CZ282832B6 - Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282832B6 CZ282832B6 CZ952942A CZ294295A CZ282832B6 CZ 282832 B6 CZ282832 B6 CZ 282832B6 CZ 952942 A CZ952942 A CZ 952942A CZ 294295 A CZ294295 A CZ 294295A CZ 282832 B6 CZ282832 B6 CZ 282832B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxyurea
- alkoxy
- haloalkyl
- cyclopenten
- Prior art date
Links
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 phenoxy, phenylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 1-hydroxy-1-[(1R)-4-phenylmethoxyiminocyclopent-2-en-1-yl]urea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 1-[(1R)-4-[(4-fluorophenyl)methoxyimino]cyclopent-2-en-1-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=C(F)C=C1 BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 abstract 3
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 abstract 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 9
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N [(1r)-4-oxocyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N (phenoxycarbonylamino) phenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NOC(=O)OC1=CC=CC=C1 PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKZSZVFGHNTFQ-ONGXEEELSA-N 1-hydroxy-1-[(1s,3s)-3-phenoxycyclopentyl]urea Chemical compound C1[C@@H](N(O)C(=O)N)CC[C@@H]1OC1=CC=CC=C1 QTKZSZVFGHNTFQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JJONMSJYRULLID-ZETCQYMHSA-N CC(=O)O[C@@H]1CC(=NO)C=C1 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=NO)C=C1 JJONMSJYRULLID-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N [(1r,4r)-4-(4-fluorophenoxy)cyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N carboxy(hydroxy)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(O)C(O)=O GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=C1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N o-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical group Cl.NOCC1=CC=C(F)C=C1 YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical group Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N pent-1-en-1-ol Chemical compound CCCC=CO LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů aryloxycykloalkenyl-a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny obecného vzorce I, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, bifenylyl, furyl, benzo|b|furyl, thienyl, benzo|b|thienyl, pyridyl nebo chinolyl, X je alkylen s 1 až 4 C, alkenylen se 2 až 4 C, -(CHR.sup.1.n.).sub.m.n.-Q.sup.1.n.-(CHR.sup.2.n.).sub.n.n.-, -O-(CHR.sup.1.n.).sub.j.n.-Q.sup.2.n.-nebo -(CHR.sup.1.n.)-O-N=, kde skupina N= je připojena k cykloalkenovému kruhu, přičemž Q.sup.1.n. je kyslík, síra, sulfinyl, sulfonyl, NR.sup.3.n., CH=N-O nebo karbonyl, Q.sup.2.n. je kyslík, síra, sulfinyl, sulfonyl nebo NR.sup.3.n., každý ze symbolů R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 C, každý ze symbolů m a n je celé číslo od 0 do 4 a j je celé číslo od 1 do 4; p je 1 nebo 2; Y je vodík, alkyl s 1 až 4 C, halogenalkyl s 1 až 4 C, alkoxy s 1 až 4C, alkoxyalkyl se 2 až 4 C, alkylthio s 1 až 4 C, hydroxy, halogen, kyano nebo amino; Z je vodík nebo alkyl s 1 až 4 C; a M je vŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení enzymu 5-lipoxygenasy a jsou užitečné při prevenci, léčbě a potlačování zánětlivých chorob, jako je zánětlivá choroba střev a rheumatoidní arthritis, alergie a kardiovaskulární choroby u savců, zejména lidí. Dále se vynález také týká farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že kyselina arachidonová je biologickým prekurzorem několika skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně porstacyklinů, thromboxanů a leukotrienů. Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je uvolňování této kyseliny a podobných nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů působením fosfolipasy A2. Volné mastné kyseliny se potom metabolizují buď působením cyklooxygenasy za vzniku prostaglandinů a thromboxanů, nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále metabolizovat na leukotrieny. O leukotrienech se předpokládá, že se uplatňují při patofyziologii zánětlivých chorob, včetně rheumatoidní arthritis, dny, astma, ischemického reperfusního poškození, psoriasis a zánětlivých chorob střev. Od každého léčiva, které inhibuje lipoxygenasu, se očekává, že bude představovat nové významné léčivo jak pro akutní, tak pro chronické zánětlivé choroby.
Přehled inhibitorů 5-lipoxygenasy poskytuje článek H. Masamune a L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academie Press). Další příklady inhibitorů 5-lipoxygenasy jsou nověji popsány v mezinárodních patentových publikacích číslo WO 94/14762 a WO 92/9566.
V mezinárodní patentové publikaci WO 93/21149 (a příslušné prioritní přihlášce, kterou je japonská publikace č. 05294921A) a dále také v japonských publikovaných přihláškách č. 05170725A a 04193857A jsou popsány různé deriváty N-hydroxymočoviny, jako inhibitory enzymu lipoxygenasy. V patentové publikaci WO 93/21149 jsou konkrétně popsány sloučeniny obecného vzorce
Ar
O
kde
Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu;
představuje alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu;
-1 CZ 282832 B6
B představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu;
m znamená celé číslo 0 nebo 1;
X představuje methylenovou nebo ethylenovou skupinu; a
M představuje atom vodíku, kation apod.
Publikace WO 93/21149 se od předloženého vynálezu liší v tom, že nearomatický kruh obsahující zbytek X je nasycený; definované sloučeniny obsahují případný můstek A mezi hydroxymočovinovým zbytkem a nearomatickým kruhem obsahujícím zbytek X a mezi Ar a nearomatickým kruhem obsahujícím skupinu X není přítomna žádná skupina (například O a -C=NO-).
ds V japonských patentových publikacích č. 05170725A a 04193857A jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
kde
Ar představuje aromatickou skupinu;
A představuje alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu;
n znamená číslo 0 nebo 1;
B představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu;
R1 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu nebo skupinu vzorce NR2R3; a
R4 představuje atom vodíku, kation apod.
Ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu obsahují výše definované sloučeniny případný můstek A mezi hydroxymočovinovým zbytkem a nearomatickým kruhem a mezi Ar a nearomatickým kruhem není přítomna žádná skupina (například O a -C=NO-).
Sloučeninám podle vynálezu se dále strukturně blíží sloučeniny popsané v mezinárodní přihlášce WO 94/22814, které však neobsahují dvojnou vazbu v kruhu, která je pro sloučeniny podle vynálezu charakteristická.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny obecného vzorce I
-2CZ 282832 B6 (I),
kde
Ar je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) fenylskupinu, naftylskupinu a bifenylylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; álkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; halogen; kyanoskupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku; alkanoylaminoskupinu se 2 až
6 atomy uhlíku; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenylthioskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen25 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; a fenylsulfinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; a (b) furylskupinu, benzo[b]furylskupinu, thienylskupinu, benzo[b]thienylskupinu, pyridylskupinu a chinolylskupinu z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogen; alkoxy35 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; a fenylthioskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CHR^m-C^-ÍCHR2),,-, -O-fCHR^-Q2- nebo -(CHR1)O-N=, kde skupina N= je připojena k cykloalkenovému kruhu, přičemž Q1 představuje kyslík, síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, skupinu NR3, CH=N-O nebo karbonylskupinu, Q2 představuje kyslík, síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu nebo skupinu NR3, každý ze symbolů R1, R2 a R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů man představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a j představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
p představuje celé číslo s hodnotou 1 nebo 2;
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu nebo aminoskupinu;
Z představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
M představuje vodík, farmaceuticky vhodný kation nebo farmaceuticky vhodnou metabolicky odštěpitelnou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou inhibovat působení 5-lipoxygenasy a jsou proto užitečné při léčbě chorob, při níž je třeba inhibovat 5-lipoxygenasu, u savčích, například humánních subjektů. Tyto sloučeniny jsou obzvláště užitečné při léčbě zánětlivých chorob, jako je zánětlivá choroba střev a rheumatoidní arthritis a dále při léčbě alergie a kardiovaskulárních chorob.
Předmětem vynálezu je dále též farmaceutický prostředek pro léčbu chorob, při níž je třeba inhibovat 5-lipoxygenasu, u savčích, například humánních subjektů, jako například pro léčbu zánětlivých chorob, jako je zánětlivá choroba střev a rheumatoidní arthritis a dále pro léčbu alergie a kardiovaskulárních chorob. Podstata takových farmaceutických prostředků spočívá vtom, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky vhodný nosič.
Pod označením „farmaceuticky vhodný kation“ se rozumějí netoxické kationty odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník a hořčík, jakož i netoxické amoniové či kvatemí amoniové kationty. Jako neomezující příklady amoniových či kvatemích amoniových kationtů je možno uvést amonium, ethylamonium, diethylamonium, triethylamonium, tetraethylamonium, tetramethylamonium a tetrabutylamonium.
Pod označením „metabolicky odštěpitelná skupina“ se rozumějí skupiny, které se odštěpují in vivo za vzniku rodičovské molekuly strukturního vzorce I, kde M představuje vodík. Jako příklady metabolicky odštěpitelných skupin je možno uvést skupiny vzorce -COW, -C00W, -CONH2, -CONWW', -CH2OW, -CH(W')OW, CH2OCOW, -CH2OCO2W nebo -CH(W')OCO2W, kde W a W' představuje vždy skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako neomezující specifické příklady reprezentativních metabolicky odštěpitelných skupin je možno uvést acetylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu a methoxymethylskupinu.
Pod označením „halogen“ se rozumí chlor, brom, jod a fluor, přičemž přednostním halogenem je fluor.
-4CZ 282832 B6
V obecném vzorci I Ar představuje přednostně některý ze zbytků uvedených v odstavci (a), Y a Z přednostně představuje vždy atom vodíku, p přednostně představuje číslo 1 a M přednostně představuje atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kation.
Ve zvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce I Ar představuje fenylskupinu, fluorfenylskupinu, kyanofenylskupinu, bifenylylskupinu nebo fluorfenoxyfenylskupinu a X představuje atom kyslíku připojený k 2-cyklopentenovému kruhu v poloze 4; nebo Ar představuje fenylskupinu nebo fluorfenylskupinu a X představuje skupinu -CH=N-O- připojenou k 2cyklopentenovému kruhu v poloze 4; nebo Ar představuje fenylskupinu nebo fluorfenylskupinu a X představuje skupinu -O-N= nebo -CH2-O-N= připojenou k 2-cyklopentenovému kruhu v poloze 4.
Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost je možno uvést:
N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]—N-hydroxymočovinu,
N-{(lR,4R)-trans-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu,
N-{(lS,4R)-cis^1—[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu,
N-[( 1 R)-4-benzyloxyimino-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovinu a
N-[(lR)-4-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat řadou různých syntetických postupů, které jsou dobře známy v tomto oboru. Reprezentativní postupy jsou uvedeny dále.
Podle jedné varianty se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde M představuje atom vodíku, způsobem znázorněným ve schématu 1, kde Ar, X, Y, Z a p mají výše uvedený význam.
Schéma 1
(Π) (D
Při způsobu znázorněném ve schématu 1 se na hydroxylamin obecného vzorce II působí vhodným trialkylsilylisokyanátem nebo nižším alkylisokyanátem obecného vzorce ZNCO v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, obvykle při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku reakční směsi. Přednostně se pracuje při teplotě 20 až 100 °C. Jako vhodná rozpouštědla, která nereagují ani s reakčními složkami, ani s reakčními produkty, je možno uvést například tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a benzen.
-5CZ 282832 B6
Při alternativním provedení tohoto postupu se na hydroxylamin obecného vzorce II působí plynným chlorovodíkem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je benzen nebo toluen, a potom se provede reakce s fosgenem. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla, například v rozmezí od 25 do 80 °C. Intermediámí 5 karbamoylchlorid se přitom neizoluje, nýbrž přímo (tj. in šitu) podrobí reakci s vodným amoniakem nebo aminem obecného vzorce ZNH2.
Jako modifikaci tohoto postupu (pro případ, kdy Z představuje atom vodíku) lze uvést postup, při němž se adiční sůl hydroxylaminu obecného vzorce II s kyselinou nechá reagovat ío s ekvimolámím množstvím kyanatanu alkalického kovu, jako je kyanatan draselný, ve vodě.
Takto získaný produkt obecného vzorce I se izoluje a čistí standardními metodami. Může se použít například překrystalování nebo chromatografie.
Výše uvedený hydroxylamin obecného vzorce II se může připravit standardními syntetickými 15 postupy z odpovídající karbonylové sloučeniny, tj. ketonu, nebo z odpovídajícího alkoholu.
Vhodná karbonylová sloučenina se například může převést na svůj oxim, který se redukuje na požadovaný hydroxylamin obecného vzorce II působením vhodného redukčního činidla (viz například R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 2897, 1971). Jako neomezující příklady redukčních činidel je možno uvést natriumkyanborhydrid a komplexy boranu, jako je komplex 20 boran-pyridin, boran-triethylamin a boran-dimethylsulfíd. Také se však může použít triethylsilanu v kyselině trifluoroctové.
Vhodné karbonylové sloučeniny, tj. cyklopentenony nebo cyklohexenony, je možno připravit řadou různých způsobů, které jsou známy odborníkům v tomto oboru (viz WO 9209566).
Alternativně se může výše uvedený hydroxylamin obecného vzorce II snadno vyrobit tak, že se na odpovídající alkohol působí N,O-bis(terc.butyloxykarbonyl)hydroxylaminem za podmínek Mitsunobuho reakce a potom se provede kysele katalyzovaná (například za použití kyseliny trifluoroctové) hydrolýza vzniklého Ν,Ο-chráněného intermediámího produktu (viz 30 JP 1045344). Požadovaný alkohol se snadno vyrobí 1,2-redukcí odpovídajícího cykloalkenonu pomocí vhodného redukčního činidla, jako je tetrahydroboritan sodný nebo kombinace tetrahydroboritanu sodného s chloridem čeřitým apod. Alternativně se může požadovaný alkohol připravit standardními postupy z vhodného cykloalkendiolu, například obchodně dostupného (1 S,4R)-cis-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-olu apod.
Hydroxylamin obecného vzorce II, který se získá výše uvedenými reprezentativními postupy, se izoluje standardními metodami, a také jeho čištění se může provádět konvenčními postupy, jako je rekrystalizace a chromatografie.
Podle další varianty se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2, kde R4 představuje fenylskupinu a R5 představuje fenylskupinu nebo nižší alkylskupinu.
-6CZ 282832 B6
Schéma 2
(III)
Při tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce III vyrobí z odpovídajícího alkoholu a bis— karboxyhydroxylaminu, přednostně N,O-bis(fenoxykarbonyl)hydroxylaminu, a potom převede na sloučeninu obecného vzorce I působením amoniaku, hydroxidu amonného nebo aminu obecného vzorce ZNH2 (A. O. Stewart a D. W. Brooks, J. Org. Chem. 57, 5020, 1992). Jako vhodná reakční rozpouštědla pro reakci s amoniakem, hydroxidem amonným nebo aminem obecného vzorce ZNH2 je například možno uvést vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzen apod., přestože se reakce může také provádět za nepřítomnosti přidaného rozpouštědla, tj. v prostředí požadovaného aminu. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla. Produkt obecného vzorce I se izoluje standardními metodami, a také jeho čištění se může provádět konvenčními postupy, jako je rekrystalizace a chromatografie.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve stereoisomerických formách díky přítomnosti jednoho nebo více chirálních center. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové stereoisomery, včetně enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí. Jednotlivé isomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravovat řadou způsobů, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tak například je možno je získat chirální syntézou z opticky aktivních výchozích látek. Alternativně je možno je vyrábět derivatizací sloučeniny obecného vzorce I chirální pomocnou skupinou, po níž se provede separace vzniklé diastereomerické směsi a odštěpení pomocné skupiny za vzniku požadovaného isomerů. Také lze použít separace pomocí chirální stacionární fáze.
Farmaceuticky vhodné soli nových sloučenin podle vynálezu s netoxickým kationtem se snadno připravují tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu nebo alkoxidu kovu nebo aminu ve vodném roztoku nebo vhodném organickém rozpouštědle. Farmaceuticky vhodné soli nových sloučenin podle vynálezu s netoxickými kyselinami se připravují tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku se stechiometrickým množstvím příslušné minerální nebo organické kyseliny ve vodném roztoku nebo v prostředí vhodného organického rozpouštědla. Příslušné soli lze potom získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I inhibují působení enzymu 5-lipoxygenasy. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat enzym 5-lipoxygenasu je činí užitečnými pro potlačování symptomů vyvolaných endogenními metabolity kyseliny arachidonové u savčích subjektů, zejména lidí. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy cenné při prevenci a léčbě takových chorobných stavů, u nichž je kauzativním faktorem akumulaci metabolitů kyseliny arachidonové, jako je například alergické bronchiální astma, kožní choroby, rheumatoidní arthrisis, osteoarthritis a thrombosa. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli nalézají tedy použití zejména při léčbě zánětlivých chorob člověka.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat působení enzymu lipoxygenasy je možno demonstrovat dále uvedenými standardními postupy in vitro a in vivo.
1. Zkouška in vitro za použití heparinizované humánní celé krve (HWB)
Zkouška inhibice in vitro za použití heparinizované humánní celé krve se provádí způsobem popsaným v British Joumal of Pharmacology: (1990) 99, 113 až 118. Při této zkoušce se stanovuje inhibiční účinnost zkoušených sloučenin na metabolismus arachidonové kyseliny působením 5-lipoxygenasy. Alikvotní vzorky heparinizované humánní celé krve (1 ml) od zdravých dárců se preinkubují s léčivy rozpuštěnými v dimethylsulfoxidu (konečná koncentrace 0,1 %) po dobu 10 minut při 37 °C. Potom se ke každému vzorku přidá vápníkový ionofor A21387 (60 μΜ) a Heparapid (2,5%, Sekisui Chemical Company Ltd., Japonsko) a pokračuje se dalších 30 minut v inkubaci. Reakce se ukončí rychlým ochlazením v ledové lázni. Krevní sraženina vzniklá působením Heparapidu se oddělí centrifugací. K supematantu se přidá acetonitril (1,5 ml) a PGB2 (200 ng, jako vnitřní standard). Vzorky se míchají za použití mixeru Voltex a vysrážené proteiny se oddělí centrifugací. Supematant se zředí vodou na koncentraci acetonitrilu 15 % a potom nanese na předem promytý sloupec Sep-Pak C13 (Waters Associates, Milford, MS, USA) a arachidonátové metabolity se eluují 4 ml 70 % methanolu. Methanolický extrakt se odpaří a zbytek se rekonstituuje pomocí 250 μΐ 67% acetonitrilu.
Acetonitrilový rekonstituent (100 μΐ) se nastříkne na sloupec s obrácenými fázemi Cis (Wakosil 5C18, 4,6 x 150 mm, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japonsko). Teplota sloupce je 40 °C. Analýza HPLC se provádí za použití systému HPLC Hewlett Packard model 1090M. Při chromatografii se používá gradientově eluce za použití dvou různých mobilních fází (mobilní fáze A obsahuje 10% acetonitrilu, 0,1% trifluoroctové kyseliny a 0,05% triethylaminu a mobilní fáze B obsahuje 80% acetonitrilu, 0,1% kyseliny trifluoroctové a 0,05% triethylaminu). Obě mobilní fáze se průběžně proplachují héliem. Gradient HPLC je naprogramován takto (A + B = 100): rozmezí od 0 do 9,7 minuty se používá lineárního gradientu od 35 do 100 % mobilní fáze A při průtoku 1 ml/min. Píky eluovaných produktů se kvantitativně stanovují UV absorbancí (LTB4 a PGB2 při 275 nm; HHTa 5-HETE při 235 nm) a korigují se na základě výtěžku PGB2. Pro odhad hodnot IC50 se použije lineární regrese.
Za použití výše uvedeného postupu byly zkoušeny sloučeniny obecného vzorce I popsané v následujících příkladech, a bylo zjištěno, že vykazují schopnost inhibovat působení 5lipoxygenasy.
2. Zkouška in vivo, při níž se měří působení orálně podaných zkoušených sloučenin proti lethalitě myší vyvolané aktivačním faktorem krevních destiček (PAF)
Účinnost zkoušených sloučenin in vivo po orálním podání samcům myši ICR se stanoví pomocí zkoušky lethality indukované PAF podobným způsobem, jaký je popsán v následujících článcích
J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb a J. S. Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M. Criscuoli a A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, 203 (1987) a H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama a K. Katayama, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, 291 (1990). PAF se rozpustí v koncentraci l,2pg/ml ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s obsahem propranololu (0,05 mg/ml) a hovězího sérového albuminu (BSA) (0,25 %) a intravenosně vstříkne myším v dávce 12 pg/kg. Mortalita se stanovuje 1 hodinu po podání PAF. Pro vyšetření inhibiční účinnosti na 5-lipoxygenasu se zkoušená sloučenina rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s obsahem 5 % smáčedla Tween 80 a 5 % ethanolu a vzniklý roztok se orálně podá v dávce 0,1 ml/10 g 45 minut před injekcí PAF. Pro odhad hodnot ED5q se použije lineární regrese.
-8CZ 282832 B6
Srovnávací zkoušce PAF pospané výše byla mj. podrobena spolu se sloučeninou podle příkladu 1 sloučenina z příkladu 5 WO 94/22 814, přičemž bylo dosaženo výsledků, které jsou uvedeny v následující tabulce
Tabulka
| Zkouška PAF ED50 [mg/kg p.o.j | |
| 0,7 | |
| Sloučenina z příkladu 1, N-{ (1 R,4R)-trans^h-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl}-Nhydroxymočovina | |
| 8 | |
| Sloučenina z příkladu 5 WO 94/22814, N-hydroxy-N-( 1 S,3S)-3-fenoxycyklopentylmočovina |
Jak je zřejmé z této tabulky, sloučenina z příkladu 1 je přinejmenším desetkrát účinnější při zkoušce PAF, než srovnávací sloučenina z WO 94/22 814.
Při léčbě různých chorob popsaných výše se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou podávat humánnímu subjektu buď samotné, nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, v podobě farmaceutických prostředků, jak je to obvyklé ve standardní farmaceutické praxi.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat různými konvenčními způsoby, jako je orální a parenterální podávání nebo podávání ve formě inhalace. Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně pro léčbu inflamatomích chorob člověka, leží jejich denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 10, přednostně od asi 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato dávka může být podávána najednou nebo v podobě několika dílčích dávek za den. Pokud se používá parenterálního podávání, leží vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.
V některých případech může být potřebné používat dávkování vně výše uvedených rozmezí, vzhledem k tomu, že dávkování nutně závisí na takových faktorech, jako je věk, odpověď individuálního pacienta, typ a závažnost symptomů a účinnost konkrétně podávané sloučeniny.
Při orálním podávání se mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli používat například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. Jako vhodné nosiče, kterých se obvykle používá v tabletách pro orální podávání, je možno uvést laktózu a kukuřičný škrob. Dále se k takovým tabletám přidávají obvykle lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro přípravky v podobě kapslí je možno uvést laktózu a vysušený kukuřičný škrob. Pokud se mají vyrobit vodné suspenze pro orální podávání, míchá se účinná přísada s emulgačními a suspenzními činidly. Je-li to žádoucí, mohou se též přidávat určitá sladidla a/nebo aromatizační látky. Pro intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání se mohou vyrábět sterilní roztoky účinných přísad. Hodnota pH těchto roztoků se účelně nastavuje nebo pufruje. U roztoků určených pro intravenosní podávání je třeba dbát na nastavení celkové koncentrace rozpuštěných
-9CZ 282832 B6 látek, aby byl přípravek isotonický. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle v takových dávkovačích formách přítomny v koncentraci v rozmezí od 5 od 70, přednostně od 10 do 50 % hmotnostních.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném v ohledu neomezují.
Teploty tání se měří v bodotávku Biichi (535) a nejsou korigovány. Hodnoty optické otáčivosti se měří pomocí polarimetru JASCO DIP-370. Všechna spektra nukleární magnetické resonance (NMR) se měří v CDClj pomocí NMR spektrometru JEOL (JNM-GX270, 270 MHz), pokud není uvedeno jinak a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícími zkratkami: s - singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, quint = kvintet, m = multiplet, br = široký.
Zkratka BOC, které se používá v příkladech znamená terc.butoxykarbonylskupinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ylacetát (stupeň A)
K míchanému roztoku 4-fluorfenolu (0,785 g, 7 mmol), (lS,4R)-cis-4-acetoxy-2-cyklopenten1-olu (1 g, 7,03 mmol) a trifenylfosfinu (2,02 g, 7,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá diisopropylazodikarboxylát (DPAD, 1,56 g, 7,7 mmol). Směs se míchá přes noc a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 20, jako elučního činidla. Získá se 1,55 g (94 %) sloučeniny uvedené v podtitulku.
*H NMR (CDC13): δ 6,97 (t, J = 8,8 Hz), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,82 (m, 1H), 5,44 - 5,38 (srn, 1H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
(1 R,4R)-trans—J-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ol (stupeň B)
K míchanému roztoku (lR,4R)-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ylacetátu (1,55 g, 6,56 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá hydroxid draselný (0,65 g, 9,84 mmol) ve vodě (8 ml). Směs se míchá 15 minut a těkavé látky se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (70 ml). Směs se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,25 g (98 %) sloučeniny uvedené v podtitulku.
*H NMR (CDCI3): δ 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,18 - 6,12 (m, 2H), 5,44 - 5,42 (m, 1H), 5,14 - 5,08 (brs, 1H), 2,33 (ddd, J = 2,9 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 3,3 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,68 (brs, 1H).
- 10CZ 282832 B6 (1 S,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ylbenzoát (stupeň C)
K míchanému roztoku (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu (0,62 g, 3,2 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (0,92 g, 3,51 mmol), kyselina benzoová (0,43 g, 3,51 mmol) a DPAD (0,71 g, 3,51 mmol). Směs se míchá přes noc a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 10, jako mobilní fáze. Získá se 0,82 g (86 %) sloučeniny uvedené v podtitulku.
’H NMR (CDC13): δ 8,04 (dd, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,29 - 6,23 (m, 2H), 5,88 - 5,82 (m, 2H), 5,19 - 5,15 (m, 1H), 3,08 (kvintet, J = 7,3 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 4,4 Hz, 14,7 Hz, 1H).
(lS,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-oI (stupeň D)
K míchanému roztoku (lS,4R)-cis-4-(4—fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ylbenzoátu (0,82 g, 2,75 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá hydroxid draselný (0,27 g, 4,13 mmol) ve vodě (4 ml). Směs se míchá 2 hodiny a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (50 ml) a směs se promyje vodou (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (40 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v podtitulku.
'H NMR (CDCh): δ 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 6,2 Hz, 12,8 Hz, 2H), 5,07 - 5,03 (brs, 1H), 4,78 - 4,73 (brs, 1H), 2,85 (dt, J = 7,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 1,78 (dt, J = 4,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,79 (brs, 1H).
N,O-bis(terc.butoxykarbonyl-N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]hydroxylamin (stupeň E)
K. míchanému roztoku (1 S,4R)—cis-^4—(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-i-olu (0,6 g, 2,75 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (0,8 g, 3,025 mmol), BocNH-OBoc (0.71 g, 3,025 mmol) a DPAD (0,61g, 3,025 mmol). Směs se míchá 2 hodiny a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ehtylacetátu a n-hexanu v poměru 1:10, jako mobilní fáze. Získá se 0,689 g (62 %) sloučeniny uvedené v podtitulku.
'H NMR (CDCh): δ 6,96 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 9,2 Hz, 2H), 6,17 - 6,13 (brs, 1H), 6,06 - 6,03 (m, 1H), 5,55 - 5,48 (brs, 1H), 5,42 - 5,35 (brs, 1H), 2,36 (ddd, J = 3,6 Hz, 6,6 Hz, 14,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,15 (brs, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cykIopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina (stupeň F)
Roztok N,O-bis(terc.butoxykarbonyl-N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cykIopenten-lyljhydroxylaminu (0,688 g, 1,68 mmol) a trifluoroctové kyseliny (1,3 ml, 16,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá 3 hodiny, načež se z něj odstraní těkavé látky. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (80 ml). Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,35 g hydroxylaminu.
K míchanému roztoku hydroxylaminu získaného podle předchozího odstavce (0,35 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylisokyanát (0,3 g, 2,18 mmol). Směs se míchá 1 hodinu a přidá se k ní ethanol (5 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu 2:1. Získá se 0,21 g
- 11 CZ 282832 B6 (49%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157,5 až 158,5 °C (za rozkladu).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (brs, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H) 1,94 1,86 (m, 1H).
Analýza pro C12H13N2O3F:
vypočteno: C 57,14, H 5,19, N 11,11 nalezeno: C 56,99, H 5,22, Η 11,05.
Příklad 2
N-[( 1 S,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-1 -yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2cyklopenten-l-olu namísto (lS,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni E vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 142 až 143 °C (za rozkladu).
‘H-NMR (DMSO-dó): δ 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03 - 6,01 (m, 1H), 5,92 - 5,88 (m, 1H), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (dt, J = 6,3 Hz, 14,6 Hz, 1H).
Analýza pro C12H13N2O3F:
vypočteno: C 57,14, H 5,19, N 11,11 nalezeno: C 56,99, H 5,22, N 11,05.
Příklad 3
N-[( 1 R,4S)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-ol
K míchanému roztoku (lS,4R)-cis-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-olu (1 g, 7,03 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá imidazol (1,05 g, 15,48 mmol) a terc.butyldimethylsilylchlorid (1,17 g, 7,47 mmol). Směs se míchá přes noc a poté nalije do vody (50 ml). Zředěná směs se extrahuje dvakrát vždy 70 ml směsi ethylacetátu a n-hexanu 1:1. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,84 g (kvantitativní výtěžek) (1 R,4S)-cis—4-terc.butyldimethylsilyloxy-2-cyklopenten-l-ylacetátu.
‘H-NMR (CDCI3): δ 5,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Míchaná suspenze (1 R,4S)-cisN-terc.butyldimethylsilyloxy-2-cyklopenten-l-ylacetátu (1,84 g, 7,03 mmol) a uhličitanu draselného (1,46 g, 10,55 mmol) v methanolu (30 ml) se míchá 2 hodiny. Ke směsi se poté přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem
- 12CZ 282832 B6 horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,65 g (lR,4S)-cis-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2-cyklopenten-l-olu v kvantitativním výtěžku.
K. míchanému roztoku (lR,4S)-cis-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2-cyklopenten-l-olu (1,65 g, 7 mmol), 4-fluorfenolu (0,94 g, 8,4 mmol) a trifenylfosfinu (2,2 g, 8,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá DPAD (1,7 g, 8,4 mmol). Směs se míchá přes noc a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí chromatografu za použití n-hexanu, jako mobilní fáze. Získá se 1,53 g (71 %) (lS,4S)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)2-cyklopentenu.
’Η-NMR (CDCh): δ 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz,
14,3 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
K míchanému roztoku (lS,4S)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-2cyklopentenu (1,52 g, 4,94 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (1M roztok v tetrahydrofuranu, 7,4 ml, 7,4 mmol). Směs se míchá 2 hodiny a poté se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml), směs se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,34 g sloučeniny uvedené v podtitulku.
'H-NMR (CDC13): δ 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 2H), 6,16 (brs, 2H), 5,46 - 5,40 (m, 1H), 5,15 - 5,09 (m, 1H), 2,34 (dq, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,17 (dq, J = 3,3 Hz,
14,3 Hz, 1H), 1,64 (brs, 1H).
N-[( 1 R,4S)-cis—4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2cyklopenten-l-olu namísto (lS,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni E vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 137 až 139 °C (za rozkladu).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03 - 6,02 (m, 1H), 5,92 - 5,88 (m, 1H), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (dt, J = 6,3 Hz, 14,6 Hz, 1H).
Analýza pro C12H13N2O3F:
vypočteno: C 57,14, H 5,19, N 11,11 nalezeno: C 57,14, H 5,21, N 11,09.
Příklad 4
N-[(lS,4Sj-trans^4—(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (lS,4S)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2cyklopenten-l-olu namísto (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni C vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 151 až 153 °C (za rozkladu).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 2H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 2H),
6,42 (s, 2H), 6,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (brs, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,94- 1,86 (m, 1H).
-13 CZ 282832 B6
Analýza pro C12H13N2O3F:
| vypočteno: | C 57,14, H 5,19, N 11,11 |
| nalezeno: | C 56,94, H 5,21, N 11,13. |
Příklad 5
N-[(lR,4R)-trans-4-(4-kyanofenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-kyanofenolu namísto 4-fluorfenolu ve stupni A vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 162 až 163 °C (za rozkladu).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (m, 1H), 6,41 - 6,36 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H).
Analýza pro C13H13N3O3:
| vypočteno: | C 60,23, H 5,05, N 16,21 |
| nalezeno: | C 60,35, H 5,06, N 15,91. |
Příklad 6
N-[(lS,4R)-cis-4-(4-kyanofenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití (lR,4R)-trans-4-(4-kyanofenoxy)-2-cyklo-
| penten-l-olu | namísto (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu vyrobí |
sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 180 až 181 °C (za rozkladu).
'H-NMR (DMSO-dé): δ 9,03 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,03 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,37 - 5,34 (m, 1H), 5,22 - 5,17 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H).
Analýza pro C13H13N3O3:
| vypočteno: | C 60,23, H 5,05, N 16,21 |
| nalezeno: | C 60,54, H 5,03, N 16,07. |
Příklad 7
N-{(lR,4R)-trans-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymoČovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-(4-fluorfenoxy)fenolu namísto 4-fluorfenolu ve stupni A vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 127 až 128 °C (za rozkladu).
[a]D = + 195,38° (ethanol, c = 0,127) 'H-NMR (DMSO-dň): δ 9,08 (s, 1H), 7,35 - 7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H),
6,39 (s, 2H), 6,15 - 5,88 (srn, 2H), 5,39 (brs, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 1H), 2,00 - 1,80 (m, 1H).
- 14CZ 282832 B6
Analýza pro C18H17N2O4F:
| vypočteno: | C 62,79, H 4,98, N 8,14 |
| nalezeno: | C 62,71, H 4,93, N 8,22. |
Příklad 8
N-{ (1 S,4R)-c is—4—[3—(4—fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l -yl }-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití (lR,4R)-trans-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2cyklopenten-l-olu namísto (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 130 až 131 °C (za rozkladu).
[<x]D = -41,07° (ethanol, c = 0,112) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 7,40 - 7,05 (m, 5H), 6,80 - 6,45 (m, 3H), 6,34 (s, 2H), 6,10 - 5,85 (m, 2H), 5,30 - 5,05 (m, 2H), 2,75 - 2,55 (m, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 1H).
Analýza pro CigH^tyC^F:
| vypočteno: | C 62,79, H 4,98, N 8,14 |
| nalezeno: | C 62,67, H 4,97, N 8,25. |
Příklad 9
N-{ (1 S,4R)-cis-4-[2-terc.butyl-5-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl }-N-hydroxymočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 148 až 151 °C se získá jako vedlejší produkt při postupu podle příkladu 8.
[a]D = - 54,09° (ethanol, c = 0,12) 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,23 - 5,13 (m, 2H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
IR(KBr) cm'1: 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, 1020, 830.
Analýza pro C22H25N2O4F . 1/5 H2O:
| vypočteno: | C 65,40, H 6,34, N 6,93 |
| nalezeno: | C 65,34, H 6,28, N 7,22. |
Příklad 10
N-{(lR,4S)-cis-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 3 se za použití 3-(4-fluorfenoxy)fenolu namísto 4-fluorfenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 133 až 135 °C.
- 15 CZ 282832 B6 [a]D = + 35,50° (ethanol, c = 0,20) 'H-NMR (DMSO-<í6): δ 9,01 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,2 a 8,4 Hz, 1H), 6,54 - 6,48 (m, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 2H), 2,63 (ddd, J = 7,7, Ί,Ί a 13,2 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 5,8, 5,8 a 13,2 Hz, 1H).
IR(KBr) cm’1: 3300, 2900, 1635, 1610, 1500, 1200, 1140, 845, 785,760.
Analýza pro C18H17N2O4F:
| vypočteno: | C 62,79, H 4,98, N 8,14 |
| nalezeno: | C 62,78, H 5,02, N 8,05. |
Příklad 11
N-{ (1 S,4S)-trans-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (1 S,4S)-trans-4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2cyklopenten-l-olu namísto (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni C vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 163 až 164 °C.
[a]D = - 172,73° (ethanol, c = 0,10) 'H-NMR (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 7,35 - 7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (bs, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15 - 5,88 (m, 2H), 5,39 (bs, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 1H), 2,00 - 1,80 (m, 1H).
IR (KBr) cm’1: 3450, 3320, 3200, 1620, 1583, 1505, 1485, 1260, 1205, 1140, 1005, 830, 760, 690, 600.
Analýza pro C18H17N2O4F:
| vypočteno: | C 62,79, H 4,98, N 8,14 |
| nalezeno: | C 62,86, H 4,99, N 8,16. |
Příklad 12
N-hydroxy-N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fenylfenoxy)-2-cyklopenten-l-yl]močovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-fenylfenolu namísto 4-fluorfenolu ve stupni A vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 178 až 180 °C (za rozkladu).
[a]D = + 181,82° (ethanol, c = 0,145) 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 5H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t,
J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 2H), 6,19 - 6,14 (m, 1H), 6,00 - 5,97 (m, 1H),
5,50 - 5,38 (m, 2H), 2,36 - 1,90 (m, 2H).
-16CZ 282832 B6
Analýza pro C18H19N2O3:
vypočteno: C 69,44, H 6,15, N 9,00 nalezeno: C 69,31, H 5,74, N 8,83.
Příklad 13
N-[( 1 R,4Rý-trans-4-(4-fluorbenzaldehydoxim-O-2-cyklopentenyl-ether)-l-yl]-N-hydroxymočovina
O-l(R),4(R)-trans-4-hydroxy-2-cyklopenten-l-yl)ether 4—fluorbenzaldehydoximu
K míchanému roztoku (lS,4R)-cis-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-olu (2,33 g, 16,4 mmol), Nhydroxyftalimidu (2,68 g, 16,4 mmol) a trifenylfosfinu (4,73 g, 18 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá DPAD (3,8 ml, 18 mmol). Směs se míchá 5 hodin a těkavé látky se odpaří. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu 1 : 4, jako mobilní fáze. Získá se 7,91 g N-[(lR,4R)-trans-4-acetoxy2-cyklopenten-l-oxy)ftalimidu (kvantitativní výtěžek).
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,85 (dd, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 6,24 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 3,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 2,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
K míchanému roztoku N-[(lR,4R)-trans-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-oxy]ftalimidu (9,95 g,
32,4 mmol) v suchém dichlormethanu (95 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá methylhydrazin (1,8 ml, 32,4 mmol). Směs se míchá 30 minut, nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá ještě 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,09 g 0-[(lR,4R)-trans-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-yl]hydroxylaminu (v kvantitativním výtěžku).
'H-NMR (CDCh): δ 6,19 - 6,15 (m, 1H), 6,12 - 6,07 (m, 1H), 5,83 - 5,77 (m, 1H), 5,60 - 4,70 (brs, 2H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,30 - 1,97 (m, 2H).
Směs 0-[(lR,4R)-trans-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-yl]hydroxylaminu (5,09 g, 32,4 mmol) a 4-fluorbenzaldehydu (3,5 ml, 32,4 mmol) v ethanolu (90 ml) se míchá 2 dny při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu 1 : 20, jako mobilní fáze. Získá se 4,35 g (51 %) O[l(R),4(R)-trans-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-yl)-etheru 4-fluorbenzaldehydoximu.
'H-NMR (CDCI3): δ 8,01 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25 - 6,12 (m, 2H), 5,87 - 5,48 (m, 1H), 5,50 - 5,48 (m, 1H), 2,41 (ddd, J = 2,9 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 3,3 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Směs 0-[l(R),4(R)-trans^l-acetoxy-2-cyklopenten-l-yl)etheru 4-fluorbenzaldehydoximu (4,35 g, 16,5 mmol) a uhličitanu draselného (3,43 g, 24,8 mmol) v methanolu (80 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří těkavé látky. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml), spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,59 g sloučeniny uvedené v podtitulku.
- 17CZ 282832 B6 ‘H-NMR (CDClj): δ 8,01 (s, IH), 7,55 (dd, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, IH), 6,17 - 6,12 (m, 2H), 5,51 - 5,48 (m, IH), 5,10 - 5,08 (m, IH), 2,39 (ddd, J = 2,6 Hz, 6,6 Hz, 9,2 Hz, IH), 2,06 (ddd, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 9,0 Hz, IH).
N-[(lR,4R)-trans-4-(4-fluorbenzaldehydoxim-O-2-cyklopentenyl-ether)-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 0-l(R),4(R)-trans-4-hydroxy-2-cyklopenten— l-yl)etheru 4-fluorbezaldehydoximu namísto (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni C vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 150 až 151 °C (za rozkladu).
[a]D = + 313,9° (ethanol, c = 0,1) ‘H-NMR (DMSO-dé): δ 9,00 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,37 (brs, 2H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, IH), 5,92 (d, J = 5,9 Hz, IH), 5,35 (m, 2H), 2,28 - 1,90 (m, 2H).
Analýza pro C13H14N3O3F:
vypočteno: C 55,91, H 5,05, N 15,05 nalezeno: C 56,16, H4,91,N 15,27.
Příklad 14
N-[( 1S ,4R)-c i s-4-(4-fluorbenzaldehydoxim-0-2-cy klopenteny 1-ehter)-1 -y l]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití O-l(R),4(R)-trans—4-hydroxy-2-cyklopentenl-yl)etheru 4-fluorbenzaldehydoximu namísto (lS,4R)-cis-4-(4-fluorfenoxy)-2-€yklopenten1-olu ve stupni E vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 148 až 149 °C (za rozkladu).
[cc]d = + 49,5° (ethanol, c = 0,1) 'H-NMR (DMSO-dé): δ 9,02 (d, J = 3,3 Hz, IH), 8,23 (s, IH), 7,65 (dd, J = 2,2 Hz, 12,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (brs, 2H), 6,02 (t, J = 1,8 Hz, IH), 5,87 (dt, J = 1,46 Hz, 5,9 Hz, IH), 5,30 - 5,10 (m, 2H), 2,53 - 2,46 (m, IH), 1,83 (kvintet, J = 6,6 Hz, IH).
Analýza pro C13H14N3O3F:
vypočteno: C 55,91, H 5,05, N 15,05 nalezeno: C 56,21, H 4,89, N 15,19.
Příklad 15
N-[( 1 R)-4-benzyloxyimino-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
O-benzylether (4R)-(E)-4-hydroxy-2-cyklopentenonoximu (4R)-4-acetoxy-2-cyklopentenon se vyrobí oxidací (lS,4R)-cis—4-acetoxy-2-cyklopenten-lolu pyridiniumdichromátem (PDC) (Μ. P. Schneider et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
- 18CZ 282832 B6
1298, 1986). K míchanému roztoku (4R)-4-acetoxy-2-cyklopentenonu (1,56 g, 11,1 mmol) vethanolu (22 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid O-bezylhydroxylaminu (1,77 g,
11.1 mmol) a pyridin (1,1 ml, 11,1 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chormatografií za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu 1 : 10, jako mobilní fáze. Získá se 2,78 g O-benzyletheru (4R)-4acetoxy-2-cyklopentenonoximu (v kvantitativním výtěžku).
'H-NMR (CDCI3): 5 7,37 - 7,27 (m, 5H), 6,51 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 1,1 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,72 (ddd, J = 1,1 Hz, 2,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 7,0 Hz,
9.1 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,2 Hz, 9,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Suspenze O-benzyletheru (4R)-4-acetoxy-2-cyklopentenonoximu (2,64 g, 10,8 mmol) a uhličitanu draselného (2,23 g, 16,1 mmol) v methanolu (80 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi se odpaří těkavé látky a zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,33 g sloučeniny uvedené v podtitulku (v kvantitativním výtěžku).
‘H-NMR (CDCh): δ 7,40 - 7,26 (m, 5H), 6,52 (dd, J = 2,2 Hz, 5,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96 (brs, 1H), 3,09 (dd, J = 7,0 Hz, 18,7 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 1,8 Hz, 18,7 Hz, 1H).
N-[( 1 R)-4-benzyloxyimino-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití O-benzyletheru (4R)-4-hydroxy-2-cyklopentenonoximu namísto (lR,4R)-trans-4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni C vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 166 až 170 °C (za rozkladu).
[a]o = + 257,9° (ethanol, c = 0,15) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,56 (brs, 2H), 6,51 (dd, J = 2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 (brd, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J = 7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H).
Analýza pro C13H15N3O3:
vypočteno: C 59,76, H 5,79, N 16,08 nalezeno: C 60,01, H 5,87, N 16,08.
Příklad 16
N-[( 1 S)-4-benzyloxyimino-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití O-benzyletheru (4R)-(E)-4-hydroxy-2-cyklopentenonoximu namísto (1S,4R)—cis^l-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-l-olu ve stupni E vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 168 až 171 °C (za rozkladu).
[a]D = - 258,2° (ethanol, c = 0,136) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,56 (brs, 2H), 6,51 (dd, J= 2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 (brd, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J = 7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H).
- 19CZ 282832 B6
Analýza pro C13H15N3O3:
vypočteno: C 59,76, H 5,79, N 16,08 nalezeno: C 59,83, H 5,75, N 16,01.
Příklad 17
N-[(lR)-4-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovina
Způsobem popsaným v příkladu 15 se za použití hydrochloridu 0-(4-fluorbenzyl)hydroxylaminu namísto hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 148 až 149 °C (za rozkladu).
[cc]D = + 243,75° (ethanol, c = 0,128) 'H-NMR (DMSO-dé): δ 9,12 (s, IH), 7,40 (dd, J = 5,9 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48 - 6,31 (m, 4H), 5,34 - 5,30 (m, IH), 5,03 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 7,7 Hz, 14,3 Hz, IH), 2,54 2,45 (m, IH).
Analýza pro C13H14N3O3F:
| vypočteno: | C 55,91, H 5,05, N 15,05 |
| nalezeno: | C 56,07, H 5,06, N 15,03. |
Příklad 18
N-hydroxy-N-[( 1 R)-4~fenyloxyimino)-2-cyklopenten-l-yi]močovina
Způsobem popsaným v příkladu 15 se za použití hydrochloridu O-fenylhydroxylaminu namísto hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 156 až 157 °C (za rozkladu).
[a]D = + 258,0° (ethanol, c = 0,1) 'H-NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (s, IH), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,01 (t, J =
7,4 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, IH), 6,54 - 6,50 (m, 3H), 5,42 (d, J = 7,0 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 7,3 Hz, 18,3 Hz, IH), 2,72 (d, J = 18,3 Hz, IH).
Claims (8)
1. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny obecného vzorce I
OM kde
Ar je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) fenylskupinu, naftylskupinu a bifenylylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; halogen; kyanoskupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku; alkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenylthioskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; a fenylsulfinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kaynoskupinu a halogen; a (b) furylskupinu, benzo[b]furylskupinu, thienylskupinu, benzofbjthienylskupinu, pyridylskupinu a chinolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; halogen; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvoleními ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy
-21 CZ 282832 B6 uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen; a fenylthioskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a halogen;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CHR^m-Q^CHR2^-, -O-fCHR^j-Q2- nebo -(CHR1)O-N=, kde skupina N= je připojena k cykloalkenovému kruhu, přičemž Ql představuje kyslík, síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, skupinu NR3, CH=N-O nebo karbonylskupinu, Q2 představuje kyslík, síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu nebo skupinu NR3, každý ze symbolů R1, R2 a R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů man představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a j představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
p představuje celé číslo s hodnotou 1 nebo 2;
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu nebo aminoskupinu;
Z představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
M představuje vodík, farmaceuticky vhodný kation nebo farmaceuticky vhodnou metabolicky odštěpitelnou skupinu.
2. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje některý ze zbytků uvedených v odstavci (a), Y a Z představuje vždy atom vodíku, p představuje číslo 1 a M představuje atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kation.
3. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu, fluorfenylskupinu, kyanofenylskupinu, bifenylylskupinu nebo fluorfenoxyfenylskupinu a X představuje atom kyslíku připojený k cykloalkenovému kruhu v poloze 4.
4. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu nebo fluorfenylskupinu a X představuje skupinu -CH=N-O-, připojenou k cykloalkenovému kruhu v poloze 4.
5. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu nebo fluorfenylskupinu a X představuje skupinu -O-N= nebo -CH2-O-N= připojenou k cykloalkenovému kruhu v poloze 4.
6. Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
-22CZ 282832 B6
N-[( 1 R,4R)-trans—4-(4-fluorfenoxy)-2-cyklopenten-1 -yl]-N-hydroxymočovinu,
N-{( 1 R,4R)-trans-4—[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-1 -y 1} -N-hydroxymočovinu,
N-{(lS,4R)-cis—4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu,
N-[( lR)-4-benzyloxyimino-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovinu a
N-[(lR)-4-(4-fluorbenzyloxyimino}-2-cyklopenten-l-yl]-N-hydroxymočovinu.
7. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob savčích subjektů, při níž je zapotřebí inhibitoru 5-lipoxygenasy, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny nebo aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu inflamatomích chorob, alergií a kardiovaskulárních chorob savčích subjektů, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny nebo aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9401897 | 1994-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294295A3 CZ294295A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ282832B6 true CZ282832B6 (cs) | 1997-10-15 |
Family
ID=14098792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952942A CZ282832B6 (cs) | 1994-11-10 | 1995-11-09 | Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5798383A (cs) |
| EP (1) | EP0790981B1 (cs) |
| KR (1) | KR0182321B1 (cs) |
| AR (1) | AR002239A1 (cs) |
| AT (1) | ATE184272T1 (cs) |
| AU (1) | AU690354B2 (cs) |
| BR (1) | BR9505130A (cs) |
| CA (1) | CA2205033C (cs) |
| CO (1) | CO4520227A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282832B6 (cs) |
| DE (1) | DE69512080T2 (cs) |
| ES (1) | ES2135066T3 (cs) |
| FI (1) | FI113643B (cs) |
| GR (1) | GR3031378T3 (cs) |
| IL (1) | IL115853A (cs) |
| MX (1) | MX9703485A (cs) |
| MY (1) | MY112595A (cs) |
| NO (1) | NO305362B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280434A (cs) |
| PE (1) | PE49596A1 (cs) |
| PL (1) | PL179023B1 (cs) |
| RU (1) | RU2119479C1 (cs) |
| SG (1) | SG44332A1 (cs) |
| TR (1) | TR199501413A2 (cs) |
| TW (1) | TW363960B (cs) |
| WO (1) | WO1996015106A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA959512B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0217294D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO2018143359A1 (ja) * | 2017-02-03 | 2018-08-09 | 日産化学工業株式会社 | ウレア結合を有する構造単位を有するポリマーを含むレジスト下層膜形成組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3007138B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-02-07 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物 |
| US5326883A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| DE69411003T2 (de) * | 1993-04-07 | 1998-10-08 | Pfizer | Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren |
| TW418089B (en) * | 1993-08-19 | 2001-01-11 | Pfizer | Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers) |
-
1995
- 1995-05-26 EP EP95918112A patent/EP0790981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 WO PCT/IB1995/000399 patent/WO1996015106A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-26 DE DE69512080T patent/DE69512080T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 AT AT95918112T patent/ATE184272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 ES ES95918112T patent/ES2135066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 CA CA002205033A patent/CA2205033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 US US08/836,452 patent/US5798383A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 MX MX9703485A patent/MX9703485A/es unknown
- 1995-10-30 MY MYPI95003267A patent/MY112595A/en unknown
- 1995-11-01 AR ARP950100014A patent/AR002239A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585395A patent/IL115853A/xx active IP Right Grant
- 1995-11-03 SG SG1995001721A patent/SG44332A1/en unknown
- 1995-11-07 PE PE1995284002A patent/PE49596A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 TW TW084111851A patent/TW363960B/zh active
- 1995-11-09 NO NO954530A patent/NO305362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PL PL95311325A patent/PL179023B1/pl unknown
- 1995-11-09 ZA ZA959512A patent/ZA959512B/xx unknown
- 1995-11-09 CZ CZ952942A patent/CZ282832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 RU RU95119414/04A patent/RU2119479C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 BR BR9505130A patent/BR9505130A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 AU AU37764/95A patent/AU690354B2/en not_active Ceased
- 1995-11-09 NZ NZ280434A patent/NZ280434A/en unknown
- 1995-11-09 KR KR1019950040425A patent/KR0182321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 CO CO95053260A patent/CO4520227A1/es unknown
- 1995-11-10 TR TR95/01413A patent/TR199501413A2/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971994A patent/FI113643B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402472T patent/GR3031378T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6323234B1 (en) | Methods to treat gastrointestinal lesions and to reduce drug-induced gastrointestinal or renal toxicity | |
| US5602277A (en) | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors | |
| JP3759602B2 (ja) | セファロマニンの酸化生成物 | |
| US4904680A (en) | Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them | |
| US20030232815A1 (en) | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use | |
| EP0360685A1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| FR2763944A1 (fr) | Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases | |
| JP2794343B2 (ja) | フェノキシフェニルシクロペンテニルヒドロキシ尿素 | |
| CZ282832B6 (cs) | Deriváty aryloxycykloalkenylhydroxymočoviny a aryloxyiminocykloalkenylhydroxymočoviny a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| MXPA97003485A (en) | Ariloxicicloalquenil- yariloxiiminocicloalquenilhidroxiur | |
| HUT74012A (hu) | Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok | |
| EP0219468B1 (en) | 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders and a process for the preparation thereof | |
| FR2623188A1 (fr) | Acides phenyl hydroxamiques comportant un substituant heteroatomique, a action therapeutique | |
| US5521212A (en) | Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| CN1059669C (zh) | 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 | |
| KR100471499B1 (ko) | 크로만 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적조성물 | |
| JP2000001433A (ja) | ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤 | |
| WO2006024784A2 (fr) | Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese | |
| EP0971916A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| WO1996016054A1 (en) | Cycloalkenyl-n-hydroxyureas | |
| JPH06293726A (ja) | フェノキシフェニルシクロブテニルヒドロキシ尿素 | |
| JPH0556355B2 (cs) | ||
| BE897816A (fr) | Picolyl-amides substitues de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, procede de preparation et utilisation pharmaceutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041109 |