HUT74012A

HUT74012A - Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok

Info

Publication number: HUT74012A
Application number: HU9503218A
Authority: HU
Inventors: Kawai Akiyoshi; Kawai Makoto; Rodney William Stevens
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1996-10-28
Also published as: HU9503218D0

Abstract

A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület, amely képletben az Ar csoport jelentése: (a) 1-3 szubsztituensseí helyettesített fenilcsoport, naftiicsoport és bifenilcsoport, , mely helyettesítők miftoegyíke tetezötegesmmzotábbMeotezPtoeneotoközül--- kerül kiválasztásra: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo- -alkoxi-csoport, 2-4 szénatomos'alkoxicsoporttal helyettesített alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxiösQport, halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilamino-csoport;di-(2-8 szénatomos alkil)- -aminocsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporfr.karboxicsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. fenilcsoport, amely az alabbiak közül 1-3 X szubsztituensseí tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szér^atomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicso^qrt, 1-4. .szónatomos—balo-a1koxi=csoport- - 2 - -fenoxicsoport, amely az alábbiak közülazobsztttfensseí fetezötegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil- -csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, feniltio-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint fenil-szulfinil-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, -cianocsoport és halogénatom/valamint (b) furilcsoport, benzo[b]furil-csoport, tienilcsoport, benzo[b]-tienil-csoport, piridilcsoport és kinolilcsoport, amelyek é-z-alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen'helyettesítettek lehetnek: ^-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 széngtomos halo-alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsgpcrt, hidroxicsoport, fenilcsoport, amely az alábbiak közül ugyancsak 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatőmos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szenatojnos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos z halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, fenoxicsoport, amely az z alábbiak közül ugyancsak4-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomős alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 1-4 szénatomös alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint feniltio-csoport, amely az alábbiak közül szintén 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatőmos ( alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -3- 1-4-sréffatomos halo-alkexi-csoport, cianocsoport és halogénatom;— X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkenilén-csoport, -(CHR1)m-Q1-(CHR2)n- csoport, -O-(CHR1)j-Q2- csoport és (CHR1)-O-N= csoport, ahol az N= molekularész az alkén gyűrűhöz kapcsolódik, és ahol a jelentése O, S, SO, SO2, NR2, CH=N-0 vagy CO; Q2 jelentése O, S, SO, SO2 vagy NR2, valamint R1, R2 és R2 mindegyike hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és n mindegyike 0 és 4 közötti egész szám, j pedig 1 és 4 közötti egész szám; p jelentése 1 vagy 2 egész szám; Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo- -alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxicsoport, halogénatom, cianocsoport vagy aminocsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; valamint M jelentése hidrogénatom, valamely gyógyszerészetileg elfogadott kation vagy gyógyszerészetileg elfogadott, metabolikusan lehasítható csoport. A találmány tárgyát képezik az emlősök és az emberek 5-lipoxigenáz enzim inhibitort igénylő olyan megbetegedéseinek, mint például gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények is, amelyek a jelen találmány szerinti vegyületek valamelyikének hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadott hordozókat tartalmaznak. A találmány szerinti hatóanyagok elsősorban a gyulladásos megbetegedések, az allergia és a cardiovascularis betegségek kezelésére alkalmasak.

Description

A találmány tárgyát új ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamid vegyületek képezik. A jelen találmány szerinti vegyületek meggátolják az 5-lipoxigenáz enzim működését és alkalmasak az olyan gyulladásos megbetegedéseknek, mint például a gyulladásos bélbetegség, a reumás ízületi gyulladás, az allergia vagy a cardiovascularis betegségek emlősökben, például emberben, megelőzésére, kezelésére, illetve enyhítésére. A találmány tárgyát képezik ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is.

Az arachinsav (n-eukozánsav) néhány endogén metabolit (anyagcsere végtermék), prosztaglandin-csoport, ideértve a prosztaciklineket, a tromboxánokat és a leukotriéneket, ismert biológiai prekurzora. Az arachinsav anyagcsere első lépése az arachinsav és a vonatkozó telítetlen zsírsavak felszabadulása a foszfolipid membránokból az A2 foszfolipáz enzim hatására. Ezt követően a szabad zsírsavak lebomlanak vagy a ciklooxigenáz által prosztaglandinokat és tromboxánokat állítanak elő vagy a lipoxigenázok által hidroperoxi zsírsavakat hoznak létre, amelyek azután tovább alakulhatnak leukotriénekké. A leukotriének velejárói a gyulladásos megbetegedéseknek, ideértve a reumás ízületi gyulladás, a köszvény, az asztma, az ischaemiás reperfúziós gyulladás, a psoriasis és a gyulladásos bélbetegségek patofiziológiáját. Bármely lipoxigenáz enzimet gátló gyógyszerhatóanyag várhatóan szignifikáns új gyógymódot szolgáltat az akut és krónikus gyulladásos állapotokra.

Az 5-lipoxigenáz inhibitorokra vonatkozóan nyújt áttekintést az H. Masamune és L. S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medical Chemistry, 24 (1989) pp 71-80 (Academic Press) irodalmi hely. A közelmúltban az 5-lipoxigenáz inhibitorokra további példákat ismertettek a WO 94/14762 és a WO 92/9566 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben.

A jelen találmány tárgya az (I) általános képletü vegyület

amely képletben az Ar csoport jelentése:

(a) 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport és bifenilcsoport, mely helyettesítők mindegyike tetszőlegesen az alábbi szubsztituensek közül kerül kiválasztásra:

1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos haloalkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, 2-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxicsoport, halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(2-8 szénatomos alkil)-amino-csoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, karboxicsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, fenoxicsoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, feniltio-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint fenil-szulfinil-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom; valamint (b) furilcsoport, benzo[b]furil-csoport, tienilcsoport, benzo[b]-tienil-csoport, piridilcsoport és kinolilcsoport, amelyek az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetsző-4 legesen helyettesítettek lehetnek: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, fenilcsoport, amely az alábbiak közül ugyancsak 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxicsoport, cianocsoport és halogénatom, fenoxicsoport, amely az alábbiak közül ugyancsak 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint feniltio-csoport, amely az alábbiak közül szintén 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom;

X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, -(CHR¹)m^_Q^-(CHR²)_n- csoport, -O-(CHR'¹)j-Q²- csoport és (CHR¹)-O-N= csoport, ahol az N= molekularész az alkén gyűrűhöz kapcsolódik, és ahol a Q¹ jelentése O, S, SO, SO2, NR³, CH=N-0 vagy CO; Q² jelentése O, S, SO, SOp vagy NR³, valamint R^, R² és R³ mindegyike hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és n mindegyike 0 és 4 közötti egész szám, j pedig 1 és 4 közötti egész szám;

p jelentése 1 vagy 2 egész szám;

Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxicsoport, halogénatom, cianocsoport vagy aminocsoport;

Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; valamint M jelentése hidrogénatom, valamely gyógyszerészetileg elfogadott kation vagy gyógyszerészetileg elfogadott, metabolikusan lehasítható csoport.

Az (I) általános képletű vegyüietek képesek az 5-lipoxigenáz enzim működését meggátolni. Ezért ezek a vegyüietek alkalmasak emlősök, így például az ember, olyan megbetegedéseinek kezelésére, amelyeknél az 5-lipoxigenáz inhibitorra van szükség. A vegyüietek különösen alkalmasak gyulladásos betegségek, mint például a gyulladásos bélbetegség és a reumás ízületi gyulladás, az allergia és a cardiovascularis kezelésére.

