JPS63258470A - フルオロオキシランカルボキシレート血糖降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 襄肌ｐ分吐 本発明は、フェニルモノ−おにびジ−フルオロアルキル
−ならびにフェノキシモノ−およびジ−フルオロアルキ
ル−置換オキシランカルボン酸類、ならびにそれらの脂
肪酸酸化抑制剤および血糖降下剤としての使用に関する
。

λ吸へ１」 モルモットの肝ミクロソームのエポキシドヒドラーゼに
対ケろ強力な基質または抑制剤として、フェノギシメチ
ルオギシラン類およびフェエルオギンランカルボン酸エ
ステル類が研究されている［エフ・オエシコら（Ｆ、０
ｅｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミストリイ（Ｂ　
ｉｏｃｈｅｍ、）、１０（２６）１９７Ｌ４８５８〜６
６］参照。さらに、米国特許第４３２４７９６号および
第４３３７２６７号に記載され一ζいる化合物のような
２−フェニルアルキルおよび２−フェノキシアルギル−
置換オギシランヵルポン酸類が、血糖降下薬おにび血中
ケトン降下剤（Ｈｙｐｏｋｅｔｏｎｅｍｉｃ）活性を有
し、それら化合物がグルコースまたは脂肪代謝に基づく
糖尿病のごとき疾Ｗの予防および治療に対して有用であ
ることが判明した。

糖尿病のごとき高血中グルコース濃度を有するヒトを治
療する方法の１つに、血糖降下剤として脂肪酸酸化抑制
剤の使用がある。この解決治療方法は、脂肪および炭水
化物代謝の間に存する認識されている相関関係に基づく
。すなわち、糖尿病のごとき、しばしば増加した脂肪酸
利用（およびまた増加した肝糖質新生）を何するあるヒ
トにおいては、脂肪酸酸化の減少は炭水化物利用を冗進
し、その結果、血中グルコース濃度が低下する。

さらに、少なくとも、肝脂肪酸酸化の減少が肝グルコー
ス生成の減少となり、それによってさらに血中グルコー
ス濃度か減少するということもまｆこ重要なことである
。

脂肪酸を酸化する鍵となる生物学機構は、長鎖脂肪酸ア
シル基の細胞ミトコンドリアへの輸送の速度制限Ｊ−程
にある。長鎖脂肪酸は、２種の酵素、カルニヂンパルミ
トイル転移酵素■おＪ−び■（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ　ｐ
ａｌｍｉｔｏｙｌ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｃ　Ｉおよび
■）（ＣＰＴ　　Ｉおよび■）により触媒化されたカル
ニヂン依存プロセスを介してミトコンドリアに輸送され
る。脂肪性アシル補酵素Ａは、酵素ＣＰＴＩによりミト
コンドリア内膜の外面においてカルニチンにエステル交
換される。ミトコンドリア膜を横切る転位後、逆反応が
ＣＰＴ　　ＩＩにより触媒化される。脂肪酸はミトコン
ドリア中に入るとすぐに、脂肪酸酸化が起こる。脂肪酸
酸化抑制剤は、カルニヂンパルミトイル転移酵素１（Ｃ
Ｉ）Ｔ　　Ｉ）を抑制、すなわち、脂肪酸のミトコンド
リアへの輸送を妨げることにより作用する。肝臓、心臓
および横隔膜からの組織のミトコンドリアは、脂肪　　
−酸酸化抑制剤の作用に対して非常に鋭敏である。

エネルギー源用の脂肪酸またはグルコースの選択に関し
て、肝臓はアンビヴアレンスな器官である。すなわち、
脂肪酸酸化抑制剤を通して脂肪酸の供給を遮断すること
で、肝臓はグルコースを消費するばかりでなく、グルコ
ース流出を減少させ、かくして血中グルコース濃度を低
下させる。他方、心臓はエネルギーの大部分を脂肪酸の
酸化から得ている。したがって、脂肪酸酸化抑制剤の長
期使用に関する主な関心は、心臓毒性または少なくとも
正常な心臓機能の障害におけるその強さに関する。脂肪
酸酸化抑制剤における主標的患者集団が、その疾患プロ
セスが、とりわけ、大脈管症（ｌａｒｇｅｖｅｓｓｌｅ
　ｄｉｓｅａｓｅ）および細小血管症（ｍｉｃｒｏ−ｖ
ａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）で特徴付けられる糖
尿病小者、すなわち、潜在的疾患プロセスの治療の間、
正常な心臓機能障害が耐薬性の最も小さい但者であるこ
とを考慮した場合、この強さはさらに一層問題となる。

心臓に長鎖脂肪酸を輸送することによるその利用に関す
る正確な機構は明確にされておらず、ＣＰＴ同位酵素を
包含することも可能である。とにかく、先行文献の脂肪
酸酸化を抑制するフェニルアルキレン−およびフェノキ
シアルキル−置換オキシランカルボン酸は、非常に有意
な心臓組織による脂肪酸酸化抑制を示すことが判明して
いる。セイテルベルガーら（Ｓｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒ
　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキ
ュラー・ファーマコロジー（Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）、６　（１９８４）９
０２およびセイテルベルガーら、ジャーナル・オブ・カ
ルジオパスキュラー・ファーマコロジー、７　（１９８
５）２７３参照。他の脂肪酸酸化抑制剤、２−テトラデ
シルグリシド酸メチルエステルの長期投与による有害作
用が研究されており、バッチマンら（Ｂａｃｈｍａｎｎ
　ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミカル・ファーマコロンー
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、３３　　
（１９８４）＋９４−７．ジーら（Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ
、）、ンアベテス（Ｄ　１ａｂｅｔｅｓ）、３１　　（
１９８２）１２；およびり−ら、バイオケミカル・メデ
ィスン（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、Ｍｅｄ、）、３３　（１９
８５）１０４に報告されている。

発明の開示 したがって、理想的な脂肪酸酸化抑制剤は、肝脂肪酸利
用において有意な効果を示し、肝グルコース流出を減少
させ、それにより血中グルコース濃度の低下に伴う選択
的肝グルコース利用をもたらし、一方間時に心臓脂肪酸
利用濃度において有意な作用が比較的ないか、または全
く有さない脂肪酸酸化抑制剤であることは明らかである
。今度、本発明の新規化合物が確かにこの活性プロフィ
ールを示すことが見出された。本発明は次式：［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して水素、ヒドロキン、
低級アルギル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、ハ
ロ低級アルキルスルボニル、ハロゲンまたはニトロ、Ｒ
３は水素、低級アルギルまたは炭素数７〜１２のアリー
ル、ＸはＡは−ＣＨ２−１−〇−まｆ二は−８−１ｍは
１〜８、ｎは０〜７を意味する：ただし、ｍ＋ｎは≦８
である］ で示される新規な化合物またはその薬理学上許容される
塩を提供する。

「低級アルキル」および「低級アルコキン」なる語は、
炭素鎖において炭素数１〜６の基をいう。

「ハロ」なる語は、フルオロ、ブロモまたはクロロをい
う。

薬理学上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
酢酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、
コハク酸等のごとき薬理学上許容される無機および有機
酸の塩を包含する。

塩形成に用いられろカチオン類は、リヂウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミ
ニウムのごときアルカリ金属、アルカリ土類金属または
土類金属のカチオンである。

アミン類、アミノアルカノール類、アミノ糖類および塩
基性アミノ酸類のごとき有機窒素塩基に対応するカチオ
ン類もまた用いることができる。後者の例としてエチレ
ンジアミン、ツメデルアミン、ジエチルアミン、モルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、メチルシクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジーおよ
びトリーエタノールアミン、トリス−（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、グルカミン、グルコサミン、リジン
、オルニチン、アルギニン等である。

