FI113643B - Aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-iminosykloalkenyylihydroksiureat 5-lipoksygenaasin inhibiittoreina - Google Patents
Aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-iminosykloalkenyylihydroksiureat 5-lipoksygenaasin inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI113643B FI113643B FI971994A FI971994A FI113643B FI 113643 B FI113643 B FI 113643B FI 971994 A FI971994 A FI 971994A FI 971994 A FI971994 A FI 971994A FI 113643 B FI113643 B FI 113643B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclopenten
- fluorophenoxy
- hydroxyurea
- trans
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 cyano, phenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 1-hydroxy-1-[(1R)-4-phenylmethoxyiminocyclopent-2-en-1-yl]urea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 1-[(1R)-4-[(4-fluorophenyl)methoxyimino]cyclopent-2-en-1-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=C(F)C=C1 BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 7
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 6
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N [(1r)-4-oxocyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=C1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- GULNLSGTYCQLLM-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxycyclopentan-1-one Chemical compound O[C@@H]1CCC(=O)C1 GULNLSGTYCQLLM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N carboxy(hydroxy)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(O)C(O)=O GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVZEDIBUZMQOR-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CCCC1 MBVZEDIBUZMQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
113643
Aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-iminosykloalkenyylihyd-roksiureat 5-lipoksygenaasin inhibiittoreina
Tekninen ala Tämä keksintö koskee uusia aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-5 iminosykloalkenyylihydroksiureayhdisteitä. Esillä olevan keksinnön yhdisteet inhibitoivat 5-lipoksygenaasientsyymin toimintaa ja ovat hyödyllisiä tulehdus-tauteihin, kuten tulehduksellisen suolistotaudin ja nivelreuman, allergian ja sy-dänverisuonitautien estämisessä, hoidossa tai lievittämisessä nisäkäspotilailla, esim. ihmispotilaalla. Tämä keksintö koskee myös näitä yhdisteitä sisältäviä ίο farmaseuttisia koostumuksia.
Tekniikan tausta
Arakidonihapon tiedetään olevan useiden sisäsyntyisten aineenvaihduntatuotteiden, prostaglandiinien prostasykliinit mukaan lukien, trombok-saanien ja leukotrieenien biologinen edeltäjäyhdiste. Ensimmäinen vaihe ara-15 kidonihapon aineenvaihdunnassa on arakidonihapon ja lähisukuisten tyydyt-tymättömien rasvahappojen vapautuminen solukalvon fosfolipideistä fosfoli-paasi A2:n vaikutuksesta. Vapaat rasvahapot metaboloituvat sitten joko syklo-oksygenaasin avulla tuottaen prostaglandiineja ja tromboksaaneja tai lipoksy-genaasin avulla tuottaen hydroperoksirasvahappoja, jotka voivat edelleen me-20 taboloitua leukotrieeneiksi. Leukotrieenit ovat kietoutuneet tulehdustautien, ku-ten nivelreuman, kihdin, astman, vähäverisyydestä johtuvan reperfuusiovam-man, psoriasiksen ja tulehduksellisten suolistotautien patofysiologiaan. Minkä tahansa lääkkeen, joka inhibitoi lipoksygenaasia, odotetaan aikaansaavan ;·, merkittävän uuden hoidon sekä akuuteille että kroonisille tulehdustiloille.
* · · 2 5 5-lipoksygenaasin inhibiittoreita koskevan katsausartikkelin suh- ’·' * teen, katso H. Masamune ja L. S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal
Chemistry. 24 (1989), sivut 71-80 (Academic Press). Aivan viime aikoina on paljastettu lisäesimerkkejä 5-lipoksygenaasin inhibiittoreista kansainvälisissä patenttijulkaisuissa nro WO 94/14 762 ja WO 92/9 566.
• · · • · 113643 2
Keksinnön lyhyt selostus
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joiden kaava on
OM
5 ,(CH2)p N NHZ
ϊψ Ϊ jossa ίο Ar on valittu ryhmästä (a) fenyyli ja bifenyyli, jotka voivat olla substituoituja substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni, syaani, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, ja fenoksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla; X on valittu ryhmästä -Q1- ja -(CHR1)-0-N=, jolloin N= -ryhmä on is liittynyt sykloalkeenirenkaaseen; ja jolloin Q on O tai CH=N-0; ja R1 on vety; pon 1; Y on vetyatomi tai CM-alkyyli; Z on vety; ja 20 M on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät inhibitoimaan 5- lipoksygenaasin toimintaa. Sen vuoksi nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä lääke- ν' : tieteellisen tilan hoidossa, johon tarvitaan 5-lipoksygenaasin inhibiittoria nisä- :T: käspotilaalla, esim. ihmispotilaalla. Yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä tuleh- ·:··· 25 dustautien, kuten tulehduksellisen suolistotaudin ja nivelreuman, allergian ja j\t sydänverisuonitautien hoidossa.
Näin ollen esillä oleva keksintö kohdistuu myös farmaseuttiseen koostumukseen, jolla hoidetaan lääketieteellistä tilaa, johon tarvitaan . 5-lipoksygenaasin inhibiittoria, esim. tulehdustauteja, kuten tulehduksellista ’;;; 30 suolistotautia ja nivelreumaa, allergiaa ja sydänverisuonitauteja nisäkäspotilail- • · la, esim. ihmispotilaalla, joka koostumus sisältää tehokkaan määrän tämän ; \: keksinnön yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
» * » ·
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus !:* Tässä käytettynä sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi" /·· 35 viittaa myrkyttömiin kationeihin, jotka perustuvat alkali- ja maa-alkali- 113642 3 metalleihin, kuten natrium-, litium-, kalium-, kalsium- ja magnesiummetalleihin sekä niihin kationeihin, jotka perustuvat myrkyttömiin ammonium- ja kvater-näärisiin ammoniumioneihin, kuten ammonium-, etyyliammonium-, dietyy-liammonium-, trietyyliammonium-, tetraetyyliammonium-, tetrametyyliammoni-5 um- ja tetrabutyyliammoniumioneihin.
Haloatomeihin kuuluvat kloori-, bromi-, jodi- ja fluoriatomit, edullisesti fluoriatomi.
Edellä esitetyssä kaavassa (I) Ar on edullisesti (a), Y ja Z ovat molemmat vetyatomeja, p on 1 ja M on vetyatomi tai farmaseuttisesti hyväksyttä-lo vä kationi.
Edullisemmin Ar on fenyyli-, fluorifenyyli-, syaanifenyyli-, bifenyyli-tai fluorifenoksifenyyliryhmä ja X on O, joka on liittynyt 2-syklopenteenirenkaan 4-asemaan; Ar on fenyyli- tai fluorifenyyliryhmä ja X on -CH=N-0- , joka on kiinnittynyt 2-syklopenteenirenkaan 4-asemaan; tai Ar on fenyyli- tai fluorife-15 nyyliryhmä, ja X on -CH2-0-N=, joka on liittynyt 2-syklopenteenirenkaan 4-asemaan.
Yksittäisten yhdisteiden edullisin ryhmä sisältää: N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hyd- roksiurean; 2 0 N-{(1R,4R)-trans-4-[3-(4-fluorifenoksi)fenoksi]-2-sykIopenten-1-yyli}- N-hydroksiurean; N-{(1S,4R)-cis-4-[3-(4-fluorifenoksi)fenoksi]-2-syklopenten-1-yyli}-N- hydroksiurean; ·’: N-{(1 R)-4-bentsyylioksi-imino-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydrok- 25 siurean;ja :·, N-{(1R)-4-(4-fluoribentsyylioksi-imino)-2-syklopenten-1-yyli}-N- • »· hydroksiurean.
* Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lukuisilla synteettisillä menetelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja. Tyypillisiä menettelyjä hahmotel- » 1 · ···: 30 laan seuraavassa. Eräässä toteutusmuodossa kaavan (I) yhdisteet (M=H) valmistetaan kaaviossa 1 hahmoteltujen reaktiovaiheiden mukaisesti. Ar, X, Y, '. _: Z ja p ovat samoja kuin edellä määriteltiin.
• S » * » · * · 113643 4 s jtf-- ιψτ (H) (I) 10 Kaavio 1
Kaaviossa 1 hydroksyyliamiinia (II) käsitellään sopivalla trialkyylisi-lyyli-isosyanaatilla tai alemmalla alkyyli-isosyanaatilla, jolla on kaava ZNCO, reaktiolle inertissä liuottimessa, tavallisesti ympäristön lämpötilasta refluksointi-15 lämpötilaan. Reaktiolämpötila on edullisesti välillä 20-100 °C. Sopivia liuottimia, jotka eivät reagoi reagenssien ja/tai tuotteiden kanssa, ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, metyleenikloridi tai bentseeni.
Vaihtoehtoisessa menettelyssä käytetään käsittelyä (II) kaasumaisella kloorivedyllä reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolu-20 eenissa ja sen jälkeen käsittelyä fosgeenilla. Reaktiolämpötilat ovat tavallisesti ympäristön lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 25 - 80 °C. Välituotteena olevaa karbamoyylikloridia ei eristetä, vaan se saatetaan (in situ) ν’: reaktioon vesipitoisen ammoniakin tai amiinin ZNH2 kanssa.
: Tämän menettelyn muunnoksessa (Z=H) yhdisteen (II) happoli- *:·: 25 säyssuolan annetaan reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa alkalimetallisy- anaattia, kuten kaliumsyanaattia vedessä. Näin saatu kaavan (I) tuote eriste-tään standardimenetelmin ja puhdistus voidaan saavuttaa tavanomaisin kei- • > » noin, kuten uudelleenkiteytyksellä ja kromatografialla.
Edellä mainittu hydroksyyliamiini (II) voidaan valmistaa standardi *;;; 30 synteettisillä menettelyillä vastaavasta karbonyyliyhdisteestä, ts. ketoni- tai al- koholiyhdisteestä. Esimerkiksi sopiva karbonyyliyhdiste konvertoidaan oksii-mikseen ja pelkistetään sitten vaadituksi hydroksyyliamiiniksi (II) sopivalla pel-:*": kistysaineella (ks. esimerkiksi R. F. Borch et ai., J. Am. Chem. Soc., S3, 2897, 1971). Valittavia pelkistysaineita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta nat-35 riumsyaaniboorihydridi ja boraanikompleksit, kuten boraani-pyridiini, boraani- > > · • i » # · 113643 5 trietyyliamiini ja boraani-dimetyylisulfidi, mutta myös trimetyylisilaania trif-luorietikkahapossa voidaan käyttää.
Sopiva karbonyyliyhdiste, ts. syklopentenonit tai sykloheksenonit voidaan valmistaa lukuisilla eri lähestymistavoilla (ks. WO 9209 566), jotka 5 ovat alaan perehtyneiden tuntemia.
Vaihtoehtoisesti edellä mainittu hydroksyyliamiini (II) voidaan helposti valmistaa käsittelemällä vastaavaa alkoholia N,0-bis(tert.-butyylioksikar-bonyyli)hydroksyyliamiinilla Mitsunobu-tyyppisissä reaktio- olosuhteissa, mitä seuraa Ν,Ο-suojatun välituotteen happokatalysoitu hydrolyysi (esimerkiksi ίο käyttäen trifluorietikkahappoa), (ks. JP 1 045 344). Vaadittava alkoholi on helppo valmistaa vastaavan sykloalkenonin 1,2-pelkistyksellä käyttäen sopivaa pelkistysainetta, kuten natriumboorihydridiä tai natriumboorihydridi-se-riumtrikloridia tms. Vaihtoehtoisesti vaadittava alkoholi voidaan valmistaa sopivasta sykloalkeenidiolista, esimerkiksi kaupallisesti saatavasta (1S,4R)-cis-4-15 asetoksi-2-syklopenteeni-1-Olista yms standardimenettelyillä.
Edellä mainituilla tyypillisillä menettelyillä näin saatu kaavan (II) hydroksyyliamiini eristetään standardimenetelmillä ja puhdistus voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, kuten uudelleenkiteytyksellä ja kromatografialla.
Toisessa toteutusmuodossa kaavan (I) yhdisteet valmistetaan kaa- 4 5 20 viossa 2 kuvatulla tavalla. R on fenyyliryhmä ja R on fenyyli- tai alempi alkyy-liryhmä:
i' O
cJL
:T: (CH^p jv OR5 £ - -- · * I s • I · • * · > · · Γ\* 30 m
>· I
Kaavio 2 ; ·,: Tässä menetelmässä kaavan (III) yhdiste valmistetaan vastaavasta 35 alkoholista ja bis-karboksihydroksyyliamiinista, edullisesti N,0-bis(fenoksikar- 113643 6 bonyyli)hydroksyyliamiinista ja konvertoidaan sen jälkeen yhdisteeksi (I) käsittelemällä ammoniakilla, ammoniumhydroksidilla tai amiinilla, jolla on rakenne ZNH2 (A O. Stewart ja D.W. Brooks, J. Org. Chem., 57, 5020, 1992). Sopivia reaktioliuottimia reaktioon ammoniakin, ammoniumhydroksidin tai kaavan 5 ZNH2 amiinin kanssa ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, tetrahydrofuraa-ni, bentseeni yms, vaikka reaktio voidaan suorittaa ilman keraliuotinta, ts. pelkässä vaadittavassa amiinissa. Reaktiolämpötilat ovat tyypillisesti ympäristön lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen. Näin saatu kaavan (I) tuote eristetään standardimenetelmin ja puhdistus voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin ίο kuten uudelleenkiteytyksellä ja kromatografialla.
Tämän keksinnön yhdisteet voivat esiintyä stereoisomeerisissa muodoissa yhden tai useamman kiraalisen keskuksen läsnäolon ansiosta. Esillä oleva keksintö käsittää kaikki tällaiset stereoisomeerit mukaan lukien enantiomeerit, diastereomeerit ja seokset. Kaavan yhdisteiden yksittäiset iso-15 meerit voidaan valmistaa lukuisilla alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa kiraalisella synteesillä optisesti aktiivisista lähtöaineista. Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa derivatoimalla kaavan (I) yhdiste kiraalisella apuaineella, mitä seuraa saadun diastereomeerisen seoksen erottaminen ja apuryhmän poisto halutun isomeerin aikaansaamiseksi, tai 20 erottaminen käyttäen kiraalista liikkumatonta faasia.
Esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-;:· syttävät suolat valmistetaan helposti saattamalla mainitut yhdisteet kosketuk siseen stökiömetrisen määrän kanssa, myrkyttömän kationin kyseessä ollen, sopivaa metallihydroksidia tai -alkoksidia tai -amiinia joko vesiliuoksessa tai 25 sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Myrkyttömän happosuolan kyseessä ol-.. Ien voidaan käyttää sopivaa mineraali- tai orgaanista happoa joko vesiliuok- sessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Suola voidaan sitten saada • » · **' ' puhdistamalla tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan I yhdisteet inhibitoivat 5-lipoksygenaasientsyymin aktiivi- 30 suutta. Kaavan I yhdisteiden kyky inhibitoida 5-lipoksygenaasientsyymiä tekee S, S niistä hyödyllisiä niiden oireiden hillitsemisessä, joita arakidonihaposta peräisin , . : olevat sisäsyntyiset aineenvaihduntatuotteet aiheuttavat nisäkäspotilaassa, ,'·[ erityisesti ihmispotilaassa. Yhdisteet ovat tämän vuoksi arvokkaita sellaisten * · ! ‘ tautitilojen estämisessä ja hoidossa, joissa aiheuttava tekijä on arakidonihapon
35 aineenvaihduntatuotteiden kertyminen; esim. allerginen keuhkoputkiastma, ' *.: ihosairaudet, nivelreuma, luuniveltulehdus ja veritulppa. Näin ollen kaavan I
113643 7 yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erityistä käyttöä tulehdustautien hoidossa tai lievittämisessä ihmispotilaalla.
Kaavan I yhdisteiden kyky inhibitoida lipoksygenaasientsyymin aktiivisuutta voidaan osoittaa in vitro ja in vivo seuraavilla standardimenettelyillä.
5 1) In vitro -määritys käyttäen hepariinisoitua ihmisen kokoverta (HWB)
Inhibitointi on osoitettu in vitro käyttäen hepariinisoitua ihmisen kokoverta (British Journal of Pharmacology: (1990) 99, 113-118), jossa menetelmässä määritetään mainittujen yhdisteiden inhibitoiva vaikutus arakidoniha-pon 5-lipoksygenaasi(LO)-metaboliaan. Terveiltä luovuttajilta saadun hepa-10 riinisoidun ihmisen kokoveren jakeita (1 ml) esihaudottiin yhdessä dimetyyli-sulfoksidiin liuotettujen lääkkeiden kanssa (loppuväkevyys 0,1 %) 10 minuuttia 37 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin kalsiumionoforia A21387 (60 pmol) ja Hepa-rapid-valmistetta (2,5 %, Sekisui Chemical Co., Ltd., Japaneja haudontojajatkettiin vielä 30 min. Reaktiot päätettiin nopealla jäähdytyksellä jäähauteella. is Heparapid-valmisteen aiheuttamat verihyytymät poistettiin sentrifugoimalla. Asetonitriiliä (ACN, 1,5 ml) ja PGB2:a (200 ng sisäisenä standardina) lisättiin yläpuolisiin nesteisiin. Näytteitä sekoitettiin Voltex-sekoittimella ja saostuneet proteiinit poistettiin sentrifugoimalla. Yläpuoliset nesteet laimennettiin 15 %:n ACN-pitoisuuteen vedellä ja siirrettiin esipestyn Sep-Pak C18-patruunan (Wa-20 ters Associates, Milford, MS, USA) päälle ja arakidonaatin aineenvaihdunta- ··· tuotteet eluoitiin 40 ml:lla 70-%:ista metanolia. Metanoliuute haidutettiin ja • ·« * jäännös muodostettiin uudelleen 250 pl:aan 67 %:sta ACN.a.
ACN-uudelleenmuodostustuotteet (100 μΙ) ruiskutettiin käänteis-‘ . faasisen C18-kolonnin (Wakosil 5C18, 4,6 x 150 mm, Wako Pure Chemical In- 25 dustries Ltd., Japani) päälle. Kolonnin lämpötila oli 40 °C. HPLC-analyysi suo- i » : ritettiin Hewlett Packard 1090M-mallisella HPLC-systeemillä. Kromatografia • * · ' suoritettiin gradienttieluoinnilla käyttäen kahta eri liikkuvaa faasia (liikkuva faa si A koostui 10 %:sta ACN:a, 0,1 %:sta trifluorietikkahappoa ja 0,05 %:sta tri-‘ ·* etyyliamiinia; liikkuva faasi B koostui 80 %:sta ACN.a, 0,1 %:sta trifluorietikka- 30 happoa ja 0,05 %:sta trietyyliamiinia). Kumpaakin liikkuvaa faasia pirskotettiin ' ; jatkuvasti heliumilla. HPLC-gradientti ohjelmoitiin seuraavasti (jossa A+B = > ·
/ 100): 0-9,7 min, lineaarinen gradientti 35 %:sta 100 %:iin liikkuvaa faasia A
virtausnopeudella 1 ml/min. Eluoituvien tuotteiden piikit määritettiin UV-, absorbanssilla (LTB4 ja PGB2 aallonpituudella 275 nm; HHT ja 5-HETE aal- : 35 lonpituudella 235 nm) ja korjattiin PGB2:n talteenoton avulla. Lineaarista reg ressiota käytettiin IC50-arvojen arvioimiseen.
113643 8
Seuraavissa esimerkeissä kuvatut kaavan I yhdisteet testattiin edellä mainitussa määritystavassa ja niillä osoitettiin olevan kykyä inhibitoida 5-lipoksygenaasiaktiivisuutta.
2) In vivo -systeemi, jolla mitataan suun kautta annetun koeyhdisteen 5 vaikutuksia verihiutaletta aktivoivan tekijän (PAF) aiheuttamaa kuoletta-vuutta vastaan hiirillä
Koeyhdisteiden in vivo -voimakkuus niiden suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen ICR-hiirille (koiras) määritettiin käyttäen PAF-kuo-lettavuusmääritystä samalla tavoin kuin on kuvattu seuraavissa artikkeleissa: ίο J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb ja J. S. Clark, Prostaglandins. 30, 545 (1985); M. Criscuoli ja A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90. 203 (1987); ja H. Tsu-noda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama ja K. Katayama, Prostaglandins Leu-kotrienes and Essential Fatty Acids. 39, 291 (1990). PAF:a liuotettiin 1,2 pg/ml pitoisuus 0,05 mg/ml propranololi/suolaliuokseen, joka sisälsi 0,25 % naudan 15 seerumialbumiinia (BSA) ja sitä ruiskutettiin suonensisäisesti hiiriin 12 pg/kg:n annos. Kuolleisuus määritettiin 1 tunti PAF:n ruiskuttamisen jälkeen. 5-LO-inhibiittoreiden vaikutuksen tutkimiseksi yhdistettä liuotettiin 5-%:iseen 80-valmistetta sisältävään 5-%:iseen EtOH-suolaliuokseen ja sitä annettiin suun kautta (0,1 ml/10 g) 45 min ennen PAF:n ruiskuttamista. Lineaarista regressio-20 ta käytettiin ED50-arvojen arvioimiseen.
·· Edellä kuvattujen eri tautitilojen hoitamiseksi tämän keksinnön kaa-
• 1 I I
van I yhdisteitä annettiin ihmispotilaalle joko pelkästään tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimentimien kanssa far- * . maseuttisessa koostumuksessa standardi farmaseuttisen käytännön mukai- ,* 25 sesti. Yhdisteitä voidaan antaa erilaisilla tavanomaisilla antamistavoilla, kuten * * : ” suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja sisäänhengityksen avulla.