Mindezek alapján a jelen találmány tárgyát képezik az emlősök és az emberek 5-lipoxigenáz enzim inhibitort igénylő olyan megbetegedéseinek, mint például gyulladásos betegségek, így a gyulladásos bélbetegség és a reumás ízületi gyulladás, az allergia és a cardiovascularis betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények is, amelyek a jelen találmány szerinti vegyüietek valamelyikének hatásos mennyiségeit és gyógyszerészetileg elfogadott hordozókat tartalmaznak.

A jelen leírásban használt gyógyszerészetileg elfogadott kation elnevezés egyrészt olyan nem mérgező kationokat foglal magában, amelyek alkálifém- és alkáliföldfém-alapúak, mint például nátrium, lítium, kálium, kalcium és magnézium, másrészt nem mérgező ammónium alapúak, négy ligandumos ammóniumok, melyek sorába tartoznak - bár nem kizárólagosan - az ammónium, az etil-ammónium, a dietil-ammónium, a trietil-ammónium, a tetraetil-ammónium, a tetrametil-ammónium és a tetrabutil-ammónium; valamint a 'metabolikusan lehasítható csoport elnevezés alatt olyan csoportot értünk, amelyet in vivő körülmények között hasítunk le az olyan (I) általános szerkezeti képletű alap molekula előállítása céljából, amely képletben az M jelentése hidrogénatom. A metabolikusan lehasítható csoportok közül példaként említjük a -COW, -b ···

COOW, -CONH₂, - CONWW', -CH₂OW, -CH(W’)OW, -ch₂ocow, -ch₂oco₂w, CH(W')OCO₂W általános képletü gyököket, amelyekben a W és W' csoport jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxicsoporttal vagy 1-4 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. A metabolikusan lehasítható csoportok sorába tartoznak, bár nem kizárólagosan, az acetilcsoport, az etoxikarbonilcsoport, a benzoil és a metoxi-metil csoportok.

A halogénatomok közé tartozik a klór, a bróm, a jód és fluor, előnyösen a fluor atom.

A fentiekben ismertetett (I) általános képletü vegyület esetében az Ar csoport jelentése előnyösen (a), az Y és Z csoportok mindegyike hidrogénatom, p jelentése 1, valamint M jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadott kation.

Még előnyösebben az Ar jelentése fenilcsoport, fluor-fenilcsoport, cianofenilcsoport, bifenilcsoport vagy fluor-fenoxi-fenil csoport és X jelentése oxigénatom, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz; Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor-fenil-csoport és X jelentése -CH=N-O- csoport, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz; vagy Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor-fenil-csoport és X jelentése -O-N= csoport vagy -CH₂-O-N= csoport, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz.

A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek sorába tartoznak: Λ/-{(1 R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il}-/\/-hidroxi-karbamid;

Λ/-{(1 R,4R)-transz-4-[3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi]-2-ciklopentén-1-il}-/\/-hidroxi-karbamid; A/-{(1S,4R)-cisz-4-[3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi]-2-ciklopentén-1-il}-/V-hidroxi-karbamid; Λ/-{( 1 R)-4-benziloxi-imino-2-ciklopentén-1 -il}-A/-hidroxi-karbamíd; és /V-{(1 R)-4-(4-fluor-benziloxi-imino)-2-ciklopentén-1-il}-/\/-hidroxi-karbamid.

-7 A (I) általános képletű vegyületek számos a technika állásából jól ismert szintézis eljárással előállíthatok. A továbbiakban szemléltetésül ezek közül ismertetünk néhányat.

Egyik megvalósítási mód szerint az (I) általános képletű vegyületek (M jelentése hidrogénatom) az 1. vázlaton bemutatott reakciólépésekkel kerülnek előállításra. Ar, X, Y, Z és p jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal.

(II) (I)

Az 1. vázlat szerint a (II) általános képletű hidroxilamint a megfelelő trialkil-szilil-izocianáttal vagy ZNCO képletű, kis szénatomszámú alkil-izocianáttal kezeljük, a reakciót inért oldószerben, általában környezeti hőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőfoktartományban hajtjuk végre. A reakcióvezetés hőmérséklete előnyösen 20 és 100 °C közötti. Az eljárás céljára olyan oldószereket alkalmazunk, amelyek sem a reagensekkel, sem pedig a reakciótermékekkel nem lépnek reakcióba, ide tartozik például a tetrahidrofurán, a dioxán, a metilén-klorid vagy a benzol.

Egy alternatív eljárás során a (II) általános képletű vegyületet gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal valamely a reakció szempontjából inért oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban, reagáltatjuk, ezután pedig foszgénnel kezeljük. A reakció hőmérséklettartománya általában a szobahőmérséklettől az oldószer forrás• · , -8 - .....

pontjáig terjed, előnyösen 25 és 80 °C közötti. A karbamoil-klorid köztiterméket nem választjuk el, hanem vizes ammóniával vagy ZNH2 aminnal in situ reagáitatjuk.

Ennek az eljárásnak egy módosított változata szerint (Z jelentése hidrogénatom) a (II) általános képletű savaddíciós sót vízben azonos mólnyi mennyiségű alkálifém-cianáttal, így például kálium-cianáttal, reagáitatjuk. Az ily módon kapott (I) általános képletű terméket standard eljárásokkal választjuk el, a termék tisztítását ugyancsak hagyományos módokon, azaz átkristályosítással és kromatográfiás úton végezhetjük el.

A fentiekben említett (II) általános képletű hidroxiiamin előállítható standard szintézis eljárásokkal a megfelelő karbonil vegyületből, azaz valamely keton vagy alkohol vegyületből. Például a megfelelő karbonilvegyületet átalakítjuk oximmá, majd egy alkalmas redukálószerrel a kívánt (II) általános képletű hidroxilaminná redukáljuk. Ezt az eljárást ismertetik R. F. Borch és társai a J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, (1971) irodalmi helyen. A redukálószerek - bár nem kizárólagosan - az alábbi vegyületek közül kerülhetnek kiválasztásra: nátrium-ciano-borohidrid és borán komplexek, mint például a borán-piridin, borán-trietil-amin és borán-dimetil-szulfid, mindammellett a trifluor-ecetsavban oldott trietil-szilán is alkalmazható.

A megfelelő karbonil vegyületek, azaz ciklopentanonok vagy ciklohexanonok számos különböző a technika állásához tartozó megközelítés révén előállíthatok (lásd például WO 92/09566 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentést).

A JP 1045344 számú japán szabadalmi leírásban szereplő alternatív módon a fentiekben említett (II) általános képletű hidroxiiamin könnyen előállítható a megfelelő alkoholnak N,O-bis(terc-butiloxi-karbonil)-hidroxilaminnal történő reagáltatásával Mitsunobu tipusú reakciókörülmények között, amelyet az Ν,Ο-védett intermedier (például trifluorecetsav alkalmazásával) savkatalizált hidrolízise követ. A kívánt alkohol rövid úton a megfelelő redukálószer, mint például nátrium-borohidrid, vagy nátri-9 um-borohidrid-cérium-triklorid vagy ehhez hasonlók alkalmazásával a megfelelő cikloalkenon 1,2-redukciójával állítható elő. Alternatív módon a kívánt alkohol előállítható a megfelelő cikloalkéndiol, például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (1S,4R)-cisz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1 -ólból és hasonlókból standard eljárásokkal.