本発明の化合物は、配列によって立体異性を示す。した
がって、本発明の化合物は、ノアステレオマ−１鏡像体
、ラセミ体およびその混合物を包含する。

本発明の化合物は、従来方法を用い種々の合成経路によ
って製造できる。例えば、ある製造方法によれば、第一
に適当なアルデヒドをアクリル酸メチルと反応させ、ア
リル位置アルコール中間体を得る： １？１ ついで、該アリル位置アルコール中間体をフッ素処理し
、アリル位置フッ化物を得、ついてそれをエポキシ化に
付し、２種のノアステレオマ−フルオロエポキシドの混
合物を得、それはクロマトグラフィー分離により分割で
きるニ 一１１’− 一１２＝ 別な方法においては、第一にアリル位置アルコールをエ
ポキシ化し、２種のジアステレオマーエポキシアルコー
ルを得る。ついで、この混合物をフッ素処理し、最終生
成物の混合物を得、それはクロマトグラフィーで分離で
きる。

ジアステレオマーエポキシアルコール類を製造し、それ
をまず調製クロマトグラフィーで分離し、ついで各ジア
ステレオマーを個々にその対応するフルオロエポキシド
に変えることもまた可能である。

ｇｅｍ−ジフルオロ−およびビニルフルオロ−含有化合
物を、以下のように前記と別な方法で製造できる： 最終工程において、ケトン中間体とジエヂルアミノ三フ
フ化硫黄との反応により、ｇｅｍ−ジフルオロ−および
ビニルフルオロ−含有化合物の両方を得、それを調製高
圧液体クロマトグラフィーにより分離する。

前記製造方法における出発物質は、すべて商業上入手可
能であるか、または化学文献における教示に従い従来法
により製造できる。

肝ミトコンドリアにおけるカルニチンバルミトイル転移
酵素を抑制する能力により、本発明の化合物は血糖効果
剤活性を示し、グルコースおよび脂肪代謝性障害に基づ
く疾患の治療において、かかる活性が示される。かくし
て、該化合物は大人における顕性糖尿病および若いヒト
における不安定糖尿病の治療に用いることができる。該
化合物はまた、増加したケトン類生成に付随する症状の
制御および緩和に用いることもできる。同じく重要なこ
とに、類似構造を有する先行文献の脂肪酸酸化抑制剤と
比較した場合、本発明の化合物は非常に有意に減少した
心臓ミトコンドリアによる脂−１５＝ 肪酸酸化を示し、それによって長期投与における心臓毒
性または正常な心臓機能の障害強度がほとんどまたはま
ったくないという全く予期せず、かつ本当に有意な利点
を有する。

本発明の化合物を血糖効果剤として、糖尿病の治療に用
い□る場合、該化合物は錠剤またはカプセル剤等のごと
き経口投与形に処方しうる。該化合物は単独または炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等
のごとき通常の担体と組み合わせることによって投与で
きる。希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑剤、沈澱防
止剤、結合剤、錠剤崩壊剤等もまた用いることができる
。該化合物は他の担体と共にまたはなしでカプセル化し
てもよい。いずれの場合においても、固体および液体両
方の組成物における活性成分の割合は、少なくとも経口
投与で所望の活性を付与するものである。該化合物は、
非経ロ的に注射してもよく、その場合、他の溶質、例え
ば、溶液を等張にするのに十分なセラインまたはグルコ
ースを含有する滅菌溶液形で用いられる。

必要な投与量は、用いる個々の組成物、投与経路、現存
する症状の重篤性および治療されるべき患者により変化
する。治療は一般に化合物の最適用量よりも少ない用量
で始められる。その後、かかる事情の下、最適効果が達
成されるまで、投与量を増加させる。一般に、本発明の
化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生ずるこ
となく略効果的結果が得られる濃度で投与することが最
も好ましく、単一単位投与として投与されるか、または
所望により、該投与量を一日を通して適当回数投与する
通常のザブユニットに分割するかのいずれかである。

肝ミトコンドリアにおけるカルニチンバルミトイル転移
酵素を抑制する本発明の化合物の能力および正常な心臓
機能の障害の有意に減少した強さは、公知な薬理学操作
により測定される。以下の実施例は本発明の化合物の製
造および薬理学試験の両方を示す。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するがこ
れらに限定されろものではない。

実施例 実施例１ ２−（１−フルオロ−５−フェニルペンデル）−２−オ
キシランカルボン酸メチルエステル 方法Ａ ■）　β−ヒドロキシ−α−メメチンヘンゼンへブタン
酸メチルエステル ａ）　　５−フェニル−１−ペンタナール塩化メヂレン
３００ｍＱ中、クロロクロム酸ピリジンの＠濁液２０ｇ
（９３ミリモル）に、５−フェニル−１−ペンタノール
９．９ｇ（６０ミリモル）を加える。混合物を、１．７
５時間激しく撹拌しながら室温に保持し、エチルエーテ
ルで希釈し、−夜装置する。該混合物をフロリシル（Ｐ
ｌｏｒｉｓｉｌ）を介してエチルエーテルで濾過し、回
転蒸発に付し、粗製アルデヒド８．４ｇを得、それをさ
らに結晶化させることなく次の反応に用いる。

ｂ）　β−ヒドロキシ−α−メメチンベンゼンヘプタン
酸メメチエステル ５−フェニルペンタナール８．４ｇ（５２ミリモル）、
アクリル酸メチル８．９５ｇ（１０４ミリモル）および
１．４−ジアザヒソクロ［２、２、２コオクタン２゜Ｏ
ｍｇの混合物を、室温にて１２０時間放置する。

回転蒸発により油を得、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキザン、エヂルエーテル（３：２））で精製し、
表記化合物３．１ｇを得る。

ＩＲ（液膜）シ３４４０，１７１５ｃｍ−’；ＮＭＲ（
ＣＤＣＱ３）６１．２８〜１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．
６１（２Ｔ−Ｉ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３　、７８　（３
Ｈ，ｓ）、４．３９（ｌ　Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、５．
７８（１１（、Ｓ）、ｅ、２３（ＩＨ，ｓ）、７　、　
＋　９　（３ｔ−＋、ｍ）および７．２８（２Ｈ，ｍ） 元素分析　：Ｃ＋５ＨｔｏＯｓとして 計算値（％）：Ｃ，７２，５５、Ｈ，８，１２測定値（
％）：Ｃ，７２，３７、Ｈ，８，０９２）　　２−［１
−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−２−オキンラ
ンカルボン酸メチルエステル（異性体Ａ） ２−［＋−ヒトロギシー５−フェニルペンデル］−２−
オキンランカルボン酸メチルエステル（異性体Ｂ）１．
２−ジクロロエタン３００靜中、β−ヒドロキシ−α−
メヂレンベンゼンへブタン酸メチルエステル１１．２ｇ
（４５ミリモル）の溶液を、４．４”−ヂオビス（６−
ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）２００π９およびｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸２４．５ｇ（１３８ミリモル）
で処理する。該混合物を窒素下で２６時間加熱還流する
。

該混合物を塩化メチレンで希釈し、水性飽和亜硫酸ナト
リウムで２回洗浄する。合した塩化メヂレン層を水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、回転蒸発に付す。

得られた浦を調製ＨＰＬＣ（グラジェント溶出−酢酸エ
チルを介するヘキザン：酢酸エチル（９二ｌ））に付し
、移動性の大きい異性体Ａ２．３６ｇ（ヘキサン：エチ
ルエーテル（１：１）中、Ｒｆ　Ｏ，２３）を得； Ｉｒ（（液膜）ν　３５２０（ブロード）、１７３０ｃ
ｍ”； ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃν３）　　６　１．４２〜１．８４（
６Ｉ−ｆ。

ｍ）、２．３１（ＩＨ，ブロードｄ、Ｄ、Ｏ交換による
除去）、２．６４（２ｒ−＋、ｔ、、ｙ＝７Ｉ−ｒｚ）
、３．０１（ＩＨ、ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．１
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．８６（Ｉ　Ｈ，ブロードｍ）、７．２１（３Ｈ，ｍ
）および７．３０（２Ｈ，ｍ）元素分析　：Ｃ１５Ｈ７
゜０４として 計算値（％）：Ｃ，６８，１６；　Ｈ，７，６３測定値
（％）：Ｃ，６７’、９８　　；　Ｈ，７，５３および
移動性の小さい異性体Ｂ（ヘギサン：エチルエーテル（
１：ｌ）中、Ｒｆ　Ｏ，１２）０．６８ｇを得る。

ＩＲ（液膜）ν　３４．８０　（ブロード）、１７２８
ｃｍ−’； Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）δ　１，３０〜１．８０（６
Ｈ。

ｍ）、２．１１（Ｉ　Ｈ，ブロードＳ、Ｄ２０交換によ
る除去）、２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．０７（ＩＨ
ｌｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．１２
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、７，２０（３Ｉ（
、ｍ）および７．３０（２Ｈ，ｍ）３）　　２−（１−
フルオロ−５−フェニルペンチル）−２−オキシランカ
ルボン酸メチルエステル（異性体Ａ） 窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した塩化メチレン５０ｍ
Ｑ中、ジエヂルアミノ三フッ化硫黄２．４４ｇ（１５ミ
リモル；　２　、　ＯＭＱ）の溶液に、塩化メチレン５
０πＱ中、２−［１−ヒドロキン−５−フェニルペンチ
ル］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル（異性
体Ａ）２．００ｇ（７，６ミリモル）の溶液を３０分間
にわたって滴下する。混合物を一７８℃にて９０分間撹
拌し、ついで室温にする。該混合物を室温にて１．５時
間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし
、エチルエーテルで抽出する。合したエーテル抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発に付す。

得られた浦を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキ
サン：酢酸エチル（９：Ｉ））で精製し、表記化合物（
ヘキザン：エヂルエーテル（３：２）中、Ｒｆ　Ｏ，５
４）１．１９ｇを得る。

ＩＲ（液膜）ν　１７５０ｃｍ−重； ＮＭｌえ（ＣＤＣρ３）δ　１．４０〜１．９６（６Ｈ
。

ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０７（
ＩＩ−ｒ。

ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．７９（３１（、ｓ）、５．１４（ＩＨ，
ｄｄｄ、Ｊ　　　　＝４Ｆ ８Ｈｚ、Ｊ＝ｌ　Ｏ，３Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）および７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
。

元素分析　：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｅ　Ｐ　０３として計
算値（％）：Ｃ，６７，６７、Ｈ，７，１４測定値（％
）：Ｃ，−６７’、７３　　、　Ｈ，７，３０方法Ｂ １）　β−フルオロ〜α−メメチンベンゼンへブタン酸
メチルエステル 窒素雰囲気下、−７８°Ｃに冷却した塩化メチレン３０
ｍｒｌ中、ジエヂルアミノ三フッ化硫黄１９３ｇ（１２
ミリモル；１．４７ＩｌＩＱ）の溶液に、塩化メチレン
３ｏＩｌｌＱ中、前記方法Ａ１工程ｌにおけるβ−ヒド
ロキシ−α−メチレン−ベンゼンへブタン酸メチルエス
テル１．４９ｇ（６ミリモル）の溶液を３０分間にわた
って加える。−７８°Ｃにて３０分間後、溶液を室温ま
で昇温し、撹拌しながら１．５時間維持する。

溶液をブラインで希釈し、塩化メチレンで抽出する。合
した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、回転蒸発に付し粗製生成物を得る。

シリカゲル」二のカラムクロマ、トゲラフイー（ヘキサ
ン、エチルエーテル（４：１））により表記化合物７９
７ｚｆ２を得る。

ＩＲ（液膜）　νｌ　７２１ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ
（７３）δ　１．２８〜１．８８（６Ｈ。

ｍ）、２．５２（２１−ＬＬ、Ｊ＝８１（ｚ）、３．６
６（３Ｈ。

Ｓ）、５．２（ＩＨ，ｄｄｄ、ＪＨＦ　＝４８Ｈｚおよ
びＪ−３，９Ｈｚ）、５．８３（ＩＨ，ｓ）、６．２５
（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０９（３Ｈ；ｍ）、７．１９（２Ｈ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋ｏＦ　Ｏｔとして計算値（％
）：Ｃ，７１，９７、Ｈ，７，６５測定値（％）：Ｃ，
７２，０７、Ｈ，７，７１２）　　２−（１−フルオロ
−５−フェニルペンチル）−２−オキシランカルボン酸
メチルエステル（異性体２−（１−フルオロ−５−フェ
ニルペンチル）−２−オキシランカルボン酸メチルエス
テル（異性体Ｂ）１．２−ジクロロエタン５０Ｆｆｊ中
、β−フルオロ−α−メヂレンベンゼンへブタン酸メチ
ルエステル５００ｍ９（２，０ミリモル）の溶液を、ｍ
−クロロペルオキシ安ｅ、香酸１．３８ｇ（８ミリモル
）および４゜・１°−チオビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−
クレゾール）２０ｕで処理する。該混合物を加熱還流し
、窒素下で１０００時間維持する。さらにｍ−クロロペ
ルオキシ安ω、香酸１．３８ｇ（８ミリモル）および４
．４°−チオビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）
２０ｏを加え、還流を８時間続ける。

混合物をエチルエーテルで希釈し、水性亜硫酸ナトリウ
ム、水性炭酸水素ナトリウム、水性亜硫酸ナトリウム、
最後に炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄する。該エー
テル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発させ
る。

該残渣をシリカゲル上で調製クロマトグラフィー（ヘキ
ザン：エチルエーテル（３・１））に付し、実施例Ｉの
表記化合物（異性体Ａ）（ヘキサンエチルエーテル（３
・２）中、１１ｆ０．３７）、および異性４Ｈ３（ヘキ
サンエチルエーテル（３・２）中、Ｒｆｏ　２５）を得
る。

ＩＲ（液膜）　ν１７４２ｃｍ−’； Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃａ２）δ　１．４０〜１．８８（
６Ｈ。

ｍ）、　２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．９
４（ＩＩ（。

ｄ、　、１　＝　６　Ｈｚ）、３．１３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ、、Ｉ、（Ｆ−３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ
，ｓ）、４．　、９３　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄｄ、Ｊ　　　＝４８Ｈｚ、Ｊ＝１０，３Ｈｚ）、７
．２０Ｐ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．３１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−８１−（ｚ）。

実施例２ ２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロペ
ンデル］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル 方法Ａ １）　　β−ヒドロキシ−α−メチレン−７−（４−ク
ロロフェノキシ）へブタン酸メチルエステルａ）　　５
−（４−クロロフェノキシ）−１−ベンタナ−塩化メチ
レン４５０πρ中、クロロクロム酸ビリノン３３ｇ（０
゜１５ミリモル）の懸濁液に、５−（４−クロロフェノ
キシ）川−ペンタノール２１．４ｇ（０１モル）を加え
る。混合物を撹拌しながら３時間維持し、エチルエーテ
ル９００ｍＱで希釈し、さらに１時間撹拌する。

該混合物をフロリノルを介して濾過し、回転濾過後、表
記生成物１８．２ｇを得る。

ＩＲ（液膜）１７２８、Ｉ４９３および１２４８ｃｍ−
’。

ｂ）　β−ヒドロキシ−α−メヂレン−７−（４−クロ
ロフェノキシ）へブタン酸メチルエステル５−（４−ク
ロロフェノキシ）−１ペンタナール１８、Ｏｇ（８４，
６ミリモル）、アクリル酸メチル１０．９ｇ（１２７ミ
リモル）および１．４−ノアザビシクロ［２，２，２］
オクタン１．１ｇ（１０ミリモル）の混合物を室温にて
１３９時間放置する。

過剰のアクリル酸メチルを、窒素流下、回転蒸発により
混合物から除去する。残留油を、水冷却水性１０％塩酸
およびエチルエーテルの間に分配する。合したエーテル
抽出物を水冷却水性１０％塩酸で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し回転蒸発に付し粗製生成物を得る
。

溶出液としてヘキサン：エチルエーテル（３：２）を用
い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで表記化
合物１０．３ｇを得る。

ＩＲ（液膜）ν　３４６０（ブロード）、１７１５．１
４９１および１２４２ｃｍ−’； Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３）δ　１．４２〜１．９４
（６Ｈ。

