RU2119479C1 - Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу - Google Patents
Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу Download PDFInfo
- Publication number
- RU2119479C1 RU2119479C1 RU95119414/04A RU95119414A RU2119479C1 RU 2119479 C1 RU2119479 C1 RU 2119479C1 RU 95119414/04 A RU95119414/04 A RU 95119414/04A RU 95119414 A RU95119414 A RU 95119414A RU 2119479 C1 RU2119479 C1 RU 2119479C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopenten
- fluorophenoxy
- trans
- hydroxyurea
- group
- Prior art date
Links
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 title claims abstract 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 cyano- Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 1-hydroxy-1-[(1R)-4-phenylmethoxyiminocyclopent-2-en-1-yl]urea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 1-[(1R)-4-[(4-fluorophenyl)methoxyimino]cyclopent-2-en-1-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=C(F)C=C1 BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 6
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N (phenoxycarbonylamino) phenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NOC(=O)OC1=CC=CC=C1 PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N [(1r)-4-oxocyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N [(1r,4r)-4-(4-fluorophenoxy)cyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N carboxy(hydroxy)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(O)C(O)=O GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIALCSMRIHRFPL-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-diphenylpyrazol-3-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 KIALCSMRIHRFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N o-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C(F)C=C1 YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевинам. Соединения данного изобретения ингибируют действие фермента 5-липоксигеназы и полезны для профилактики, лечения или облегчения течения заболеваний, связанных с воспалительными процессами, таких, как воспаление кишечника и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например у человека. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям - арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевинам. Соединения данного изобретения ингибируют действие фермента 5-липоксигеназы и полезны для профилактики, лечения или облегчения течения заболеваний, связанных с воспалительными процессами, таких как воспаление кишечника и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например у человека. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения.
Известно, что арахидоновая кислота является биологическим предшественником некоторых групп эндогенных метаболитов, простагландинов, включая простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первой стадией метаболизма арахидоновой кислоты является выделение арахидоновой кислоты и родственных ей ненасыщенных жирных кислот из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы A2. Свободные жирные кислоты затем метаболизируют либо при воздействии циклоксигеназы с получением простагландинов и тромбоксанов, либо при воздействии липоксигеназы с получением гидроперекисных жирных кислот, которые могут в дальнейшем метаболизироваться в лейкотриены. Лейкотриены вовлечены в патофизиологию заболеваний, связанных с воспалительными процессами, в том числе ревматоидного артрита, подагры, астмы, ишемического реперфузионного ушиба, псориаза и воспаления пищеварительного тракта. Предполагается, что любое лекарство, которое ингибирует липоксигеназу, обеспечивает хорошую терапию как острых, так и хронических воспалительных процессов.
Обзорная работа по ингибиторам 5- липоксигеназы представлена в публикации H. Masamune and L.S.Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989) pp. 71-80 (Academic Press). Позднее, в Международных заявках No. WO 94/14762 и WO 92/9566 были впервые описаны некоторые дополнительные примеры ингибиторов 5-липоксигеназы.
В заявке WO 94/22814 (заявка PCT/JP 94/00567) раскрыта фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении липоксигеназы, содержащая в качестве активного агента циклоалкилгидроксимочевины и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Изобретение относится к соединению формулы (I):
где
Ar выбирают из группы, включающей
(а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей:
C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 гидроксиалкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C2-4 алкоксиалкокси, C1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано-, аминогруппу, C1-4 алкиламино, ди (C2-8) алкиламино, C2-6 алканоиламино, карбокси, C2-6 алкоксикарбонил, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, циано-группу или галоген, фенокси, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу, и галоген и фенилсульфинил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген;
(b) фурил, бензо/b/фурил, тиенил, бензо/b/тиенил, пиридил и хинолил, необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, галоген, C1-4 алкокси, гидрокси, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу или галоген, фенокси-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, циано-группу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген.
где
Ar выбирают из группы, включающей
(а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей:
C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 гидроксиалкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C2-4 алкоксиалкокси, C1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано-, аминогруппу, C1-4 алкиламино, ди (C2-8) алкиламино, C2-6 алканоиламино, карбокси, C2-6 алкоксикарбонил, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, циано-группу или галоген, фенокси, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу, и галоген и фенилсульфинил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген;
(b) фурил, бензо/b/фурил, тиенил, бензо/b/тиенил, пиридил и хинолил, необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, галоген, C1-4 алкокси, гидрокси, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, цианогруппу или галоген, фенокси-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, циано-группу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4 алкокси, C1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген.
X выбирают из группы, включающей C1-C4 алкилен, C1-4 алкенилен, -(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-, -O(CHR1)j-Q2 и - (CHR1)-O-N=, в которых N= фрагмент присоединен к циклоалкеновому кольцу; и в которых Q1 представляет собой O, S, SO, SO2, NR3, CH=N-O или CO, Q2 представляет собой O, S, SO, SO2 или NR3 и R1, R2 и R3 каждый представляет собой водород или C1-4 алкил, m и n - целые числа от 0 до 4 и j - целое число от 1 до 4;
p - целое число от 1 до 2;
Y - представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 галогенолкил, C1-4 алкокси, C2-4 алкоксиалкил, C1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано- или амино-группу;
Z - водород или C1-4 алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую метаболически расщепляемую группу.
p - целое число от 1 до 2;
Y - представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 галогенолкил, C1-4 алкокси, C2-4 алкоксиалкил, C1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано- или амино-группу;
Z - водород или C1-4 алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую метаболически расщепляемую группу.
Соединения формулы (1) могут ингибировать действие 5-липоксигеназы. Следовательно, эти соединения полезны для лечения такого медицинского состояния у млекопитающего субъекта, например, у человека, при котором требуется ингибитор 5-липоксигеназы. Соединения особенно полезны для лечения заболеваний воспалительного характера, таких как воспаление пищеварительного тракта и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые расстройства.
Поэтому данное изобретения предлагает также фармацевтическую композицию для лечения медицинского состояния, при котором требуется ингибитор 5-липоксигеназы, например, заболеваний воспалительного характера, таких как воспаление пищеварительного тракта и равматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например, у человека, которая включает терапевтически эффективное количество соединения изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Используемые термины имеют в данном описании следующие значения:
термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к нетоксичным катионам, таким как катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций и магний, а также катионы на основе нетоксичного аммония, четвертичного аммония, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, этиламмоний, диэтиламмоний, триэтиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний и тетрабутиламмоний; и
термин "метаболически расщепляемая группа" означает группу, которую расщепляют in vivo с получением исходной молекулы структурной формулы (1), где M представляет собой водород. Примеры метаболически расщепляемых групп включают -COW, COOW, -CONH2, -CONWW', -CH2OW, -CH(W')OW, -CH2OCOW, -CH2OCO2W, -CH(W')OCO2W, где W и W' каждый независимо выбирают из группы, включающей (C1 - C4)алкил, фенил или замещенный фенил, в котором один или более заместителей выбирают из группы, содержащей C1-C4алкил, галоген, гидрокси или C1-C4алкокси-группы. Конкретные примеры представленных метаболически расщепляемых групп включают, но не ограничиваются только ими, ацетильную, этоксикарбонильную, бензоильную и метоксиметильную группы.
термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к нетоксичным катионам, таким как катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций и магний, а также катионы на основе нетоксичного аммония, четвертичного аммония, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, этиламмоний, диэтиламмоний, триэтиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний и тетрабутиламмоний; и
термин "метаболически расщепляемая группа" означает группу, которую расщепляют in vivo с получением исходной молекулы структурной формулы (1), где M представляет собой водород. Примеры метаболически расщепляемых групп включают -COW, COOW, -CONH2, -CONWW', -CH2OW, -CH(W')OW, -CH2OCOW, -CH2OCO2W, -CH(W')OCO2W, где W и W' каждый независимо выбирают из группы, включающей (C1 - C4)алкил, фенил или замещенный фенил, в котором один или более заместителей выбирают из группы, содержащей C1-C4алкил, галоген, гидрокси или C1-C4алкокси-группы. Конкретные примеры представленных метаболически расщепляемых групп включают, но не ограничиваются только ими, ацетильную, этоксикарбонильную, бензоильную и метоксиметильную группы.
Термин "галоген" включает хлор, бром, йод и фтор, предпочтительно фтор.
В представленной выше формуле (1) Ar предпочтительно представляет собой (a), Y и Z каждый - представляет собой водород, p равно 1 и M представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион.
Более предпочтительно, Ar представляет собой фенил, фторфенил, цианофенил, дифенил, фторфеноксифенил и X представляет собой O, который присоединен в четвертом положении 2-циклопентенового кольца; Ar представляет собой фенил или фторфенил и X представляет собой группу -CH=П-O, которая присоединена в четвертом положении 2-циклопентенового кольца; или Ar представляет собой фенил или фторфенил и X представляет собой группу -O-N= или - CH2-O-N=, которая присоединена в четвертом положении 2-циклопентенового кольца.
Наиболее предпочтительными соединениями являются следующие: N-{(1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил)}-N- гидроксимочевина;
N-{ (1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил)}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R,4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} - N-гидроксимочевина;
Соединения формулы (1) могут быть синтезированы несколькими хорошо известными способами. На представленных ниже схемах показаны типичные методики получения. В одном варианте изобретения соединения формулы (1) (M=H) получают согласно реакциям, представленным на схеме 1. Ar, X, Y, Z и p принимают определенные выше значения.
N-{ (1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил)}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R,4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} - N-гидроксимочевина;
Соединения формулы (1) могут быть синтезированы несколькими хорошо известными способами. На представленных ниже схемах показаны типичные методики получения. В одном варианте изобретения соединения формулы (1) (M=H) получают согласно реакциям, представленным на схеме 1. Ar, X, Y, Z и p принимают определенные выше значения.
Схема 1
В соответствии со схемой 1, гидроксиламин (II) обрабатывают соответствующим триалкилсилилизоцианатом или низший алкилизоцианатом формулы ZNCO в инертном растворителе обычно при температуре от комнатной температуры кипения. Предпочтительной является температура в области от 20 до 100oC. Подходящими растворителями, которые не реагируют с реагентами и/или продуктами реакции, являются, например, тетрагидрофуран, диоксан, хлористый метилен или бензол.
Согласно другой методике используют обработку (II) газообразным хлористым водородом в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, с последующей обработкой фосгеном. Температура реакции обычно лежит в области от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно в области от 25 до 80oC. Промежуточный карбамоилхлорид не выделяют, а подвергают реакции с водным раствором аммиака или амином ZNH2.
Модификацией этого процесса (Z = H) является взаимодействие кислотно-аддитивной соли (II) с эквимолярным количеством цианата щелочного металла, такого как цианат натрия, в воде. Продукт формулы (I), полученный таким образом, выделяют стандартными методами, очистка может осуществляться общепринятыми способами, такими как перекристаллизация и хроматография.
Представленный выше гидроксиламин (II) может быть получен стандартным способом из соответствующего карбонильного производного, например кетона или спирта. Например, подходящее карбонильное производное превращают в оксим и затем восстанавливают соответствующим восстановителем с получением требуемого гидроксиламина (II) (см. , например R.F Borch et. al., J. Am. Chem., Soc. , 93, 2897, 1971). Восстановители выбирают, но не ограничиваются только этим перечнем, из цианоборгидрида натрия и комплексов борана, таких как боран-пиридин, борантриэтиламин и боран-диметилсульфид, кроме того также может применяться триэтилсилан в трифторуксусной кислоте.
Соответствующие карбонильные производные, т.е. циклопентеноны или циклогексеноны, могут быть получены при помощи различных методик (см. WO 9209566), которые хорошо известны специалистам.
Согласно другому способу, представленный выше гидроксиламин (II) легко может быть получен обработкой соответствующего спирта N,O-бис(трет-бутилоксикарбонил)гидроксиламином в условиях реакции Mitsunobu с последующим кислотно-катализируемым гидролизом (например, при использовании трихлоруксусной кислоты) П,O-защищенного промежуточного продукта (см. JP 1045344). Требуемый спирт легко получают 1,2-восстановлением соответствующего циклоалкенона, используя подходящий восстановитель, такой как боргидрид натрия или боргидрид натрия-трихлорид натрия и т.п. По другой методике требуемый спирт может быть получен из соответствующего циклоалкендиола, например, коммерчески доступного (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола и т.п. по стандартным методикам.
Гидроксиламин формулы (II), полученный в соответствии с вышеуказанными методиками, выделяют стандартными способами, очистка продукта может выполняться общепринятыми методами, например, перекристаллизацией и хроматографированием.
В другом варианте изобретения соединения формулы (1) получают как показано на схеме 2. R4 - фенил, R5 - фенил или низший алкил:
Схема 2.
Схема 2.
В этом способе соединение формулы (II) получают их соответствующего спирта и бис-карбоксигидроксиламина, предпочтительно N,O-бис(феноксикарбонил)гидроксиламина, а затем превращают в соединение (1) в результате обработки аммиаком, гидроокисью аммония или амином строения ZNH2 (A. O. Stewart and D.W. Brooks, J. Prg. Chem., 57, 5020, 1992). Подходящими растворителями для реакции с аммиаком, гидроокисью аммония или амином формулы ZNH2 являются, например, вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран, бензол и т.п., хотя реакция может проходить и в отсутствие растворителя, то есть в самом амине, который необходим для реакции. Температура, при которой протекает реакция, заключается в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Продукт формулы (1), полученный таким образом, выделяют стандартными методами, очистка может осуществляться общепринятыми способами, такими как перекристаллизация и хроматография.
Соединения данного изобретения могут существовать в стероизомерных формах ввиду наличия одного или более хиральных центров. Данное изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси. Индивидуальные изомеры соединений формулы могут быть получены известными методами. Например, они могут быть получены при помощи хирального синтеза из оптически активных исходных материалов. Они могут быть получены также образованием производных соединений формулы (1)) с хиральным вспомогательным веществом с последующем разделением образующейся смеси диастереомеров и удалением вспомогательной группы для получения требуемого изомера, или разделением с использованием хиральной неподвижной фазы.
Фармацевтически приемлемые соли новых соединений данного изобретения легко получают при смешении указанных соединений со стехиометрическим количеством, в случае нетоксичного катиона, подходящей гидроокиси металла или алкоксида или амина в водном растворе или подходящем органическом растворителе. В случае нетоксичной кислотной соли, можно использовать раствор соответствующей минеральной или органической кислоты в воде или в органическом растворителе. Соль может быть затем выделена при помощи очистки или в результате упаривания растворителя.
Соединения формулы 1 ингибируют активность фермента 5-липоксигеназы. Способность соединений формулы 1 ингибировать 5-липоксигеназу делает их полезными для применения при необходимости контроля симптомов, вызываемых эндогенными метаболитами, образующимися из арахидоновой кислоты у млекопитающего субъекта, в частности, у человека. Следовательно, соединения могут применяться для профилактики и лечения болезненных состояний, в которых фактором, вызывающим заболевание, является аккумулирование метаболитов арахидоновой кислоты, например, для лечения аллергической бронхиальной астмы, заболевания кожи, ревматоидного полиартрита, остеоартрита и тромбоза. Таким образом, соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в лечении или облегчении течения у человека заболеваний, обусловленных вспомогательными процессами.
Способность соединений формулы 1 ингибировать активность фермента липоксигеназы может быть продемонстрирована in vitro и in vivo при помощи следующих стандартных методов.
1) Опыт in vitro с использованием гепатизированной цельной крови человека (human whole blood, HWB)
Ингибирование in vitro исследуют, используя гепатизированную цельную кровь человека (Brotosh Journal of Pharmacology (1990) 99, 113-118), которая выявляет ингибирующее действие указанных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы (5-lipoxygenase, LO.). Аликвоты гепатизированной цельной крови человека (1 мл) от здоровых доноров предварительно инкубируют в течение 10 минут при температуре 37oC с лекарствами, растворенными в диметилсульфоксиде (конечная концентрация 0,1%), после этого к ним добавляют кальциевый ионофор A21387 (60 М) и Heparapid (2,5%, SeKisui Chemical Co. Ltd., Japan) и продолжают инкубирование еще 30 минут. Быстрым охлаждением на ледяной бане реакцию останавливают. Сгустки крови, образование которых вызвано добавлением Heparapid удаляют центрифугированием. К надосадочной жидкости добавляют ацетонитрил (ACN, 1,5 мл) и PCB2 (200 нг, в качестве внутреннего стандарта). Образцы смешивают при помощи миксера Voltex, белковые осадки удаляют центрифугированием. Надосадочную жидкость разбавляют водой до концентрации ACN 15% и погружают в предварительно промытый Sep-Pak C18 картридж (Waters Associates, Milford, MS, USA) метаболиты арахидоновой кислоты элюируют 4 миллилитрами 70%-ного метанола. Экстракты метанола упаривают и остатки снова растворяют в 250 μл 67%-ного ACN.
Ингибирование in vitro исследуют, используя гепатизированную цельную кровь человека (Brotosh Journal of Pharmacology (1990) 99, 113-118), которая выявляет ингибирующее действие указанных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы (5-lipoxygenase, LO.). Аликвоты гепатизированной цельной крови человека (1 мл) от здоровых доноров предварительно инкубируют в течение 10 минут при температуре 37oC с лекарствами, растворенными в диметилсульфоксиде (конечная концентрация 0,1%), после этого к ним добавляют кальциевый ионофор A21387 (60 М) и Heparapid (2,5%, SeKisui Chemical Co. Ltd., Japan) и продолжают инкубирование еще 30 минут. Быстрым охлаждением на ледяной бане реакцию останавливают. Сгустки крови, образование которых вызвано добавлением Heparapid удаляют центрифугированием. К надосадочной жидкости добавляют ацетонитрил (ACN, 1,5 мл) и PCB2 (200 нг, в качестве внутреннего стандарта). Образцы смешивают при помощи миксера Voltex, белковые осадки удаляют центрифугированием. Надосадочную жидкость разбавляют водой до концентрации ACN 15% и погружают в предварительно промытый Sep-Pak C18 картридж (Waters Associates, Milford, MS, USA) метаболиты арахидоновой кислоты элюируют 4 миллилитрами 70%-ного метанола. Экстракты метанола упаривают и остатки снова растворяют в 250 μл 67%-ного ACN.
Новые растворы в ACП (100 μл ) вводят в колонку с C18 для хроматографии с обращенной фазой (Wakosil 5C18, 4,6 х 150 мм, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan). Температура в колонке составляет 40oC. Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводят с использованием системы модели Hewlett Packard 1090 М. Хроматографию выполняют методом градиентного элюирования, используя две различные подвижные фазы (подвижная фаза A состоит из 10% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина; подвижная фаза B состоит из 80% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина). Каждая подвижная фаза постоянно разбрызгивается с гелием. Градиент программируют следующим образом (где A + B = 100): от 0 до 9,7 мин, линейный градиент от 35 до 100% подвижной фазы A со скоростью истечения 1 мл/мин. Пики элюирующих продуктов определяют УФ-абсорбцией (LTB4 и PGB2 при 275 нм; ННТ и 5-НЕТЕ при 235 нм, соответственно) и корректируют возвратом PGB2. С помощью линейной регрессии определяют 1C50.
Соединения формулы 1, описанные в приведенных ниже примерах, были испытаны вышеуказанным способом и, как было показано, обладают способностью ингибировать активность 5-липоксигеназы.
2) Система in vivo для определения действия испытываемого соединения, введенного перорально, против тромбоцит-активирующего фактора (platelet activating factor, PAF), индицирующего летальность мыши
Активность испытываемых соединений in vivo после перорального введения мышам вида 1CP (самцы) определяют, используя опыт PAF летальности, аналогичный описанным в публикациях: J.M.Young, P.J.Maloney, S.N.Jubb и J.S.Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M.Criscuoli and subissi, Br.J.Pharmac. 90, 203 (1987); H.Tsunoda, S.Abl, Y.Sakuma, S.Katayama and K.Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 39, 291 (1990). PAF растворяют до концентрации 1,2 г/мл в солевом растворе пропронола с концентрацией 0,05 мг/мл, содержащем 0,25% бычьего сывороточного альбумина, и вводят внутривенно мышам в дозе 12 г/кг. Смертность определяют спустя 1 час после PAF-инъекции. Для оценки действия 5-LO ингибиторов соединения растворяют в физиологическом растворе, содержащем 5% tween 80 и 5% EtOH и вводят перорально (0,1 мл/10 г) за 45 минут до инъекции PAF. Для определения ED50 используют линейную регрессию.
Активность испытываемых соединений in vivo после перорального введения мышам вида 1CP (самцы) определяют, используя опыт PAF летальности, аналогичный описанным в публикациях: J.M.Young, P.J.Maloney, S.N.Jubb и J.S.Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M.Criscuoli and subissi, Br.J.Pharmac. 90, 203 (1987); H.Tsunoda, S.Abl, Y.Sakuma, S.Katayama and K.Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 39, 291 (1990). PAF растворяют до концентрации 1,2 г/мл в солевом растворе пропронола с концентрацией 0,05 мг/мл, содержащем 0,25% бычьего сывороточного альбумина, и вводят внутривенно мышам в дозе 12 г/кг. Смертность определяют спустя 1 час после PAF-инъекции. Для оценки действия 5-LO ингибиторов соединения растворяют в физиологическом растворе, содержащем 5% tween 80 и 5% EtOH и вводят перорально (0,1 мл/10 г) за 45 минут до инъекции PAF. Для определения ED50 используют линейную регрессию.
Для лечения различных болезненных состояний, описанных выше, соединения формулы 1 данного изобретения могут быть введены человеку либо сами по себе, либо, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями в фармацевтической композиции, соответствующей стандартной практике применения лекарственных средств. Соединения могут вводиться различными общеизвестными способами, в том числе пероральным, парентеральным и при помощи ингаляции. В том случае, когда для лечения воспалительного состояния у человека соединения вводят перорально, дозы для ежедневного приема будут составлять примерно от 0,1 до 10 мг на кг веса тела субъекта, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мг на кг веса тела человека в день при однократном приеме или при делении на несколько приемов. При парентеральном введении эффективная доза для приема в течение дня будет составлять от приблизительно 0,1 до 1,0 мг/кг веса тела человека. Поскольку дозировка будет меняться в зависимости от возраста и восприимчивости каждого конкретного пациента, а также от типа и тяжести симптома и силы конкретного соединения, которое подлежит введению, то в некоторых случаях может возникнуть необходимость применения доз, выходящих за эти пределы.
Для перорального введения соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться, например, в форме таблеток, порошков, лепешек, сиропов, капсул, водного раствора или суспензии. В таблетках для перорального применения в качестве носителей могут использоваться лактоза и кукурузный крахмал. Кроме них в таблетки обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В капсулах в качестве наполнителей используют лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения необходимы суспензии, активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут добавляться некоторые подслащивающие агенты или добавки, придающие форме приятный вкус. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного применения обычно приготавливают стерильные растворы активного ингредиента, при этом pH растворов должна быть доведена до необходимого значения и сбуферирована. Для внутривенного применения используют изотонические растворы с определенной концентрацией расвторенного вещества. В общем случае, терапевтически эффективные количества соединений данного изобретения присутствуют в таких дозированных формах в концентрациях от 5 до 7 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.%.
Примеры
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые однако, не являются ограничивающими область данного изобретения.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые однако, не являются ограничивающими область данного изобретения.
Температуры плавления были определены с использованием аппарата для определения температуры плавления марки Buchi 535 и являются не скорректированными. Оптические вращения были определены на поляриметре марки JASCO DlP-370. Все ЯмР-спектры были получены в CDCl3 на спектрометре JEOL (JNM-CX270, 270 MHZ), если не указано другой аппаратуры, и положения пиков выражается в частях на миллион (ppm) нижней области от тетраметилсилана. Виды пиков обозначены следующим образом: с - синглет, д - дуплет, т - триплет, к - квартет, квинт - квинтет, м - мультиплет, уш. - уширенный.
В описании использовались следующие аббревиатуры: Вос - трет-бутоксикарбонил, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТГФ - тетрагидрофуран, TFA - трифторуксусная кислота.
Пример 1
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил-ацетат (стадия A):
К раствору 4-фторфенола (0,785 г; 7 мМ), (1S,4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и трифенилфосфина (2,02 г; 7,7 мМ) в сухом ТГФ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DPAP; 1,56 г, 7,7 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты удаляют упариванием. Образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат:н - гексан (1:20), в результате получают 1,55 г (95%) указанного в подзаголовке соединения. ПМР (CDCl3) δ: 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,24 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 6,16 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,82 (м, 1H), 5,44 - 5,38 (м, 1H), 2,40 - 2,24 (м, 2H), 2,05 (с, 3H).
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил-ацетат (стадия A):
К раствору 4-фторфенола (0,785 г; 7 мМ), (1S,4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и трифенилфосфина (2,02 г; 7,7 мМ) в сухом ТГФ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DPAP; 1,56 г, 7,7 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты удаляют упариванием. Образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат:н - гексан (1:20), в результате получают 1,55 г (95%) указанного в подзаголовке соединения. ПМР (CDCl3) δ: 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,24 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 6,16 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,82 (м, 1H), 5,44 - 5,38 (м, 1H), 2,40 - 2,24 (м, 2H), 2,05 (с, 3H).
(1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол (стадия B):
К раствору (1R, 4R)-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил ацетата (1,55 г; 6,56 мМ) в метаноле (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют раствор КОН (0,65 г; 9,84 мМ) в воде ( 8 мл). После перемешивания в течение 15 минут летучие компоненты удаляют упариванием. Остаток переносят в этилацетат (70 мл) и полученную смесь промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,25 г (98%) указанного в подзаголовке соединения.
К раствору (1R, 4R)-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил ацетата (1,55 г; 6,56 мМ) в метаноле (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют раствор КОН (0,65 г; 9,84 мМ) в воде ( 8 мл). После перемешивания в течение 15 минут летучие компоненты удаляют упариванием. Остаток переносят в этилацетат (70 мл) и полученную смесь промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,25 г (98%) указанного в подзаголовке соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,18 - 6,12 (м, 2H), 5,44 - 5,42 (м, 1H), 5,14 - 5,08 (уш. с, 1H), 2,33 (ддд, J = 2,9 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,16 (ддд, J = 3,3 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,68 (уш. с, 1H).
(1R, 4R)-цис-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил бензоат (стадия C):
К раствору (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола (0,62 г; 3,2 мМ) в ТГФ (12 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (0,92 г; 3,51 мМ), бензойную кислоту (0,43 г; 3,51 мМ) и DPAD (0,71 г; 3,51 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат: н-гексан (1: 10), в результате чего получают 0,82 г (86%) указанного в подзаголовке соединения.
К раствору (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола (0,62 г; 3,2 мМ) в ТГФ (12 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (0,92 г; 3,51 мМ), бензойную кислоту (0,43 г; 3,51 мМ) и DPAD (0,71 г; 3,51 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат: н-гексан (1: 10), в результате чего получают 0,82 г (86%) указанного в подзаголовке соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 8,04 (дд, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,56 (т, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (т, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (т, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (м, 2H), 6,29 - 6,23 (м, 2H), 5,88 - 5,82 (м, 1H), 5,19 - 5,15 (м, 1H), 3,08 (квинтет, J = 7,3 Hz, 1H), 2,02 (дт, J = 4,4 Hz, 14,7 Hz, 1H).
(1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол (стадия):
К раствору (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил бензоата (0,82 г; 2,75 мМ) в метаноле (5 мл) при перемешивании добавляют раствор КОН (0,27 г; 4,13 мМ) в воде (4 мл). После перемешивания в течение 2 часов летучие компоненты отгоняют. Остаток переносят в этилацетат (50 мл), полученную смесь промывают водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (40 мл) и соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 0,6 г указанного в подзаголовке соединения.
К раствору (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил бензоата (0,82 г; 2,75 мМ) в метаноле (5 мл) при перемешивании добавляют раствор КОН (0,27 г; 4,13 мМ) в воде (4 мл). После перемешивания в течение 2 часов летучие компоненты отгоняют. Остаток переносят в этилацетат (50 мл), полученную смесь промывают водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (40 мл) и соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 0,6 г указанного в подзаголовке соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 6,98 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88-6,82 (м, 2H), 6,14 (дд, J = 6,2 Hz, 12,8 Hz, 2H), 5,07-5,03 (уш. c, 1H), 4,78-4,73 (уп, c, 1H), 2,85 (дт, J = 7,3 Hz, 14,3 H, 2H), 1,78 (дт, J = 4,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,79 (уш. c, 1H).
N, O-бис(трет-Бутоксикарбонил)-N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)- 2-циклопентен-1-ил}гидроксиамин (стадия E).
К раствору (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола (0,6 г; 2,75 мМ) в ТГФ (12 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (0,8 г; 3,025 мМ), BocNH-OBoc (0,71 г; 3,025 мМ) и DPAD (0,61 г; 3,025 мМ). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты упаривают. Остаток подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:10), в результате получают 0,689 г (62%) указанного в подзаголовке соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 6,96 (т, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (дд, J=4,4 Hz, 9,2 Hz, 2H), 6,17-6,13 (уш. c, 1H), 6,06-6,03 (м, 1H), 5,55-5,4 (уш. c, 1H), 5,42-5,35 (уш. , c, 1H), 2,36 (ддд, J = 3,6 Hz, 6,6 Hz, 14,2 Hz, 1H), 2,28-2,15 (уш. c, 1H), 1,51 (с, 9H), 1,49 (с, 9H).
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина (стадия Г).
Раствор N, O-бис(трет-бутоксикарбонил)-N-{(1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил} гидроксиламина (0,688 г; 1,68 мМ) и ТГФ (1,3 мл; 16,8 мМ) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов остаток переносят в этилацетат (80 мл) и полученную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 0,35 г гидроксиламина.
К раствору гидроксиламина, полученного вышеописанным способом (0,35 г), в ТГФ (7 мл), добавляют при перемешивании при комнатной температуре триметилсилилизоцианат (0,3 г; 2,18 мМ). После перемешивания в течение часа к полученной смеси добавляют этанол (5 мл) и летучие компоненты упаривают. Остаток перекристаллизовывают (этилацетат:н-гексан = 2:1), в результате получают 0,21 г (49%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (т. пл. 157 - 158oC).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 7,10 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96-6,91 (м, 2H), 6,41 (с, 2H), 6,10 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42-5,35 (уш. , 2H), 2,32-2,25 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H). Анал. Вычислено для C12H13N2O3F: C 57,14; H 5,19; N 11,11. Найдено: C 56,99; H 5,22; N 11,05.
Пример 2
N-(1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол вместо (1S,4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола, т. пл. 142 - 143oC (разл.).
N-(1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол вместо (1S,4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола, т. пл. 142 - 143oC (разл.).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (м, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,40 (c, 2H), 6,03-6,01 (м, 1H), 5,92-5,88 (м, 1H), 5,20-5,15 (м, 2H), 2,66 (дт, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (дт, J = 6,3, Hz, 14,6 Hz, 1H). Анал.
Вычислено для C12H13N2O3F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.
Найдено: C 56,99; H 5,22; N 11,05.
Пример 3
N-{ (1R, 4S)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол;
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и ДМФА (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют имидазол (1,05 г; 15,48 мМ) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,17 г; 7,47 мМ). После перемешивания в течение ночи смесь выливают в воду (50 мл). Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат:н-гексан (1:1, 70 мл•2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,84 г (колич.) (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-циклопентен-1- илацетата.
N-{ (1R, 4S)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол;
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и ДМФА (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют имидазол (1,05 г; 15,48 мМ) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,17 г; 7,47 мМ). После перемешивания в течение ночи смесь выливают в воду (50 мл). Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат:н-гексан (1:1, 70 мл•2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,84 г (колич.) (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-циклопентен-1- илацетата.
ПМР (DMCO-d6) δ: 5,97 (д, J = 5,57 Hz, 1H), 5,88 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (т, J = 4,0 Hz, 1H), 4,72 (т, J = 4,0 Hz, 1H), 2,91 (д, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (к, J = 7,0 Hz, 1H), 2,05 (с, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).
Суспензию (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2- циклопентен-1-ил ацетата (1,84 г; 7,03 мМ) и карбоната калия (1,46 г; 10,55 мМ) в метаноле (30 мл) перемешивают в течение 2 ч. К полученной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органическую фракцию промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,65 г (колич. выход) (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-циклопентен-1-ол.
К раствору (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2- циклопентен-1-ола (1,65 г, 7 мМ), 4-фторфенола (0,94 г, 8,4 мМ) и трифенилфосфина (0,2 г, 8,4 мМ) в ТГФ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют DPAD (1,7 г, 8,4 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты упаривают. В результате хроматографической очистки остатка (элюент-н-гексан) получают 1,53 г (71%) (1S,4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-1-(трет- бутилдиметилсилилокси)-2-циклопентена.
ПМР (CDCl3) δ: 7,00 - 6,93 (м, 2H), 6,83 - 6,78 (м, 2H), 6,07 (с, 2H), 5,42 - 5,35 (м, 1H), 5,15 - 5,07 (м, 1H), 2,29 (ддд, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, 14,3 H, 1H), 2,09 (ддд, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 14,3 Hz, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).
К раствору (1S, 4S)-транс-4-(4фторфенокси)-1-трет- бутилдиметилсилилокси)-2-циклопентена (1,52 г, 4,94 мМ) в сухом ТГФ (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют фторид тетра-н-бутиламмоний (1М-раствор в ТГФ; 7,4 мл; 7,7 мМ). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты упаривают. Остаток переносят в этилацетат (100 мл), промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,34 г указанного в подзаголовке соединения.
ПМР (CDCl3) δ; 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 2H), 6,16 (уш. с, 2H), 5,46 - 5,40 (м, 1H), 5,15 - 5,09 (м, 1H), 2,34 (дк, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,17 (дк, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,64 (уш. с, 1H).
N-{(1R,4S)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ол на стадии E. T. пл. 137 - 139oC (разл.).
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ол на стадии E. T. пл. 137 - 139oC (разл.).
ПМР (DMCO-d6); 9,03 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (м, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,03 - 6,01 (м, 1H), 5,92 - 5,88 (м, 1H), 5,20 - 5,15 (м, 2H), 2,66 (дт, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (дт, J = 6,3 Hz, 14,6 Hz, 1H). Анализ.
Вычислено для C12H13N2O3F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.
Найдено: C 57,14; H 5,21; N 11,09.
Пример 4
N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R, 4R-транс- 4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола на стадии С. Т. пл. 151 - 153oC (разл.).
N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R, 4R-транс- 4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола на стадии С. Т. пл. 151 - 153oC (разл.).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 7,10 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (дд, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 2H), 6,42 (с, 2H), 6,10 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (уш. с, 2H), 2,32 - 2,25 (м, 1H), 1,94 - 1,86 (м, 1H). Анализ.
Вычислено для C12H13N2O3F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.
Найдено: C 56,94; H 5,21; N 11,13.
Пример 5
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-цианофенол вместо 4-фторфенола. Т. пл. 162 - 163oC (разл.).
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-цианофенол вместо 4-фторфенола. Т. пл. 162 - 163oC (разл.).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,04 (с, 1H), 7,75 (д, J = 7,7 Hz, 2H), 7,10 (д, J = 7,7 Hz, 2H), 6,41 (с, 2H), 6,12 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (м, 1H), 2,37 - 2,27 (м, 1H), 1,99 - 1,87 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C13H13N3O3: C 60,23; H 5,05; N 16,21.
Найдено: C 60,35, H 5,06, N 15,91.
Пример 6
N-{ (1S, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1R,4R)-транс-4-(4-цианофенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола.
N-{ (1S, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1R,4R)-транс-4-(4-цианофенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола.
Т. пл. 180 - 181oC (разл.) ПМР (DMCO-d6) δ; 9,03 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (д, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (с, 2H), 6,03 (д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,94 (д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,37 - 5,34 (м, 1H), 5,22 - 5,17 (м, 1H), 2,77 - 2,66 (м, 1H), 1,79 - 1,70 (м, 1H).
Анализ.Вычислено для C13H13N3O3: C 60,23; H 5,05; N 16,21.
Найдено: C 60,54; H 5,03; N 16,07.
Пример 7
N-{ (1R, 4R)-транс-4-3-(4-фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1- ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.
N-{ (1R, 4R)-транс-4-3-(4-фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1- ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.
Т. пл. 127 - 128oC (разл.) [α]D = +195,38o (этанол, с = 0,127). ПМР DMCO-d6) δ;9,08 (с, 1H), 7,35 - 7,02 (м, 5H), 6,68 (д, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,39 (с, 2H), 6,15 - 5,88 (м, 2H), 5,39 (уш. с, 2H), 2,35 - 2,16 (м, 1H), 2,00 - 1,80 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C18H17N2O4F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.
Найдено: C 62,71; H 4,93; N 8,22.
Пример 8
N-{ (1S, 4R)-цис-4-{ 3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1P, 40)-транс-4-3-)4- (фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1-ол вместо (1P,4P)-транс-4- (4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.
N-{ (1S, 4R)-цис-4-{ 3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1P, 40)-транс-4-3-)4- (фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1-ол вместо (1P,4P)-транс-4- (4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.
Т. пл. 130 - 131oC (разл.) [α]D = -47,07o (этанол, с = 0,112).
ПМР (DMCO-d6) δ;9,05 (с, 1H), 7,40 - 7,05 (м, 5H), 6,80-6,45 (м, 3H), 6,34 (с, 2H), 6,10-5,85 (м, 2H), 5,30-5,05 (м, 2H), 2,75-2,55 (м, 1H), 1,85-1,65 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C18H17N2O4F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.
Найдено: C 62,67; H 4,94; N 8,25.
Пример 9
N-[(1S, 4R)-цис-4-{2-трет-бутил-5-(4-фторфенокси)фенокси} 2-циклопентен-1-ил]-П-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают как побочный продукт в примере 8.
N-[(1S, 4R)-цис-4-{2-трет-бутил-5-(4-фторфенокси)фенокси} 2-циклопентен-1-ил]-П-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают как побочный продукт в примере 8.
Т. пл. 148 - 151oC. [α]D = -54,097o (этанол, с = 0,12).
ПМР (DMCO-d6) δ: 8,99 (с, 1H), 7,23-7,13 (м, 3H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,67 (д, J = 2,2 Hz, 1H), 6,38 (д, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (с, 2H), 6,02 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,23-5,13 (м, 2H), 2,62-2,49 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 1H), 1,30 (с, 9H). ИК (KBr) см-1: 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, 1020, 830. Анализ.
Вычислено для C22H25N2O4F 1/5 H2O: C 65,40; H 6,34; N 6,93.
Найдено: C 65,34; N 6,28; N 7,22.
Пример 10
N-{ (1R, 4S)-цис-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен- 1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, используют 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.
N-{ (1R, 4S)-цис-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен- 1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, используют 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.
Т. пл. 133-135oC [α]D= + 35,50 (этанол, с = 0,20).
ПМР (DMCO-d6); 9,01 (с, 1H), 7,29-7,20 (м, 3H), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,72 (дд, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,48 (м, 2H), 6,38 (с, 2H), 6,00 (д, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (д, 5,8 Hz, 1H), 5,21-5,12 (м, 2H), 2,63 (ддд, J = 7,7, 7,7 и 13,2 Hz, 1H), 1,75 (ддд, J=5,8, 5,8 и 13,2 Hz, 1H). ИК (KBr) см1: 3300, 2900, 1635, 1610, 1500, 1200, 1140, 845, 785, 760.
Анализ. Вычислено для C18H17N2O4F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.
Найдено: C 62,78; H 5,02; N 8,05.
Пример 11
N-{ (1S, 4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (1S,4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-)4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1-ола на стадии C.
N-{ (1S, 4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (1S,4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-)4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1-ола на стадии C.
Т. пл. 163-164oC. [α]D = -172,73 (этанол, с = 0,10).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,08 (с, 1H), 7,35-7,02 (м, 5H), 6,68 (д, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (уш. с, 2H), 6,39 (с, 2H), 6,15-5,88 (м, 2H), 5,39 (уш. с, 2H), 2,35-2,16 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H).
ИК (KBr) см-1: 3450, 3320, 3200, 1620, 1583, 1505, 1485, 1260, 1205, 1140, 1005, 830, 760, 690, 600.
Анализ. Вычислено для C18H17N2O4F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.
Найдено: C 62,86; H 4,99; N 8,16.
Пример 12
N-Гидрокси-N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фенилфенокси)фенокси}-2- циклопентен-1-ил}мочевина
Указанное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-фенилфенол вместо 4-фторфенола.
N-Гидрокси-N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фенилфенокси)фенокси}-2- циклопентен-1-ил}мочевина
Указанное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-фенилфенол вместо 4-фторфенола.
Т.пл. 178 - 180oC. [α]D = +181,82 (этанол, с = 0,145).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,14 (с, 1H), 7,64 - 7,58 (м, 5H), 7,44 (т, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (т, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (д, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (с, 2H), 6,19-6,14 (м, 1H), 6,00-5,97 (м, 1H), 5,50-5,38 (м, 2H), 2,36-1,90 (м, 2H).
Анализ. Вычислено для C18H19N20O3: C 69,44; H 6,15; N 9,00.
Найдено: C 69,31; H 5,74; N 8,83.
Пример 13
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторбензальдегидоксим-0-2- циклопентенилэфир)-1-ил}-N-гидроксимочевина
4-фторбензальдегид оксим 0-(1(R),4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир:
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (2,33 г; 16,4 мМ), N-гидроксифталимида (2,68 г; 16,4 мМ) и трифенилфосфина (4,73 г; 18 мМ) в безводном ТГФ (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют DPAD (3,8 мл; 18 мМ). После перемешивании в течение 5 ч летучие компоненты упаривают, образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:4), в результате получают 7,91 г (колич. выход) N-(1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- окси)фталимида.
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторбензальдегидоксим-0-2- циклопентенилэфир)-1-ил}-N-гидроксимочевина
4-фторбензальдегид оксим 0-(1(R),4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир:
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (2,33 г; 16,4 мМ), N-гидроксифталимида (2,68 г; 16,4 мМ) и трифенилфосфина (4,73 г; 18 мМ) в безводном ТГФ (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют DPAD (3,8 мл; 18 мМ). После перемешивании в течение 5 ч летучие компоненты упаривают, образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:4), в результате получают 7,91 г (колич. выход) N-(1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- окси)фталимида.
ПМР (CDCl3) δ: 7,85 (дд, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,76 (дд, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 6,24 (м, 2H), 5,84 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 2,70 (дд, J = 3,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,19 (дд, J = 2,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,03 (с, 3H).
К раствору N-((1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентенокси)фталимида (9,95 г; 32,4 мМ) в безводном хлористом метилене (95 мл) при перемешивании при температуре -78oC под атмосферой азота добавляют метилгидразин (1,8 мл; 32,4 мМ). После перемешивания в течение 30 минут смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры и еще 1 час перемешивают при комнатной температуре. Образующийся осадок фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом, в результате получают 5,09 г (колич. выход) O-((1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- ил)гидроксиламина.
ПМР (CDCl3); 6,19-6,15 (м, 1H), 6,12-6,07 (м, 1H), 5,83-5,77 (м, 1H), 5,60-4,70 (уш. с, 2H), 5,03-4,96 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,30-1,97 (м, 1H).
Смесь O-((1R-: 4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- ил)гидроксиламина (5,09 г, 32,4 мМ) и 4-фторбензальдегида (3,5 мл; 32,4 мМ) в этаноле (90 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. После удаления летучих компонентов образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан 1:20), в результате получают 4,35 г (51%) 4-фторбензальдегидоксим-0-(1R), 4(R)-транс-4-ацетокси-2- циклопентен-1-ил)эфира;
ПМР (CDCl3) δ: 8,01 (с, 1H), 7,56 (дд, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25-6,12 (м, 2H), 5,87-5,48 (м, 1H), 5,50-5,48 (м, 1H), 2,41 (ддд, J = 2,9 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,17 (ддд, J = 3,3 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,05 c, 3H).
ПМР (CDCl3) δ: 8,01 (с, 1H), 7,56 (дд, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25-6,12 (м, 2H), 5,87-5,48 (м, 1H), 5,50-5,48 (м, 1H), 2,41 (ддд, J = 2,9 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,17 (ддд, J = 3,3 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,05 c, 3H).
Смесь 4-фторбензальдегидоксим-О-(1(R), 4(R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ил)эфира (4,35 г; 16,5 мМ) и карбоната калия (3,43 г; 24,8 мМ) в метаноле (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после этого летучие компоненты удаляют упариванием. К остатку добавляют 100 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл х 2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 3,59 г указанного в заглавии соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 8,01 (с, 1H), 7,55 (дд, J=5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,06 (т, J = 8,6 Hz, 1H), 6,17-6,12 (м, 2H), 5,51-5,48 (м, 1H), 5,10-5,08 (м, 1H), 2,39 (ддд, J = 2,6 Hz, 6,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 2,06 (ддд, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 9,0 Hz, 1H).
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторбензальдегидоксим-О-2-циклопентенилэфир)-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии C 4-фтор-бензальдегидоксим O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклоплентен-1-ил)эфир вместо (1R, 4R)-транс-4-)4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ила.
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии C 4-фтор-бензальдегидоксим O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклоплентен-1-ил)эфир вместо (1R, 4R)-транс-4-)4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ила.
Т. пл. 150 - 151oC (разл.) [α]D =+313,9o (этанол, c = 0,1).
ПМР (DMCO - d6) δ: 9,00 (с, 1H), 8,22 (c, 1H), 7,07-7 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 2H), 6,37 (уш, с, 2H), 6,05 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,92 (д,д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 (м, 2H), 2,28-1,90 (м, 2H).
Анализ. Вычислено для C13H14N3O3F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.
Найдено: C 56,16; H 5,91; N 15,27.
Пример 14
N-{ (1R,4R)-цис-4-(4-фторбензальдегидоксим-O-2-циклопентенилэфир)-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии 1 O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир вместо (1S, 4R)-цис-(4-фторфенокси)-2-циклопенте-1-ола.
N-{ (1R,4R)-цис-4-(4-фторбензальдегидоксим-O-2-циклопентенилэфир)-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии 1 O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир вместо (1S, 4R)-цис-(4-фторфенокси)-2-циклопенте-1-ола.
Т.пл. 148 - 149oC (разл.). [α]D= +4,5 (этанол, c = 0,1).
ПМР (DMCO-d6) δ: 9,02 (д, J = 3,3 Hz, 1H), 8,23 (c, 1H), 7,65 (дд, J = 2,2 Hz, 12,5 Hz, 2H), 7,25 (т, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (уш. с, 2H), 6,02 (т, J = 1,8 Hz, 1H), 5,87 (дт, J = 1,46 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,30-5,10 (м, 2H), 2,53 - 2,46 (м, 1H), 1,83 (квинт, J = 6,6 Hz, 1H).
Анализ. Вычислено для C13H14N3O3F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.
Найдено: C 56,21; H 4,89; N 15,19.
Пример 15
N-{(1R)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
(4R)-(E)-4-Гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир,
(4R)-4-Ацетокси-2-циклопентенон получают окислением (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола дихроматом пиридина (pyridinium dichromate, PDC, M. P. Schneider et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1298, (1986). К раствору (4R)-ацетокси-2-циклопентенона (1,56 г; 11,1 мМ) в этаноле (22 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (1,77 г; 11,1 мМ) и пиридин (1,1 мл; 11,1 мМ). После перемешивания в течение трех часов летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:10), в результате получают 2,78 г (колич. выход) (4R)-4-ацетокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфира.
N-{(1R)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
(4R)-(E)-4-Гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир,
(4R)-4-Ацетокси-2-циклопентенон получают окислением (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола дихроматом пиридина (pyridinium dichromate, PDC, M. P. Schneider et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1298, (1986). К раствору (4R)-ацетокси-2-циклопентенона (1,56 г; 11,1 мМ) в этаноле (22 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (1,77 г; 11,1 мМ) и пиридин (1,1 мл; 11,1 мМ). После перемешивания в течение трех часов летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:10), в результате получают 2,78 г (колич. выход) (4R)-4-ацетокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфира.
ПМР (CDCl3) δ: 7,37-7,27 (м, 5H), 6,51 (дд, J = 2,2 Hz 5,9 Hz, 1H), 6,43 (дд, J = 1,1 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,72 (ддд, J = 1,1 Hz, 2,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,13 (c, 2H), 3,12 (дд, J = 7,0 Hz, 9,1 Hz, 1H), 2,58 (дд, J = 2,2 Hz, 9,4 Hz, 1H), 2,05 (c, 3H).
Суспензию (4R)-(E)-4-ацетокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфира (2,64 г; 10,8 мМ) и карбоната калия (2,23 г; 16,1 мМ) в метаноле (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривают, остаток экстрагируют этилацетатом (40х2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 2,33 г (колич. выход) указанного в заглавии соединения.
ПМР (CDCl3) δ: 7,40-7,26 (м, 5H), 6,52 (дд, J = 2,2 Hz, 5,5 Hz, 1H), 6,34 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (c, 2H), 4,96 (уш. с, 1H), 3,09 (дд, J = 7,0 Hz, 18,7 Hz, 1H), 2,48 (дд, J = 1,8 Hz, 1H).
N-{(1R)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (4R)-4-гидрокси-2-пентеноноксим-O-бензилэфир на стадии С вместо (1R,4R)- транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклотентен-1-ола.
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (4R)-4-гидрокси-2-пентеноноксим-O-бензилэфир на стадии С вместо (1R,4R)- транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклотентен-1-ола.
Т. пл. 166-170oC (разл.). [α]D =+257,9 (этанол. с= 0,15). ПМР (DMCO-d6) δ: 9,18 (д, J = 1,1 Hz, 1H),7,48-7,35 (м, 5H), 6,56 (ушб с, 2H), 6,51 (дд, J = 2,2 Hz, 5,0 H, 1H), 6,41 (дд, J =1,8 Hz, 1H), 5,41 (уш. д, J=7,0 Hz, 1H), 5,14 (c, 2H), 2,84 (дд, J=7,7 Hz, 18,3 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C13H15N3O3: C 59,76; H 5,79; N 16,08.
Найдено: C 60,01; H 5,87; N 16,08.
Пример 16
N-{(1S)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (4R)-4-гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир вместо (1S, 4R) -цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.
N-{(1S)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (4R)-4-гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир вместо (1S, 4R) -цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.
Т. пл. 168-171oC (разл. ). [α]D = -258,2o (этанол, с = 0,136). ПМР (DMCO-d6) δ: 9,18 (д, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48-7,35 (м, 5H), 6,56 (уш. с, 2H), 6,51 (дд, J=2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (дд, J=1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 (уш. д. J=7,0 Hz, 1H), 5,14 (c, 2H), 2,84 (дд, J=7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C13H15N3O3: C 59,76; H 5,79; N 16,08.
Найдено: C 59,83; H 5,75; N 16,01.
Пример 17
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-(4-фторбензил)гидроксиламид гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-(4-фторбензил)гидроксиламид гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.
Т. пл. 148 - 149oC (разл.). [α]D =+ 243,75o (этанол, с =0,128). ПМР (DMCO-d6) δ: 9,12 (c, 1H), 7,40 (дд,J = 5,9 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Hz, 2H), 6,48-6,31 (м, 4H), 5,34-5,30 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,75 (дд, J=7,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,54-2,45 (м, 1H).
Анализ. Вычислено для C13H14N3O3F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.
Найдено: C 56,07; H 5,06; N 15,03.
Пример 18
N-Гидрокси-N-{(1R)-4-фенилоксиимино)2-циклопентен-1-ил}-мочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-фенилгидроксиламин гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.
N-Гидрокси-N-{(1R)-4-фенилоксиимино)2-циклопентен-1-ил}-мочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-фенилгидроксиламин гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.
Т. пл. 156 - 157oC (разл. ). [α]D = +258,75 (этанол, с= 0,1). ПМР (DMCO-d6) δ: 9,20 (c, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (м, 2H), 7,01 (т, J= 7,4 Hz, 1H), 6,63 (дд, J=2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (м, 3H), 5,42 (д, J= 7,0 Hz, 1H), 3,00 (дд, J=7,3 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,72 (д, J=18,3 Hz, 1H).
Анализ. Вычислено для C12H13N3O3: C 58,29; H 5,30; N 16,99.
Найдено: C 58,11; H 5,45; N 16,41.
Результаты представлены в таблице.
Claims (7)
1. Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины общей формулы I
где Ar выбирают из группы, включающей (а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы включающей: галоген, циано-, фенил, необязательно замещенный галогеном, фенокси, необязательно замещенный галогеном;
X выбирают из группы, включающей кислород, CH=N-O-, -O-N=, -CH2-O-N=;
Y представляет собой водород, С1-4-алкил;
Z - водород или С1-4-алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион.
где Ar выбирают из группы, включающей (а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы включающей: галоген, циано-, фенил, необязательно замещенный галогеном, фенокси, необязательно замещенный галогеном;
X выбирают из группы, включающей кислород, CH=N-O-, -O-N=, -CH2-O-N=;
Y представляет собой водород, С1-4-алкил;
Z - водород или С1-4-алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион.
2. Соединение по п. 1, где Ar выбирают из группы (а), Y и Z каждый представляет собой водород.
3. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил, фторфенил, цианофенил, дифенил или фторфеноксифенил и X представляет собой O, который присоединен к циелоалкеновому кольцу в четвертом положении.
4. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил или фторфенил и X является группой -CH=N-O-, которая присоединена к циелоалкеновому кольцу в четвертом положении.
5. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил или фторфенил и X является группой -O-N= или -CH2-O-N=, которая присоединена к циклоалкеновому кольцу в четвертом положении.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{ (1R, 4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина и
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина.
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{ (1R, 4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина и
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина.
7. Фармацевтическая композиция, ингибируемая 5-липоксигеназу, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы I по п. 1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9401897 | 1994-11-10 | ||
| JPPCT/JP94/01897 | 1994-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95119414A RU95119414A (ru) | 1997-09-20 |
| RU2119479C1 true RU2119479C1 (ru) | 1998-09-27 |
Family
ID=14098792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95119414/04A RU2119479C1 (ru) | 1994-11-10 | 1995-11-09 | Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5798383A (ru) |
| EP (1) | EP0790981B1 (ru) |
| KR (1) | KR0182321B1 (ru) |
| AR (1) | AR002239A1 (ru) |
| AT (1) | ATE184272T1 (ru) |
| AU (1) | AU690354B2 (ru) |
| BR (1) | BR9505130A (ru) |
| CA (1) | CA2205033C (ru) |
| CO (1) | CO4520227A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ282832B6 (ru) |
| DE (1) | DE69512080T2 (ru) |
| ES (1) | ES2135066T3 (ru) |
| FI (1) | FI113643B (ru) |
| GR (1) | GR3031378T3 (ru) |
| IL (1) | IL115853A (ru) |
| MX (1) | MX9703485A (ru) |
| MY (1) | MY112595A (ru) |
| NO (1) | NO305362B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ280434A (ru) |
| PE (1) | PE49596A1 (ru) |
| PL (1) | PL179023B1 (ru) |
| RU (1) | RU2119479C1 (ru) |
| SG (1) | SG44332A1 (ru) |
| TR (1) | TR199501413A2 (ru) |
| TW (1) | TW363960B (ru) |
| WO (1) | WO1996015106A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA959512B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0217294D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP7128447B2 (ja) * | 2017-02-03 | 2022-08-31 | 日産化学株式会社 | ウレア結合を有する構造単位を有するポリマーを含むレジスト下層膜形成組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3007138B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-02-07 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物 |
| US5326883A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| DE69411003T2 (de) * | 1993-04-07 | 1998-10-08 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren |
| TW448144B (en) * | 1993-08-19 | 2001-08-01 | Pfizer | Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas |
-
1995
- 1995-05-26 AT AT95918112T patent/ATE184272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 DE DE69512080T patent/DE69512080T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 CA CA002205033A patent/CA2205033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 ES ES95918112T patent/ES2135066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 EP EP95918112A patent/EP0790981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 MX MX9703485A patent/MX9703485A/es unknown
- 1995-05-26 US US08/836,452 patent/US5798383A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 WO PCT/IB1995/000399 patent/WO1996015106A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-30 MY MYPI95003267A patent/MY112595A/en unknown
- 1995-11-01 AR ARP950100014A patent/AR002239A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585395A patent/IL115853A/xx active IP Right Grant
- 1995-11-03 SG SG1995001721A patent/SG44332A1/en unknown
- 1995-11-07 PE PE1995284002A patent/PE49596A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 TW TW084111851A patent/TW363960B/zh active
- 1995-11-09 KR KR1019950040425A patent/KR0182321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 BR BR9505130A patent/BR9505130A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PL PL95311325A patent/PL179023B1/pl unknown
- 1995-11-09 NZ NZ280434A patent/NZ280434A/en unknown
- 1995-11-09 ZA ZA959512A patent/ZA959512B/xx unknown
- 1995-11-09 AU AU37764/95A patent/AU690354B2/en not_active Ceased
- 1995-11-09 CZ CZ952942A patent/CZ282832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954530A patent/NO305362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 RU RU95119414/04A patent/RU2119479C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 CO CO95053260A patent/CO4520227A1/es unknown
- 1995-11-10 TR TR95/01413A patent/TR199501413A2/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971994A patent/FI113643B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402472T patent/GR3031378T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.190 - 192. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4391986A (en) | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them | |
| US5874468A (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| EP0576941A1 (en) | N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR102079404B1 (ko) | 메타-치환된 비페닐 말초 제한형 faah 억제제 | |
| JP6266528B2 (ja) | Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン | |
| US6127408A (en) | Methods for preventing and treating autoimmune and inflammatory diseases using thioether furan nitrone compounds | |
| RU2119479C1 (ru) | Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу | |
| EP0335315B1 (de) | Neue Alkanophenone | |
| JP2794343B2 (ja) | フェノキシフェニルシクロペンテニルヒドロキシ尿素 | |
| KR940011151B1 (ko) | 시클로알킬 우레아 화합물 | |
| DE69411003T2 (de) | Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren | |
| MXPA97003485A (en) | Ariloxicicloalquenil- yariloxiiminocicloalquenilhidroxiur | |
| DE69306559T2 (de) | Neue kardioprotektive wirkstoffe | |
| HUT74012A (hu) | Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok | |
| US4937390A (en) | Compound useful for the production of 3-deoxy-3-fluoro-myo-inositol | |
| EP0219468B1 (en) | 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders and a process for the preparation thereof | |
| CN1059669C (zh) | 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 | |
| JPH08509487A (ja) | シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するヒドロキサム酸誘導体 | |
| JPH03218340A (ja) | パントテン酸誘導体 | |
| Karbasi et al. | Synthesis of novel menthol derivatives containing 1, 2, 3-triazole group and their in vitro antibacterial activities | |
| DE69313535T2 (de) | N-Benzoylaminosäurederivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur deren Herstellung | |
| JPS6110543A (ja) | カフェ−酸誘導体 | |
| JPS63258470A (ja) | フルオロオキシランカルボキシレート血糖降下剤 | |
| BE830524A (fr) | Nouveaux derives de benzcycloamides | |
| BE897816A (fr) | Picolyl-amides substitues de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, procede de preparation et utilisation pharmaceutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031110 |