A fentiekben bemutatott eljárásokkal előállított (II) általános képietü hidroxilamin standard eljárásokkal választható el és a termék tisztítását ugyancsak hagyományos módokon, azaz átkristályosítással és kromatográfiás úton végezhetjük.

A találmány szerinti (I) általános képietü vegyületeket egy másik megvalósítási mód szerint a 2. ábrán bemutatott eljárással állítjuk elő. Az ábrán r4 jelentése fenilcsoport, R⁵ jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú aikilcsoport.

(III)

A. O. Stewart and D. W. Brooks., J. Org. Chem., 57, 5020, (1992) irodalmi helyen már ismertetésre került eljárás szerint a (III) általános képietü vegyületet a megfelelő alkoholból és bisz-karboxi-hidroxilaminból, előnyösen N,O-bisz(fenoxikarbonil)hidroxilaminból kiindulva állítjuk elő és azt követően ammóniával, ammónium-hidroxiddal vagy valamely ZNH2 szerkezetű aminnal (I) általános képietü vegyületté alakítottuk. Az ammóniával, ammónium-hidroxiddal vagy valamely ZNH2 szerkezetű aminnal végrehajtott reakció esetében alkalmazható oldószerek például a víz, a metanol, etanol, tetrahidrofurán, benzol, és hasonlók, mindamellett a reakció végbemehet járulékos oldószer nélkül, önmagában a kívánt mennyiségű aminban. Az

-10* · « • · _ · · · •· ·· alkalmazott reakcióhőmérséklet jellegzetesen a környezeti hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőfoktartományba esik. Az (I) általános képletű terméket standard eljárásokkal választjuk el és a termék tisztítását ugyancsak hagyományos módokon, azaz átkristályosítással és kromatográfiás úton végezhetjük.

A találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis szénatomot tartalmazó sztereoizomer formában is előfordulhatnak. A jelen találmány magában foglalja az összes sztereoizomereket, ideértve az enantiomereket, a diasztereomereket és azok keverékeit is. Az (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjei a technika állásából ismert számos eljárással előállíthatok. Például előállíthatok az optikailag aktív kiindulási anyagok királis szintézisével. Az (I) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatok királis kiegészítő szénláncú változataikból kindulva, amikor is a kívánt izomer előállítása céljából a kapott diasztereomer elegyet elválasztjuk és a kiegészítő szénláncot eltávolítjuk, illetve királis stacioner fázis szétválasztást hajtunk végre.

A jelen találmány szerinti új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott sóit nem mérgező kation esetén - viszonylag könnyen elő tudjuk állítani az említett vegyieteket sztöchiometrikus mennyiségben érintkeztetve valamely vizes oldószerben vagy a megfelelő szerves oldószerben a megfelelő fém-hidroxiddal vagy fémalkoxiddal vagy pedig aminnal. A nem mérgező savaddieiós sók esetében valamely arra alkalmas ásványi vagy szerves savat alakalmazunk vagy vizes oldatban vagy a megfelelő szerves oldószerben. A sót ezek után az oldat tisztításával vagy bepárlásával nyerjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületek meggátolják az 5-lipoxigenáz enzim működését. Az (I) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenáz enzim blokkoló képessége alkalmassá teszi azokat arachinsavból eredő endogén metabolitok által indukált tünetek befolyásolására emlősök, különösen az emberek körében. A vegyületek ezért igen értékesek az olyan betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyeknek oka az arachinsav metabolitok akkumulációja, allergiás hörgőasztma, bőr rendellenességek, reumás ízületi gyulladás, osteoarthritis és trombózis. Ily módon az (I) általános képletü vegyüietek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói főként az emberi szervezet gyulladásos betegségeinek enyhítésében és kezelésében bírnak különös jelentőséggel.

Annak igazolására, hogy az (I) általános képletű vegyüietek képesek a lipoxigenáz enzim hatását meggátolni az alábbiakban ismertetett standard in vitro és in vivő kísérleti eljárások szolgálnak:

1.) In vitro meghatározás heparinnal kezelt teljes emberi vér (HWB) alkalmazásával

A British Journal of Pharmacology: 99. 113-118. (1990) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint in vitro körülmények között heparinnal kezelt teljes emberi vér felhasználásával igazoltuk az inhibíciós hatást, amikor is meghatároztuk az említett vegyületeknek az arachinsav anyagcserében szerepet játszó 5-lipoxigenáz (LO) enzimre gyakorolt blokkoló hatását. Egészséges donoroktól levett, heparinnal kezelt teljes emberi vér aliquot részeihez (1 ml) adtuk a dimetil-szulfoxidban oldott gyógyszer hatóanyagokat (a végső koncentráció 0.1 %), majd 10 percen át 37 °C-on előinkubáltuk. Ezt követően 60 ml A21387 jelű kalcium-ionofort és Heparapidot (2.5 %, Sekisui Chemical Co. LTD., Japán) adtunk hozzá és az inkubációt további 30 percen keresztül folytattuk. Az elegyet jeges fürdőben hirtelen lehűtöttük megszakítva ezzel a reakciót. A Heparapid által indukált véralvadékokat centrifugával eltávolítottuk. A felszínen maradó részekhez 1.5 ml acetonitrilt (ACN) és 200 ng PGB2-t (belső standard-ot) adtunk. A mintákat Voltex keverővei összekevertük és a kicsapódó fehérjéket centrifugával eltávolítottuk. A felülúszó részeket 15 tömeg %-osra hígítottuk vizes ACN -nel és egy előmosott Sep-Pak Cjg (Waters Associates, Milford,

< · a

MS, USA) patronba töltöttük és az arachinsav metabolitokat 40 ml 70 tömeg %-os metanol oldattal eluáltuk. A metánnal kivont extraktumot bepároltuk és a maradékot 250 ml 67 tömeg %-os ACN oldószerben újraoldottuk.

Az újra elkészített ACN-es oldatokat (100 ml) reverz fázisú Cj8 kolonnára injektáltuk (Wakosil 5C18, 4.6x150 mm, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japán). A kolonna hőmérséklete 40 °C volt. A HPLC analízist 1090 modellszámú Hewlett Packard HPLC rendszeren hajtottuk végre. A kromatogramot gradiens elúcióval, két különböző mozgófázis alkalmazásával (a mozgó fázis Ά' 10 % ACN-t, 0.1 % triklór ecetsavat és 0.05 % trietil-amint tartalmazott; a mozgó fázis ’B' 80 % ACN-t, 0.1 % triklór ecetsavat és 0.05 % trietil-amint tartalmazott) vettük fel. Mindkét mozgó fázist folyamatosan héliummal permeteztük. A HPLC gradienst a következőképpen programoztuk (ahol A+B=100): A 0 és 9.7 perc között lineáris gradiens 35 és 100 % közötti része a mozgó fázis Ά'-ból származott, áramlási sebessége 1 ml/perc volt. Az eluált termékek mennyiségét az UV abszorbancia nagyságával mértük (LTB4 és PGB2 275 mm-nél; HHT és 5-HETE 235 nm-nél egyenként) és az adatokat PGB2 visszanyeréssel korrigáltuk. Az IC50 értékek becslésére a lineáris regresszió módszerét alkalmaztuk.