*·* * Kun yhdistettä annetaan suun kautta tulehdustilan hoitamiseksi ihmispotilaalle, annosalue on noin 0,1 -10 mg/kg hoidettavan potilaan kehon painoa päiväs- , sä, edullisesti noin 0,5-10 mg/kg kehon painoa päivässä yhtenä tai jaettuina : 30 annoksina. Jos halutaan käyttää ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista, ' . tehokas annos on noin 0,1 -1,0 mg/kg hoidettavan ihmispotilaan kehon pai- • · noa päivässä. Joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen käyttää näiden rajo- » jen ulkopuolella olevia annoksia, sillä annokset vaihtelevat välttämättä poti-:· lasyksilön iän ja reaktion mukaan samoin kuin potilaan oireiden tyypin ja anka- .· 35 ruuden ja kulloinkin annettavan yhdisteen voimakkuuden mukaan.
9 113643
Suun kautta annettavaksi tämän keksinnön yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa esimerkiksi tablettien, pul-vereiden, pastillien, siirappien, kapseleiden, vesiliuoksen tai -suspension muodossa. Oraaliseen käyttöön tarkoitettujen tablettien kyseessä ollen yleisesti 5 käytettäviä kantoaineita ovat laktoosi ja maissitärkkelys. Edelleen voiteluaineita kuten magnesiumstearaattia lisätään yleisesti. Kapselien kyseessä ollen hyödyllisiä laimentimia ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Kun oraaliseen käyttöön vaaditaan vesisuspensiota, aktiivinen aineosa yhdistetään emuloiviin ja suspendoiviin aineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus-10 ja/tai mausteaineita. Lihaksensisäistä, vatsaontelonsisäistä, ihonalaista ja suonensisäistä käyttöä varten valmistetaan tavallisesti aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia ja liuosten pH tulisi säätää ja puskuroida sopivasti. Suonensisäistä käyttöä varten liuotteen kokonaisväkevyyttä on säädettävä valmisteen tekemiseksi isotoniseksi. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti tehokkaita yhdis-15 teitä on läsnä tällaisissa annostusmuodoissa 5-70 paino-%:n pitoisuustasot, edullisesti 10-50 paino-%.
Esimerkit
Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä. On kuitenkin ymmärrettävä, ettei keksintö rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksi-20 tyiskohtiin.
··. Sulamispisteet mitattiin BCichi-sulamispistelaitteella (535) ja ne ovat korjaamattomia. Optiset kiertokulmat saatiin Jasco DIP-370-polarimetrillä. Kaikki NMR-spektrit mitattiin CDCI3:ssa JEOL NMR-spektrometrilla (JNM- . GX270, 270 MHz) ellei toisin mainita ja piikkien asemat ilmoitetaan miljoonas- • » 25 osina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista. Piikkien muodot merkitään seu- • » ;>t” raavasti: s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, kvint. = kvintetti, m = : multipletti, br = leveä.
Käytetään seuraavia lyhenteitä: Boc = tert.-butoksikarbonyyli, DMF = dimetyyliformamidi, DMSO = dimetyylisulfoksidi, THF = tetrahydrofu-30 raani, TFA = trifluorietikkahappo.
» » • I · * » · * · < · * < k 10 1 13643
Esimerkki 1 N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea (1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyliasetaatti (vaihe A):
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-fluorifenolia (0,785 g; 7 mmol), 5 (1R, 4R)-cis-4-asetoksi-2-syklopenteeni-1-olia (1 g; 7,03 mmol) ja trifenyylifos-fiinia (2,02 g; 7,7 mmol) kuivassa THF:ssa (20 ml), lisättiin di-iso-propyyliatsodikarbosylaattia (DPAD; 1,56 g; 7,7 mmol) huoneenlämpötilassa (rt). Kun seosta oli sekoitettu yli yön, haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Saatu jäännös puhdistettiin paisuntakromatografisesti eluoiden etyyliase-10 taatti-n-heksaanilla (1:20), jolloin saatiin 1,55 g (94 %) alaotsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDCIg) δ; 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,82 (m, 1H), 5,44 - 5,38 (m, 1H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
(1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-oli (vaihe B): is Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1R,4R)-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklo- penten-1-yyliasetaattia (1,55 g; 6,56 mmol) metanolissa (10 ml), lisättiin KOH:a (0,65 g; 9,84 mmol) vedessä (8 ml) huoneenlämpötilassa. 15 minuutin sekoituksen jälkeen haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (70 ml) ja koko liuos pestiin vedellä (50 ml), suolaliuok-20 sella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin • · ·' 1,25 g (98 %) alaotsikon yhdistettä.
0': 1H-NMR (CDCIg) 5; 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 0': 8,8 Hz, 2H), 6,18-6,12 (m, 2H), 5,44-5,42 (m, 1H), 5,14-5,08 (br.s, 1H), ·:··: 2,33 (ddd, J = 2,9 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 3,3 Hz, 6,6 Hz, 25 14,3 Hz, 1 H), 1,68 (br.s, 1 H).
• « · (1R,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yylibentsoaatti (vaihe C):
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-·;;; syklopenten-1-olia (0,62 g; 3,2 mmol) THF:ssa (12 ml), lisättiin trifenyylifosfii- ·· nia (0,92 g; 3,51 mmol), bentsoehappoa (0,43 g; 3,51 mmol) ja DPAD:a ; 30 (0,71 g; 3,51 mmol) huoneenläpötilassa. Kun liuosta oli sekoitettu yli yön, haih- tuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin paisuntakromato-·, grafisesti eluoiden etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:10), jolloin saatiin 0,82 g (86 < I · ; : %) alaotsikon yhdistettä.
• I
11 113642 1H-NMR (CDCI3) δ; 8,04 (dd, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,29 - 6,23 (m, 2H), 5,88 - 5,82 (m, 1H) 5,19 - 5,15 (m, 1H), 3,08 (kvintetti; J = 7,3 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 4,4 Hz, 14,7 Hz, 1H).
5 (1S,4R)-cis-4-(4-f!uorifenoksi)-2-syklopenten-1-oli (vaihe D):
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yylibentsoaattia (0,82 g; 2,75 mmol) metanolissa (5 ml), lisättiin KOH:a (0,27 g; 4,13 mmol) vedessä (4 ml). Kun liuosta oli sekoitettu 2 tuntia, haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin 10 (50 ml) ja se pestiin vedellä (50 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,6 g alaotsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDCI3) δ; 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), is 6,14 (dd, J = 6,2 Hz, 12,8 Hz, 2H), 5,07 - 5,03 (br.s, 1H), 4,78 - 4,73 (br.s, 1H), 2,85 (dt, J = 7,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 1,78 (dt, J =4,0 Hz, 14,3 Hz, 1H) 1,79 (br.s, 1H).
N,0-bis(tert.-butoksikarbonyyli)-N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}hydroksyyliamiini (vaihe E): 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2- t syklopenten-1-olia (0,6 g; 2,75 mmol) THF:ssa (12 ml), lisättiin trifenyylifosfii-nia (0,8 g; 3,025 mmol), BocNH-OBoc:a (0,71 g; 3,025 mmol) ja DPAD:a ’·’ ’ (0,61 g; 3,025 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia, haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin paisuntakro- • · : ·* 25 matografisesti eluoiden etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:10), jolloin saatiin v : 0,689 g (62 %) alaotsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDCI3) δ; 6,96 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, ;:· 9,2 Hz, 2H), 6,17-6,13 (br.s, 1H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,55-5,48 (br.s, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 1H), 2,36 (ddd, J = 3,6 Hz, 6,6 Hz, 14,2 Hz, 1H), 2,28-2,15 ;30 (br.s, 1 H), 1,51 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea u (vaihe F): ; Liuosta, jossa oli N,0-bis(tert.-butoksikarbonyyli)-N-{(1R,4R)-trans- » · 4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}hydroksyyliamiinia (0,688 grammaa; 113643 12 1,68 mmol) ja TFA:a (1,3 ml; 16,8 mmol) CH2CI2:ssa (5 ml) sekoitettiin 3 tuntia. Haihtuvien aineiden poiston jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (80 ml) ja koko liuos pestiin kylläisellä NaHC03-liuoksella (50 ml), vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin 5 saatiin 0,35 g hydroksyyliamiinia.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä saatua hydroksyyliamiinia (0,35 g) THF:ssa (7 ml), lisättiin trimetyylisilyyli-isosyanaattia (0,3 g; 2,18 mmol) huoneenlämpötilassa. Tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin etanolia (5 ml) ja haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin uudel-lo leen etyyliasetaatti-n-heksaanista (2:1), jolloin saatiin 0,21 g (49 %) otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
Sp. 157,5 -158,5 °C (hajoaa). 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 9,03 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), is 1,94- 1,86 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C12H13N203F: C 57,14, H 5,19, N 11,11. Kokeellisesti: C 56,99, H 5,22, N 11,05.
Esimerkki 2 N-{(1S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn 20 mukaisesti käyttäen (1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olia ;i* (1S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olin sijasta vaiheessa E. Sp.
:T: 142 -143 °C (hajoaa).
1H-NMR (DMSO-dg) δ; 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03-6,01 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), ’ 25 5,20 - 5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (dt, J = 6,3 Hz,
\.. 14,6 Hz, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C12H13N203F: C 57,14, H 5,19, N
·’ 11,11. Kokeellisesti: C 56,99, H 5,22, N 11,05.
·· Esimerkki 3 N-{(1 R,4S)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -yyli}-N-hydroksiurea : 30 (1S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-oli:
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1S,4R)-cis-4-asetoksi-2-syklo-penten-1-olia (1 g; 7,03 mmol) DMF.ssa (10 ml), lisättiin imidatsolia (1,05 g; t 1 · •; :t 15,48 mmol) ja tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia (1,17 g; 7,47 mmol) huoneen- : i lämpötilassa. Yli yön tapahtuneen sekoituksen jälkeen seos kaadettiin veteen 13 113642 (50 ml). Koko seos uutettiin etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:1, 70 mlx2) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,84 g (kvantit.) (1R,4S)-cis-4-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-2-syklopenten-1-yyliasetaattia.
5 1H-NMR (CDCIg) δ; 5,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Sekoitettua suspensiota, jossa oli (1R,4S)-cis-4-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksi-2-syklopenten-1-yyliasetaattia (1,84g; 7,03 mmol) ja kaliumkarbo-10 naattia (1,46g; 10,55 mmol) metanolissa (30 ml), sekoitettiin 2 tuntia. Vettä (50 ml) lisättiin seokseen ja koko seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,65 g (kvantit.) (1R,4S)-cis-4-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-2-syklopenten-1-olia.
15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1R,4S)-cis-4-tert.-butyylidime- tyylisilyylioksi-2-syklopenten-1-olia (1,65 g; 7 mmol), 4-fluorifenolia (0,94 g; 8,4 mmol) ja trifenyylifosfiinia (2,2 g; 8,4 mmol) THF:ssa (20 ml), lisättiin DPAD:a (1,7 g; 8,4 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu yli yön, haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännöksen kromatografinen puhdistus 20 eluoiden n-heksaanilla tuotti 1,53 g (71 %) (1S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-syklopenteeniä.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,07 (s, :Y: 2H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, :*Y: 14,3 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 14,3 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 25 6H).
;·, Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-1- Y.^ (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-syklopenteeeniä (1,52 g; 4,94 mmol) kuivas- '· * sa THF.ssa (15 ml), lisättiin tetra-n-butyyliammoniumfluoridia (1-M liuos THF:ssa; 7,4 ml; 7,5 mmol) huoneenlämpötilassa. Kahden tunnin sekoituksen • *Y 30 jälkeen haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyli- > 1 » Y.: asetaattiin (100 ml), se pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivat- *, | tiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,34 g alaotsikon yh- ,·*·’ distettä.
1H-NMR (CDCI3) δ: 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, . Y 35 9,1 Hz, 2H), 6,16 (br.s, 2H), 5,46 - 5,40 (m, 1H), 5,15 - 5,09 (m, 1H), 2,34 (dq, 'M J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,17 (dq, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,64 (br.s, 1H).
113643 14 N-{(1R,4S)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea:
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti käyttäen (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -olia (1S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olin sijasta vaiheessa E.
5 Sp. 137 - 139 °C (hajoaa). 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H) 6,40 (s, 2H), 6,03-6,01 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (dt, J = 6,3 Hz, 14,6 Hz, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C12H13N203F: C 57,14, H 5,19, N 11,11. Kokeellisesti: C 57,14, H 5,21, N11.09.
ίο Esimerkki 4 N-{(1S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea:
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti käyttäen (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olia (1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1olin sijasta vaiheessa C.
is Sp. 151 -153 °C (hajoaa). H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 2H), 6,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C12H13N203F: C 57,14, H 5,19, N 11,11. Kokeellisesti: C 56,94, H 5,21; N, 11,13.
··· 20 Esimerkki 5 : T: N-{(1 R,4R)-trans-4-(4-syaanifenoksi)-2-sy klopenten-1 -yyli}-N- hydroksiurea: ·:··· Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu- j *. f ^ kaisesti käyttäen 4-syaanifenolia 4-fluorifenolin sijasta vaiheessa A.
! ·. 2 5 Sp. 162 -163 °C (hajoaa). 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 6,41-6,36 (m, 1H), ; 2,37-2,27 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C13H13N303: C 60,23, H 5,05, N 16,21. Kokeellisesti: C 60,35, H 5,06; 30 N,15,91.
• » · * S » 15 113643
Esimerkki 6 N-{(1S,4R)-cis-4-(4-syaanifenoksi)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea:
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 kuvatun menettelyn mukaisesti käyttäen (1 R,4R)-trans-4-(4-syaanifenoksi)-2-syklopenten-1-olia 5 (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olin sijasta.
Sp. 180 -181 °C (hajoaa). H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,03 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,37-5,34 (m, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta ίο C^H^NgOg! C 60,23, H 5,05, N 16,21. Kokeellisesti: C 60,54, H 5,03; N,16,07.
Esimerkki 7 N-[(1R,4R)-trans-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1-yyli]-N- hydroksiurea: is Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu kaisesti käyttäen 3-(4-fluorifenoksi)fenolia 4-fluorifenolin sijasta vaiheessa A.
Sp. 127 - 128 °C (hajoaa). [<x]D = +195,38 ° (etanoli, c = 0,127). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 7,35 - 7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15 - 5,88 (m, 2H), 5,39 (br.s, 2H), 2,35 - 2,16 (m, . 20 1H), 2,00 - 1,80 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C18H17N204F: C 62,79, •;;f H 4,98, N 8,14. Kokeellisesti: C 62,71, H 4,93, N 8,22.
• · · • » ·
Esimerkki 8 •: · ·: N-[(1 S,4R)-cis-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1 -yyli]-N- ·*·.. hydroksiurea :* *': 25 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 kuvatun menettelyn mu- kaisesti käyttäen (1 R,4R)-trans-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1-,olia (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olin sijasta.
Sp. 130-131 °C (hajoaa). [a]D = -41,07 0 (etanoli, c = 0,112). 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 7,40 - 7,05 (m, 5H), 6,80 - 6,45 (m, 3H), :M 30 6,34 (s, 2H), 6,10-5,85 (m, 2H), 5,30-5,05 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H), 1,85- 1,65 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C18H17N204F: C 62,79, H 4,98, N 8,14. Kokeellisesti: C 62,67, H 4,97, N 8,25.
• • > · 16 1 13643
Esimerkki 9 N-[(1S,4R)-cis-4-{2-tert.-butyyli-5-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1 -yyli]-N-hydroksiurea
Otsikon yhdiste valmistettiin sivutuotteena esimerkissä 8.
5 Sp. 148-151 °C. [a]D = -54,09 (c = 0,12, etanoli). 1H-NMR (DMSO- d6) δ: 8,99 (s, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5,23 - 5,13 (m, 2H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). IR (KBr) cm'1; 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, ίο 1020, 830. Analyysi, laskemalla kaavasta C22H25N204F 1/5H20: C 65,40, H 6,34, N 6,93. Kokeellisesti: C 65,34, H 6,28, N 7,22.
Esimerkki 10 N-[(1R,4S)-cis-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1-yyli]-N- hydroksiurea is Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 3 kuvatun menettelyn mu kaisesti käyttäen 3-(4-fluorifenoksi)fenolia 4-fluorifenolin sijasta.
Sp. 133- 135 °C. [a]D = +35,50 (c = 0,20, etanoli). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,2 ja 8.4 Hz, 1H), 6,54 - 6,48 (m, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (d, 20 J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 2H), 2,63 (ddd, J = 7,7, 7,7 ja 13,2 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 5,8, 5,8 ja 13,2 Hz, 1H). IR (KBr) cm'1: 3300, 2900, 1635, 1610, :·: : 1500, 1200, 1140, 845, 785, 760. Analyysi, laskemalla kaavasta C18H17N204F: 0''· C, 62,79, H 4,98, N 8,14. Kokeellisesti: C 62,78, H 5,02, N 8,05.
»
Esimerkki 11 • c · . · . 25 N-[(1 S,4S)-trans-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1 -yyli]-N- • · hydroksiurea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu- kaisesti käyttäen (1S,4S)-trans-4-{3-(4-fluorifenoksi)fenoksi}-2-syklopenten-1-* ’ olia (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -olin sijasta vaiheessa C.
: .: so Sp. 163-164 °C. [a]D = -172,73° (c = 0,10, etanoli). 1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 7,35-7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (bs, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15-5,88 (m, 2H), 5,39 (bs, 2H), 2,35-2,16 (m, 1H), 2,00- 1,80 (m, 1H). IR (KBr) cm'1; 3450, 3320, 3200, 1620, 1583, 1505, 1485,
» » I
» « · * · 113643 17 1260, 1205, 1140, 1005, 830, 760, 690, 600. Analyysi, laskemalla kaavasta C.pH.7N_O.F: C 62,79, H 4,98, N 8,14. Kokeellisesti: C 62,86, H 4,99, N 8,16.
Ίο Ί t c. 4
Esimerkki 12 N-hydroksi-N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fenyylifenoksi)-2-syklopenten-1-5 yyli}urea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti käyttäen 4-fenyylifenolia 4-fluorifenolin sijasta vaiheessa A.
Sp. 178-180 °C (hajoaa). [a]D = +181,82° (c = 0,145, etanoli). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,14 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 5H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, ίο 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 2H), 6,19 - 6,14 (m, 1H), 6,00 - 5,97 (m, 1H), 5,50 - 5,38 (m, 2H), 2,36 -1,90 (m, 2H). Analyysi, laskemalla kaavasta C1ftH1QN,0C 69,44, H 6,15, N 9,00. Kokeellisesti: C 69,31, H 5,74, N 8,83.
Esimerkki 13 15 N-{(1 R,4R)-trans-4-(4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-2-syklopentenyyli-eetteri)-1 -yyli}-N-hydroksiurea 4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-(1(R),4(R)-trans-4-hydroksi-2-syklo- penten-1-yyli)eetteri:
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1S,4R)-cis-4-asetoksi-2-syklo- 20 penten-1-olia (2,33 g; 16,4 mmol), N-hydroksiftaali-imidiä (2,68 g; 16,4 mmol) v : ja trifenyylifosfiinia (4,73 g; 18 mmol) kuivassa THF.ssa (50 ml), lisättiin :T: DPAD:a (3,8 ml; 18 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu 5 ·;·'· tuntia, haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla. Tuloksena oleva jäännös ··.. puhdistettiin paisuntakromatografisesti eluoiden etyyliasetaatti-n-heksaanilla * 25 (1:4), jolloin saatiin 7,91 g (kvantit.) N-((1R,4R)-trans-4-asetoksi-2-syklopen-ten-1-oksi)ftaali-imidiä.
1H-NMR (CDCy δ: 7,85 (dd, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = ; 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 6,24 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 3,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 2,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-((1 R,4R)-trans-4-asetoksi-2- : syklopenten-1-oksi)ftaali-imidiä (9,95 g; 32,4 mmol) kuivassa CH2CI2:ssa (95 ml), lisättiin metyylihydratsiinia (1,8 ml; 32,4 mmol) - 78 °C:ssa N2:n alaisena.
. · 30 minuutin sekoituksen jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöti-' : laan ja sitä sekoitettiin vielä 1 tunti. Sakat suodatettiin pois ja suodos haihdu- 113643 18 tettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,09 g (kvantit.) 0-((1 R, 4R)-trans-4-asetoksi-2-syklopenten-1-yyli)hydroksyyliamiinia.
1H-NMR (CDCI3) δ : 6,19-6,15 (m, 1H), 6,12-6,07 (m, 1H), 5,83-5,77 (m, 1H), 5,60-4,70 (br.s, 2H), 5,03-4,96 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 5 2,30- 1,97 (m, 2H).
Seosta, jossa oli 0-((1 R,4R)-trans-4-asetoksi-2-syklopenten-1-yyli)hydroksyyliamiinia (5,09 g, 32,4 mmol) ja 4-fluoribentsaldehydiä (3,5 ml, 32,4 mmol) etanolissa (90 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Haihtuvien aineiden poiston jälkeen saatu jäännös puhdistettiin paisuntakro-lo matografisesti eluoiden etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:20), jolloin saatiin 4,35 g (51 %) 4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-((1R,4R)-trans-4-asetoksi-2-syk-lopenten-1 -yyli)eetteriä.
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,01 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25-6,12 (m, 2H), 5,87-5,48 (m, 1H), 5,50-5,48 15 (m, 1H), 2,41 (ddd, J = 2,9 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 3,3 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Seosta, jossa oli 4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-(1(R),4(R)-trans-4-asetoksi-2-syklopenten-1-yyli)eetteriä (4,35 g, 16,5 mmol) ja kaliumkarbonaattia (3,43 g, 24,8 mmol) metanolissa (80 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 1 tunti ja haihtuvat aineet poistettiin sitten haihduttamalla. Vettä (100 ml) lisättiin ja koko seos uutettiin etyyliasetaatilla (60 ml x 2), yhdistetyt orgaaniset ker->f ·:· rokset pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,59 g alaotsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,01 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 25 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,17 - 6,12 (m, 2H), 5,51 - 5,48 (m, 1H), 5,10 - 5,08 (m, 1H), 2,39 (ddd, J = 2,6 Hz, 6,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 9,0 Hz, 1 H).
• » · N-{(1R,4R)-trans-4-(4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-2-syklopentenyyli-• eetteri)-1 -yyli}-N-hydroksiurea : 30 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu- ,v : kaisesti käyttäen 4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-(1(R),4(R)-trans-4-hydroksi-2- syklopenten-1 -yyli)eetteriä (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -1; * ’ olin sijasta vaiheessa C.
, i* Sp. 150-151 °C (hajoaa). [a]D = +313,9 0 (etanoli, c = 0,1). 1H- ; \: 35 NMR (DMSO-d6) δ : 9,00 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,37 (br.s, 2H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 19 113642 (m, 2H), 2,28-1,90 (m, 2H). Analyysi, laskemalla kaavasta C13H14N303F: C 55,91, H 5,05, N 15,05. Kokeellisesti: C 56,16, H 4,91, N 15,27.
Esimerkki 14 N-{(1S,4R)-cis-4-(4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-2-syklopentenyylieet-5 teri)-1-yyli}-N-hydroksiurea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti käyttäen 4-fluoribentsaldehydioksiimi-0-(1 (R),4(R)-trans-4-hydroksi-2-syklopenten-1 -yyli)eetteriä (1 S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -olin sijasta vaiheessa E.
ίο Sp. 148 -149 °C (hajoaa). [a]D = +49,5 ° (etanoli, c = 0,1). 1H-NMR
(DMSO-d6) 8 : 9,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,2 Hz, 12,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (br.s, 2H), 6,02 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,87 (dt, J = 1,46 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,30-5,10 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 1,83 (kvint., J = 6,6 Hz, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C13H14N303F: C is 55,91, H 5,05, N 15,05. Kokeellisesti: C 56,21, H 4,89, N 15,19.
Esimerkki 15 N-{(1R)-4-bentsyylioksi-imino-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea (4R)-(E)-4-hydroksi-2-syklopentenonioksiimi-0-bentsyylieetteri: (4R)-4-asetoni-2-syklopentenoni valmistettiin hapettamalla (1S,4R)-...T 20 cis-4-asetoksi-2-syklopenten-1-olia pyridiniumdikromaatilla (PDC) (M. P.
Schneider et ai., J. Chem. Soc., Chem. Commun.. 1298 (1986)). Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4R)-4-asetoksi-2-syklopentenonia (1,56 g; 11,1 mmol) ·:··· etanolissa (22 ml), lisättiin O-bentsyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (1,77 g; :·. 11,1 mmol) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen haihtu- 25 vat aineet poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin paisuntakromato-
« t I
grafisesti eluoiden etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:10), jolloin saatiin 2,78 g , (kvantit.) 4(R)-4-asetoksi-2-syklopentenonioksiimi-0-bentsyylieetteriä.
;:f 1H-NMR (CDCI3) 6: 7,37-7,27 (m, 5H), 6,51 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 1,1 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,72 (ddd, J = 1,1 Hz, 2,2 Hz, : 30 4,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 7,0 Hz, 9,1 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = ; 12,2 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3H).
Suspensiota, jossa oli (4R)-4-asetoksi-2-syklopentenonioksiimi-0-• : bentsyylieetteriä (2,64 g; 10,8 mmol) ja kaliumkarbonaattia (2,23 g; 16,1 i mmol) metanolissa (90 ml), sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihtuvat 20 113642 aineet poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml x 2), yhdistetyt organiset kerrokset pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,33 g (kvantit.) alaotsikon yhdistettä.
5 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,40-7,26 (m, 5H), 6,52 (dd, J = 2,2 Hz, 5,5 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96 (br.s, 1H), 3,09 (dd, J = 7,0 Hz, 18,7 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 1,8 Hz, 18,7 Hz, 1H).
N-{(1R)-4-bentsyylioksi-imono-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea:
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu-10 kaisesti käyttäen (4R)-4-hydroksi-2-syklopentanonioksiimi-0-bentsyylieetteriä (1R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1-olin sijasta vaiheessa C.
Sp. 166- 170 °C (hajoaa). [a]D = +257,9° (etanoli, c = 0,15). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,56 (br.s, 2H), 6,51 (dd, J = 2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 15 (br.s, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J = 7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H),
2.67- 2,53 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C13Hi5N303: C 59,76, H
5.79, N 16,08. Kokeellisesti: C 60,01, H 5,87, N 16,08.
Esimerkki 16 N-{(1S)-4-bentsyylioksi-imino-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea ·· 20 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mu- «· · » kaisesti käyttäen (4R)-4-hydroksi-2-syklopentenonioksiimi-0-bentsyylieetteriä . : ·. (1 S,4R)-cis-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -olin sijasta vaiheessa E.
Sp. 168 -171 °C (hajoaa). [a]D = -258,2 0 (etanoli, c = 0,136). 1H-* NMR (DMSO-d6) δ : 9,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,56 (br.s, 25 2H), 6,51 (dd, J = 2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 : (br.d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J = 7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H),
2.67- 2,53 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C13H15N303: C 59,76, H
5.79, N 16,08. Kokeellisesti: C 59,83, H 5,75, N 16,01.
• ·
Esimerkki 17 30 N-{(1 R)-4-(4-fIuoribentsyylioksi-imino)-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea ...j* Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 15 kuvatun menettelyn . i mukaisesti käyttäen 0-(4-fluoribentsyyli)hydroksyyliamiinin hydrokloridia O- bentsyylihydroksyyliamiinin hydrokloridin sijasta.
113643 21
Sp. 148-149 °C (hajoaa). [α]0 = +243,75 ° (etanoli, c = 0,128). 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 9,12 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 5,9 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48-6,31 (m, 4H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 7,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H). Analyysi, laskemalla kaa-5 vasta C13H14N303F: C 55,91, H 5,05, N 15,05. Kokeellisesti: C 56,07, H 5,06, N 15,03.
Esimerkki 18 N-hydroksi-N-{(1R)-4-fenyylioksi-imino)-2-syklopenten-1-yyli}urea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 15 kuvatun menettelyn ίο mukaisesti käyttäen O-fenyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia O-bentsyyli-hydroksyyliamiinin hydrokloridin sijasta.
Sp. 156-157 °C (hajoaa). [a]D = +258,0° (etanoli, c = 0,1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,20 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (m, 3H), is 5,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 7,3 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 18,3 Hz, 1H). Analyysi, laskemalla kaavasta C12H13N303: C 58,29, H 5,30, N 16,99. Kokeellisesti: C 58,11, H 5,45, N 16,41.
« · ► » • · » • 1 » * · · ♦ ♦ » • · · • · • · · • · » ·
Claims (8)
- 22 1 13643
- 1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava OM 5 , (CH2)p ^ NHZ ιψ r jossa ίο Ar on valittu ryhmästä (a) fenyyli ja bifenyyli, jotka voivat olla substituoituja substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni, syaani, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, ja fenoksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla; X on valittu ryhmästä -Q1- ja -(CHR1)-0-N=, jolloin N= -ryhmä on 1 4 15 liittynyt sykloalkeenirenkaaseen; ja jolloin Q on O tai CH=N-0; ja R on vety; pon 1; Y on vetyatomi tai C^-alkyyli; Z on vety; ja M on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ,Ar on valittu ryhmästä (a), Y ja Z ovat molemmat vetyatomeja, p on 1 ja M on ”!# vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että • * · ' Ar on fenyyli, fluorifenyyli, syaanifenyyli, bifenyyli tai fluorifenoksifenyyli ja X on * ’ 25 O, joka on liittynyt sykloalkeenirenkaan 4-asemaan. : *·· 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että v · Ar on fenyyli tai fluorifenyyli ja X on CH=N-0, joka on liittynyt sykloalkeeniren kaan 4-asemaan. ·;· 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että • · · I
- 30 Ar on fenyyli tai fluorifenyyli ja X on -CH2-0-N=, joka on liittynyt sykloal- * ·» .* . keenirenkaan 4-asemaan. • « · ’· ’·’ 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on valittu ryhmästä • · · N-{(1 R,4R)-trans-4-(4-fluorifenoksi)-2-syklopenten-1 -yyli}-N- : 35 hydroksiurea; • · 23 113643 N-{(1R,4R)-trans-4-[3-(4-fluorifenoksi)fenoksi]-2-syklopenten-1-yyli}- N-hydroksiurea; N-{(1S,4R)-cis-4-[3-(4-fluorifenoksi)fenoksi]-2-syklopenten-1-yyli}-N- hydroksiurea;
- 5 N-{(1R)-4-bentsyylioksi-imino-2-syklopenten-1-yyli}-N-hydroksiurea; ja N-{(1R)-4-(4-fluoribentsyylioksi-imino)-2-syklopenten-1-yyli}-N- hydroksiurea.
- 7. Farmaseuttinen koostumus, joka on tarkoitettu sellaisen lääketie-lo teellisen tilan hoitoon imettäväisellä, johon tarvitaan 5-lipoksygenaasin inhibiittoria, tunnettu siitä, että se sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen farmaseuttinen koostumus, is tunnettu siitä, että lääketieteellinen tila on tulehdustauti, allergia tai sy- dänverisuonitauti. * · · • · · · • * · • · • · · » • · * I 113643 24
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9401897 | 1994-11-10 | ||
| JP9401897 | 1994-11-10 | ||
| IB9500399 | 1995-05-26 | ||
| PCT/IB1995/000399 WO1996015106A1 (en) | 1994-11-10 | 1995-05-26 | Aryloxycycloalkenyl and aryloxyiminocycloalkenylhydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI971994A FI971994A (fi) | 1997-05-09 |
| FI971994A0 FI971994A0 (fi) | 1997-05-09 |
| FI113643B true FI113643B (fi) | 2004-05-31 |
Family
ID=14098792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI971994A FI113643B (fi) | 1994-11-10 | 1997-05-09 | Aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-iminosykloalkenyylihydroksiureat 5-lipoksygenaasin inhibiittoreina |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5798383A (fi) |
| EP (1) | EP0790981B1 (fi) |
| KR (1) | KR0182321B1 (fi) |
| AR (1) | AR002239A1 (fi) |
| AT (1) | ATE184272T1 (fi) |
| AU (1) | AU690354B2 (fi) |
| BR (1) | BR9505130A (fi) |
| CA (1) | CA2205033C (fi) |
| CO (1) | CO4520227A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ282832B6 (fi) |
| DE (1) | DE69512080T2 (fi) |
| ES (1) | ES2135066T3 (fi) |
| FI (1) | FI113643B (fi) |
| GR (1) | GR3031378T3 (fi) |
| IL (1) | IL115853A (fi) |
| MX (1) | MX9703485A (fi) |
| MY (1) | MY112595A (fi) |
| NO (1) | NO305362B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ280434A (fi) |
| PE (1) | PE49596A1 (fi) |
| PL (1) | PL179023B1 (fi) |
| RU (1) | RU2119479C1 (fi) |
| SG (1) | SG44332A1 (fi) |
| TR (1) | TR199501413A2 (fi) |
| TW (1) | TW363960B (fi) |
| WO (1) | WO1996015106A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA959512B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0217294D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP7128447B2 (ja) * | 2017-02-03 | 2022-08-31 | 日産化学株式会社 | ウレア結合を有する構造単位を有するポリマーを含むレジスト下層膜形成組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3007138B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-02-07 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物 |
| US5326883A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| DE69411003T2 (de) * | 1993-04-07 | 1998-10-08 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren |
| TW448144B (en) * | 1993-08-19 | 2001-08-01 | Pfizer | Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas |
-
1995
- 1995-05-26 AT AT95918112T patent/ATE184272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 DE DE69512080T patent/DE69512080T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 CA CA002205033A patent/CA2205033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 ES ES95918112T patent/ES2135066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 EP EP95918112A patent/EP0790981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 MX MX9703485A patent/MX9703485A/es unknown
- 1995-05-26 US US08/836,452 patent/US5798383A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 WO PCT/IB1995/000399 patent/WO1996015106A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-30 MY MYPI95003267A patent/MY112595A/en unknown
- 1995-11-01 AR ARP950100014A patent/AR002239A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585395A patent/IL115853A/xx active IP Right Grant
- 1995-11-03 SG SG1995001721A patent/SG44332A1/en unknown
- 1995-11-07 PE PE1995284002A patent/PE49596A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 TW TW084111851A patent/TW363960B/zh active
- 1995-11-09 KR KR1019950040425A patent/KR0182321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 BR BR9505130A patent/BR9505130A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PL PL95311325A patent/PL179023B1/pl unknown
- 1995-11-09 NZ NZ280434A patent/NZ280434A/en unknown
- 1995-11-09 ZA ZA959512A patent/ZA959512B/xx unknown
- 1995-11-09 AU AU37764/95A patent/AU690354B2/en not_active Ceased
- 1995-11-09 CZ CZ952942A patent/CZ282832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954530A patent/NO305362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 RU RU95119414/04A patent/RU2119479C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 CO CO95053260A patent/CO4520227A1/es unknown
- 1995-11-10 TR TR95/01413A patent/TR199501413A2/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971994A patent/FI113643B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402472T patent/GR3031378T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2330894B1 (en) | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors | |
| US6677376B1 (en) | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use | |
| CA3197619A1 (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and use thereof | |
| FI113643B (fi) | Aryylioksisykloalkenyyli- ja aryylioksi-iminosykloalkenyylihydroksiureat 5-lipoksygenaasin inhibiittoreina | |
| FI114466B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksifenyylisyklopentenyylihydroksiureayhdisteiden valmistamiseksi | |
| CS201034B2 (en) | Method of producing amino acid | |
| MXPA97003485A (en) | Ariloxicicloalquenil- yariloxiiminocicloalquenilhidroxiur | |
| WO1998040344A1 (en) | 2-substituted benzoyl-cycloalkyl-1-carboxylic acid derivatives | |
| WO1999028306A1 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
| HUT74012A (hu) | Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok | |
| Žvirblis et al. | Structure‐Activity Relationship of Fluorinated Benzenesulfonamides as Inhibitors of Amyloid‐β Aggregation | |
| SI7710060A8 (en) | Process for obtaining new benzamides | |
| JP2000001433A (ja) | ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤 | |
| CN1131148A (zh) | 芳氧基环烯基-和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |