RU2025127C1 - Экзополимер - Google Patents
Экзополимер Download PDFInfo
- Publication number
- RU2025127C1 RU2025127C1 SU914894870A SU4894870A RU2025127C1 RU 2025127 C1 RU2025127 C1 RU 2025127C1 SU 914894870 A SU914894870 A SU 914894870A SU 4894870 A SU4894870 A SU 4894870A RU 2025127 C1 RU2025127 C1 RU 2025127C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- exopolymer
- strain
- mice
- daltons
- ibs
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к иммунотерапии, в частности к новому внеклеточному экзополимеру, обладающему иммуномодуляторными свойствами. Сущность изобретения: экзополимер представляет собой гликопротеин, выделяемый из штамма Bifidobacterium infantis longum, депонированный в институте Пастера под номером 1 - 885. Экзополимер имеет следующие свойства: мол.м. 10000 - 100000 дальтон и может образовывать агрегаты мол.м порядок 106 дальтон в равновесии с частицами более низкой молекулярной массы, полисахаридная часть состоит из глюкозы и галактозы в соотношении (1 - 4) : 1, а белковая фракция достигает 30 % от массы экзополимера. 10 табл.
Description
Изобретение относится к области иммунотерапии, к внеклеточному экзополимеру, обладающему иммуномодуляторными свойствами.
Экзополимер, являющийся предметом изобретения, продуцируется при культивировании отобранных селекцией штаммов вида Bifidobacterium infantis longum грамположительной бактерии, которая имеет таксономические характеристики между Bifidobacterium infantis и Bifidobacterium longum. Обладая иммуномодуляторными свойствами, этот экзополимер представляет большой интерес для медицины и ветеринарии.
Бактериальный штамм IBS Bifidobacterium infantis longum, депонированный под номером 1-885 в институте Пастера в Национальной коллекции культур микроорганизмов (НККМ), культивируют в анаэробных условиях в подходящей среде и после удаления микроорганизмов из культуральной среды продуцированный ими экзополимер выделяют и осаждают путем добавления органического растворителя. Полученный путем осаждения продукт лиофилизируют.
Штамм IBS может культивироваться на подходящей среде любого типа, компоненты которой имеют мол. м. менее 10 тыс. дальтон, в анаэробных условиях, предпочтительно при 37оС. Детально состав этой среды описывается далее.
Микроорганизмы удаляют из культуральной среды предпочтительно центрифугированием, и экзополимер выделяют, например, ультрафильтрацией на калиброванной пористой мембране с удерживающим порогом, выше или равным 10 тыс. дальтон.
Изолированный таким образом продукт затем концентрируют, подвергают диализу, осаждают добавлением органического растворителя, предпочтительно этанола, и наконец лиофилизируют.
Полученный экзополимер имеет в основном полисахаридную природу, состоит, в первую очередь, из глюкозы и галактозы в соотношении от 1 : 1 до 4 : 1 и содержит белковую фракцию в количестве до 30 мас.%. Во фракции полисахаридов соотношение глюкозы и галактозы составляет 1 : 1 - 4 : 1, предпочтительно около 3 : 2.
Экзополимер по изобретению имеет мол. м. в диапазоне от 10 до 100 тыс. дальтон, предпочтительно 20-30 тыс. дальтон. Он может образовывать агрегаты мол. м. порядка 106 дальтон в равновесии с частицами более низкой молекулярной массы. Он свободен также от нуклеиновых кислот, жиров и органических кислот.
Изолированный таким образом и очищенный экзополимер обладает интересными иммуномодуляторными свойствами и при этом нетоксичен. Опыты, проведенные как in vitro, так и in vivo, показали, что экзополимер, продуцированный штаммом IBS, ведет себя как иммуномодулятор и увеличивает неспецифическое сопротивление хозяина. Экзополимер также обладает антилейкемическими (противоопухолевыми) свойствами, происхождение которых может быть связано с его иммуномодуляторными свойствами, описанными в "Определении иммуномодуляторных свойств экзополимера, продуцируемого штаммом IBS".
Экзополимер, продуцируемый штаммом IBS, может быть успешно использован в качестве основного активного начала различных фармацевтических составов, которые могут применяться через рот, парентерально или местно. Эти фармацевтические составы могут быть представлены в виде форм, обычно используемых в медицине и ветеринарии, например в виде простых или покрытых сахаром таблеток, капсул, маленьких пилюль, растворов, сиропов, суппозиториев, инъецируемых препаратов, пессариев, кремов, помад, лосьонов, капель и глазных мазей. Они все изготавливаются обычными методами.
Основное активное начало (экзополимер) может вводиться в фармацевтические составы самостоятельно или вместе с другими фармакологически активными агентами. Используемые носители и вспомогательные вещества, также обычные, такие как тальк, камедь, маннитол, крахмал, стеарат магния, кокосовое масло, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсифицирующие агенты и консерванты.
У животных заметные иммуномодуляторные эффекты наблюдались на мышах для доз между 4-400 мкг на мышь.
Примеры касаются приготовления экзополимера (также называемого РВЗD) и его фармакологического действия.
П р и м е р 1. Получение экзополимера путем культивирования бактериального штамма IBS Bifidobacterium infantis longum.
Стадия А: культивирование штамма IBS.
Штамм IBS культивируют в анаэробных условиях при 37оС (воздух удаляют в начале ферментации) в следующей питательной среде, г/л: пентон (мол. м. 10 тыс. дальтон) 5; NaCl 3; глюкоза 10; цистеин 0,5; ацетат натрия 2; Na2HPО4 2,87; КН2РО4 1,12; MgSО4 0,09; NaН2РО4 0,15; NaНСО3 2,2; твин 1; витаминный раствор 10 мл/л.
Для повышения выхода к этой культуральной среде может быть с выгодой добавлена твердая основа, такая как CYTODEX или ее эквивалент. В этих условиях штамм IBS продуцирует экзополимер, количество которого можно установить в надосадочной жидкости с использованием тестового метода ELISA, разработанного для этой цели и описанного далее.
10 л указанной культуральной среды помещают в 12-литровый ферментер для ее стерилизации. Ферментер затем засевают 1000 мл культуры штамма IBS, выдержанной предварительно в такой же среде в течение 48 ч. Жидкость барботируют смесью 90% азота и 10% СО2 в течение 20 мин со скоростью 3 л смеси в минуту.
Инкубация осуществляется при 37оС при перемешивании 400 об/мин в атмосфере смеси N2/СО2 в обычном соотношении, которую вводят в среду в течение первых двух часов ферментации. Через 48 ч, по окончании ферментационного процесса, методом ELISA определяют количество продуцированного полисахарида. Минимальный выход составляет 35 мкг/мл.
Стадия B: выделение и очистка полученного экзополимера.
После завершения процесса ферментации клетки отделяют центрифугированием. После осаждения клеток надосадочную жидкость ультрафильтруют. Сохраняются только молекулы тяжелее 10000 дальтон. Раствор, содержащий полученный экзополимер, концентрируют десятикратно и затем подвергают диализу.
Концентрированный раствор осаждают спиртом (этанол : вода - 3 : 1 по объему).
Наконец, осажденный спиртом продукт лиофилизируют. Таким образом получают беловатый продукт, который выглядит волокнистым.
Из упомянутой культуры получают 10 л надосадочной жидкости, которые концентрируют до 1 л путем ультрафильтрации. Объем доводят до 10 л дистиллированной водой и затем его снова уменьшают до 1 л ультрафильтрацией. Эту операцию проводят дважды. Полученный таким образом 1 л концентрированного раствора осаждают этанолом (3 : 1 по объему). Полученный осадок лиофилизируют с получением около 400 л лиофилизата.
Метод ELISA.
Используемый антиген - препарат полисахарида, чистота которого обеспечивается дополнительной депротеинизацией фенолом. Начальную дозу 0,5 кг инъецируют кролику в двух инъекциях - одной внутрибрюшинной и другой подкожной - вместе с полным адъювантом Фрейнда.
Инъекцию повторяют на 15-й день, на этот раз с использованием неполного адъюванта Флейнда. Пятнадцатью днями позже у кролика берут кровь с получением антисыворотки с высоким уровнем антител, которая позволяет методом ELISA узнать экзополимер, очищенный хроматографией на колонне SEPHADEX G200, и экзополимер, присутствующий в надосадочной жидкости культур Bifidobacterium после осаждения этанолом.
Тест ELISA проводят на микрочашках. Антиген адсорбируется. Затем выемки в оставшихся пустыми участках заполняют сывороточным альбумином. Затем осуществляют инкубацию со специфическими антителами, полученными от кролика. Затем добавляют антитела, направленные против антител кролика. Они конъюгируют к делочной фосфатазе. Наконец, добавляют субстрат (ортонитрофенил фосфат). После инкубации реакцию останавливают с использованием ЗМ раствора NaOH. Оптическая плотность (светопоглощение) измеряется при 405 нм на приборе ELISA, этой процедурой получают достаточно высокие титры антител для получения положительной реакции для 10-4 разведений антисыворотки при концентрации очищенных антигенов 4 мкг.
Характеристика экзополимера, продуцированного штаммом АВ
1) Полученный продукт состоит существенно из глюцидов (измерено фенольно-сернокислым методом) и белков (измерено методом Лоури) в соотношении 5 : 1.
1) Полученный продукт состоит существенно из глюцидов (измерено фенольно-сернокислым методом) и белков (измерено методом Лоури) в соотношении 5 : 1.
Этот продукт не содержит никаких нуклеиновых кислот согласно аналитическим данным, полученным ионно-исключающей хроматографией или газовой хроматографией. Ни в одном из случаев гидролизат не содержит пентоз. Продукт свободен от липидов согласно результатам газовой хроматографии после экстрагирования н-гептаном. В нем нет и органических кислот согласно измерениям, сделанным ионно-исключающей хроматографией.
2) Согласно результатам, полученным высокопроизводительной жидкостной хроматографией (HPLC) на колонне RP - 8 300 А, продукт имеет гликопротеиновую природу.
3) Глюцидная часть состоит из глюкозы и галактозы согласно аналитическим данным, полученным ионно-исключающей, тонкослойной и газовой хроматографией.
4) Глюкоза и галактоза присутствует в соотношении 3 : 2 согласно результатам газовой хроматографии мономеров, гидролизованных метанолизом и затем ацетилированных трифторацетилированием.
5) Полисахаридная часть имеет разнообразные связи 1-2, 1-3, 1-4 и 1-6 согласно хроматограмме, полученной газовой хроматографией метилированных (метанолизом) и затем ацетилированных (трифторацетилированием) мономеров.
6) Биологическая активность, измеряемая по способности стимулировать увеличение количества клеток, образующих зоны гемолиза (PFC), проистекает из глюцидной части и поддерживается после обработки протеиназой К, повреждающей белковую часть.
7) Примерная мол. м. колеблется от 20000 до 30000 дальтон согласно результатом хроматографии на SEPHADEX G200 (пик низкомолекулярной массы).
Экзополимер может образовать агрегаты молекулярной массы порядка 106 дальтон в равновесии с частицами более низкой массы.
Определение иммуномодуляторных свойств экзополимера, продуцируемого штаммом IBS (тест "ин витро").
Пролиферация спленоцитов (селезеночных макрофагов).
Пролиферация спленоцитов в присутствии митогена может быть измерена окислением МТТ [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразол бромид] в формазан митохондриальной дегидрогеназой.
Пролиферация (спленоцитов мыши C57BL/6) выражается оптической плотностью (светопоглощением) при 560 нм как функция концентрации PB3D или концентрации LPS (см. табл. 1). PB3D вызывает пролиферацию, которая немного слабее пролиферации, вызываемой LPS.
Определение иммуномодуляторных свойств экзополимера, продуцируемого штаммом IBS (тест "ин вива").
Стимулирование производства клеток, синтезирующих антитела.
У мышей этот экзополимер неспецифически стимулирует производство клеток, синтезирующих антитела при оральном введении вместе с эритроцитами овцы или внутрибрюшинно без эритроцитов овцы. Экзополимер также нормализуют эту способность у мышей, когда она подавлена циклофосфамидом.
П р и м е р. После 5-дневного орального введения PB3D и иммунизирующей дозы на 19-й и 20-й дни (органограмма А) или без иммунизирующей дозы (органограмма В), наблюдается увеличение количества PFC в селезенке мышей, в зависимости от введенных доз (см. табл. 2).
П р и м е р. После внутрибрюшинного введения разовой дозы 400 мг / на мышь PB3D, наблюдается значительное увеличение количества PFC через 4 дня (табл. 3 и 4).
Влияние на состав сывороточных протеинов.
Различные иммуномодуляторы изменяют иммуноэлектрофоретические характеристики сывороточных протеинов, определенных как X.LA и LB. Экзополимер по изобретению вызывает такую модификацию.
П р и м е р. Внутрибрюшное введение PB3D в количестве 400 мг на мышь вызывает через 24 ч и через 4 дня модификацию сывороточных протеинов, сравнимую с изменениями, вызываемыми липополисахаридами Escherichia coli (LPS).
П р и м е р. Подобным образом, общее введение 400 мг оральным путем с разбивкой на 5 последовательных дневных доз по 80 мг вызывает модификацию протеинов, заметную через пять дней после введения экзополимера.
Очищение коллоидного углерода.
Экзополимер вводят внутривенно (по 2,5 г на мышь) мышам Balb/C. Через 48 ч внутривенно вводят 0,2 мл суспензии коллоидного углерода. Исчезновение коллоидного углерода из крови, называемое очищением, выражается логарифмической кривой уровня углерода во времени. Экзополимер усиливает процесс очищения (табл. 5).
Увеличение неспецифической резистентности.
У мышей, иммуноподавленных циклофосфамидом и помещенных в холод, можно наблюдать, что экзополимер по изобретению увеличивает неспецифическую резистентность хозяина к бактериальной инфекции такой, как, например, вызванной Pseudomonas на слизистых оболочках или к вирусной инфекции (вирус Coxsackie B).
Иммуноподавление осуществляют введением внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида. На третий день начинают пятидневную оральную обработку экзополимером (по 80 мг на мышь в день).
Контрольные мыши получают эквивалентное количество физиологического раствора. Несколькими часами позже окончания курса обработки мышей инфицируют интраназально штаммом Pseudomonas aeroginosa сделанным патогенным для мышей. Процент выживания у обработанных мышей ниже (табл. 6).
П р и м е р. Иммуноподавление создают разовым внутрибрюшным введением 200 мг/кг циклофосфамида.
На третий день начинают пятидневную обработку экзополимером (80 мг на мышь в день). Контрольные мыши получают эквивалентное количество физиологического раствора. Через несколько часов после окончания курса обработки мышей инфицируют внутрибрюшинно вирусом Coxsackie В5 (0,5 мл м 107 PFU) и оценивают степень выживания, которая выше у обработанных мышей (табл. 7).
Тесты на спонтанную и индуцированную лейкемию.
Экзополимер по изобретению способен задерживать появление лейкемии у мышей AKR (линия инбредных мышей очень часто развивает спонтанную лейкемию). Экзополимер также способен задерживать у мышей RF появление лейкемии, вызванной канцерогенным веществом, таким как метилхолантрен. (Линия RF является инбредной, у которой метилхолантрен вызывает очень скоро появляющуюся лейкемию).
П р и м е р. Две группы мышей AKR получали орально пятидневную терапию PB3D каждый месяц, тогда как третья группа не получала испытываемый продукт и служила в качестве контроля. Из двух обработанных групп одна получала общую месячную дозу в 400 мг (по 80 мг в день на мышь пять последовательных дней), а другая получала общую месячную дозу в 4 мг (по 0,8 мг в день на мышь пять последовательных дней) (табл. 8 и 9).
Полученные результаты показывают задержку появления лейкемии у обработанных мышей. Эта разница была отчетливо значительной у группы, получавшей месячную дозу в 400 мг. Эти данные были подтверждены другим опытом, при котором обработанные группы получали по 400 мг и 50 мг PB3D соответственно.
П р и м е р. В течение двух месяцев до тематического введения метилхолантрена две группы мышей RF получали по два оральных введения с перерывом в три недели.
Одной из групп давали общую месячную дозу 400 мг (80 мг в день на мышь пять последовательных дней), тогда как другая получала общую месячную дозу величиной 4 мг (по 0,8 мг в день на мышь пять последовательных дней). Контрольную группу не обрабатывали. Лейкемию вызывали кожным применением метилхолантрена на тщательно выбритый участок тела. Введение PB3D замедлило появление лейкемии. Эта задержка была ясно заметна у группы, получавшей 400 мг PB3D (табл. 10).
Острая токсичность.
Тесты на острую токсичность проводили путем внутривенного введения экзополимера в следующих дозах, мкг: 1; 10; 15; 100; 300; 600 и 1200 на мышь в хвостовую вену, по каждой дозе 5 мышам. Ни одна из доз не вызвала негативных реакций у мышей, которые все были живы еще два месяца после инъекции.
Описание штамма.
Штамм IBS Bifidobacterium infantis longum был депонирован 6 июля 1989 г. в Национальной коллекции культур микроорганизмов (институт Пастера, 25 rue de Docteur Roux 75724, Paris, Cedex, France). Он носит депозитарный номер 1-885.
Этот штамм был выделен из сточной воды, содержащей фекалии человека, и представляет таксономические характеристики между Bifidobacterium infantis и Bifidobacterium longum и может быть типирован по профилю структурных компонентов, по профилям ферментационных катаболитов D-глюкозы, по резистентности к антибиотикам и по продуцированию экзополимера по изобретению.
Claims (1)
- ЭКЗОПОЛИМЕР, представляющий собой гликопротеин, выделенный из штамма Bifidobacterium infantis longum, депонированный в институте Пастера под номером 1-885, обладающий иммуномодуляторными свойствами и имеющий следующие свойства: мол. м. 10000 - 100000 дальтон и может образовывать агрегаты мол. м. порядка 106 дальтон в равновесии с частицами более низкой молекулярной массы, полисахаридная часть состоит из глюкозы и галактозы в соотношении (1 - 4) : 1, а белковая фракция достигает 30% от массы экзополимера.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH3536/89 | 1989-09-29 | ||
CH3536/89A CH679677A5 (ru) | 1989-09-29 | 1989-09-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2025127C1 true RU2025127C1 (ru) | 1994-12-30 |
Family
ID=4258109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904831269A RU2023445C1 (ru) | 1989-09-29 | 1990-09-28 | Способ получения иммуномодулятора |
SU914894870A RU2025127C1 (ru) | 1989-09-29 | 1991-04-01 | Экзополимер |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904831269A RU2023445C1 (ru) | 1989-09-29 | 1990-09-28 | Способ получения иммуномодулятора |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5114848A (ru) |
JP (1) | JPH03170503A (ru) |
KR (1) | KR910006489A (ru) |
AR (1) | AR242263A1 (ru) |
AT (1) | ATA188490A (ru) |
AU (1) | AU644604B2 (ru) |
BE (1) | BE1004569A3 (ru) |
BG (1) | BG60275B1 (ru) |
BR (1) | BR9004147A (ru) |
CA (1) | CA2025155A1 (ru) |
CH (1) | CH679677A5 (ru) |
CZ (1) | CZ466590A3 (ru) |
DD (1) | DD295764A5 (ru) |
DE (1) | DE4028018A1 (ru) |
DK (1) | DK191290A (ru) |
EG (1) | EG19285A (ru) |
ES (1) | ES2025972A6 (ru) |
FI (1) | FI95483C (ru) |
FR (1) | FR2652590B1 (ru) |
GB (1) | GB2244998B (ru) |
GR (1) | GR900100706A (ru) |
HU (1) | HU210826B (ru) |
IT (1) | IT1243709B (ru) |
LU (1) | LU87809A1 (ru) |
MA (1) | MA21945A1 (ru) |
NL (1) | NL9001998A (ru) |
NO (1) | NO178345C (ru) |
NZ (1) | NZ235338A (ru) |
PE (1) | PE15391A1 (ru) |
PL (1) | PL165512B1 (ru) |
PT (1) | PT95346A (ru) |
RU (2) | RU2023445C1 (ru) |
SE (1) | SE9002557L (ru) |
TN (1) | TNSN90122A1 (ru) |
TR (1) | TR25353A (ru) |
YU (1) | YU47646B (ru) |
ZA (1) | ZA906492B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2511044C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2014-04-10 | Элиментари Хелт Лимитед | ПОЛИСАХАРИД ИЗ ШТАММА Bifidobacterium infantis И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ. |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1236463B1 (en) | 2001-02-23 | 2007-01-03 | Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter GmbH | Topical composition |
JP2007508233A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | 雅美 森山 | 抗ウイルス剤 |
RU2373957C2 (ru) | 2006-10-13 | 2009-11-27 | Александр Метталинович Тишин | Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56103194A (en) * | 1980-01-23 | 1981-08-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Antitumor substance and its preparation |
US4435389A (en) * | 1980-07-07 | 1984-03-06 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Composition for promoting growth of bifidobacteria |
JPS58203913A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 高分子多糖類物質mps−82及びその利用 |
JPS59118712A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-09 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製造法 |
JPS61257930A (ja) * | 1985-05-09 | 1986-11-15 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 感染防御剤 |
US4701907C1 (en) * | 1986-02-03 | 2002-08-27 | Collins Mary | Dynamically reconfigurable time-space-time digital switch and network |
CA1339308C (en) * | 1987-06-18 | 1997-08-19 | Koichi Niimura | Polysaccharides and antiviral drug containing polysaccharides as active ingredient |
-
1989
- 1989-09-29 CH CH3536/89A patent/CH679677A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-27 FI FI903777A patent/FI95483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 SE SE9002557A patent/SE9002557L/ not_active Application Discontinuation
- 1990-08-09 US US07/566,294 patent/US5114848A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 DK DK191290A patent/DK191290A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-15 YU YU156990A patent/YU47646B/sh unknown
- 1990-08-16 ZA ZA906492A patent/ZA906492B/xx unknown
- 1990-08-17 PE PE1990173716A patent/PE15391A1/es unknown
- 1990-08-22 BR BR909004147A patent/BR9004147A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-29 IT IT02133290A patent/IT1243709B/it active IP Right Grant
- 1990-09-01 EG EG52290A patent/EG19285A/xx active
- 1990-09-04 DE DE4028018A patent/DE4028018A1/de not_active Withdrawn
- 1990-09-06 ES ES9002324A patent/ES2025972A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-06 MA MA22217A patent/MA21945A1/fr unknown
- 1990-09-10 PL PL90286821A patent/PL165512B1/pl unknown
- 1990-09-11 NL NL9001998A patent/NL9001998A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-09-12 CA CA002025155A patent/CA2025155A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-14 TN TNTNSN90122A patent/TNSN90122A1/fr unknown
- 1990-09-14 GB GB9020112A patent/GB2244998B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-17 NO NO904041A patent/NO178345C/no unknown
- 1990-09-17 AR AR90317880A patent/AR242263A1/es active
- 1990-09-17 FR FR9011823A patent/FR2652590B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-17 AT AT0188490A patent/ATA188490A/de not_active Application Discontinuation
- 1990-09-17 DD DD90344062A patent/DD295764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 BE BE9000883A patent/BE1004569A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 NZ NZ235338A patent/NZ235338A/xx unknown
- 1990-09-18 AU AU62631/90A patent/AU644604B2/en not_active Ceased
- 1990-09-18 PT PT95346A patent/PT95346A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-18 TR TR90/0878A patent/TR25353A/xx unknown
- 1990-09-18 GR GR900100706A patent/GR900100706A/el unknown
- 1990-09-19 LU LU87809A patent/LU87809A1/fr unknown
- 1990-09-20 HU HU905988A patent/HU210826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 JP JP2251646A patent/JPH03170503A/ja active Pending
- 1990-09-24 BG BG092896A patent/BG60275B1/bg unknown
- 1990-09-25 CZ CS904665A patent/CZ466590A3/cs unknown
- 1990-09-27 KR KR1019900015336A patent/KR910006489A/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 RU SU904831269A patent/RU2023445C1/ru active
-
1991
- 1991-04-01 RU SU914894870A patent/RU2025127C1/ru active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2511044C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2014-04-10 | Элиментари Хелт Лимитед | ПОЛИСАХАРИД ИЗ ШТАММА Bifidobacterium infantis И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ. |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3956481A (en) | Hydrosoluble extracts of mycobacteria, their preparation and use | |
JP3055940B2 (ja) | 非光合成で不稔の糸状細菌のエンベロープ又はエンベロープの或る部分を含有する医薬生成物、特に免疫調整用医薬生成物及びその製造 | |
Roberts et al. | New procedures for purification of L-asparaginase with high yield from Escherichia coli | |
JP3638955B2 (ja) | 連鎖球菌属からのリポテイコ酸を含有する抗腫瘍及び抗コレステロール製剤 | |
RU2025127C1 (ru) | Экзополимер | |
EP0459367A1 (en) | Method for preparing an antitumor dextran | |
US5332667A (en) | Method for producing biologically active polysaccharide RON substance | |
US5565342A (en) | Process for producing polysaccharide ron substance with a synthetase | |
US3269913A (en) | Staphylococcal-immunizing products and methods for their production | |
JPS6147515B2 (ru) | ||
EP0084333B1 (en) | Polysaccharide substance, process for the production of same, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
US2886490A (en) | Process of producing cobalamines by fermenting culture media with nocardia rugosa | |
US4824945A (en) | Hypocholesterolemically active RNA fractions | |
EP0053800B1 (en) | Heteroglycan, process for the production of same, and immunological activator containing same | |
US4349541A (en) | Anti-tumor preparation against certain tumors and process for preparing the same | |
EP0207700B1 (en) | Hypocholesterolemically and/or hypotriclyceridemically active rna fractions | |
JPS637530B2 (ru) | ||
SU1756349A1 (ru) | Штамм бактерий СоRYNевастеRIUм SереDоNIсUм - продуцент полисахарида, индуцирующего образование интерферона | |
RU2080121C1 (ru) | Способ производства вакцины для профилактики холеры | |
JPH0631280B2 (ja) | Ws7739物質およびその製造法 | |
JPS6311341B2 (ru) | ||
KR830002817B1 (ko) | 생물학적으로 활성인 fr-900156물질의 제조방법 | |
Fujiwara et al. | Mitogenic activity in skimmed milk culture supernatant of Aspergillus oryzae EF-08: preparation of mitogenic fractions and their immunopotentiating effect in vivo | |
JPH06219956A (ja) | 免疫賦活剤 | |
JPS62207256A (ja) | 3,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−1,2−ジメチルカルバゾ−ルおよびその製造法 |