Az alábbi kiviteli példákban ismertetett (I) általános képletü vegyületeket teszteltük a fentiekben leírt meghatározási módszerrel és azok mindegyikénél azt tapasztaltuk, hogy rendelkeznek 5-lipoxigenáz enzim blokkoló képességgel.

2.) In vivő rendszer a tesztelés alatt álló vegyület hatásainak mérésére szájon át adva azokat egerekben halált okozó vérlemezke (trombocita) aktiváló factor (PAF) ellen

A tesztelt vegyületeket ICR egérnek (kan) szájon át adtuk be, majd in vivő potenciált alkalmazva mértük a PAF halálozási arányt, tettük mindezt hasonló módon, ahogyan az a következő szakcikkekben le van írva: J. M. Young, P.J. Maloney,

S. N. Jubb és J. S. Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M. Criscuoli és A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, 203 (1987); és H. Tsunoda, S. Abe, Z. Sakuma, S. Katayama és K. Katayama, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, 291 (1990). A PAF-ot 1.2 ml/ml koncentrációban oldottuk 0.25 tömeg % bovin szérum albumint (BSA-t) tartalmazó 0.05 mg/ml mennyiségű propanolol-salina oldatban és intravénásán adtuk be az egereknek 12 mg/kg adagokban. A halálozást a PAF beadását követően 1 óra elteltével állapítottuk meg. Az 5-LO inhibitorok hatásának vizsgálata céljából a vegyületeket etil-alkohol - salina elegyben oldottuk 5 és 80.5 tömeg % közötti mennyiségben és szájon át adtuk be 0.1 mg/10g mennyiségben 45 perccel a PAF injekció beadása előtt. Az ED50 értékek meghatározásakor a lineáris regresszió módszerét alkalmaztuk.

A fentiekben leírt, számos különböző egészségi állapot kezelésére a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadhatók az embereknek vagy önmagukban vagy előnyösen a gyógyszerészetileg elfogadott hordozókkal vagy az oldószerekkel együtt, gyógyszerkészítmények formájában a standard gyógyszerelési gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyagok számos hagyományos gyógyszeradagolási módon, így szájon át, bőrön keresztül vagy belégzéssel beadhatóak. Amikor a gyulladásos állapotok kezelésére a vegyületet szájon át adagoljuk embernek, annak adagja körülbelül 0.1 és 10 mg/testsúly kg naponta, előnyösen körülbelül 0.5 és 10 mg/testsúly kg naponta egyszerre vagy pedig egyenlő részekre osztott adagokban. Amikor betegnek bőrön keresztül, parenterálisan célszerű adagolni a hatóanyagot, akkor a hatásos mennyiség körülbelül 0.1 és 1.0 mg/testsúly kg naponta. Bizonyos esetekben szükségessé válhat ezeken a mennyiségi határokon kívül eső mennyiségek adagolása is, mivel a dózisok szükségszerűen változnak az életkortól, a betegtől függően éppúgy, mint a beteg egyéni tüneteinek típusától és gyakoriságától, valamint a beadandó hatóanyag molekula egyedi potenciáljától.

-14A találmány szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói szájon át adagolhatok például tabletták, porok, cukorkák, szirupok, kapszulák, vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szájon át szedendő tabletták esetében a hagyományosan alkalmazott hordozók sorába tartozik a laktóz és a gabonakeményítő. Felhasználásra kerülnek továbbá hagyományosan olyan síkosítószerek, mint például a magnézium-sztearát. A kapszulák esetében használatos vivőanyagok a laktóz és a szárított gabonakeményítő. Amikor a szájon keresztül történő adagolás vizes szuszpenzió formájában kívánatos, az aktív hatóanyagot emulgeáló és szuszpendálószerekkel elegyítjük. Kívánt esetben bizonyos édesítőszerek és/vagy aromaanyagok is a készítményekbe keverhetők. Izomba, hashártyán belülre, bőr alá és vénásan történő adagolás esetében általában az aktív hatóanyagok steril oldatait állítjuk elő, ekkor az oldatok pH értékét megfelelő módon be kell állítani és azokat pufferezni kell. Intravénás alkalmazás esetében az oldat teljes koncentrációját ellenőrizni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen. Általában a jelen találmány szerinti, terápiásán hatásos vegyületek ezekben a kiszerelt gyógyszeradagokban 5 és 70 tömeg % közötti, előnyösen 10 és 50 tömeg % közötti koncentrációban találhatók meg.

Kiviteli példák

A találmány szerinti megoldást a most következő kiviteli példákkal szemléltetjük. Mindammellett magától értetődő, hogy a találmány nem korlátozódik a kiviteli példák speciális paramétereire és körülményeire.

Az olvadáspont értékeket Büchi olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg (535) és módosítás nélkül adjuk meg azokat. Az optikai forgatásokat JASCO DIP370 polariméterrel mértük. Minden egyes NMR spektrumot CDCI3 oldószerben vettünk fel JEOL NMR spektrométerrel (JNM-GX270, 270 MHz), ammennyiben nem azt

-15külön jelezzük. A csúcsok elhelyezkedéseit a tetrametil-szilán alsó határmezejének egymilliomod részében (ppm) fejeztük ki. A csúcsok alakját a következő rövidítésekkel adjuk meg: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; quint, quintet; m, multiplet;

br, broad.

A példákban a következő rövidítéseket használjuk: Boc a terc-butoxikarbonil, DMF a dimetil-formamid, DMSO a dimetil-szulfoxid, THF tetrahidrofurán, TFA trifluorecetsav.

1, Példa

Λ/-(( 1 R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ilj-ZV-hidroxi-karbamid

Ά' eljárási lépés: (1 R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -il-acetát 20 ml THF oldószerben oldott 0.785 mg (7 mmol) 4-fluor-fenolból, 1 gramm (7.03 mmol) (1S,4R)-cisz-4-acetoxi-2-cikopentén-1-ol-ból és 2.02 gramm (7.7 mmol) trifenil-foszfinból álló oldathoz állandó keverés közben szobahőmérsékleten 1.56 gramm (7.7 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot (DPAD) adtunk. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávoiltottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot gyors kromatográfiás úton etil-acetát és nhexán 1: 20 tömegarányú eluálószer eleggyel tisztítottuk és ily módon 1.55 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő (94 %-os kitermelés).

¹H-NMR (CDCI3) d ; 6.97 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).

'B' eljárási lépés: (1R, 4R)-transz-4(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ol ml metanolban oldott 1.55 gramm (6.56 mmol) (1R,4R)-4-(4-fluor-fenoxi)-2ciklopentén-1-il-acetáthoz állandó keverés közben 8 ml vízben oldott 0.65 g (8.84

-16mmol) kálium-hidroxidot adtunk szobahőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 15 percig kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A maradékot 70 ml etil-acetátban feloldottuk és az egészet 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.25 g alcímben szereplő vegyületet kaptunk (98 %-os kitermelés).

