DE4334873A1 - Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft neue asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederi
vate und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate sind wertvolle Zwi
schenprodukte für die Synthese von Peptiden.
In J. Org. Chem 1980, 45, 3078-3080 sind asymmetrisch substituierte Diaminosu
berinsäurederivate beschrieben, die durch gemischte Kolbe-synthese hergestellt
wurden. Eine Abtrennung der symmetrischen Nebenprodukte gelang dort nicht.
Ferner ist aus Tetrahedron Lett. 30, (1992), 33, 4727-4730 die Herstellung
asymmetrisch substituierter Diaminopimelinsäurederivate durch eine komplizierte
9-stufige entantioselektive Synthese bekannt.
Unerwarteterweise konnten neue asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäu
rederivate gefunden werden, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von
Peptiden und unnatürliche Aminosäuren enthaltende Verbindungen darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind daher asymmetrisch substituierte Diaminodicar
bonsäurederivate der Formel
in der
A und B jeweils einen Rest - OR oder NR₃R₄, wobei
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogenierten, geradket tigen oder verzweigten oder einen cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, Phenyl oder den Rest -CH₂-X, wobei X die Reste 9-Fluorenyl-, -OCH₃, -SCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₄, -CH₂SO₂C₆H₃CH₃, OCH₂CH₂OCH₃, CCl3′, -CH₂Y, mit Y Halogen, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierten Phenyl- oder Phenacylrest, CONH₂, Diphenylme thyl, Triphenylmethyl oder einen Rest SiR₅R₆R₇, wobei die Reste R₅R₆R₇ jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten können, bedeutet
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten,
D, E, F und G jeweils einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen oder einen Rest
A und B jeweils einen Rest - OR oder NR₃R₄, wobei
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogenierten, geradket tigen oder verzweigten oder einen cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, Phenyl oder den Rest -CH₂-X, wobei X die Reste 9-Fluorenyl-, -OCH₃, -SCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₄, -CH₂SO₂C₆H₃CH₃, OCH₂CH₂OCH₃, CCl3′, -CH₂Y, mit Y Halogen, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierten Phenyl- oder Phenacylrest, CONH₂, Diphenylme thyl, Triphenylmethyl oder einen Rest SiR₅R₆R₇, wobei die Reste R₅R₆R₇ jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten können, bedeutet
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten,
D, E, F und G jeweils einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen oder einen Rest
bedeuten, wobei Y 9-Fluorenylmethyl oder einen gegebenenfalls ein oder mehr
fach oder gemischt durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder -CN substituierten Benzyl
rest bedeutet oder die Substituenten D und F bzw. E und G gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen der folgenden Ringe bilden
und F und G zusätzlich noch Wasserstoff bedeuten können,
wobei wenn die Reste A und B unterschiedlich sind DF und EG unterschiedlich
oder gleichbedeutend sein können, wenn die Reste A und B gleichbedeutend sind,
CE und DF unterschiedlich sind, und die Reste R₁ und R₂ Wasserstoff oder einen
gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-
Atomen bedeuten,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet.
und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher
asymmetrisch substituierten Diaminodicarbonsäurederivate durch gemischte
Kolbesynthese, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein geschütztes Aminosäu
rederivatsäurederivate der Formel
in der A, D, F und R₁ die oben genannte Bedeutung haben und k eine ganze Zahl
bedeutet,
mit einem Aminosäurederivat der Formel
mit einem Aminosäurederivat der Formel
in der B, E, G und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, und l eine ganze Zahl
bedeutet, wobei k und l zusammen die Zahl n ergeben,
einer Elektrolyse an Platinnetzelektroden unterworfen wird.
einer Elektrolyse an Platinnetzelektroden unterworfen wird.
In den Formeln I, II und III bedeuten A und B jeweils den Rest OR, wobei R Was
serstoff, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogenierten, geradkettigen
oder verzweigten oder einen cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, beispiels
weise einen gegebenenfalls halogenierten Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-,
i-Butyl-, t-Butylrest und dgl., einen Cyclohexyl-, einen Cyclopentyl, oder einen
Cyclobutylrest oder Phenyl bedeutet.
