H5 13C(CDC13, 100 MHz): 20,82 (2CH2), 28,33 ((CH3)3C), 31,86 (CH2), 32,16 (CH2), 53,08 (CH), 53,69 (CH), 66,35 (OCH2COC6H5), 66,97 (benzil-CH2), 67,13 (benzil-CH2), 80,05 ((CH3)3C, 127,77-128,89 (aromás-C), 133,99,
135,43, 136,36, 155,51 és 156,17 (karbamát-CO),
172,16 (2 észter-CO), 191,61 (OCH2COCgH5).
S
10. példa
Boc-Z-PIM-OBn-OCH2CH2Si(CH3 )3
13C(DMSO-d5, 100 MHz) : -1,54 ((CH3)3SÍ), 1742 (OCH2CH2SÍ(CH3)3),
21,22 (ch2) , 22,20 (CH2), 28,32 ((CH3)3C), 31,91
(ch2) , 53 , 01 (CH) , 53,73 (CH), 63,74 (OCH2CH2SÍ(CH3)3)
67,05 (benzil-CH2), . 67,17 (benzil-CH2), 79,89
((CH3)3C), 128,14, 128,26, 128,50, 128,64, 135,32,
136,25, 155,58 és 156,06 (karbamát-CO), 172,17 és
172,68 (éSzter-CO).
11. példa
Boc-Z-PIM-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 21,14 (CH2), 28,30 ((CH3)3C), 31,92 (CH2),
32,16 (CH2), 53,07 (CH), 53,64 (CH) , 67,06 (2 benzil-
CH2), 79,98 ((CH3)3C), 128,16, 128,44, 128,50, 128,61, 128,63, 135,30, 135,40, 136,24, 155,53 és 156,04 (karbamát-CO), 172,09 és 172,41 (2 észter-CO).
12. példa
Boc-Z-ADI-OBn-OCH2CC13 13C(CDC13, 100 MHz): 28,60 ((CH3)3C), 29,25 (CH2), 30,00 (CH2),
53,34 (CH), 53,78 (CH), 74,67 (OCH2CC13), 67,47 (benzil-CH2), 67,72 (benzil-CH2), 74,67 (OCH2CC13), 80,69 ((CH3)3C), 94,79 (OCH2CC13), 128,42, 128,54,
128,74, 128,87, 128,96, 129,02, 135,43, 136,46, 155,53 és 156,17 (karbamát-CO), 171,09 és 171,96 (2 CO) .
13. példa
Boc-Z-ADI-Di-OBn 13C(CDC13, 100 MHz): 21,22 (CH2), 22,20 (CH2), 28,32 ((CH3)3),
31,91 (CH2), 32,34 (CH2), 53,01 (CH), 53,73 (CH),
63,74 (OCH2CH2SÍ(CH3)3), 67,05 (benzil~CH2), 67,17 (benzil-CH2), 79,89 ((CH3)3C), 128,14, 128,26, 128,50,
128,64, 135,32, 136,25, 155,58 és 156,06 (karbamát-CO),
172,17 és 172,68 (2 észter-CO).
14, példa
Boc-Z-D,L-PIM-OBn-OEtTos 13C(CDC13, 100 MHz): 20,98 (CH2), 21,58 (tolÍl-CH3), 28,29 ((CH3)3C),31,77 (CH2), 31,93 (CH2), 52,98 (CH),
53,73 (CH), 54,94 (OCH2CH2SO2C7H7), 58,25 (OCH2CH2SÖ2SO2C7H7), 67,00 és 67,15 (benzil-CH2),
80,10 ((CH3)3C), 128,09-128-64 (aromás-C), 130,05,
135,31, 136,32, 145,19, 155,28 és 156,02 (karbamát-CO),
171,87 és 171,94 (észter-CO).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű, aszimmetriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy a képletükben
    A és B jelentése egymástól függetlenül valamely -OR általános képletű csoport, ahol
    R jelentése egy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénezett egyenesláncú, elágazó láncú vagy ciklikus, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy -CH2-X általános képletű csoport, ahol X jelentése 9-fluorenil-, fenil-, metoxi, -CH2SO2CH3, -CH2SO2C6H5, -CC13 vagy -CH2-Y csoport, és Y jelentése halogénatom, p-tozil-csoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenacilcsoport, difenil-metil-, trifenil-metil-, 2-piridilcsoport vagy olyan SiR-]_R2R3 általános képletű csoport, melyben az Rj_, R2, R3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    E és F jelentése adott esetben halogénezett, egyenesláncú, elágazó szénláncú vagy ciklikus, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol W jelentése 9-fluoi^metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, alkoxi- vagy nitrilcso18 • X · • 9 9..
    * · ·
    99 999 porttal szusztituált benzilcsoport vagy a hidrogénatom elmaradása esetén az E, illetve F szubsztituensek a a nitrogénatommal együtt valamely (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű gyűrűrendszert képeznek, mimellett, ha A és B jelentése különböző, akkor E és F jelentése különböző vagy azonos lehet, ezzel szemben, ha A és B jelentése azonos, akkor E és F jelentése különböző kell legyen, és n jelentése 2-től 10-ig terjedő egész szám, és a molekulák kiralitásicentrumait a molekulában használt eduktumok határozzák meg és mindkét L vagy mindkét D vagy D,L, illetve L,D konfigurációjú lehet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű , aszimmetriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy
    A és B jelentése -OR általános képletű csoport, ahol
    R jelentése 9 - fluorénál-metil-csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenacil-csoport, 2-(2-piridil)-etil-csoport, 2-p-tozil-etil-csoport vagy adott esetben halogénezett, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    E és F jelentése (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
    W jelentése 9-fluorenil-metil-csoport, adott esetben szubsztituált benzilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 2-től 10-ig terjedő egész szám.
    • V • ··» ·· ···
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti aszimmetriásan szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok vegyes Kolbe-féle szintézissel történő előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű -mely képletben A és E jelentése a fenti és k jelentése egész szám - védett aminosav-származékot valamely (III) általános képletű - mely képletben B és F jelentése a fenti, és 1 jelentése egész szám, mimellett k és 1 együttes jelentése n - aminosav-származékkal platinaháló elektródák közötti elektrolízisnek vetünk alá.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elektrolízis alatt a hőmérsékletet hűtéssel 18°C és 25°C között tartjuk.
HU9402413A 1993-08-20 1994-08-19 Asymmetric substituted diamino-carboxylic-acid-derivatives and process for their preparation HUT68091A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0168393A AT401517B (de) 1993-08-20 1993-08-20 Asymmetrisch substituierte diaminodicarbonsäurederivate und ein verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402413D0 HU9402413D0 (en) 1994-11-28
HUT68091A true HUT68091A (en) 1995-05-29