¹H-NMR (CDCI3) d ; 6.97 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 2H), 6.18-6.12 (m, 2H), 5.44-5.42 (m, 1H), 5.14-5.08 (br.s, 1H), 2.33 (ddd, J=2.9Hz, 6.6Hz, 14.3Hz, 1H), 2.16 (ddd, J=3.3Hz, 6.6Hz, 14.3Hz, 1H), 1.68 (br.s, 1H).

'C' eljárási lépés: (1S,4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il-benzoát 12 ml THF oldószerben oldott 0.62 gramm (3.2 mmol) (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ölhöz állandó keverés közben 0.92 gramm (3.51 mmol) trifenil-foszfint, 0.43 gramm (3.51 mmol) benzoesavat és 0.71 gramm DPAD-t adtunk szobahőmérsékleten. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot gyors kromatográfiás úton etil-acetát és n-hexán 1: 20 tömegarányú eluálószer eleggyel tisztítottuk és ily módon 0.82 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő (86 %-os kitermelés).

¹H-NMR (CDCI3) d ; 8.04 (dd, J=1.5 Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.29-6.23 (m, 2H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 3.08 (quintet, J=7.3 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=4.4 Hz,

14.7 Hz, 1H).

'D' eljárási lépés: (1S, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol 5 ml metanolban oldott 0.82 gramm (2.75 mmol) (1S, 4R)-cisz 4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il benzoáthoz állandó keverés közben 4 ml vízben oldott 0.27 gramm (4.13 mmol) kálium-hidroxidot adtunk. Miután a reakcióelegyet 2 órán

-17f keresztül kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban feloldottuk és az oldatot 50 ml vízzel mostuk, a vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.6 gramm alcímben szereplő vegyületet kaptunk.

1H-NMR (CDCI₃) d ; 6.98 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.14 (dd, J=6.2 Hz,

12.8 Hz, 2H), 5.07-5.03 (br.s, 1H), 4.78-4.73 (br.s, 1H), 2.85 (dt, J=7.3 Hz, 14.3Hz, 2H), 1.78 (dt, J=4.0Hz, 14.3 Hz, 1H), 1.79 (br.s, 1H).

Έ' eljárási lépés: N,Q-bisz(terc-butoxi-karbonil)-N-{(1 R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-hidroxil-amin ml THF- oldószerben oldott 0.6 gramm (2.75 mmol) (1S, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ölhöz állandó keverés közben 0.8 gramm (3.025 mmol) trifenil-foszfint, 0.71 gramm (3.025 mmol) Boc-NH-O-Boc-t, valamint 0.61 gramm (3.025 mmol) DPAD-t adtunk. Miután a reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot gyors kromatográfiás úton etil-acetát és n-hexán 1: 20 tömegarányú eluálószer eleggyel tisztítottuk és ily módon 0.689 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő (62 %-os kitermelés).

¹ H-NMR (CDCI3) d ; 6.96 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=4.4 Hz, 9.2 Hz, 2H), 6.17-6.13 (br.s, 1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 5.55-5.48 (br.s, 1H), 5.42-5.35 (br.s, 1H), 2.36 (ddd, J=3.6 Hz, 6.6 Hz, 14.2 Hz, 1H) 2.28-2.15 (br.s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).

’F' eljárási lépés: N-{(1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-kartbamid ml diklór-metán oldószerben oldva 0.688 gramm (1.68 mmol) N,O-bisz-(tercier-butoxi-karbonil)-N-{(1 R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il}-18-hidroxilamint és 1.3 ml (16.8 mmol) TFA-t kevertettünk 3 órán keresztül. Az illő alkotórészek eltávolítását követően a maradékot 80 ml etil-acetátban oldottuk és a teljes oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.35 gramm hidroxilamin sót kaptunk.

A fentiekben ismertetett eljárással kapott 0.35 gramm hidroxilamin 7 ml THF-al alkotott oldatához állandó keverés közben szobahőmérsékleten 0.3 gramm (2.18 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adtunk. Miután a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertettük 5 ml etanolt adtunk hozzá és az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán 2 : 1 tömegarányú elegyéból átkristályosítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 0.21 gramm színtelen kristályos címben szereplő vegyülethez jutottunk (49 %-os kitermelés).

O.p.: 157.5 - 158.5 °C (bomlás)

1H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.03 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.42-5.35 (br.s, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H).

Elemanalízis a C12H13N2O3F képlet szerint:

Számított: C: 57.14; H: 5.19; N: 11.11

Mért: C: 56.99; H: 5.22; N: 11.05.

2. Példa

A/-((1S,4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-/\/-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Έ eljárási lépésben (1S, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett (1S, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-olt használva fel.

O.p.: 142-143 °C (bomlás)

-19¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.03 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.03-6.01 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 2.66 (dt, J=7.7 Hz,

14.6 Hz, 1H), 1.74 (dt, J=6.3 Hz, 14.6 Hz, 1H).

Elemanalízis a C12H13N2O3F képlet szerint:

Számított: C: 57.14; H: 5.19; N: 11.11

Mért: C: 56.99; H: 5.22; N: 11.05.

3.Példa

A/-{( 1 R,4S)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -il}-A/-hidroxi-karbamid-(1 S,4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ol ml THF oldószerben oldott 1 gramm (7.03 mmoi) (1S,4R)-cisz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-ol-hoz 1.05 gramm (15.48 mmoi) imidazolt és 1.17 gramm (7.47 mmoi) terc-butil-dimetil-szililt adtunk szobahőmérsékleten. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertettük 50 ml vízre öntöttük. A teljes elegyet etil-acetát és n-hexán 1 : 1 tömegarányú keverékével (70 ml x2) extraháltuk, majd a szerves fázisokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Ily módon az eljárás eredményeként 1.84 gramm (1R, 4S)-cisz-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-ciklopentén-1-il-acetátot állítottunk elő. ¹H-NMR (CDCI3) δ ; 5.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.46 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J=4.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.80 (q, J-7.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

ml metanolban oldott 1.84 gramm (7.03 mmoi) (1 R,4S)-cisz-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-ciklopentén-1-il-acetáthoz állandó keverés közben 1.46 gramm (10.55 mmoi) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyhez 50 ml vizet adtunk, majd az egészet 100 ml etil-acetáttal extraháltuk A szerves fázist 50 ml vízzel, majd 50 ml

-20sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.65 gramm (1 R,4S)-cisz-4-terc-butil-dimetil-szilioxi-2-ciklopentén-1 -olt kaptunk.

1.65 gramm (7 mmol) (1 R,4S)-cisz-4-terc-butil-dimetil-szilioxi-2-ciklopentén-1-olt, 0.94 gramm (8.4 mmol) 4-fluor-fenolt és 2.2 gramm (8.4 mmol) trifenil-foszfint oldottunk 20 ml THF-ban, majd az oldathoz állandó keverés közben 1.7 gramm (8.4 mmol) DPAD-t adtunk szobahőmérsékleten. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot gyors kromatográfiás úton n-hexán eluálószerrel tisztítottuk, az eljárás eredményeként 1.53 gramm (1S,4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-1-(terc-butil-dimetil-szilioxi)-2-ciklopentén-1 -olt állítottunk elő (71 %-os kitermelés).

1H-NMR (CDCI₃) δ ; 7.00-6.93 (m. 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 2.29 (ddd, J=2.4Hz, 6.9Hz, 14.3Hz, 1H), 2.09 (ddd, J=3.6Hz, 6.9Hz, 14.3Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

ml száraz THF oldószerben oldott 1.52 gramm (4.94 mmol) (1S, 4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-1 -(terc-butil-d i meti l-szil i loxi)-2-ciklopentén-1 -ölhöz állandó keverés közben 1 mól (7.4 ml, 7.4 mmol THF-ban oldva) tetra-n-butil-ammónium-fluoridot adtunk szobahőmérsékleten. Miután az elegyet 2 órán át kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot 100 ml etil-acetátban oldottuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.34 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ ; 6.97 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=4.4 Hz, 9.1 Hz, 2H), 6.16 (br.s, 2H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 2.34 (dq, J=3.3 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.17 (dq J=3.3 Hz, 14.3 Hz, 1H), 1.64 (br.s, 1H).

-21 Ν-{( 1R, 4S)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -il}-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Έ' eljárási lépésben (1S, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett (1S, 4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-olt használva fel.

O.p.: 137-139 °C (bomlás) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.03 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.03-6.01 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 2.66 (dt, J=7.7 Hz,

14.6 Hz, 1H), 1.74 (dt, J=6.3 Hz, 14.6 Hz, 1H).

Elemanalízis a C12H13N2O3F képlet szerint:

Számított: C: 57.14; H: 5.19; N; 11.11

Mért: C: 57.14; H: 5.21; N: 11.09.

4. Példa

N-{(1S, 4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a ’C' eljárási lépésben (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ol helyett (1S, 4S)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-olt használva fel.

O.p.: 151-153 °C (bomlás)

H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.03 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=3.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.42-5.35 (br.s, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H).

Elemanalízis a C-12H13N2O3F képlet szerint:

Számított: C: 57.14; H: 5.19; N: 11.11

Mért: C: 56.94; H: 5.21; N: 11.13.

t

-~)Ί .

I

5. Példa

N-{(1 R, 4R)-transz-4-(4-ciano-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ilj-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Ά' eljárási lépésben fluor-fenol helyett 4-ciano-fenolt használva fel. O.p.: 162-163 °C (bomlás) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.04 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.12 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.416.36 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H).

Elemanalízis a C13H-13N3O3 képlet szerint:

Számított: C: 60.23; H: 5.05; N: 16.21

Mért: C: 60.35; H: 5.06; N: 15.91.

6. Példa

N-((1S, 4R)-cisz-4-(4-ciano-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet a 2. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az (1R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett (1R, 4R)-transz-4-(4-ciano-fenoxi)-2-ciklopentén-1-olt használva fel.

O.p.: 180-181 °C (bomlás) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.03 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.03 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 5.225.17 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H).

Elemanalízis a C13H-13N3O3 képlet szerint:

Számított: C: 60.23; H: 5.05; N: 16.21

Mért:

C: 60.54; H: 5.03; N: 16.07.

-23 7. Példa

Ν-{(1 R, 4R)-transz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Ά' eljárási lépésben fluor-fenol helyett 3-(4-fluor-fenoxi)-fenolt használva fel.

O.p.: 127-128 °C (bomlás) [a]o = +195.38° (etanol, c=0.127)

1H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.08 (s, 1H), 7.35-7.02 (m, 5H) 6.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.15-5.88 (m, 2H) 5.39 (br.s, 2H), 2.35-2.16 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H).

Elemanalízis a C-18H17N2O4F képlet szerint:

Számított: C: 62.79; H: 4.98; N: 8.14

Mért: C: 62.71; H: 4.93; N: 8.22.

8. Példa

N-{(1 S, 4R)-cisz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi}-2-ciklopentén-1 -il}-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet a 2. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ol helyett(1 R,4R)-transz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi}-2-ciklopentén-1 -olt használva fel.

O.p.: 130-131°C (bomlás) [a]_D = -41.07° (etanol, c=0.112) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.05 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 5H) 6.80-6.45 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 6.10-5.85 (m, 2H), 5.30-5.05 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 1H).

-24Elemanalízis a C-18H17N2O4F képlet szerint:

Számított: C: 62.79; H: 4.98; N: 8.14

Mért: C: 62.67; H: 4.97; N: 8.25.

9. Példa

N-(( 1S, 4R)-cisz-4-{2-terc-butil-5-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -il)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet a 8. kiviteli példában ismertetett eljárás melléktermékeként állítottuk elő.

O.p.: 148-151°C (bomlás) [a]_D = -54.09° (etanol, c=0.12) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 8.99 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H) 7.08-7.02 (m, 2H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.02 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).

IR (KBr) cm-í- 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, 1020, 830. Elemanalízis a C22H25N2O4F 1/5H2O képlet alapján:

Számított: C: 65.40; H: 6.34; N: 6.93

Mért: C: 65.34; H: 6.28; N: 7.22.

10. Példa

N-[( 1R, 4S)-cisz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -íl)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet a 3. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a 4-fluor-fenol helyett 3-(4-fluor-fenoxi)-fenolt használva fel.

O.p.: 133-135°C (bomlás) [a]D = +35.50° (etanol, c=0.20) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.01 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H) 7.13-7.05 (m, 2H), 6.72 (dd, J=2.2 Hz és 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.21-5.12 (m, 2H), 2.63 (ddd, 3=7.7 Hz, 7.7 Hz és 13.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J=5.8 Hz, 5.8 Hz, és 13.2 Hz, 1H).

IR (KBr) cm-¹: 3300, 2900, 1635, 1610, 1500, 1200, 1140, 845, 785, 760. Elemanalízis a C-13H17N2O4F képlet szerint:

Számított: C: 62.79; H: 4.98; N: 8.14

Mért: C: 62.78; H: 5.02; N: 8.05.

11. Példa

N-[(1S, 4S)-transz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il1-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a ’C' eljárási lépésben az (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett (1S,4S)-transz-4-{3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi}-2-ciklopentén-1-olt használva fel.

O.p.: 163-164°C (bomlás) [a]_D = -172.3° (etanol, c=0.10) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.08 (s, 1H), 7.35-7.02 (m, 5H) 6.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.48 (bs, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.15-5.88 (m, 2H), 5.39 (bs, 2H), 2.35-2.16 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H).

IR (KBr) cm^-1: 3450, 3320, 3200, 1620, 1583, 1505, 1485, 1260, 1205, 1140, 1005,

830, 760, 690, 600.

J

Elemanalízis a C1QH-17N2O4F képlet szerint:

Számított: C: 62.79; H: 4.98; N: 8.14

Mért: C: 62.87; H: 4.99; N: 8.16.

12. Példa

N-hidroxi-N-((1 R, 4R)-transz-4-(4-fenil-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Ά' eljárási lépésben a 4-fluor-fenol helyett 4-fenil-fenolt használva fel. O.p.: 178-180°C (bomlás) [a]Q = -181.82° (etanol, c=0.145) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.14 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 5H) 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.19-6.14 (m, 1H), 6.00-5.97 (m, 1H), 5.50-5.38 (m, 2H), 2.36-1.90 (m, 2H).

Elemanalízis a C-igH-igl^Og képlet szerint:

Számított: C: 69.44; H: 6.15; N: 9.00

Mért: C: 69.31; H: 5.74; N: 8.83.

13. Példa

N-{( 1 R,4R)-transz-4-(4-fluor-benzaldehid-oxim-Q-2-ciklopentenil-éter)-1 -ill-N-hidroxi-karbamid

4-fluor-benzaldehid-oxim-O-[( 1 R,4R)-transz-4-hidroxi-2-ciklopentén-1 -ilj-éter;

ml száraz THF-ban 2.33 gramm (16.4 mmol) (1S,4R)-cisz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-olt, 2.68 gramm (16.4 mmol) N-hidroxi-ftálimidet és 4.73 gramm (18 mmol) trifenil-foszfint oldottunk, majd állandó keverés közben 3.8 ml (18 mmol)

DPAD-t adtunk hozzá szobahőmérsékleten. Miután az elegyet 5 órán keresztül kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A kapott maradékot gyors kromatográfiás úton etil-acetát - n-hexán 1 : 4 tömegarányú eluálószer elegy alkalmázásával tisztítottuk Ily módon az eljárárs eredményeként 7.71 gramm N-((1 R,4R)-transz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1 -oxi)-ftálimidet állítottunk elő.

¹H-NMR (CDCI₃) δ ; 7.85 (dd, J=3.3Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=3.3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 6.24 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.70 (dd, J=3.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=2.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H).

ml száraz dimetil-kloridban oldott 9.95 gramm (32.4 mmol) N-((1R,4R)-transz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-oxi)-ftálimidhez -78 °C-on nitrogén gáz atmoszférában állandó keverés közben 1.8 ml (32.4 mmol) metil-hidrazint adtunk. Miután az elegyet 30 percen keresztül kevertettük, hagytuk, hogy szobahőmérsékletűre melegedjék, majd további egy órán keresztül folytattuk a keverést. A keletkezett csapadékot leszűrtük, a szűrletet vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 5.09 gramm 0-((1 R,4R)-transz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-il)-hidroxilamint kaptunk. 1H-NMR (CDCI3) δ ; 6.19-6.15 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.60-4.70 (br.s, 2H), 5.03-4.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.30-1.97 (m, 2H).

5.09 gramm (32.4 mmol) 0-((1 R,4R)-transz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-il)-hidroxilamint és 3.5 ml (32.5 mmol) 4-fluor-benzaldehidet 90 ml etanolbaqn oldottunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig kevertettük. Miután az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítottuk etil-acetát - n-hexán 1 : 20 tömegarányú eluálószer elegyet alkalmazva, az eljárás eredményeként 4.35 gramm 4-fluor-benzaldehidoxim-O-[(1 R,4R)-transz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-il]-étert állítottunk elő (51 %-os kitermelés).

I

-28¹H-NMR (CDCI₃) δ ; 8.01 (s, 1 Η), 7.56 (dd, J=5.5 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.25-6.12 (m, 2H), 5.87-5.48 (m, 1H), 5.50-5.48 (m, 1H), 2.41 (ddd, J=2.9 Hz,

7.3 Hz, 15 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J=3.3 Hz, 7.3 Hz, 15 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).

4.35 gramm (16.5 mmol) 4-fluor-benzaldehid-oxim-O-[(1R,4R)-transz-4acetoxi-2-ciklopentén-1-il]-éter és 3.43 gramm (24.8 mmol) kálium-karbonát elegyét 80 ml metanolban oldottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, majd az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A kapott maradékhoz 100 ml vizet adtunk, majd az egészet 2 x 60 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az elkülönített és egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 3.59 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő.

¹H-NMR (CDCI₃) δ ; 8.01 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.5 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.17-6.12 (m, 2H), 5.51-5.48 (m, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=2.6 Hz,

6.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J=3.7 Hz, 7.0 Hz, 9.0 Hz, 1H).

N-{( 1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-benzaldehid-oxim-O-2-ciklopentenil-éter)-1 -il)-N-hidroxi-karbamid;

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a ’C' eljárási lépésben (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett 4-fluor-benzaldehid-oxim-O-(1 (R), 4R-transz-4-hidroxi--2-ciklopentén-1-il)étert használva fel.

O.p.: 150-151°C (bomlás) [a]_D = +313.9° (etanol, c=0.1)

1H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.37 (br.s, 2H), 6.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 2H), 2.28-1.90 (m, 2H).

-29Elemanalízis a C43H14N3O3F képlet szerint:

Számított: C: 55.91; H: 5.05; N: 15.05

Mért: C: 56.16; H: 4.91; N: 15.27.

14. Példa

S,4R)-cisz-4-(4-fluor-benzaldehid-oxim-Q-2-ciklopentenil-éter)-1 -ilj-ΛΖ-hidroxi-karbamid

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Έ eljárási lépésben az (1S, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-ol helyett 4-fluor-benzaldehid-oxim-O-(1(R),4(R)-transz-4-hidroxi-2-ciklopentén-1-il)-étert használva fel.

O.p.: 148-149°C (bomlás) [a]o = +49.5° (etanol, c=0.1)

1H-NMR (DMSO-Ő6) δ ; 9.02 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.2 Hz, 12.5Hz, 2H), 7.25 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.35 (br.s, 2H), 6.02 (t, J=1.8 Hz, 1H), 5.87 (dt, J=1.46 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.30-5.10 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.83 (quint, J=6.6 Hz,

1H).

Elemanalízis a C-13H14N3O3F képlet szerint:

Számított: C: 55.91; H: 5.05; N: 15.05

Mért: C: 56.21; H: 4.89; N: 15.19.

15, Példa

N-{( 1 R)-4-benziloxi-imino-2-ciklopentén-1 -il)-A/-hidroxi-karbamid (4R)-(E)-4-hidroxi-2-ciklopentenon-oxim-Q-benzil1-éter;

Az Μ. P. Schneider és társai által a J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1298 (1986) irodalmi helyen ismertetett módon (4R)-4-acetoxi-2-ciklopentenont állítottunk

-30elő az (1S,4R)-cisz-4-acetoxi-2-ciklopentén-1-ol piridin-dikromáttal történő oxidációjával. 22 ml etanolban 1.56 gramm (11.1 mmol) (4R)-4-acetoxi-2-ciklopentenont oldottunk fel, amely oldathoz állandó keverés közben szobahőmérsékleten 1.77 gramm (11.1 mmol) O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,1 ml (11.1 mmol) piridint adtunk. Miután az eiegyet 3 órán keresztül kevertettük az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk. A kapott maradékot gyors kromatográfiás úton etil-acetát - n-hexán 1:10 tömegarányú eluálószer elegy alkalmázásával tisztítottuk Ily módon az eljárás eredményeként 2.78 gramm (4R)-4-acetoxi-2-ciklopentenon-oxim-0-benzil-étert állítottunk elő.

¹H-NMR (CDCI₃) δ ; 7.37-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J=2.2 Hz, 5.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=1.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=1.1 Hz, 2.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.12 (dd, J=7.0 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=2.2 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).

2.64 gramm (10.8 mmol) (4R)-4-acetoxi-2-ciklopentenon-oxim-O-benzil-éterből és 2.23 gramm (16.1 mmol) kálium-karbonátból, valamint 80 ml metanolból álló szuszpenziót készítettünk, amelyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk. Az illő alkotórészeket bepárlással eltávolítottuk és a kapott maradékot 2 x 40 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az elkülönített, majd egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 2.33 gramm alcím szerinti vegyületet állítottunk elő.

¹H-NMR (CDCI3) δ ; 7.40-7.26 (m, 5H), 2.52 (dd, J=2.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.96 (br.s, 1H), 3.09 (dd, J=7.0 Hz, 18.7 Hz, 1H), 2.48 (dd, J=1.8 Hz, 18.7, 1H).

N-{(1R)-4-benziloxi-imino-2-ciklopenten-1-il)-N-hidroxi-karbamid;

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a Ό' eljárási lépésben (1R, 4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1ol helyett (4R)-4-hidroxi-2-ciklopentenon-oxim-O-benzil-étert használva fel.

O.p.: 166-170°C (bomlás) [a]0 - +257.9° (etanol, c=0.15)

1H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.18 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.56 (br.s, 2H), 6.51 (dd, 2.2 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=1.8 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.41 (br.d, J=7.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.84 (dd, J=7.7 Hz, 18.3 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H).

Elemanalízis a C13H15N3O3 képlet szerint:

Számított: C: 55.76; H: 5.79; N: 16.08

Mért: C: 60.01; H: 5.87; N: 16.08.

16. Példa

N-f(tS)-4-benziloxi-imino-2-ciklopenten-1-il)-N-hidroxi-karbamid;

A címben szereplő vegyületet az 1. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az Έ’ eljárási lépésben az (1 s, 4R)-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1 -ol helyett (4R)-4-hidroxi-2-ciklopentenon-oxim-O-benzil-étert használva fel.

O.p.: 168-171°C (bomlás) [ajo = -258.2° (etanol, c=0.136) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.18 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.56 (br.s, 2H), 6.51 (dd, 2.2 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=1.8 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.41 (br.d, J=7.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.84 (dd, J=7.7 Hz, 18.3 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H).

Elemanalízis a C-13H15N3O3 képlet szerint:

Számított: C: 55.76; H: 5.79; N: 16.08

Mért: C: 59.83; H: 5.75; N: 16.01.

17. Példa

N-{(1 R)-4-(fluor-benziloxi-imino)-2-ciklopentén-1-il)-N-hidroxi-karbamid;

A címben szereplő vegyüietet a 15. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az O-benzil-hidroxil-amin-hidroklorid helyett O-4-(fluor-benzil)-hidroxilamin-hidrokloridot használva fel.

O.p.: 148-149°C (bomlás) [a]0 = +243.75° (etanol, c=0.128)

1H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.12 (s, 1H), 7.40 (dd, J=5.9 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t,

J=8.8 Hz, 2H), 6.48-6.31 (m, 4H), 5.34-5.30 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.75 (dd, J=7.7 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H).

Elemanalízis a C13H-14N3O3F képlet alapján:

Számított: C: 55.91; H: 5.05; N: 15.05

Mért: C: 56.07; H: 5.06; N: 15.03.

18. Példa

N-Hidroxi-N-{( 1 R)-4-(feniloxi-imino)-2-ciklopentén-1 -il)-karbamid;

A címben szereplő vegyüietet a 15. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az O-benzil-hidroxil-amin-hidroklorid helyett O-fenil-hidroxilaminhidrokloridot használva fel.

O.p.: 156-157°C (bomlás) [a]o = +258.0° (etanol, c=0.1) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ ; 9.20 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.2 Hz, 5.9 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 3H), 5.42 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=7.3 Hz, 18.3 Hz, 1H) 2.72 (d, J=18,3 Hz, 1H).

Elemanalízis a <3ΐ2Ηΐ3Ν3θ3 képlet szerint:

Számított: C: 58.29; H: 5.30; N: 16.99

Mért: C: 58.11; H: 5.45; N: 16.41.

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy a képletben az Ar csoport jelentése:

1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, 2-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxicsoport, halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(2-8 szénatomos alkil)-aminocsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, karboxicsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, fenoxicsoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, feniltio-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint fenil-szulfinil-csoport, amely az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport,

-5 5 ·· « · *

1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom; valamint (b) furilcsoport, benzo[b]furil-csoport, tienilcsoport, benzo[b]-tienil-csoport, piridilcsoport és kinolilcsoport, amelyek az alábbiak közül 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesítettek lehetnek; 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, fenilcsoport, amely az alábbiak közül ugyancsak 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet; 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, fenoxicsoport, amely az alábbiak közül ugyancsak 1-3 szubsztienssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom, valamint feniltio-csoport, amely az alábbiak közül szintén 1-3 szubsztituenssel tetszőlegesen helyettesített lehet: 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halo-alkoxi-csoport, cianocsoport és halogénatom;

X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkenilén-csoport, -(CHR'<)_m-Q¹-(CHR2)_n- csoport, -O-(CHR¹ )j-Q²- csoport és (CHR1)-O-N= csoport, ahol az N= molekularész az alkén gyűrűhöz kapcsolódik, és ahol a jelentése O, S, SO, SO2, NR3, CH=N-0 vagy CO; Q2 jelentése O, S, SO, SO2 vagy NR^, valamint R\ r2 és R3 mindegyike hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport, m és n mindegyike 0 és 4 közötti egész szám, j pedig 1 és 4 közötti egész szám;

jelentése 1 vagy 2 egész szám;

-36• ·«·

Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; valamint M jelentése hidrogénatom, valamely gyógyszerészetlleg elfogadott kation vagy gyógyszerészetlleg elfogadott, metabolikusan lehasítható csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyüiet esetében az Ar csoport az (a)-csoportból kerül kiválasztásra, az Y és Z csoportok mindegyike hidrogénatom, p jelentése 1, valamint M jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyszerészetlleg elfogadott kation.

3. A 2. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy az Ar jelentése fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, ciano-fenil-csoport, bifenilcsoport vagy fluor-fenoxi-fenil- csoport és X jelentése oxigénatom, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz.

4. A 2. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy az Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor-fenil-csoport és X jelentése -CH=N-O- csoport, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz.

5. A 2. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy az Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor-fenilcsoport és X jelentése -O-N= csoport vagy -CH2-O-N= csoport, amely 4-es helyzetben kapcsolódik a 2-ciklopentén gyűrűhöz.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:

A/-{(1R,4R)-transz-4-(4-fluor-fenoxi)-2-ciklopentén-1-il}-A/-hidroxi-karbamid;

Λ/-{(1 R,4R)-transz-4-[3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi]-2-ciklopentén-1-il}-A/-hidroxi-karbamid; A/-{(1S,4R)-cisz-4-[3-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi]-2-ciklopentén-1-il}-N-hidroxi-karbamid;

-579 9 • ·♦· « • 9 ··«

N-{( 1 R)-4-benziloxi-imino-2-ciklopentén-1 -il}-A/-hidroxi-karbamid; és

Λ/-{(1 R)-4-(4-fluor-benziloxi-imino)-2-ciklopentén-1-il}-A/-hidroxi-karbamid.

7. Gyógyszerkészítmény emlősök olyan megbetegedéseinek kezelésére, amelyeknél az 5-lipoxigenáz inhibitorra van szükség, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadott hordozót tartalmaz.

8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyulladásos megbetegedés, az allergia és a cardiovascularis betegség kezelésére alkalmasak.