Weiters kann R den Rest -CH₂-X bedeuten, wobei X die Reste 9-Fluorenyl-,
-OCH₃, -SCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₄, -CH₂SO₂C₆H₃CH3,
OCH₂CH₂OCH₃, CCl₃, -CH₂Y, mit Y Halogen, einen gegebenenfalls ein- oder
mehrfach durch Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierten Phenyl- oder Phenacyl
rest, bespielsweise p-Bromphenacyl, p-Chlorphenacyl und dgl., CONH₂, Di
phenylmethyl oder Triphenylmethyl bedeutet oder einen Rest SiR₅R₆R₇, wobei
die Reste R₅R₆R₇ jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten können.
Ferner können A und B einen Rest NR₃R₄ bedeuten, wobei R₃ und R₄ unabhän
gig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1-10 C-
Atomen bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten A und B einen Rest -OR, wobei R 9-Fluorenylmethyl,
einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl oder Phenacylrest oder einen
gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-
Atomen bedeutet.
Die Reste D, E, F, und G bedeuten jeweils einen gegebenenfalls halogenierten,
geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen,
bespielsweise einen Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen i-Propyl- einen
Butyl-, einen i-Butyl-, einen t-Butyl, einen Pentyl-, einen Hexylrest, der gegebenen
falls ein- oder mehrfach halogeniert sein kann.
Ferner können die Reste D, E, F und G einen Rest
bedeuten, wobei Y 9-Fluorenylmethyl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach
oder gemischt durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder -CN substituierten Benzylrest
bedeutet, beispielsweise einen Brombenzylrest, einen Dibrombenzylrest, einen
Chlorbenzylrest, einen Dichlorbenzylrest, einen Nitrobenzylrest, einen Methoxy
benzylrest, einen Cyanobenzylrest bedeuten.
Weiters können die Substituenten D und F bzw. E und G gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen der angegebenen Ringe bilden.
F und G können zusätzlich noch Wasserstoff bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten F und G Wasserstoff und D und E jeweils einen Rest
wobei Y einen 9-Fluorenylmethylrest, einen gegebenenfalls substituierten Benzyl
rest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen be
deutet.
Wenn die Reste A und B unterschiedlich sind, können die Substituenten an der
Aminofunktion der Dicarbonsäure gleich oder verschieden sein. Sind die Reste A
und B gleich, so müssen die Substituenten an der Aminofunktion der Dicarbon
säure unterschiedlich sein.
Die erfindungsgemäßen asymmetrisch substituierten Diaminocarbonsäurederivate
können durch gemischte Kolbe-Synthese hergestellt werden.
Dabei wird entsprechend geschützte Aminosäurederivate einer Elektrolyse an
Platinnetzelektroden unterzogen.
Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können durch dem Fach
mann geläufige Methoden hergestellt werden.
Die Aminosäurederivate werden dabei in einem unter Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel kommen bespielsweise
niedere aliphatische Alkoholen beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, i-
Propanol oder ein heterocyclisches Lösungsmittel beispielsweise Pyridin oder in
Dimethylformamid, CH₃CN oder NO₂CH₃ oder Mischungen solcher Lösungsmittel
in Frage.
In der Elektrolysezelle wird der Lösung eine Base zugefügt, bespielsweise Natrium
methoxid in Methanol.
Anschließend wird an Platinnetzelektroden unter Kühlen elektrolysiert, wobei die
Temperatur vorzugsweise auf 18-25°C gehalten wird. Die Stromstärke bei der
Elektrolyse beträgt etwa 5-15 mA bei 80-120 V angelegter Spannung und ist
abhängig von der Geometrie der verwendeten Methode.
Der Elektrolysevorgang wird beendet sobald kein Ausgangsprodukt mehr in der
Elektrolyselösung festgestellt werden kann.
Die Elektrolyselösung wird anschließend gegebenenfalls unter niedrigem Druck
eingeengt, der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
Ethylacetat aufgenommen und diese Lösung mit verdünnter Säure, beispielsweise
verdünnter Salzsäure, einer gesättigten Salzlösung beispielsweise einer gesättig
ten Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen.
Die Lösung wird anschließend mit einem geeigneten Trocknungsmittel beispiels
weise Natriumsulfat, Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und erneut, gegebenen
falls unter niedrigem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, beispielsweise über Silicagel,
wobei die symmetrisch substituierten Nebenprodukte abgetrennt werden können.
Die Reaktion verläuft in guter Ausbeute von 10-15% d. Th. zum gewünschten
asymmetrisch substituierten Endprodukt.
29.41 g (96 mmol) N-t-Butyloxycarbonylglutaminsäure-α-t-butylester und 35,63g
(96 mmol) N-Benzyloxycarbonylglutaminsäure-α-benzylester werden in 240 ml
MeOH und 80 ml Pyridin durch Umschwenken gelöst. Die zylinderförmig angeord
neten Platin-Netzelektroden werden sorgfältig kontrolliert, damit kein Kontakt
zwischen den beiden Elektroden besteht (Kurzschlußgefahr !).
Die Elektroden dürfen keinen Kontakt zum Reaktionsgefäß und mit dem Thermo
meter haben.
Der Kryostat wird bei abgeklemmter Zuleitung zur Elektrolysezelle vorher auf -40°C gekühlt. Die Reaktionslösung wird in die Elektrolysezelle transferiert. Es wird
mit 10 ml MeOH nachgespült und die Elektrolysenzelle soweit mit MeOH aufge
füllt, daß die Elektroden vollständig eintauchen.
Nun werden 0,8 ml NaOCH₃ (30% in MeOH) zugegeben und die Zuleitung zur
Elektrolysezelle freigegeben. Wenn die Reaktionslösung auf 15°C gekühlt ist, wird
das große Netzgerät (120V bzw. 300V Gerät) eingeschaltet. Die Reaktionstempe
ratur wird am Anfang ca. alle 15 Min. abgelesen, später alle 30 min. Die Reaktions
temperatur ist zwischen +18°C und +24°C zu halten, durch Temperaturrege
lung des Kryostaten bzw. durch Regulierung der Ampere. Die Volt und die Ampere
werden notiert. Die Kühltemperatur des Kryostaten ist auch zu dokumentieren.
Die Reaktion wird nach 3 h mit DC kontrolliert.
Nach vollständiger Reaktion wird die Reaktionslösung in einen 1 l Rundkolben
transferiert, das Reaktionsgefäß und die Elektroden werden gut mit MeOH
(Spritzflasche) gespült und zur Reaktionslösung im 1 l Rundkolben gegeben.
Diese Lösung wird bei 40°C einrotiert.
Der Rückstand der Kolbe-Elektrolyse wird in 500 ml Ethylacetat gelöst und in
einen 2 l Scheidetrichter transferiert (es wird mit Essigester nachgespült). Die
vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit verdünnter HCl-Lösung (25 ml
HCl conc. auf 250 ml mit Wasser aufgefüllt), dann mit 2500 ml NaHCO₃ ges., und
zum Schluß 2x mit 250 ml NaCl ges. neutral gewaschen (warten bis sich wirklich
die Phasen vollständig getrennt haben !). Überprüfen sie, ob die Wasserphase
neutral ist, ansonst nochmals mit NaCl ges. waschen.
Die org. Phase wird mit Na₂SO₄ getrocknet und über Nacht im Kühlschrank
aufbewahrt und am nächsten Tag abfiltriert, einrotiert und an der Vakuumpumpe
getrocknet Eindampfrückstand: 58.17 g.
Der Eindampfrückstand wird dann über Kieselgel filtriert und anschließend über
HPLC getrennt.
Es wurden 4,5 g des reinen Produktes N′-Benzyloxycarbonyl-N′′-t-Butyloxycar
bonyl-2,7-diaminosuberinsäuremonobenzylester-mono.t-butylester (10% d. Th.),
Fp. 51-56°C, αD = -21,5° erhalten.
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
R₁, R₂ = H
F, G = H
Claims (4)
1. Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate der Formel
in der
A und B jeweils einen Rest - OR oder NR₃R₄, wobei
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogenierten, geradket tigen oder verzweigten oder einen cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, Phenyl oder den Rest -CH₂-X, wobei X die Reste 9-Fluorenyl-, -OCH₃, -SCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₄, -CH₂SO₂C₆H₃CH₃,,OCH₂CH₂OCH₃, CCl₃, -CH₂Y, mit Y Halogen, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierten Phenyl- oder Phenacylrest, CONH₂, Diphenylme thyl, Triphenylmethyl oder einen Rest SiR₅R₆R₇, wobei die Reste R₅R₆R₇ jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkyrest mit 1- 4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten können, bedeutet
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten,
D, E, F und G jeweils einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen oder einen Rest bedeuten, wobei Y 9-Fluorenylmethyl oder einen gegebenenfalls ein oder mehr fach oder gemischt durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder -CN substituierten Benzyl rest bedeutet oder die Substituenten D und F bzw. E und G gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen der folgenden Ringe bilden und F und G zusätzlich noch Wasserstoff bedeuten können, wobei wenn die Reste A und B unterschiedlich sind DF und EG unterschiedlich oder gleichbedeutend sein können, wenn die Reste A und B gleichbedeutend sind,
CE und DF unterschiedlich sind, und die Reste R₁ und R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C- Atomen bedeuten,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet.
A und B jeweils einen Rest - OR oder NR₃R₄, wobei
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogenierten, geradket tigen oder verzweigten oder einen cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, Phenyl oder den Rest -CH₂-X, wobei X die Reste 9-Fluorenyl-, -OCH₃, -SCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₄, -CH₂SO₂C₆H₃CH₃,,OCH₂CH₂OCH₃, CCl₃, -CH₂Y, mit Y Halogen, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro oder Alkoxy substituierten Phenyl- oder Phenacylrest, CONH₂, Diphenylme thyl, Triphenylmethyl oder einen Rest SiR₅R₆R₇, wobei die Reste R₅R₆R₇ jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkyrest mit 1- 4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten können, bedeutet
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten,
D, E, F und G jeweils einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen oder einen Rest bedeuten, wobei Y 9-Fluorenylmethyl oder einen gegebenenfalls ein oder mehr fach oder gemischt durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder -CN substituierten Benzyl rest bedeutet oder die Substituenten D und F bzw. E und G gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen der folgenden Ringe bilden und F und G zusätzlich noch Wasserstoff bedeuten können, wobei wenn die Reste A und B unterschiedlich sind DF und EG unterschiedlich oder gleichbedeutend sein können, wenn die Reste A und B gleichbedeutend sind,
CE und DF unterschiedlich sind, und die Reste R₁ und R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C- Atomen bedeuten,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet.
2. Asymmetrisch substituierte Diaminocarbonsäurederivate der Formel I nach
Anspruch 1, in der A und B einen Rest -OR bedeuten, wobei R 9-Fluorenylmethyl,
einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl oder Phenacylrest oder einen
gegebenenfalls halogenierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-
Atomen bedeutet,
F und G Wasserstoff und D und E jeweils einen Rest
bedeuten, wobei Y einen 9-Fluorenylmethylrest, einen gegebenenfalls substituierten
Benzylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-
Atomen bedeutet, R₁ und R₂ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 2
Bis 10 bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung solcher asymmetrisch substituierten Diaminodicar
bonsäurederivate durch gemischte Kolbesynthese, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß ein geschütztes Aminosäurederivatsäurederivate der Formel
in der A, D, F und R₁ die oben genannte Bedeutung haben und k eine ganze Zahl
bedeutet,
mit einem Aminosäurederivat der Formel in der B, E, G und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, und l eine ganze Zahl bedeutet, wobei k und l zusammen die Zahl n ergeben,
einer Elektrolyse an Platinnetzelektroden unterworfen wird.
mit einem Aminosäurederivat der Formel in der B, E, G und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, und l eine ganze Zahl bedeutet, wobei k und l zusammen die Zahl n ergeben,
einer Elektrolyse an Platinnetzelektroden unterworfen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei
der Elektrolyse durch Kühlen auf 18-25°C gehalten wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4334873A DE4334873A1 (de) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4334873A DE4334873A1 (de) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4334873A1 true DE4334873A1 (de) | 1995-04-20 |
Family
ID=6500038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4334873A Withdrawn DE4334873A1 (de) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | Asymmetrisch substituierte Diaminodicarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4334873A1 (de) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| GB875353A (en) * | 1960-02-05 | 1961-08-16 | Du Pont | Improvements in or relating to the preparation of diaminopimelic acid and an intermediate hydantoin derivative therefor |
| GB1072957A (en) * | 1960-12-05 | 1967-06-21 | Merck & Co Inc | Diaminocarboxylic acid esters |
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| GB1153464A (en) * | 1965-08-25 | 1969-05-29 | Lepetit Spa | Amino-Fluoro-Aliphatic Dicarboxylic Acids and a process for their preparation |
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1993
- 1993-10-13 DE DE4334873A patent/DE4334873A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
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