ｍ）、２．５４（ＩＨ，ブロードｓ、ＤｔＯ交換により
除去）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４５（ＩＩ−１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、５．８４（ＩＨ，ｓ）、ｓ、２７（ＩＨ，ｓ）、６
．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．２４（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）２）　　２−［５−（４−クロロフ
ェノキシ）−１−ヒドロキシペンチル］−２−オキシラ
ンカルボン酸メチルエステル（異性体Ａ） ２−［５−（４−クロロフェノキシ）刊−ヒドロキシペ
ンチルコー２−オキシランカルボン酸メチルニスチル（
異性体Ｂ） １．２−ノクロロエタンＩ００ｇ（！中、β−ヒドロキ
シ−α−メヂレンー５−（４−クロロフェノキシ）−へ
ブタン酸メチルエステルＩ　Ｏ，３ｇ（３４，５ミリモ
ル）の溶液を、４．４″−チオビス（６−ｔ−ブチル−
ｍ−クレゾール）１００π９およびｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸１２．１ｇ（７００ミリモル）で処理する。

該混合物を窒素下で１７時間加熱還流する。

該混合物を冷却し、１０％水性亜硫酸ナトリウムで処理
し、エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水性
炭酸水素ナトリウム、１０％水性亜硫酸ナトリウムおよ
び水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転乾燥に付し、ジ
アステレオマー表記化合物の３：ｌ混合物（異性体Ａ：
異性体Ｂ）としての油を得る。

該混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン
：エチルエーテル（３：２））で分離し、異性体Ａ（ヘ
キサン：エチルエーテル（１：１）中、ＲｆＯ，１６）
１．３８ｇを得、 ＩＲ（液膜）ν　３５２０（ブロード）、１７３９．１
４９３およびＩ　２　＝１７ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ２３）　　δ　１．５４〜１．７１（２Ｈ。

ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、２．３８（ＩＨ，ブロー
ドＳ。

Ｄ、Ｏ交換で除去）、３．０３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．１７（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８０
（３Ｈ，ｓ）、３．９１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．９７（
２Ｈ，’ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
　ｌ　０Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析　：Ｃ，５Ｈ，ｅｃ＆０５として計算値（％）
：Ｃ，５７，２３、Ｈ，６，０８測定値（％）：Ｃ，５
６，８６、Ｈ，５，９９および異性体Ｂ（ヘキサン：エ
チルエーテル（１：１）中、Ｒｆ　Ｏ，１０）０．４６
ｇを得る。

ＩＲ（液膜）ν　３４８０（ブロード）、１７３８．１
４９７および１２４９ｃｍ”； ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ａ）δ　１．５２〜１．９６（６
Ｈ。

ｍ）、２．１２（ＩＨ，ブロードｓ、ＤｔＯ交換による
除去）、３．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝、６Ｈｚ）、３．１
４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ
，ｓ）、３．９６（２ｔｌ　、ｔ、　Ｊ　＝　Ｇ　Ｉ２
）、４　、１８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ
、　Ｊ　＝　９１−１ｚ）、７．１６（２１−１，ｄ、
Ｊ　＝９Ｈｚ）元素分析　：Ｃ１３ＨＩＩＩＣＱ０５と
して計算値（％）：Ｃ，５７，２３、Ｈ，６，０８測定
値（％）：Ｃ，５６，６９、Ｈ，６，２６３）　　２−
［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロペンチ
ル］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル（異性
体Ａ） 窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した塩化メチ１ン２５順
中、ジエチルアミノ三フッ化硫黄９６７Ｂ（６ミリモル
、７３３μのの溶液に、塩化メチレン２５ｕ（！中、２
−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシペ
ンチル］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル（
異性体Ａ）９４５ｏ（３ミリモル）の溶液を、３０分間
にわたって滴下する。該混合物を一７８℃にて３０分間
撹拌し、ついで室温にする。該混合物を室温にて１．５
時間撹拌し、ブラインでクエンチし、エチルエーテルで
抽出する。合したエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、回転蒸発に付し、粗製固体を得る。シ
クロヘキザン；イソプロピルエーテルによるトリチュレ
ーソヨン、つづいて高真空乾燥を行い、表記化合物（異
性体Ａ）（ヘキザン：エチルエーテル（１：１）中、Ｒ
ｆ　Ｏ，４５）５９７π９を得る。

融点７６〜７８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ν　１７４０．１４９７．１２５７．
８３２および７５８ｃｍ−貫； ＮＭＲ（ＣＤＣ（７３）δ　Ｉ、５４〜２．０２（６Ｈ
。

ｍ）、３．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．
１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．８０（３
Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ、　Ｊ　＝　７　Ｉ２）
、５．１９（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　　＝４Ｆ ８Ｈｚ、Ｊ＝３，１０１−Ｉｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）および７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）元素分析　＝Ｃｌ　５　ＨＩｅ　Ｆ　ＣＱ　Ｏ４とし
て計算値（％）：Ｃ，５６，８８、Ｈ，５，７３測定値
（％）：Ｃ，５５，ｓ　２　　、　Ｈ，５，６５２−［
５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロペンチル
］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル（異性体
Ｂ） 窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した塩化メチジン２５吋
中、ジエチルアミノ三フッ化硫黄１．０３ｇ（６，３Ｇ
ミリモル、７７７μＱ）の溶液に、塩化メチレン１０π
ａ中、２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒド
ロギシベメチル］−２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル（異性体Ｂ）１．０ｇ（３，１８ミリモル）の溶
液を５分間にわたって滴下する。

混合物を室温まで加温し１．５時間撹拌する。

該混合物を水浴にて冷却し、水性炭酸水素ナトリウムを
滴下してクエンチする。該溶液をエチルエーテルで抽出
し、合したエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾過および乾燥蒸発により、粗製生成物１．０ｇを
得、それをシリカゲル上の調製カラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：エチルエーテル（７：３））に付す。適
当なフラクション（ＲｒＯ，２３ヘキサン：エチルエー
テル（３：２））を合し、回転蒸発に付し、表記化合物
５５５３ＩＩＦ（収率５５．１％）を得る。

ＩＲ（フィルム）　　１７３０ｃｍ−’；Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤ　ＣＣ３）δ　１．５４〜１．９６（６Ｈ。

ｍｅ）、２．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６
（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、、Ｊ　＝６．２Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、
３．９７（２１ｉ　、ｔ、　Ｊ　＝　８１１２）、４．
９８（Ｉｔｌ、ｄｄｄ、Ｊ　　　　＝４１Ｆ ８　Ｈｚ、　！　０　、２　Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，
ｄ、、Ｊ＝　Ｉ　０ｌ−１ｚ）、　　７．２８（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝Ｉ　　Ｏ＋（ｚ）元素分析　：Ｃ，５Ｈ，、Ｃ
１！ＦＯ，として計算値（％）：Ｃ，５６，８８；　Ｈ
，５，７３測定値（％）：Ｃ１５６，３４、Ｈ，５，６
６実施例３ ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロヘ
ギシル］−２−オギノランカルボン酸メチルエステル 方法Ａ １）　β−ヒドロキン−α−メチレン−８−（４−クロ
ロフェノキシ）オクタン酸メチルエステルａ）　　６−
（４−クロロフェノキシ）−１−ヘキサナール 塩化メチレン４５０ｘｆ！中、クロロクロム酸ピリジン
３２ｇ（０，１５モル）の懸濁液に、６−（４−クロロ
フェノキシ）−１−ヘキサノール２３ｇ（０，１モル）
を加える。該混合物を窒素雰囲気下で２時間１′イを持
し、エヂルエーラ・ルｌ０００ｔρで′ｌら択１７．１
５時間撹拌１ろ。

該混合物を、溶出液としてエチルエーテルを用い、フロ
リンルおよび中性アルミナのカラＪ３を介して濾過する
。回転蒸発に付１７、表記化合物１８゜９ｇを得、それ
を結晶化することなく用いろ。

ｂ）　β−ヒト［１キシ−α−メチレン−８−（４−ク
ロロフェノギン）オクタン酸メチルエステル６−（４−
−クロロフェノキシ）−１−ヘキサナール１８．９ｇ（
０，０８３モル）、アクリル酸メチル２１゜５ｇ（０，
２５モル）および１．４−ジアザビンクロ［２２２］オ
クタン５００巧の混合物を、室温にて１１２．５時間放
置する（６６時間後および９６時間後、さらに１．４−
ジアザピンクｏ［２，２，２］オクタン５００ｍｇを添
加する）。窒素流下で過剰のアクリル酸メチルを除去し
粗製油を得る。

シリカゲル−Ｌのカラムクロマトグラフィー（ヘキザン
：エチルエーテル（３：２））ににす、表記化合物２．
７ｇを得る。

＝３５− 分ｔｌｉ試料を調製層クロマトグラフィー（ヘギザン・
エチルエーテル（３・２）中、Ｒｆｏ、１４）によって
得ろ。

ＩＲ（液膜）ν　１７１３．１４９０．１２４１および
８１９ｃｍ−１； ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）６１．３０〜１．９８（８Ｉ−Ｌ
ｍ）、３．８０（３Ｉ−（、ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４２（ＩＨ，ｔ、、Ｊ−７１−（
ｚ）、５．８３（ＩＨ，ｓ）、６．２６（１１１，ｓ）
、６．８４（２Ｈ，ｄ、、Ｉ＝９Ｈｚ）および７．２５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）元素分析　：Ｃ１［１ｌ−１
２０Ｃρ０４として計算値（％）：Ｃ，６１，６３、Ｈ
，６，４７測定値（％）：Ｃ，６１，４０；　Ｈ２Ｏ，
６７２）　　２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１
−ヒドロキシへギシル］−２−オキシランカルボン酸メ
チルエステル（異性体Ａ） ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシ
ヘギシル］−２−オギシランカルボン酸メチルエステル
（異性体Ｂ） １．２−ジクロロエタン５０吋中、β−ヒト［１キノー
α−メチレノ−８−（４−りしＪロフェ２ノギン）オク
タン酸メチルエステル１．５ｇ（５，０ミリモル）の溶
液を、４，４°−ヂオビス（６ｔ−ブチル−ｍ−クレゾ
ール）２５Ｂおよびｍ−クロロペルオギシ安い香酸１．
７３ｇ（１０ミリモル）で処理する。混合物を室温にて
２．５時間撹拌する。該混合物を窒素雰囲気下で加熱還
流し、１５．５時間維持する。

該混合物を塩化メチレンで希釈し、ついで水性亜硫酸ナ
トリウムおよび水性炭酸水素ナトリウムて連続的に洗浄
ｉ°ろ。亜硫酸ナトリウムおＪ−び炭酸水素ナトリウ１
、洗浄を繰り返し、最終的に有機層を硫酸マグネ７ウム
で乾燥する。濾過および回転蒸発により浦を得、それを
カラノ、り［１マドグラフイー（ンリカケル：ヘキザン
：エチルエーテル（ｌ・ｌ））による分離にイーｊし、
異性体Ａ４８０ｘ１／（ヘキサンエチルエーテル（１：
ｌ）中、ＲｆＯ，２０）を得： Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３　）δ　１．２２〜１．８
６（８Ｉ（。

１１１）、３．０１（１１−１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３
．１６（ＩＨｌｄ、、１　　＝　　６　　Ｈｚ）、　　
３．８０（３Ｈ，ｓ）、　　３．８９（ＩＩ−Ｌｍ）、
３．９２（２＋１．Ｌ、Ｊ＝７１−１ｚ）、６．８４（
２１−１゜ｄ、Ｊ　＝　９１−１ｚ）および７．２５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）＋および異性体Ｂ（ヘキサン・
エチルエーテル（１：ｌ）中、ＲｒＯ，＋　２）８２ｒ
ｘ９を得ろ。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）６１．４２〜１．８６（１０Ｈ，
ｍ）、３．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１３（
ＩＨ、ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．８１（３１−（
、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ　−＝　７　Ｈｚ）、
４．、ｌ６（ＩＨ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　９　Ｈｚ）および７．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
） ３）　　２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フ
ルオロヘキシル］−２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル（異性体Ａ） 窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した塩化メチレン２Ｓｉ
Ｑ中、ジエチルアミノ三フッ化硫黄４７４ｆｆｇ（２，
９４ミリモル、３５９μρ）の溶液に、塩化メチレン２
５＋Ｑ中、２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−
ヒドロキシへキシルコー２−オキシランカルボン酸メチ
ルエステル４８０＋９（１，４７ミリモル）の溶液を４
５分間にわたって滴下する。該溶液を撹拌しながら一７
８°Ｃにて１．２５時間維持し、ついで室温に加温する
。１時間後、該溶液を水性飽和炭酸水素ナトリウム２５
ｍＱでクエンチし、３０分間撹拌する。

ついで該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、エ
チルエーテルで抽出する。合したエーテル抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発に付し、粗製
生成物を得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ヘキサン：エチルエーテル（７・３））により表記化
合物（異性体Ａ；ヘギザン：エヂルエーテル（３：２’
）中、［０，３２）４３２１１１９を得る。

１Ｆ（（液膜）ν　１７３５．１４９０および１２４２
ｃｍ”； Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３）δ　１．４２〜２．００（８
Ｈ。

ｍ）、３．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．
１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７　Ｈ２）、３．８０（３
Ｉ（、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ
）、５．１８（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　　＝４Ｆ ８Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）および６．８５（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析　：　Ｃ＋　ｅ　ｌ−１２０Ｃｉ！Ｆ　Ｏ４と
して計算値（％）：Ｃ，５８，０９；　Ｈ，６，０９測
定値（％）：Ｃ，５７，５６；　Ｉ（，６，０８２−［
６−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロヘキシル
］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル（異性体
Ｂ） 窒素下、−７８°Ｃに冷却した塩化メヂレン９５ｍＱ中
、ジエチルアミノ三フッ化硫黄１．７７ｇ（１０，９６
ミリモル、１．４５１Ｒρ）の溶液に、２−［６−（４
−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシへキンルコー２
−オキンランカルボン酸メチルエステル（異性体Ｂ）ｌ
　、８０ｇ（５，４８ミリモル）の溶液を６０分間にわ
たって滴下する。混合物を一７８°Ｃにて７５分間撹拌
し、１時間にわたって室温にまで昇温させ、さらに１時
間撹拌する。該混合物を０℃にて水性炭酸水素ナトリウ
ムを滴下することによりクエンチし、３０分間撹拌する
。水性炭酸水素ナトリウムでの希釈およびエチルエーテ
ルでの抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、合したエーテル抽出物を回転蒸発に付した後に粗製生
成物を得る。

シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン・
エチルエーテル（７：３））により、表記化合物０．２
５ｇ（収率１３．８％）を得る。

ＩＲ（フィルム）　　１７４０ｃｍ”；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ρ３）δ　１．４２〜１．９２（８Ｈ。

ｍｃ）、２．９７（１）（、ｄ、Ｊ　＝６１−１ｚ）、
３．１６（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．
９６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、４．、’９７
（ｌＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　　＝４１（Ｆ ８．１０．２Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ） 元素分析　：Ｃ１６１（２０Ｃ（２Ｆ　Ｏ−とじて計算
値（％）：Ｃ，５８，０９、Ｈ，６，０９測定値（％）
：Ｃ，５７，５Ｑ　　、Ｈ，６，Ｉ　Ｑ実施例４ ２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロペ
ンチル］−２−オキシランカルボン酸ナトリウム塩（異
性体Ａ） 無水エタノール２５ｘ（！中、実施例２の２−［５，（
４−クロロフェノキシ）−１−フルオロペンチル］−２
−オキンランカルポン酸メチルエステル２　、５３ｇ（
８ミリモル）の溶液を、水１２ｎρ中、水酸化ナトリウ
ム３２０ｚｇ（８ミリモル）の溶液で処理する。該混合
物を撹拌しながら室温にて２時間維持し、ついで回転蒸
発に付す。得られた固体をエチルエーテルで３回トリヂ
ュレートし、溶媒を回転蒸発により除去し、固体を高真
空下、五酸化リン上で乾燥し、表記化合物２．２５ｇ（
収率８６６％）を得る。融点１５９〜１７５℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　１６３０．１６０８．１４９０およ
び１２４２ｃｍ−’； ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．５４（２Ｈ，ｍ）、１
゜７３　（４Ｈ，ｍ）、２．６５（ＩＨ，ｍ）、２．７
３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、５゜２２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　　＝４８．１０．３
Ｈｚ）、７゜１Ｆ ００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）および７．３６（２Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析　：Ｃ１４Ｈ＋５ＮａＦ　Ｃｌ２Ｏ４として計
算値（％）：Ｃ，５１，７８、Ｈ，４，６６測定値（％
）：Ｃ，５１，３７、Ｈ，４，５３実施例５ ２−［６−（４−クロ［ｌフェノギン）−１−フルオロ
ヘキンル］−２−オキシランカルボン酸ナトリウム塩（
異性体Ａ） 無水エタノール５．１４１１Ｑ中、実施例３の２−［６
−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロヘキシルコ
ー２−オキンランカルボン酸メチルエステル（異性体Ａ
）１．７９ｇ（５，４１ミリモル）の懸濁液に、ＩＮ水
性水酸化ナトリウム５．１４ｉＱ（５，１４ミリモル）
を室温にて加える。３０分後、テトラヒドロフラン４．
０ｍρを加え、完全に溶解させ、撹拌を１２５時間維持
する。溶媒蒸発およびペンタンおよびイソプロピルエー
テルでのトリチュレーションを行い、表記化合物１．４
６ｇ（収率７９．７％）を得る。融点１１２〜１２５℃
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　１６４０．１６０８ｃｍ−’；ＮＭ
Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ　１．４７（４Ｉ（、ｍ）、■
、７４　（４Ｈ，ｍ）、２．６３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　
＝８．３ｌ−１ｚ）、２．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、３．９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−９Ｈｚ）、５．１９（Ｉ
Ｉ（、ｄｄｄ、Ｊ＝４８．１０．２ＩＩ　ｚ）、６．９
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７３２（２Ｈ、ｄ、
Ｊ　＝　８　Ｈｚ） 元素分析　：　Ｃ＋　５ＨＩ　７　ＣＱ　Ｆ　Ｏ４Ｎ　
ａとして計算値（％）：Ｃ，５ａ、１９　　、１（，５
，０６測定値（％）：Ｃ，５１，２，２、Ｉ（，５，０
３実施例６ ２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１，１−ジフル
オロペンヂルコー２−オキシランカルボン酸メチルエス
テル ２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロ−
１−ペンテニル］−２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル １）　　２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−オ
キソペンデル］−２−オギシランカルボン酸メチルエス
テル 塩化メチレン１５０ｍＱ中、クロロクロム酸ピリジン９
．０５ｇ（４２ミリモル）および酢酸ナトリウム３．４
ｇ（４２ミリモル）の懸濁液に、実施例２、工程２の１
［５−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシペン
デル］−２−オキシランカルボン酸メチルエステル２．
２ｇ（７ミリモル）を加える。該混合物を４時間還流し
、エチルエーテルで希釈し、フロリンルを介して濾過す
る。溶液を回転蒸発に付し、溶出溶媒としてヘキサン、
エチルエーテル（３，２）を用いるシリカゲル上の調製
クロマトグラフィーに付す。適当なフラクションを合し
、水性硫酸銅およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過および乾燥蒸発により粗製生成物を
得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサ
ンエチルエーテル（３：２））により表記化合物５２３
Ｍｇ（収率２３．９％）を得る。

ＩＲ（フィルム）＋７４６．１７１７ｃｍ−’；ＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃｆ２３）δ　ｌ　、８０　（４１−（、ｍ）
、２．６６（２Ｈ２ｍ）、３．０８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝６Ｈｚ）、３．３４（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３
．８４（３Ｈ，ｓ）、３．９４　（２Ｈ＋’＋　Ｊ　＝
　６　Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）お
よび７．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ）元素分析　：
Ｃ１５Ｈ３７Ｃ（２０５として計算値（％）：Ｃ，５７
，６０、Ｈ，５，４８測定値（％）：Ｃ，５７，４１、
Ｉ−（，５，５６２）　　２−１１：５−（４−クロロ
フェノキシ）−１，１−ジフルオロペンデルヨー２−オ
キシランカルボン酸メチルエステル ２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロ−
■−ペンテニルコー２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル 無水グリム（ｇｌｙｍｅ）　５０　ｒｓρ中、ノエチル
アミノ三フッ化硫黄６．４８ｇ（４０ミリモル、５．３
１岬）の溶液に、２−［５−（４−クロロフェノキシ）
−１−オキソペンチル］−２−オキシランカルボン酸メ
チルエステル３．１３ｇ（ｌｏミリモル）を室温にて加
える。該混合物を１１０℃に維持した油浴において４時
間加熱する。

混合物を水浴温度に冷却し、水性水冷炭酸水素ナトリウ
ムでクエンチする。該混合物をエチルエーテルで抽出し
、合したエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、回転蒸発に付し粗製生成物を得る。

該粗製物質を調製ＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（９
５：５）を介し、ヘキサンからグラジェント溶出）に２
回付し、２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１，１
−ンフルオロペンヂル］−２−オキシランカルボン酸メ
チルエステル（ヘキサン：エチルエーテル（１：１）中
、Ｒｒ　Ｏ，４７）５５１＋Ｈ（収率１６．５％）を得
る。融点４０〜４８℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　１７４１　ｃｍ”；ＮＭＲ（ＣＤＣ
（！Ｇ）δ　１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，
ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、３．１６（ｌ　Ｈ，ｄｄ
。

Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２’３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、３゜８　４　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．９　７（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　６　。

８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、７．２８（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析　：　ＣＩｓ　ＨＩ　７　ＣρＦ２０４として
計算値（％）：Ｃ，５３，８２、Ｈ，５，１２測定値（
％）：Ｃ，５３，６６、Ｈ，５，０６および油として２
−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロ−１
−ペンテニル］−２−オキシランカルボン酸メチルエス
テル（ヘキサン：エチルエーテル（１：１）中、Ｒ４０
，４２）４８７ＪＩ９（収率１５．５％）を得る。

ＩＲ（フィルム）＋７４８．１４８８および１２４０ｃ
ｍ−１； Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃａ２）６１．８９（２Ｈ，ｐ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．１２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２９（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２４（、Ｉ　Ｈ、ｄｔ、　Ｊ　＝
　３６　、８　Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）および７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析
　：Ｃｌ５Ｈ１８Ｃ１２Ｆ　Ｏ４として計算値（％）：
Ｃ，５７，２４、Ｈ，５，１２測定値（％）：Ｃ，５６
，９０、Ｈ，４，９５実施例７ ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１，１−ジフル
オロへキシルコー２−オキシランカルボン酸メチルエス
テル ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロ−
１−ヘキセニル］−２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル １）　　２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−オ
キソヘキシル］−２−オキシランカルボン酸メチルエス
テル 窒素雰囲気下、室温にて、塩化メチレン２００ｖ、Ｑ中
、クロロクロム酸ピリジン１１．６ｇ（５４ミリモル）
および酢酸ナトリウム４．４ｇ（５４ミリモル）の懸濁
液に、実施例３、工程２の操作に従って製造した２−［
６−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシへキシ
ルコー２−オキシランカルボン酸メチルエステル（異性
体Ａ）２．９５ｇ（９ミリモル）を加える。混合物を４
時間撹拌し、エチルエーテル６００ＲＱで希釈し、フロ
リシルを介して濾過する。

回転蒸発により粗製生成物２．２ｇを得る。調製カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：エチルエ
ーテル（３：２））により、表記化合物１゜６６ｇ（収
率５６，４％）を得る。

ＩＲ（フィルム）１７４６．１７１９ｃｍ−’；Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤ　Ｃａ２）６１．４９（２Ｈ，ｐ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、１．６２〜１．８６（４Ｈ，ｍｃ）、２．６２（
２Ｈ，ｍ）、３．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．
３６（ＩＨ、ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．８６（３
Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）
、６．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．２７（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析　：Ｃｌｅｌ−１＋ｅ
Ｃρ０５として計算値（％）；ｃ、５８．８　＋　　、
Ｈ，５，８６測定値（％）：Ｃ９５８，９９、Ｉ−１，
５，８０２）　　２−［６−（４−クロロフェノキシ）
−１，１−ジフルオロヘキシル］−２−オキシランカル
ボン酸メチルエステル ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フルオロ−
１−へキセニル］−２−オキシランカルボン酸メチルエ
ステル 無水グリム５０πσ中、ジエチルアミノ三フッ化硫黄１
．２９ｇ（８ミリモル、１．０６順）の溶液に、２−［
６−（４−クロロフェノキシ）川−オキソヘキシル］−
２−オキシランカルボン酸メチルエステル１゜３１　ｇ
（４ミリモル）を加える。混合物を、窒素下、２．５時
間加熱還流する。さらにジエチルアミン三フッ化硫黄２
．５８ｇ（１６ミリモル、２　、１　ｆｆｃ）を加え、
還流を５．５時間続ける。混合物を室温にて１６時間放
置し、ついで３時間加熱還流する。

該混合物を水浴温度に冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムを滴下してクエンチする。該混合物をエチルエーテ
ルで抽出し、合したエーテル抽出物を硫酸マクィ、ノウ
ムて乾燥する。濾過および回転蒸発により、Ａ１１を得
、−夜冷凍原にて結晶化させる。該固体をトリヂュレー
ションし、ヘキサジ。

ンクロヘギザン（Ｉｌｌ）から結晶化させて粗製固体を
得ろ。融点４４〜４６℃。

溶出溶媒としてヘギザン：ベンゼン：酢酸エチル（１２
：５：２）を用いるソリ力ゲル上（２３０〜４００メツ
ンユ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、２−［
６−（４−クロロフェノキシ）−１，１ジフルオロへキ
ンルコー２−オキシランカルボン酸メチルエステル（ヘ
ギザン：エチルエーテル（Ｉｌｌ）中、Ｒｆ　Ｏ，５４
）２５０１１１？（収率２３，３％）を得る。融点５４
〜５５℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　１７４０ｃｍ−’；Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　ＣＩ２３）６１　、７９　（６Ｈ，ｍｃ）、１゜８
３　（２Ｈ，ｐ、　、１　＝　８　Ｈｚ）、２　、２６
　（２Ｈ，ｍ）、３゜１６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．２
Ｈｚ）、３．２４（ＩＨ，Ｊ−ＧＨｚ）、３　、８５　
（３Ｈ９ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、６
．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）および７．４８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１０１（ｚ）元素分析　：Ｃｌ０Ｉ（
＋９ＣＱＦ’２０４として計算値（％）：Ｃ，５５，１
０、Ｈ，５，４，９測定値（％）：Ｃ，５５，０３、Ｈ
，５，４７および粗製油を得、それをつづけて調製フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキザン：ベ
ンゼン；酢酸エチル（１３：６：１））および調製層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン・ヘキサジ（
９：１））に付す。２−［６−（４−クロロフェノキシ
）−１−フルオロ−１−ヘキセニル］−２−オキシラン
カルボン酸メチルエステル（ヘキザン：エチルエーテル
（ｌ・１）中、Ｒｆ　Ｏ，４６）６３ｍｇＣ収率４．８
％）を得る。

ＩＲ（フィルム）　　１７４０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ２３）δ　１，６０（２Ｉ（、ｍ）、Ｉ［８２（２
Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、３．１４（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ
）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、５．２２（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　　　＝３６．Ｊ
＝７Ｈｚ）、６゜１Ｆ ８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９１−Ｉｚ）、７．２８
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析　Ｃ，６１−１，。ｃｌ！ｒ：’ｏ４として計
算値（％）：Ｃ，５８，４５；　Ｈ，５，５２測定値（
％）：Ｃ，５８，５２；　Ｉ−ｒ、５．５６実施例８ ２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１，１−ジフル
オロへキンル］−２−オキンランカルボン酸ナトリウム
塩 ９５％エタノール１０ｍＱ中、実施例７の２−［６−（
４−クロロフェノキシ）−１，１−ジフルオロへキシル
］−２−オギンランカルボン酸メチルエステル３４８ｚ
ｙ（Ｉミリモル）の溶液を、水５靜中、水酸化ナトリウ
ム４０ｓｇ（１ミリモル）の溶液で処理する。該溶液を
室温にて３時間撹拌し、ついで回転蒸発に付す。得られ
た固体を、エチルエーテルで２回トリチュレーションし
、溶媒を除去し表記化合物２８９ｇｇ（収率７７．１％
）を得る。

融点１４０〜１５３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　　１　６４　５　　、　１　６　１
　８ｃｍ−’；ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ　Ｉ　、　
４６　（４Ｈ，ｍ）、■。

７３　（２１−１、ｐ、　Ｊ　＝　７　Ｈ２）、２．４
２（２＋−ｒ、ｍ）、２゜７０（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．７６（Ｉ　Ｉ−１，ｄ、、Ｊ　＝７Ｈ２）、
３．９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝　１０　Ｈｚ）および７．３６（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分Ｗ　　：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｅ　ＣＱ　Ｆ　２　
Ｎ　ａ　Ｏ４として計算値（％）：Ｃ，４８，０７、Ｉ
−ｔ、４．８４測定値（％）：Ｃ，４８，＋　３　　、
　Ｈ，４，４７実施例９ 以下の検定は、肝臓および心臓ミトコンドリアにおける
カルニヂンパルミトイル転移酵素の活性を抑制する本発
明の化合物の能力を測定する。

この操作に従って、以下の工程を実施する：１）ミトコ
ンドリアの種豚 ａ）肝ミトコンドリア：ラット３００ｇの肝臓−５ｇを
粉砕し、ｐＨ７，４にて４０蛙（心臓ミトコンドリアで
は３０叶）の０．２５Ｍザッカロース、ｌＯｍＭ）リス
（Ｔｒｉｓ）およびＩｍＭＥＤＴＡでホモジネートし、
６００ｘｇで１５分間遠心分離する。

デカントした上澄液を７９００ｘｇで１５分間遠心分離
する。得らイｔｒ、ベレットをザソカロース緩衝液合計
２０靜（心臓ミトコンドリアでは１６πｇ）に再懸濁さ
せ、７９００ｘｇで１５分間遠心分離ずろ。

ついで該ペレットを、ｐＨ７，４にてＯ，１５ＭＫＣρ
、５ｍＭ　　トリス・Ｃσ合計３０ｉｅ（心臓ミトコン
ドリアでは１１ｚ（２）に再＠濁させ、これを酵素源と
して用いる。

ｂ）心臓ミトコンドリア：４匹のラットの心臓を前記下
ｆｆｆｌａ）のように処理し、心臓ミトコンドリアフラ
クションを得る。

２）反応混合物 ３πＣのガラス試験管２８本に、以下の混合物３５０μ
ａを加える・ ２００ｍＭ　ＡＴＰ　　Ｏ，１５ｍ１２１　Ｍ　ＭｇＣ
（ｈ　Ｏ，０３好 ５０ｍＭ　ＧＳＨ０，１７１ｊ＋Ｑ ３Ｍ　ＫＣｅ　Ｏ，７２（ＪｔｙＱ ｌＭ　トリス　０．１８８１１Ｑ アルブミン不含ＦＦＡ３１肩９ １００ｍＭ　ＫＯＮ　　Ｏ，４３！５ｍ（１Ｈ’２０　
７　、３　ｍＱ ０．５ｍＭベルミドイル補酵素Ａ１．５ｍ（ｉついで、
これらの試験管に、水５０μ（ｊ、１０ｍＭカルニチン
５０μρおよび０．２５μＣ１３Ｉ−１−カルニチンを
加え、該試験管を３０℃の水浴中に置く。

３）ミトコンドリア懸濁液 プラスチック製インキュベーション試験管に以下の物質
を添加することにより、１２本の試験管を調製する： 試験管ｌ　水０．１５＊（２＋ＤＭＳＯｏ、ｏ　５＋＋
＋ｆ２試験管２　水０．０５ｍ（１＋ＤＭＳＯＯ，０５
ｒｎＱ試験管３　水０．１９ｘ（２＋１ｍＭの試験すべ
き抑制剤０．０１ｆｆＱ 試験管４　水０．０５ｍＱ＋０．００’ｌｕＭの試験す
べき抑制剤０．０５順 試験管５　水０．０９ｍＮ！＋０．０１＋Ｍの試験すべ
き抑制剤０．０１＋＋＋Ｃ 試験管６　水０．０５ｍＱ＋０．０１ｍＭの試験すべき
抑制剤０．０５叶 試験管７　水０，０９ｘ（！＋０．１ｍＭの試験すべき
抑制剤０．０１靜 試験管８　水０　、Ｏｆ３ＭＱ　＋　Ｏ、１ｍＭの試験
ずへき抑制剤０．０２ｇρ 試験管９　水０．０５ｉρ十〇　、　Ｉ　ｍＭの試験す
べき抑制剤０．０５ｓｆ！ 試験管ｌＯ水０．０９ｉ（＋１ｍＭの試験すべき抑制剤
０．０１ｄ 試験管１１　　水０．０５π（＋１ｍＭの試験ずべき抑
制剤０，０５πＱ 試験管１２　　水０．０５ｍＱ＋　１ｍＭの先行文献化
合物０，０５杼 Ｉおよび３以外の各試験管に、２００ｍＭＡＴＰ　３０
　　ｊｌＱ、　３３３ｍＭ　ＭｇＣＱｔ　２０　ＪＩＱ
および１　、５　ｍｇ／πＱ補酵素Ａ５０μρを添加す
る。前記工程ｌ）のミトコンドリア８００μａを各試験
管に加え、試験管を室温にて２０分間インキコベーンヨ
ンする。該試験管を７９００ｘｇにて３分間遠心分離に
付し、得られたペレットをｐＨ７、４にて冷却した１　
５０ｍＭＫＣｌ２，５ｍＭ　　）リス］ｘＣに再懸濁さ
せる。

４）ｕ 前記工程３）のミトコンドリア懸濁液５０μρを、次の
ように工程２）の試験管２８本に添加する。（１５秒間
隔にて）： 試験管ｌ、２　再懸濁緩衝ｍ（１５０ｍＭ　ＫＣｌ２．
５ｍＭ）リス　ｐＨ７，４） 試験管３．４　再懸濁緩衝液で４：５に希釈した単離物
からのミトコンドリア 試験管５．６　インキュベーション試験管ｌ試験管７．
８　インキュベーション試験管２試験管９、ｌＯインキ
ュベーション試験管３試験管１１．１２　　インキュベ
ーション試験管４試験管１３．１４　　インキュベーシ
ョン試験管５試験管１５．１６　　インキュベーション
試験管６試験管１７．１８　　インキュベーション試験
管７試験管１９．２０　　インキュベーンヨン試験管８
試験管２１．２２　　インキュベーション試験管９試験
管２３．２４　　インキュベーション試験管ＩＯ試験管
２５．２６　　インキュベーション試験管１１試験管２
７．２８　　インキュベーション試験管１２該試験管を
３０°Ｃにて５分間インキュベーションし、ついで各試
験管に、１５秒間隔で濃塩酸５０μρ、水１．４５ｘｆ
！およびｎ−ブタノール１ｍＣを添加する。試験管を混
合し、水中にて２０分間冷却し、ついで２５０Ｏｒｐｍ
で１０分間遠心分離に付し、層を清澄させる。その後、
各試験管の上部ブタノール層５００μρを水１００μＱ
およびブタノール飽和水５００μρ中にピペットで取り
、該試験管を混合し、水中にて２０分間冷却し、２５０
０ｒｐｍで再度１０分間遠心分離に付す。各試験管のブ
タノール層２００μρをシンチレーションバイアルにピ
ペットで取り、その中にアクアゾル（ａｑｕａｓｏｌ）
　１０　ｘＱを加え、試料をパラカード・トリーカーボ
・シンデレージョン・カウンター（Ｐ　ａｃｋａｒｄＴ
ｒｉ−Ｃａｒｂ　５ｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｃｏｕ
ｎｔｅｒ）で計数する。

結果は、試験化合物によるカルニチンバルミトイル転移
酵素の抑制パーセントを算定するのに用いる。

この検定法で試験した場合、実施例２の化合物（異性体
Ａ）および先行文献の化合物、２−［６−（４−クロロ
フェノキシ）へキシル］オキシランー２−カルボン酸エ
チルエステル（化合物Ａ）で、以下の結果を得た： 〒 該結果は、２個の試験化合物は肝カルニヂンパルミトイ
ル転移酵素に対して有意な抑制効果を示すけれども、本
発明の試験化合物を先行文献の化合物と比較した場合、
心臓酵素に対して非常に有意に減少した抑制作用を示し
、正常な心臓機能に対して有意に減少した有害な作用強
度を証明するものである。

前記操作において試験した場合、本発明の２種の他の化
合物および先行文献化合物、２−［６−（４−クロロフ
ェノキシ）ヘギシル］オキシランー２−力、　　　ルボ
ン酸エチルエステル（化合物Ａ）で以下の結果を得た： 化合物の　　肝ＣＰ　Ｔ　ａｓｅの　心臓ＣＰ　Ｔ　ａ
ｓｅ実施例番号　抑制、ＩＣ５ｏ、最大抑制％μＭ　　
　　　（５０μＭ） ７　　　　０．３５　　　　２６±４ （ｇｅｍ−ノフル オロ化合物） ８　　　　０．２５　　　　２４±６ 化合物Ａ　　　０．３１　　　　８５±２これらの後半
の結果は、先行文献化合物と比較した場合、本発明の化
合物が、肝カルニチンバルミトイル転移酵素に対して非
常に有意な作用を有するばかりでなく、該化合物はまた
心臓カルニチンバルミトイル転移酵素に対して極端に減
少した抑制作用を有することを示し、また正常な心臓機
能に対して有害な作用の強度が非常に低いことを証明し
ている。

実施例１Ｏ 肝ミトコンドリア単一で前記検定法にて試験した場合、
本発明の他の化合物は以下の結果を示す。

第２表 化合物の　　　　　　　肝ＣＰ　Ｔ　ａｓｅの％抑制実
施例番号　　　　　　Ｌ以−」ハトｍ−−Ｉ（異性体Ａ
）　　　　　　　　　　１．０８２（異性体Ａ）　　　
　　　　　　　０．９７３（異性体Ａ）　　　　　　　
　　　０．８５３（異性体Ｂ）　　　　　　　　　　１
．７５４　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５０
５　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５２６　（
ｇｅｍ〜ジフルオロ化合物）５．９６（フルオロ−ビニ
ル化合物）５．５ ７（フルオロ−ビニル化合物）　　　０．７０該結果は
、本発明の試験化合物が、肝ミトコンドリアにおいて有
意なカルニチンバルミトイル転移酵素抑制を示し、優れ
た脂肪酸酸化抑制活性であることを証明するものである
。

特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々、独立して水素、
   ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級
   アルキル、ハロ低級アルキルスルホニル、ハロゲンまた
   はニトロ、Ｒ＾３は水素、低級アルキルまたは炭素数７
   〜１２のアリール、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−または−Ｓ−、ｍは１〜８、
   ｎは０〜７を意味する；ただし、ｍ＋ｎは≦８である］ で示される化合物またはその薬理学上許容される塩。
2. （２）２−（１−フルオロ−５−フェニルペンチル）−
   ２−オキシランカルボン酸メチルエステルである前記第
   （１）項の化合物。
3. （３）２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フル
   オロペンチル］−２−オキシランカルボン酸メチルエス
   テルである前記第（１）項の化合物。
4. （４）２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フル
   オロヘキシル］−２−オキシランカルボン酸メチルエス
   テルである前記第（１）項の化合物。
5. （５）２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フル
   オロペンチル］−２−オキシランカルボン酸ナトリウム
   塩である前記第（１）項の化合物。
6. （６）２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フル
   オロヘキシル］−２−オキシランカルボン酸ナトリウム
   塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１，１−
   ジフルオロペンチル］−２−オキシランカルボン酸メチ
   ルエステルである前記第（１）項の化合物。
8. （８）２−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−フル
   オロ−１−ペンテニル］−２−オキシランカルボン酸メ
   チルエステルである前記第（１）項の化合物。
9. （９）２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１，１−
   ジフルオロヘキシル］−２−オキシランカルボン酸メチ
   ルエステルである前記第（１）項の化合物。
10. （１０）２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１−フ
    ルオロ−１−ヘキセニル］−２−オキシランカルボン酸
    メチルエステルである前記第（１）項の化合物。
11. （１１）２−［６−（４−クロロフェノキシ）−１，１
    −ジフルオロヘキシル］−２−オキシランカルボン酸ナ
    トリウム塩である前記第（１）項の化合物。