Family

ID=3518736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402413A HUT68091A (en) 1993-08-20 1994-08-19 Asymmetric substituted diamino-carboxylic-acid-derivatives and process for their preparation

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0639560A1 (hu)
JP (1) JPH07173118A (hu)
CN (1) CN1107463A (hu)
AT (1) AT401517B (hu)
AU (1) AU692774B2 (hu)
CA (1) CA2127938A1 (hu)
CZ (1) CZ199894A3 (hu)
FI (1) FI943811A (hu)
HR (1) HRP940472A2 (hu)
HU (1) HUT68091A (hu)
IL (1) IL110706A (hu)
NO (1) NO304941B1 (hu)
NZ (1) NZ264002A (hu)
RU (1) RU2142450C1 (hu)
SK (1) SK98594A3 (hu)
YU (1) YU51494A (hu)
ZA (1) ZA946323B (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161521A (en) * 1975-08-08 1979-07-17 Merck & Co., Inc. Somatostatin analogs
GR77929B (hu) * 1981-01-29 1984-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6327499A (ja) * 1986-07-21 1988-02-05 Asahi Chem Ind Co Ltd α，α’−ジアミノスベリン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107463A (zh) 1995-08-30
FI943811A (fi) 1995-02-21
CA2127938A1 (en) 1995-02-21
AT401517B (de) 1996-09-25
CZ199894A3 (en) 1995-03-15
AU692774B2 (en) 1998-06-18
ATA168393A (de) 1996-02-15
HRP940472A2 (en) 1997-04-30
NO943062D0 (no) 1994-08-19
HU9402413D0 (en) 1994-11-28
IL110706A0 (en) 1994-11-11
AU6892794A (en) 1995-03-02
SK98594A3 (en) 1995-07-11
NO943062L (no) 1995-02-21
EP0639560A1 (de) 1995-02-22
RU94030731A (ru) 1996-08-20
RU2142450C1 (ru) 1999-12-10
FI943811A0 (fi) 1994-08-19
JPH07173118A (ja) 1995-07-11
ZA946323B (en) 1995-03-23
NZ264002A (en) 1995-08-28
YU51494A (sh) 1997-09-30
NO304941B1 (no) 1999-03-08
IL110706A (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4784734A (en) Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
US6201118B1 (en) Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
Kubota et al. Stereospecific amination by dynamic kinetic resolution utilizing 2-oxoimidazolidine-4-carboxylate as a novel chiral auxiliary
Kogami et al. Synthesis of opically active 3-morpholinecarboxylic acid and tetrahydro-2H-1, 4-thiazine-3-carboxylic acid.
HUT68091A (en) Asymmetric substituted diamino-carboxylic-acid-derivatives and process for their preparation
US5461157A (en) Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives
EP3807268B1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
KR100491748B1 (ko) 광학활성 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및 해당 부티르산류의 제조방법
JP3301210B2 (ja) 脂肪族酸フルオライドの製造方法
US5627302A (en) Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives
US4677214A (en) Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US5643438A (en) Process for the preparation of substituted diamino-dicarboxylic acid derivatives
US5149857A (en) Process for production of sulfonium compounds
HU180927B (en) Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives
WO1998032736A1 (fr) Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique
JPS6053039B2 (ja) Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法
US4392923A (en) Process for preparing thiazolinozetidinone derivatives
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
HU190224B (en) Process for producing methyl-2-tetradecyl-glycidate
US4088644A (en) N-Acyl-3-azetidinone
SU1578129A1 (ru) Способ получени 5,5 @ -дибромдипиррометенгидробромидов
US4470887A (en) Process for preparing thiazolinoazetidinone derivatives
WO1997034027A1 (fr) Processus de preparation de 3-alcoxymethylcephems
JPH03284662A (ja) α―モノフルオロスルフィド及びその製造方法
US6177520B1 (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final protection
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee