KR0182321B1 - 아릴옥시사이클로알케닐-및 아릴옥시이미노사이클로알케닐하이드록시우레아 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, Ar 은 (a) C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C2-4알콕시알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C2-8)알킬아미노, C2-6알카노일아미노, 카복시, C2-6알콕시카보닐로 임의적으로 치환된, 페닐, 나프틸 및 비페닐; 또는 임의적으로 치환된 페닐, 펜옥시, 페닐티오 또는 페닐설피닐; 또는
(b) C1-4알킬, C1-4할로알킬, 할로, C1-4알콕시, 임의적으로 치환된 페닐, 펜옥시 또는 페닐티오로 임의적으로 치환된, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 피리딜 또는 퀴놀릴이고; X는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌, -(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-,O-(CHR1)j-Q2-및 -(CHR1)-O-N= 로부터 선택되고(이때, N= 잔기는 사이클로알켄 고리에 결합되고, Q1은 O, S, SO, SO2, NR3, CH=N-O 또는 CO 이고, Q2는 O, S, SO, SO2또는 NR3이고, R1,R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬이고, m 및 n 은 각각 0 내지 4의 정수이고, j는 1 내지 4의 정수이다); p는 1또는 2의 정수이고; Y는 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C2-4알콕시알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시, 할로, 시아노 또는 아미노이고; Z는 수소 또는 C1-4알킬이고; M은 수소, 약학적으로 허용가능한 양이온 또는 약학적으로 허용가능하고 대사적으로 절단가능한 그룹이다.
또한 본 발명은 치료 효과량의 본 발명 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물에서 5-리폭시게나제 억제제를 필요로 하는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 질병은 염증성 질환, 알레르기 또는 심혈관 질환이다.
Description
본 발명은 신규 아릴옥시사이클로알케닐- 및 아릴옥시이미노사이클로알케닐 하이드록시우레아 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 5-리폭시게나제 효소의 작용을 억제하며 예컨대 사람을 포함한 포유 동물에서 염증성 장 질환 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 예방, 치료 또는 완화에 유용하다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아라키돈산은 프로스타사이클린, 트롬복산 및 류코트리엔을 포함하는 프로스타글란딘, 내생성 대사산물의 일부 화합물의 생물학적 전구물질로 알려져 있다. 아라키돈산 대사의 제1단계는 포스포리파제 A2의 작용에 의하여 막 인지질로부터 아라키돈산 및 관련 불포화 지방산이 유리되는 단계이다. 그 다음 유리 지방산은 사이클로옥시게나제에 의해 대사분해되어 프로스타글란딘 및 트롬복산을 형성하거나 또는 리폭시게나제에 의해 대사분해되어 하이드로퍼옥시 지방산을 형성하며 이는 다시 류코트리엔으로 대사분해될 수 있다. 류코트리엔은 류마티스 관절염을 포함한 염증성 질환, 통풍, 천식, 허혈성 재관류 손상, 건선 및 염증성 장 질환의 병태생리학에 관련되어 왔다. 리폭시게나제를 억제하는 약물은 급성 및 만성 염증성 질환의 새로운 유용한 치료법을 제공할 것으로 기대된다.
5-리폭시게나제 억제제에 관한 고찰은 문헌(H. Masamune L.S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989) pp 71-80, Academic Press]을 참조하기 바란다. 최근에는 국제 특허 출원 공개 제 WO94/14762 호 및 제 WO92/9566 호에서 5-리폭시게나제 억제제의 다른 예가 개시되어 있다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, Ar 은 (a) C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C2-4알콕시알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C2-8)알킬아미노, C2-6알카노일아미노, 카복시, C2-6알콕시카보닐; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페녹시; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐티오; 및 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐설피닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 페닐, 나프틸 및 비페닐; 및 (b) C1-4알킬, C1-4할로알킬, 할로, C1-4알콕시, 하이드록시; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시,C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페녹시, 및 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐티오로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 푸릴, 벤조[b]푸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 피리딜 및 퀴놀릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; X는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌, -(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-,O-(CHR1)j-Q2-및 -(CHR1)-O-N= 로부터 선택되고(이때, N= 잔기는 사이클로알켄 고리에 결합되고, Q1은 O, S, SO, SO2, NR3, CH=N-O 또는 CO 이고, Q2는 O, S, SO, SO2또는 NR3이고, R1,R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬이고, m 및 n 은 각각 0 내지 4의 정수이고, j는 1 내지 4의 정수이다); p는 1또는 2의 정수이고; Y는 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C2-4알콕시알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시, 할로, 시아노 또는 아미노이고; Z는 수소 또는 C1-4알킬이고; M은 수소, 약학적으로 허용가능한 양이온 또는 약학적으로 허용가능하고 대사적으로 절단가능한 그룹이다.
일반식 (I)의 화합물은 5-리폭시게나제의 작용을 억제할 수 있다. 그러므로 이 화합물은 예컨대 사람을 포함한 포유 동물에서 5-리폭시게나제 억제제를 필요로 하는 질병의 치료에 유용하다. 이 화합물은 특히 염증성 장 질환 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
따라서 본 발명은 또한 치료 효과량의 본 발명 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 포함한 포유 동물에서 염증성 장 질환 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환 등과 같은 5-리폭시게나제 억제제를 필요로 하는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, 약학적으로 허용가능한 양이온은 특히 이들에 한정되는 것은 아니지만 암모늄, 에틸암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라메틸암모늄 및 테트라부틸암모늄을 포함하는 4급 암모늄, 비독성 암모늄에 기초한 비독성 양이온뿐만 아니라 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 비독성 양이온을 의미한다.
대사적으로 절단가능한 그룹 은 생체내에서 절단되어 일반식 (I)의 모 분자(식중, M은 수소이다)를 형성하는 그룹을 의미한다. 대사적으로 절단가능한 그룹의 예로는 -COW, COOW, -CONH2, -CONWW', -CH2OW, -CH(W')OW, -CH2OCOW, -CH2OCO2W, -CH(W')OCO2W 라디칼(W 및 W' 는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, 페닐, 또는 C1-4알킬, 할로겐, 하이드록시, 또는 C1-4알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된다) 등을 들수 있다. 대표적인 대사적으로 절단가능한 그룹의 예로는 특히 이들에 한정되는 것은 아니지만 아세틸, 에톡시카보닐, 벤조일 및 메톡시메틸 그룹 등을 들 수 있다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 포함하며, 플루오로가 바람직하다.
상기 일반식(I)에서, Ar은 (a)가 바람직하고, Y 및 Z는 각각 수소이고, p는 1이고, M은 수소 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
좀더 바람직하게는 Ar 은 페닐, 플루오로페닐, 시아노페닐, 비페닐 또는 플루오로페녹시페닐이고, X는 2-사이클로펜텐 고리의 4-위치에 결합된 O 이고; Ar은 페닐 또는 플루오로페닐이고, X는 2-사이클로펜텐 고리의 4-위치에 결합된 -CH=N-O- 이거나; 또는 Ar은 페닐 또는 플루오로페닐이고, X는 2-사이클로펜텐 고리의 4-위치에 결합된 -O-N= 또는 -CH2-O-N= 이다.
가장 바람직한 군의 개개 화합물은: N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일)-N-하이드록시우레아; N-{(1R,4R)-트랜스-4-[3-(플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; N-{(1S,4R)-시스-4-[3-(플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; 및 N-{(1R)-4-벤질옥시이미노-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; N-{(1R)-4-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아이다.
일반식 (I)의 화합물은 기술 분야에 공지되어 있는 많은 합성 방법으로 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 하기와 같다. 일 양태에서, 일반식 (I)(M=H)의 화합물은 도식 1에 개괄된 반응 단계에 따라 제조한다. Ar, X, Y, Z 및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.
도식 1에서, 하이드록시아민 (II)는 일반적으로 주위 온도 내지 환류 온도의 반응 불활성 용매중에서 일반식 ZNCO의 저급 알킬 이소시아네이트 또는 적당한 트리알킬실릴 이소시아네이트로 처리한다. 바람직한 반응 온도는 20 내지 100℃ 이다. 반응물 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적당한 용매는 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 벤젠이다.
다른 방법은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 화합물 (II)을 염화 수소 가스로 처리한 다음 포스겐으로 처리하는 방법이다. 반응 온도는 일반적으로 주위 온도 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 25 내지 80℃이다. 중간화합물 카바모일 클로라이드는 단리하지 않고 수성 암모니아 또는 아민 ZNH2와 반응(동일 반응계에서 반응)시킨다.
이 반응의 변형(Z=H)으로서 화합물 (II)의 산 부가염을 물중의 시안산염 칼륨과 같은 알칼리 금속 시아네이트 동몰량과 반응시킬 수 있다. 얻어진 일반식 (I)의 생성물은 표준 방법으로 단리하고 재결정 및 크로마토그래피와 같은 기존 방법으로 정제할 수 있다.
상기 하이드록시아민 (II)는 대응 카보닐 화합물, 즉, 케톤 또는 알콜 화합물로부터 표준 합성 공정에 따라 제조할 수 있다. 예컨대, 적당한 카보닐 화합물을 그의 옥심으로 전환한 다음 적당한 환원제로 필수 하이드록시아민 (II)로 환원시킨다(예컨대, R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971 참조). 선택하는 환원제는 특히 이들에 한정되는 것은 아니지만 보란-피리딘, 보란-트리에틸아민, 및 보란-디메틸설파이드와 같은 보란-착체 및 나트륨 시아노보로하이드라이드이며 또한 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란을 사용할 수 있다.
적당한 카보닐 화합물, 즉 사이클로펜테논 또는 사이클로헥세논은 기술 분야에 공지된 많은 다른 방법(국제 특허출원 공개 제 9209566 호 참조)으로 제조할 수 있다.
다른 한편으로는 상기 하이드록시아민(II)는 미츠노부(Mitsunobu)-형 반응 조건하에서 대응 알콜을 N,O-비스(3급-부틸옥시카보닐)하이드록시아민으로 처리한 다음 N,O-보호된 중간 생성물을 산촉매 가수분해(예컨대, 트리플루오로아세트산을 이용)시켜 용이하게 제조할 수 있다(일본국 특허 제 1045344 호 참조). 필수 알콜은 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드-세륨 트리클로라이드 등과 같은 적당한 환원제를 이용하여 대응 사이클로알케논을 1,2-환원시켜 제조할 수 있다. 다른 한편으로는 필수 알콜은 표준 공정에 의하여 적당한 사이클로알켄 디올, 예컨대 시판중인 (1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-올로부터 제조할 수 있다.
상기 대표적인 공정에 의해 얻어진 일반식 (II)의 하이드록시아민은 표준 방법으로 단리할 수 있으며 재결정 및 크로마토그래피와 같은 기존 수단으로 정제할 수 있다.
다른 양태에서, 일반식 (I)의 화합물은 반응 도식 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 반응 도식에서 R4는 페닐이고, R5는 페닐 또는 저급 알킬이다:
이 반응에서, 일반식 (III)의 화합물은 대응 알콜 및 비스-카복시하이드록아민, 바람직하게는 N,O-비스(페녹시카보닐)하이드록시아민으로부터 제조한 다음 암모니아, 암모늄 하이드록사이드 또는 일반식 ZNH2의 아민으로 처리하여 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다(A. O. Stewart D. W. Brooks., J. Org. Chem., 57, 5020, 1992). 반응을 조-용매가 없이, 즉 필수 아민 단독으로 실시할 수 있지만 암모니아, 암모늄 하이드록사이드 또는 일반식 ZNH2의 아민과의 반응에 적합한 반응 용매는 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 벤젠 등이다. 반응 온도는 전형적으로 주위 온도 내지 용매의 비점 범위이다. 얻어진 일반식 (I)의 생성물은 표준 방법으로 단리할 수 있으며 재결정 및 크로마토그래피와 같은 기존 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심의 존재에 의하여 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 유형의 입체 이성체를 포함한다. 일반식(I) 화합물의 개개 이성체는 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 많은 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대 이들 이성체는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 키랄 합성에 의하여 제조할 수 있다. 다른 한편으로는 키랄 보조제로 일반식 (I) 화합물을 유도체화한 다음 생성된 부분입체이성체 혼합물을 분리하고 보조 그룹을 제거하여 원하는 이성체를 얻거나 또는 키랄 정지상을 이용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 비-독성 양이온의 경우에 적당한 금속 수산화물 또는 수성 용액 또는 적당한 유기 용매중의 알콕사이드 또는 아민의 화학양론적 양으로 화합물을 접촉시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 비-독성 산 염의 경우에 수성용액 또는 적당한 유기 용매중의 적당한 무기 또는 유기 산을 사용할 수 있다. 그 다음 염은 정제 또는 용매의 증발에 의하여 얻을 수 있다.
일반식 (I) 화합물은 5-리폭시게나제 효소의 활성을 가진다. 일반식 (I) 화합물이 5-리폭시게나제 효소를 억제하는 능력은 포유 동물, 특히 사람에서 아라키돈산으로부터 생성된 내생성 대사산물에 의하여 유도되는 증상을 조절하는 데 이들 화합물이 유용하게 한다. 그러므로 이 화합물은 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인이 되는 질병, 예컨대 알레르기성 기관지 천식, 피부 질환, 류마티스 관절염, 골관절염 및 혈전증의 치료 및 예방에 유용하다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 사람의 염증성 질환의 치료 또는 완화에 유용하다.
일반식 (I) 화합물이 리폭시게나제 효소의 활성을 억제하는 능력은 하기 공정에 따라 생체내 및 시험관내에서 밝혀질 수 있다.
1) 헤파린 처리된 사람 전혈(HWB)을 이용한 시험관내 분석
헤파린 처리된 사람 전혈을 이용한 시험관내 실험에서 억제 작용을 밝혔으며(British Journal of Pharmacology: (1990) 99, 113-118), 이는 아라키돈산의 5-리폭시게나제(LO) 대사에 미치는 화합물의 억제효과를 나타낸다. 건강한 혈액 제공자로부터의 헤파린 처리된 사람 전혈(1 ㎖) 분취량을 디메틸 설폭사이드중에 용해된 약물(최종 농도, 0.1%)로 37℃ 에서 10분동안 예비 배양한 다음, 칼슘 이오노포아 A21387(60 uM) 및 헤파라피드(2.5%, Sekisui Chemical Co. Ltd., 일본국)을 첨가하고 30분 더 배양하였다. 얼음욕으로 급속히 반응을 종결시켰다. 헤파라피드로 유도된 혈병을 원심분리로 제거하였다. 아세토니트릴(ACN, 1.5㎖) 및 PGB2(200 ng, 내부 표준)을 상등액에 첨가하였다. 시료를 볼텍스 혼합기로 혼합하고 침전된 단백질을 원심분리로 제거하였다. 상등액을 물로 15% ACN 까지 희석하고 예비세척된 Sep-Pak C18카드리지(Waters Associates, Milford, MS, USA)에 로딩하고 아라키도네이트 대사산물을 70% 메탄올 4㎖ 로 용출하였다. 메탄올성 추출물을 증발시키고 그 다음 잔사를 67% ACN 250 ㎕ 로 재조정하였다.
ACN 재조정액(100 ㎕)을 역상 C18칼럼(Wakosil 5C18, 4.6 × 150 ㎜, Wako Pure Chemical Industries LTD, 일본국)에 주입하였다. 칼럼 온도는 40℃이다. HPLC 분석을 휴렛 팩커드 모델 1090M HPLC 시스템에서 실시하였다. 크로마토그래피는 2개의 다른 이동상(10% ACN, 0.1% 트리플루오로-아세트산 및 0.05% 트리에틸아민으로 구성된 이동상 A; 80% ACN, 0.1% 트리플루오로아세트산 및 0.05% 트리에틸아민으로 구성된 이동상 B)을 이용한 구배 용출로 실시하였다. 각 이동상은 헬륨으로 연속적으로 살포하였다. HPLC 구배는 하기와 같이 구성하였다(A+B=100):0 내지 9.7 분, 1㎖/분의 유속으로 35 내지 100% 이동상 A의 선형 구배. 용출 생성물의 피크는 UV 흡광도(각각 275㎚ 에서 LTB4및 PGB2; 235㎚ 에서 HHT 및 5-HETE)로 정량하고 PGB2회수로 보정하였다. 선형 회귀선을 이용하여 IC50수치를 평가하였다.
하기 실시예에 기술된 일반식 (I) 화합물을 상기 분석법으로 시험한 결과 5-리폭시게나제 활성을 억제하는 능력을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.
2) 생쥐에서 혈소판 활성 인자(PAF) 유도 치사에 대한 경구 투여 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 시스템
ICR 생쥐(수컷)에 시험 화합물을 경구 투여한 후 생체내 효과를 문헌[J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb. J. S. Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M. Criscuoli and A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, 203 (1987); H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama and K. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, 291 (1990)]에 기술된 방식과 유사한 방식으로 PAF 치사 분석을 이용하여 측정하였다. PAF 는 0.25% 소혈청 알부민(BSA)을 함유하는 0.05 mg/㎖ 프로프라놀올-식염수중에 1.2㎍/㎖ 농도로 용해하고 12 ㎍/㎏ 투여량으로 생쥐에 정맥내 투여하였다. PAF 투여 1시간후에 치사율을 결정하였다. 5-LO 억제제의 효과를 조사하기 위하여, 5% 트윈 80, 5% EtOH-식염수에 화합물을 용해하고 PAF 주사 45 분전에 경구 투여(0.1㎖/10g) 하였다. 선형 회귀선을 이용하여 ED50수치를 평가하였다.
상기한 다양한 질병의 치료를 위하여 본 발명의 일반식 (I) 화합물은 표준 약학적 관행에 따라 약학 조성물중에 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 또는 단독으로 사람에 투여할 수 있다. 화합물은 경구, 비경구 및 흡입 등의 다양한 기존 투여 경로를 통하여 투여할 수 있다. 사람의 염증성 질병을 치료하기 위하여 화합물을 경구 투여할 경우, 투여량 범위는 단일 또는 분할 투여로 1 일 치료 대상 체중 ㎏당 약 0.1 내지 10 mg/㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/㎖이다. 비경구 투여가 요망될 경우, 유효 투여량은 1일 치료 대상 체중 ㎏ 당 약 0.1 내지 1.0 mg/㎏ 이다. 일부 경우, 투여량은 투여될 특정 화합물의 효능, 환자의 증상의 유형 및 정도뿐만 아니라 개개 환자의 연령 및 반응에 따라 다양할 수 있기 때문에 일부 경우에는 이들 범위를 벗어나 투여할 수 있다.
경구 투여용으로 본 발명 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 캡슐, 수용액 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분이다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제도 흔히 첨가할 수 있다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이다. 경구용으로 수성 현탁액이 필요할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합할 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여용으로, 활성성분의 멸균 용액을 일반적으로 제조하며용액의 pH는 적당하게 조절 및 완충되어야 한다. 정맥내 투여용으로, 용질의 총 농도를 조절하여 등장액을 제조한다. 일반적으로 본 발명의 치료 효과 화합물은 5 내지 70중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 농도 수준에서 이와 같은 단일 형태로 존재한다.
[실시예]
이하 실시예를 통하여 본 발명을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 특정 세부 사항에 한정되는 것이 아님을 인식하여야 한다.
융점은 뷔치(Buchi) 융점 장치(535)를 이용하여 측정하고 보정하지 않았다. 광학 회전은 JASCO DIP-370 편광계에서 측정하였다. 모든 NMR 자료는 별도 표기가 없는 한 JEOL NMR 분광계(JNM-GX270, 270 MHz)로 CDCl3에서 측정하고 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 하방 ppm 으로 표시하였다. 피크 형태는 다음과 같이 표시한다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint, 오중선, m, 다중선; br, 넓은선.
하기 약어를 사용한다: Boc, 3급-부톡시카보닐; DMF, 디메틸 포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; THF, 테트라하이드로푸란; TFA, 트리플루오로아세트산.
[실시예 1]
N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일)-N-하이드록시우레아
(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일 아세테이트(단계 A)
무수 THF(20 ㎖)중의 4-플루오로페놀(0.785 g, 7 mM), ((1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-올)(1g, 7.03 mM) 및 트리페닐포스핀(2.02 g, 7.7 mM)의 교반 용액에 실온(rt)에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(DPAD, 1.56 g, 7.7mM)을 첨가하였다. 하룻밤 교반후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:20)으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 1.55g(94%)을 얻었다.
(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 (단계 B)
메탄올(10㎖)중의 (1R,4R)-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일 아세테이트(1.55 g, 6.56 mM)의 교반 용액에 실온에서 물(8㎖)중의 KOH(0.65g, 9.84mM)을 첨가하였다. 15분 동안 교반후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시키고 전체를 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 부제 화합물 1.25g(98%)을 얻었다.
(1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일 벤조에이트(단계 C)
THF(12 ㎖)중의 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올)(0.62g, 3.2 mM)의 교반 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(0.92 g, 3.51 mM), 벤조산(0.43g, 3.51mM) 및 DPAD(0.71g, 3.51mM)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:10)으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 0.82g(86%)을 얻었다.
(1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 (단계 D)
메탄올(5㎖)중의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일 벤조에이트(0.82g, 2.75 mM)의 교반 용액에 물(4㎖)중의 KOH(0.27g, 4.13mM)을 첨가하였다. 2시간 교반후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(40㎖)로 추출하고 모여진 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 부제 화합물 0.6g을 얻었다.
N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플로오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}하이드록시아민(단계 E)
THF(12㎖)중의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올(0.6g, 2.75 mM)의 교반 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(0.8g, 3.025mM), BocNH-OBoc(0.71g, 3.025mM) 및 DPAD(0.61g, 3.025mM)을 첨가하였다. 2시간 교반후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:10)으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 0.689g(62%)을 얻었다.
N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아 (단계 F)
CH2Cl2(5㎖) 중의 N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}하이드록시아민(0.688g, 1.68mM) 및 TFA(1.3㎖, 16.8 mM)의 용액을 3시간동안 교반하였다. 휘발성 성분을 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트(80 ㎖)로 용해시키고 전체를 포화 NaHCO3용액(50㎖), 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 하이드록시아민 0.35g을 얻었다.
THF(7㎖) 중의 상기 하이드록시아민(0.35g)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.3g, 2.18mM)을 첨가하였다. 1시간동안 교반후 에탄올(5㎖)을 첨가하고 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(2:1)로부터 재결정화시켜 무색 결정 형태의 표제 화합물 0.21g(49%)을 얻었다.
[실시예 2]
N-{(1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 E의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
N-{(1R,4S)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
(1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올
DMF(10㎖)중의 (1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-올 (1g, 7.03mM)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸(1.05g, 15.48mM) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.17g, 7.47mM)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하였다. 전체를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:1, 70㎖)로 2회 추출하고 모여진 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (1R,4S)-시스-4-3 급 부틸디메틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-일 아세테이트 1.84g(정량)을 얻었다.
메탄올(30㎖)중의 (1R,4S)-시스-4-3 급-부틸디메틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-일 아세테이트 (1.84g, 7.03 mM) 및 탄산 칼륨(1.46g, 10.55mM)의 교반 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 혼합물에 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (1R,4S)-시스-4-3 급-부틸디메틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-올 1.65g(정량)을 얻었다.
THF(20㎖)중의 (1R,4S)-시스-4-3 급-부틸디메틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-올(1.65g, 7mM), 4-플루오로페놀(0.94g, 8,4mM) 및 트리페닐포스핀(2.2g,8.4mM)의 교반 용액에 실온에서 DPAD(1.7g, 8.4mM)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 n-헥산으로 용출되는 크로마토그래피로 정제하여 (1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로펜텐 1.53g(71%)을 얻었다.
무수 THF(15㎖) 중의 (1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-1-3 급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로펜텐(1.52g, 4.94 mM)의 교반 용액에 실온에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M, THF 중의 용액, 7.4㎖, 7.4 mM)을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 용해시키고 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 부제 화합물 1.34g을 얻었다.
N-{(1R,4S)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 E의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
N-{(1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 C의 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1S,4S)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 5]
N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-시아노페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 A의 4-플루오로페놀 대신에 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
N-{(1S,4R)-시스-4-(4-시아노페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1R,4R)-트랜스-4-(4-시아노페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
N-{(1S,4R)-시스-4-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 A의 4-플루오로페놀 대신에 3-(4-플루오로페녹시)페놀을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
N-{(1S,4R)-시스-4-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1R,4R)-트랜스-4-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 9]
N-{(1S,4R)-시스-4-{2-3 급-부틸-5-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
실시예 8에서 부산물로서 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
N-{(1R,4S)-시스-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-
일}-N-하이드록시우레아
4-플루오로페놀 대신에 3-(4-플루오로페녹시)페놀을 사용하여 실시예 3에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 11]
N-[(1S,4S)-트랜스-4-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-일]-N-하이드록시우레아
단계C에서 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (1S,4S)-트랜스-4-{3-(4-플루오로페녹시)페녹시}-2-사이클로펜텐-1-올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 12]
N-하이드록시-N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-페닐페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}우레아
단계 A에서 4-플루오로페놀 대신에 4-페닐페놀을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 13]
N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로벤즈알데하이드옥심-O-2-사이클로펜테닐에테르)-1-일}-N-하이드록시우레아
4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-(1(R), 4(R)-트랜스-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-일)에테르
무수 THF(50㎖) 중의 (1S,4R)-시스-4-아세톡시)-2-사이클로펜텐-1-올(2.33g, 16.4 mM), N-하이드록시프탈이미드(2.68g, 16.4mM) 및 트리페닐포스핀(4.73g, 18mM)의 교반 용액에 실온에서 DPAD(3.8㎖, 18mM)을 첨가하였다. 5시간 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산(1:4)로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R,4R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-옥시)프탈이미드 7.91g(정량)을 얻었다.
무수 CH2Cl2(95㎖)중의 N-((1R,4R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-옥시)프탈이미드(9.95g, 32.4mM)의 교반 용액에 N2하의 -78℃에서 메틸하이드라진(1.8㎖, 32.4 mM)을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 1 시간 더 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 증발시켜 O-((1R,4R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-일)하이드록시아민 5.09g(정량)을 얻었다.
에탄올(90㎖)중의 O-((1R,4R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-일)하이드록시아민 (5.09g, 32.4mM) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(3.5㎖, 32.4mM)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 휘발성 성분을 제거한 후, 생성 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:20)으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-(1(R),4(R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-일)에테르 4.35g(51%)을 얻었다.
메탄올(80㎖)중의 4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-(1(R), (4R)-트랜스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-일)에테르(4.35g, 16.5mM) 및 탄산 칼륨(3.43g, 24.8mM)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 물(100㎖)을 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트(60㎖)로 2회 추출하고 모여진 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 3.59g을 얻었다.
N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-2-사이클로펜테닐 에테르)-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 C에서의 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-(1(R), (4R)-트랜스-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-일)에테르를 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
N-{(1S,4R)-시스-4-(4-플루오로벤즈알데하이드옥심-O-2-사이클로펜테닐에테르-1-일]-N-하이드록시우레아
단계 E에서의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드 옥심 O-(1(R), (4R)-트랜스-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-일)에테르를 사용하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 15]
N-{(1R)-4-벤질옥시이미노-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
(4R)-(E)-4-하이드록시-2-사이클로펜테논 옥심-O-벤질에테르
피리디듐 디크로메이트(PDC)을 사용하여, (1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-올을 산화시켜 (4R)-4-아세톡시-2-사이클로펜테논을 제조하였다[M. P. Schneider et al., J. Chem. Soc., Chem., Commun., 1298 (1986)]. 에탄올(22㎖)중의 (4R)-4-아세톡시-2-사이클로펜테논(1.56g, 11.1mM)의 교반 용액에 실온에서 O-벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.77g, 11.1mM) 및 피리딘(1.1㎖, 11.1 mM)을 첨가하였다. 3시간동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트: n-헥산(1:10)으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (4R)-4-아세톡시-2-사이클로펜테논 옥심-O-벤질에테르 2.78g(정량)을 얻었다.
메탄올(80㎖)중의 (4R)-4-아세톡시-2-사이클로펜테논 옥심-O-벤질에테르(2.64g, 10.8mM) 및 탄산 칼륨(2.23g, 16.1mM)의 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출하고 모여진 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 부제 화합물 2.33g(정량)을 얻었다.
N-{(1R)-4-벤질옥시이미노-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 C에서의 (1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (4R)-4-하이드록시-2-사이클로펜테논 옥심-O-벤질에테르를 사용하여 실시예 1에 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 16]
N-{(1S)-4-벤질옥시이미노-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
단계 E에서의 (1S,4R)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-올 대신에 (4R)-4-하이드록시-2-사이클로펜테논 옥심-O-벤질에테르를 사용하여 실시예 1에 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 17]
N-{(1R)-4-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아
O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 15에 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 18]
N-하이드록시-N-{(1R)-4-페닐옥시이미노)-2-사이클로펜텐-1-일}우레아
O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 O-페닐하이드록시아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 15에 기술한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Claims (8)
- 하기 일반식 (I)의 화합물:상기 식에서, Ar 은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐은 각각 C1-4알킬; C1-4할로알킬; C1-4하이드록시알킬; C1-4알콕시; C1-4할로알콕시; C2-4알콕시알콕시; C1-4알킬티오; 하이드록시; 할로; 시아노; 아미노; C1-4알킬아미노; 디(C2-8)알킬아미노; C2-6알카노일아미노; 카복시; C2-6알콕시카보닐; 페닐; C1-4알킬; C1-4할로알킬; C1-4알콕시; C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐; 페녹시; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페녹시; 페닐티오; C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐티오; 페닐설피닐; 및 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐설피닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고; X는 -(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-,-O-N= 및 -(CHR1)-O-N=로부터 선택되며, 여기서 N= 잔기는 사이클로알켄 고리에 결합되고, Q1은 O, S 또는 CH=N-O 이고, R1및 R2는 각각 수소 또는 C1-4알킬이고, m 및 n 은 각각 0 내지 4의 정수이고, p는 1또는 2의 정수이고; Y는 수소 또는 C1-4알킬이고; Z는 수소 또는 C1-4알킬이고; M은 수소이거나, 또는 Na, Li, K, Ca, Mg, 암모늄, 에틸암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄, 테트라메틸암모늄 및 테트라부틸암모늄으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
- 제1항에 있어서, Ar이 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y 및 Z가 각각 수소이고, p가 1이고, M이 수소이거나 또는 Na, Li, K, Ca, Mg, 암모늄, 에틸암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄, 테트라메틸암모늄 및 테트라부틸암모늄으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 양이온인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ar이 치환되지 않은 페닐, 플루오로페닐, 시아노페닐, 치환되지 않은 비페닐 또는 플루오로페녹시페닐이고, X가 사이클로알켄 고리의 4-위치에 결합된 O인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ar이 치환되지 않은 페닐 또는 플루오로페닐이고, X가 사이클로알켄 고리의 4-위치에 결합된 -CH=N-O-인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ar이 치환되지 않은 페닐 또는 플루오로페닐이고, X가 사이클로알켄 고리의 4-위치에 결합된 -O-N= 또는 -CH2-O-N= 인 화합물.
- 제1항에 있어서, N-{(1R,4R)-트랜스-4-(4-플루오로페녹시)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; N-{(1R,4R)-트랜스-4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; N-{(1S,4R)-시스-4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; N-{(1R)-4-벤질옥시이미노-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; 및 N-{(1R)-4-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 치료 효과량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 5-리폭시게나제 억제제를 필요로 하는 포유 동물의 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 질병이 염증성 질환, 알레르기 또는 심혈관 질환인 약학 조성물.
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