JP2007508233A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

ビフィズス菌の一種であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液について、これまで知られていなかった抗ウイルス活性が存在することを明らかにし、かかる知見に基づいて、全く新しい抗ウイルス剤を提供することであり、嫌気性菌であるにビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤であり、詳細には、ビフィドバクテリウム・ロンガムを、ゲル化剤であるコーンスターチを含有する培地を用いて培養して得た培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤、また、かかる培養上清液を有効成分とする異常プリオン症候群ならびにアルツハイマー症候群の予防・治療剤である。

Description

本発明は、嫌気性菌の一種であるビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）の培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤に関する。

嫌気性菌であるビフィズス菌（Bifidobacterium）は、母乳栄養児の腸内ではほとんど純粋培養に近い状態で存在しており、その一方、人工栄養児の腸内では、ビフィズス菌の菌数は少なく、大腸菌（Escherichia coli）、腸球菌（enterococcus）等が多く、腸内感染疾患が高くなることが知られている。

母乳栄養児は、母体からの母乳の免疫力により細菌、ウイルスなどの感染に対する抵抗力が強いとされているが、そればかりでなく、ビフィズス菌が腸内において嫌気性条件下で、ほとんど純粋培養に近い状態で培養され、その培養液が豊富に存在するであろうことも無関係ではない。

また、成人においても、ビフィズス菌は腸内において健康時の優勢菌の一つとして存在しているが、不健康な状態ではそのビフィズス菌が減少または消滅していることが確認されている。したがって、ビフィズス菌を用いた各種の医薬品、醗酵乳酸飲料をはじめとする健康食品、清涼飲料水等が提案、市販されており、ビフィズス菌を経口摂取することにより、成人あるいは乳児の下痢防止や、健康維持のために利用されている。

ビフィズス菌は、経口摂取された場合、腸内で多量の乳酸、揮発酸を産生し、腸内ｐＨを低下させ、大腸菌などの病原菌の発育を抑制し、腸ぜん運動を促進し、腸内菌叢異常による便秘、下痢などを改善するものであるといわれている。

このように、ビフィズス菌はヒトの健康維持に極めて効果的なものであり、多くの場合、ビフィズス菌の培養液を用い、それに各種添加剤を添加した醗酵製品として健康飲料に調製し、提供されている。また、ビフィズス菌の生菌菌体を集め乾燥した後、デンプン、乳糖、白糖などの適当な賦形剤と混合し、散剤、錠剤などに成形し、整腸剤として用いられている。

ところで、ビフィズス菌のなかでもビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）については、これまであまり積極的に研究されてきていない。ごく最近になって、このビフィドバクテリウム・ロンガムの培養物について、種々医薬品としての応用が提案されているが、それらはいずれも、ビフィドバクテリウム・ロンガムの菌体を含む培養物を含有する飲食物（特許文献１）、糖尿病合併症の予防・改善・治療剤（特許文献２）、コレステロール低下剤（特許文献３）等である。
しかしながら、これらで提案されている医薬品において、有効成分として含有されるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養物は、いずれも培養物を全体として用いるものであり、菌体と培養上清液を分画して、得られた個々の成分の薬理活性については、検討なされていない。

特開２００３−２５０５３０ 特開２００３−２５２７７０ 特開２００３−２３８４２３

本発明者等は、このビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液が有する薬理作用に注目し、特にその培養上清液の薬理作用について検討してきた。その結果、驚くべきことに、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液には、極めて強力な抗ウイルス活性が存在することを確認し、本発明を完成させるに至った。
ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液に抗ウイルス活性が存在することは、今まで全く知られていなかったものであり、その点で本発明は極めて特異的なものであるといえる。

また、本発明者等の検討によれば、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液には、異常プリオン蛋白質の増殖による疾患である牛の狂牛病（牛海綿状脳症：ＢＳＥ：Bovine Spongiform Encephalopathy）、ヒトにおけるクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ：Creutzfeldt Jakob Disease）や、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ：Gerstmann-Staussler-Scheinker Syndrome）、あるいは脳に対するそれに類する症候としてのアルツハイマー症候群（Alzheimer's Syndrome）に対して、その予防・治療効果があることを見出した。
したがって本発明は、これらの新たな知見に基づいて完成させたものである。

したがって本発明は、ビフィズス菌の培養上清液について、これまで知られていなかった抗ウイルス活性が存在することを明らかにし、かかる知見に基づいて、全く新しい抗ウイルス剤を提供すること、さらには、異常プリオン症候群ならびにアルツハイマー症候群の予防・治療剤を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するための本発明は、その一つの基本的態様として、嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）の培養上清液を有効成分とすることを特徴とする抗ウイルス剤である。

このビフィドバクテリウム・ロンガムはビフィドバクテリウム属の嫌気性菌であり、培養は通常酸素のない状態で行われるものであるが、本発明においては、かかる嫌気性状態を保つため、ゲル化剤を含有する培地を用いて培養した場合に、得られた培養上清液に強力な抗ウイルス活性が存在することが判明した。したがって本発明は、具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液が、ビフィドバクテリウム・ロンガムを、ゲル化剤を含有する培地を用いて培養して得た培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤である。

より具体的には、本発明は、ゲル化剤を含有する培地としてのゲル化剤が、コーンスターチ、アルギン酸および寒天から選択される少なくとも１種であり、なかでもゲル化剤としてコーンスターチを含有する培地を用いて培養して得た培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤である。

ビフィズス菌は嫌気性菌であり、一般的には、Bifidobacterium bifidiumが標準種である。このものは母乳あるいは人工授乳中の乳児および老人の糞便および消化管にみられ、ヒト、その他の動物に対する病原性は認められていない。また、乳酸桿菌属（Lactobscillus）のなかで、Lactobacillus bifidus susp. Pennsylvanicus（ペンシルバニア亜種ビフィズス菌）もビフィズス菌の１種として分類されている。本願発明は、これらの標準的なビフィズス菌の培養液ではなく、特に、ビフィズス菌としてビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液に極めて強力な抗ウイルス活性があることが判明した。

したがって本発明は、最も具体的な態様としては、培養菌体としてビフィドバクテリウム・ロンガムをゲル化剤含有する培地を用いて培養して得た培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤であり、また、ゲル化剤としてコーンスターチを用いて培養して得た培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤である。

また本発明は、別の態様として、嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液を有効成分とすることを特徴とする異常プリオン症候群、またはアルツハイマー症候群の予防・治療剤である。
より具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液が、ビフィドバクテリウム・ロンガムを、ゲル化剤としてコーンスターチを含有する培地を用いて培養して得た培養上清液である異常プリオン病治療剤、またはアルツハイマー病治療剤である。

本発明は、上記したように嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）の培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤ならびに異常プリオン症候群、またはアルツハイマー症候群の予防・治療剤である。
これまで、ビフィズス菌の生菌体（乾燥菌体）そのもの、あるいはその培養液全体を有効成分とする医薬品あるいは健康飲料、清涼飲料等は知られており、その作用は、腸内で多量の乳酸等を産生して、腸内ｐＨを低下させることによる大腸菌などの病原菌の発育を抑制作用であったが、極めて強力な抗ウイルス活性が認められたのは全く新規なものである。したがって、病原性のウイルスを死滅、またはその生育を抑制することから、抗ウイルス剤として、例えば水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス（コロナウイルスの一種）、ウエストナイルウイルス、ＡＴＬ（Adult T-cell Leukemia：成人Ｔ細胞白血病）ウイルスおよびＨＩＶウイルス等に起因する疾患の治療に極めて有効なものである。

以下に本発明の特徴を詳細に説明することにより、本発明を説明していく。
本発明は、その基本的態様は、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤である。なお、本明細書にいう「抗ウイルス剤」とは、ウイルス感染の予防、ウイルス感染によるウイルスの増殖抑制、ウイルス感染によるウイルス価の消滅等の効果を発揮する態様における抗ウイルス剤をいう。

一般に、ビフィドバクテリウム・ロンガムの液体培養は、培養中の嫌気性条件を保持するため、培地にシステインまたはアスコルビン酸等の還元剤を添加して行っている。しかしながら、これらの還元剤は高価なものであり、工業的な培養には不向きである。その点を改良するべく、培養基礎培地をゲル状態とし、液体培地内への酸素の混入を抑えることにより嫌気性条件とした場合に、極めて良好にビフィドバクテリウム・ロンガムの培養が行い得ることが判明した。

用いられるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養基礎培地としては、特に制限されるものではなく、通常のビフィズス菌の培養に用いられる液体培地を上げることができる。例えば、炭素源、窒素源、無機質その他の添加剤としてペプトン、肉エキス、酵母エキス、グルコース、リン酸水素カリウムおよび精製水からなる液体培地（そのｐＨとして、ほぼ中性ないし弱酸性）を用いるのがよい。本発明にあっては、その液体培地をゲル化状態とするために、ゲル化剤を添加する。そのようなゲル化剤としては、コーンスターチ、アルギン酸および寒天から選択される少なくとも１種を選択することができ、そのなかでもコーンスターチを添加して培地に粘性を高めることにより酸素の混入を防ぎ、嫌気性条件とすればよい。なお、ゲル化にあたっては、液体培地の均一なゲル化状態を保持するために、例えば、Tween 80の乳化剤（界面活性剤）を一緒に少量添加するのがよい。

本発明が提供するビフィドバクテリウム・ロンガム培養上清液を得るため行うビフィドバクテリウム・ロンガムの培養は、例えば、以下のようにして行うことができる。
上記した、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、グルコース、リン酸水素カリウムおよび精製水からなる液体培地（ｐＨ６．８）に、例えばコーンスターチの１０％水溶液を加え、さらに精製水を加えた後、Tween 80を少量添加し、約８０℃程度に加熱し、コーンスターチにより培地を糊化させる。次いで、冷却した後培地のｐＨ調整（中性ないし弱酸性）を行い、さらに精製水を加えてビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液体培地とする。
なお、この液体培地の調製は、ビフィドバクテリウム・ロンガムが培養し得る液体培地である限り、種々の変形を行うことができることはいうまでもない。

上記で得られた液体培地を用いたビフィドバクテリウム・ロンガムの培養は、具体的には以下のようにして行うことができる。すなわち、上記で得た液体培地を高圧滅菌した後、例えば、培地１００ｍＬあたりビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液を５ｍＬ程度接種し、通常の条件下で培養を行う。例えば、増殖度（液の白濁度）を目安に、３７℃にて約７２時間程度培養を行う。

以上の基本的培養方法により、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養が完了する。なお、上記の培養方法は、その一例として記載したものであり、種々の変形を行い得ることはいうまでもない。
本発明が提供する抗ウイルス剤は、このようにして培養されたビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液であるが、培養上清液を得るには、培養が完了した液体培地を遠心分離し、菌体を分離することにより行い得る。
なお、培養液の遠心分離にあたって、培養終了後の培地の粘度が高い場合には、例えばデンプン分解酵素であるアミラーゼを添加し、デンプンの分解を行った後、遠心分離すればよい。
なお、培養上清液を採取した残りの培養菌体についても、抗ウイルス活性が認められたことより、本発明が提供する抗ウイルス剤はこれらの培養上清液、または培養菌体を有効成分とするものであり、そのいずれであってもよい。

本発明の抗ウイルス剤は、上記で得られた培養上清液を、製剤学的に許容される適当な希釈剤を用い、そのまま適宜希釈して、液剤として調製することができる。
かかる液剤は、例えば噴霧等のスプレー剤、懸濁剤等として、口腔粘膜、鼻粘膜へスプレー投与することができる。また、微細な粒子として経肺投与することもできる。
ウイルス感染の中でもインフルエンザウイルス、重症急性呼吸器感染症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス（コロナウイルスの一種）等の感染は、口腔粘膜、鼻粘膜経由で感染されることを考えると、このスプレー剤、懸濁剤等は、本発明の抗ウイルス剤の投与手段として効果的なものである。また、微細な粒子としての経肺投与も、これらのウイルス感染に対する予防、治療として有効な投与手段である。

さらに、上記で得られた培養上清液を、製剤学的に許容される担体と共に混和し、噴霧乾燥し、散剤として経口投与製剤とすることもできる。また得られた散剤を、適当な賦形剤、滑沢剤と練合し、顆粒剤、錠剤等とすることもできる。このような剤型は、例えば血液感染によるＨＩＶウイルス、ＡＴＬウイルス、蚊などより媒介されるウエストナイルウイルスによる西ナイル熱脳炎等の感染に対して有効なものである。

これらの製剤は、いずれも日本薬局方の「製剤総則」に記載の方法に準じ調製することができ、用いられる担体、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、等張化剤、安定化剤等としては、製剤学的に汎用されている各種のものを適宜選択して、使用することができる。

本発明が提供する抗ウイルス剤における有効成分であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液の投与量は、一概に限定されない。一般的には、投与されるべき患者の性別、年齢、体重、その症状等により異なるが、要は抗ウイルス活性を発揮し、ウイルス感染の予防、感染の抑制、ウイルス価の消滅等が得られる用量を投与すればよい。

本発明が提供する抗ウイルス剤は、具体的には、水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス（コロナウイルスの一種）、ウエストナイルウイルス、ＡＴＬウイルスおよびＨＩＶウイルス等に起因する疾患の治療に極めて有効なものである。特に、ウイルス感染を効果的に抑制することができた点からみれば、ウイルス感染予防剤として極めて有効なものであるといえる。

また、本発明が提供する培養上清液または培養菌体を有効成分として含有する異常プリオン症候群ならびにアルツハイマー症候群の予防・治療剤における投与量も一概に限定されない。投与されるべき患者の性別、年齢、体重、その症状等により異なるが、一般的に、上記した抗ウイルス剤と同程度の含有量である。
さらに、異常プリオン症候群ならびにアルツハイマー症候群の予防・治療剤における剤型も特に制限されず、種々の剤型をとることができる。

以下に本発明を、実施例、試験例等によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。

実施例１：ビフィズス菌の培養液上清液の調製（その１：ゲル化条件下での培養）
基礎培地として、以下の組成からなる液体培地（ｐＨ６．８）を用いた。
ペプトン １０．０ｇ
肉エキス ５．０ｇ
酵母エキス ５．０ｇ
グルコース １０．０ｇ
リン酸水素カリウム ３．０ｇ
Tween 80 １．０ｍＬ
精製水 １０００ｍＬ

上記の液体培地２５ｍＬに、１０％コーンスターチ水溶液１０ｍＬを加え、さらに精製水にて全量を４０ｍＬとした。この液体培地を７５〜８０℃に加熱して、コーンスターチを糊化させ、均質なゲル状溶液とし、冷却し、液体培地のｐＨを５．８に調製した。

次いで、上記で得られた液体培地２０ｍＬを試験管にとり、１１５℃／２０分の高圧滅菌をした後、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液０．５ｍＬを接種し、３７℃にて７２時間培養を行った。培養が進むにつれて液体培地は白濁した。

培養終了後、培養液をｐＨ５．０〜６．０に調整し、適量のアミラーゼを添加し、約５０℃にて３０分間放置し、デンプンの分解を行った。冷却後、溶液を３０００ｒｐｍ／２０分間の遠心分離を行い、目的とする培養上清液を得た。

実施例２：ビフィズス菌の培養液上清液の調製（その２：ゲル化条件でない培養）
基礎培地として実施例１に記載の組成中、Tween 80を除いた液体培地を用いた。
液体培地２０ｍＬを試験管にとり、１１５℃／２０分の高圧滅菌をした後、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液０．５ｍＬを接種し、嫌気性条件下で３７℃にて７２時間培養を行った。培養が進むにつれて液体培地は白濁した。
培養終了後、培養液を３０００ｒｐｍ／２０分間の遠心分離を行い、目的とする培養上清液を得た。

試験例１：培養上清液の抗ウイルス活性（ｉｎ ｖｉｖｏ）
上記の実施例１で得られた培養上清液の抗ウイルス活性を試験した。なお、対照として乳酸菌培養液、酪酸菌−乳酸菌混合培養液等と対比した。
（１）試験試料

試料１：上記で得られた本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液上清液。
試料２：ビフィズス菌として、ビフィドバクテリウム・アドレスセンチ（Bifidobacterium adolescenti）を用い、実施例１と同様に培養して得た培養上清液。
試料３：乳酸菌として、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）を用い、実施例１と同様に培養して得た培養上清液。
試料４：試料３の２倍濃度液。
試料５：試料３を得た沈澱菌体。
試料６：酪酸菌−乳酸菌混合培養菌体。
試料７：乳酸菌の標準菌であるラクトバチラス・デルブリュック（Lactobacillus delbrueeki）を用い、実施例１と同様に培養して得た培養上清液。
（２）方法

ＢＡＬＢ／ｃマウス（１群５匹）に、上記の各試料を片鼻に５μＬ接種し前処理を行った。接種後６時間後に、１００pfuのインフルエンザウイルスＰＲ８を約１．５μＬ接種し、感染させた。感染３日後に鼻腔洗浄液中のウイルス価を測定した。
なお、ネガティブコントロールとして、無処理群をおいた。
（３）結果

その結果（５匹平均値）を、下記表１に示した。表中の結果からも判明するように、本発明の試料１で前処理を行っていた群のマウスでは、ウイルスの増殖が全く認められず、強力なウイルス増殖抑制効果が確認された。

試験例２：培養上清液の殺菌活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
試験例１で使用した各試料１〜６を用い、下記表２に記載の濃度の溶液をサルモネラ菌（S. typhimurium）の１×１０^３ＣＦＵと共に１時間インキュベートし、生存した菌を栄養寒天培地で増殖させ、殺菌活性を定量した。なお、細菌学的検定を３回繰返した。
その結果を下記表２に示した。
データは、Positive controlとして、サルモネラ菌（S. typhimurium）の１×１０^３ＣＦＵを死滅させた値を１００％とし、被曝細菌に対する死滅パーセントで表示した。

表中に示した結果からも判明するように、本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液には、他のビフィズス菌あるいは乳酸菌の培養液と同様に、殺菌効果があることが確認された。

上記の試験例１および試験例２の結果から、本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液には殺菌作用と共に、極めて強力な抗ウイルス活性が認められている。これに対し、他の他のビフィズス菌あるいは乳酸菌の培養液には殺菌作用はあるものの、抗ウイルス活性は認められず、その点で本発明が提供するビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液の、特異的効果が確認された。

製剤例１：スプレー剤
上記実施例１で得た培養上清液を用いた、スプレー剤を調製した。
処方：
実施例１で得た培養上清液 １０ｍＬ
エチルパラベン ０．１ｇ
香料 微量
精製水 残部
上記処方により、全量１００ｍＬの溶液を調製し、高圧滅菌後、汎用されている容器に充填し、スプレー剤を得た。

製剤例２：顆粒剤
上記実施例１で得た培養上清液を用いた、顆粒剤を調製した。
処方：
実施例１で得た培養上清液 １００ｍＬ
乳糖 ２００ｇ
トウモロコシデンプン １５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記処方により、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースを混合造粒機により造粒し、そこに実施例１で得た培養上清液を噴霧し、さらに練合、乾燥して顆粒剤を得た。

以上記載のように、本発明により、嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液を有効成分とする抗ウイルス剤、または異常プリオン症候群あるいはアルツハイマー症候群の予防・治療剤が提供される。
この培養上清液は、安全性が高く、その抗ウイルス活性は極めて強力なものである。これまで、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス（コロナウイルスの一種）、ウエストナイルウイルス、ＡＴＬ（Adult T-cell Leukemia：成人Ｔ細胞白血病）ウイルスおよびＨＩＶウイルス等に起因するウイルス疾患の予防、治療に対し有効な抗ウイルス剤がなかった現状では、本発明は極めて医療上の価値が高いものである。
また、ビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液には、異常プリオン蛋白質の増殖による疾患である牛の狂牛病（牛海綿状脳症：ＢＳＥ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）や、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、あるいは脳に対するそれに類する症候としてのアルツハイマー症候群に対して、その予防・治療効果もあり、医療上の価値は多大なものである。

Claims (12)

1. 嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）の培養上清液を有効成分とすることを特徴とする抗ウイルス剤。
2. 培養上清液が、ビフィドバクテリウム・ロンガムを、ゲル化剤を含有する培地を用いて培養して得た培養上清液である請求項１に記載の記載の抗ウイルス剤。
3. ゲル化剤が、コーンスターチ、アルギン酸および寒天から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の抗ウイルス剤。
4. ゲル化剤がコーンスターチである請求項３に記載の抗ウイルス剤。
5. ウイルス感染の予防効果を発揮することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
6. ウイルス感染によるウイルスの増殖を抑制する効果を発揮することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
7. ウイルス感染によるウイルス価の消滅効果を発揮することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
8. 嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養上清液を有効成分とすることを特徴とする異常プリオン症候群の予防・治療薬。
9. 嫌気性菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムの培養液上清液を有効成分とすることを特徴とするアルツハイマー症候群の予防・治療薬。
10. 培養上清液が、ビフィドバクテリウム・ロンガムを、ゲル化剤を含有する培地を用いて培養して得た培養上清液である請求項８または９に記載の予防・治療薬。
11. ゲル化剤が、コーンスターチ、アルギン酸および寒天から選択される少なくとも１種である請求項８または９に記載の予防・治療薬。
12. ゲル化剤がコーンスターチである請求項１１に記載の予防・治療薬。