RU2019109915A - Соединения и способы модулирования ido и tdo и показания к их применению - Google Patents

Соединения и способы модулирования ido и tdo и показания к их применению Download PDF

Info

Publication number
RU2019109915A
RU2019109915A RU2019109915A RU2019109915A RU2019109915A RU 2019109915 A RU2019109915 A RU 2019109915A RU 2019109915 A RU2019109915 A RU 2019109915A RU 2019109915 A RU2019109915 A RU 2019109915A RU 2019109915 A RU2019109915 A RU 2019109915A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
haloalkyl
cycloalkyl
alkylene
Prior art date
Application number
RU2019109915A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзячжун Чжан
Ханна ПАУЭРС
Аарон АЛЬБЕРС
Фуонгли Фам
Госянь У
Джон БУЭЛЛ
Уэйн СПЕВАК
Цзоцзюнь ГО
Джек ВАЛЛЕСХАУЗЕР
Ин Чжан
Original Assignee
Плексксикон Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плексксикон Инк. filed Critical Плексксикон Инк.
Publication of RU2019109915A publication Critical patent/RU2019109915A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Claims (423)

1. Соединение Формулы I(a):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
кольцо А представляет собой
Figure 00000002
где каждый G1 и G2 представляет собой С;
Figure 00000003
где каждый G1 и G2 представляет собой С;
Figure 00000004
где G1 представляет собой N, и G2 представляет собой С; или
Figure 00000005
где G1 представляет собой С, и G2 представляет собой N;
R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, -ОСН3, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
при условии, что если кольцо А представляет собой
Figure 00000006
или
Figure 00000007
то по меньшей мере один из R4, R5 или R6 не представляет собой Н; и
при условии, что если кольцо А представляет собой
Figure 00000008
или
Figure 00000009
то R7 представляет собой (е)
Figure 00000010
или (f)
Figure 00000011
или R5 и R6, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атомов углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и галогеналкила;
или R4 и R5, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атомов углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и галогеналкила;
R7 представляет собой одну из следующих групп (а)-(f):
(a) циклоалкенил, необязательно замещенный 1-7 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-9 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-5 Z2 и необязательно замещенное 1 Z5;
(d) спиро-кольцевая система, содержащая две гетероциклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-8 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена алкилом, галогеналкилом, -CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -SO2-алкилом, SO2-галогеналкилом или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-6 атомами галогена;
Figure 00000012
R8 представляет собой Н, -CH3, -CFH2, -CF2H или -CF3;
R8b представляет собой Н, F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3;
R9 представляет собой -(CY2)0-3-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а)-(е):
(a) циклоалкил, необязательно замещенный 1-9 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-9 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-9 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и один гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-9 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена алкилом, галогеналкилом, CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -SO2-алкилом, SO2-галогеналкилом или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-6 атомами галогена; или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и одно мостиковое кольцо, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-5 Z2 и необязательно замещена 1 Z5;
R10 представляет собой Н, алкил или галогеналкил;
R11 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, цианоалкил, CN, алкинил, фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-С(O)-ОН, -алкилен-С(O)-NH2, -алкилен-С(O)-N(Н)-алкил, -алкилен-С(О)-N(алкил)2, алкокси, -алкнлен-С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С(O)-O-алкил, алкилен-С(O)-O-алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, циклоалкилалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-SO2-алкил, -алкилен-NH-SO2-С1-С6 алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкилциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -алкилен-гетероарил, необязательно замещенный 1-4 J3, или -С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а)-(g):
(a) насыщенный циклоалкил, необязательно замещенный 1-9 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) ненасыщенный циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-9 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 Z2;
(e) мостиковое кольцо, необязательно замещенное 1-5 Z2, и указанное мостиковое кольцо необязательно замещено у атома углерода -N(Н)(SO)2-алкилом, и указанное мостиковое кольцо необязательно N-замещено алкилом, галогеналкилом, -SO2-алкилом, -SO2-галогеналкилом, -CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-5 атомами галогена;
(f) гетероарил, необязательно замещенный 1-2 Z2; или
(g) алкил, необязательно замещенный 1-2 группами G;
каждый G независимо представляет собой -CF3, С3-6 циклоалкил, CN, NH2, N(Н)алкил, -N(H)C(O)-алкил или -N(C1-C6 алкил)2;
J1 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -C1-C6 алкилен-C1-C6 алкокси, C1-C6 цианоалкил, C1-C6 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3;
J2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
каждый J3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН, C1-C6 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C1-С3 алкилом, -S(O)2-C1-C6 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C6 алкил или -N(C1-C6 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C6 алкилом или -N(C1-C6 алкилом)2;
каждый Y независимо представляет собой Н, D, галоген, алкил или галогеналкил, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
каждый Z1 независимо представляет собой CN, галоген, алкил или галогеналкил;
каждый Z2 независимо представляет собой -ОН, CN, галоген, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, гидроксиалкил, галогеналкил, -NH2, -N(Н)алкил, -N(алкил)2, алкоксил, необязательно замещенный галогеном, или фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, при условии, что если Z2 присоединен к атому азота, то Z2 не может быть -ОН, CN, галогеном, алкоксилом, -NH2, -N(Н)алкилом или -N(алкилом)2;
каждый Z3 независимо представляет собой CN, галоген, алкил или галогеналкил;
Z4 представляет собой алкоксиалкил, фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -SO2-алкил, -SO2-галогеналкил, -SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 атомами галогена, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -N(Н)SO2-алкил, -N(H)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 атомами галогена, или -N(H)SO2-галогеналкил;
Z5 представляет собой алкоксиалкил, -SO2-алкил, -CO2-алкил, -C(O)J1, -CO2J2, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С4 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С4 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-4 J3, -SO2-галогеналкил, -SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-6 J3, -SO2-арил, необязательно замещенный 1-6 J3, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -N(H)SO2-алкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -N(H)SO2-арил, необязательно замещенный 1-6 J3, -N(Н)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -N(Н)SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -N(Н)SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-6 J3, -N(H)SO2-галогеналкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -С(O)-N(Н)SO2-алкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -C(O)-N(H)SO2-арил, необязательно замещенный 1-6 J3, -C(O)-N(H)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -С(O)-N(Н)SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 J3, -С(O)N(Н)SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-6 J3, -С(O)N(Н)SO2-галогеналкил или -C(NW2)=N-T, при условии, что если Z5 присоединен к атому азота, то Z5 не может быть -N(Н)SO2-алкилом, -N(Н)SO2-арилом, -N(H)SO2-циклоалкилом, -N(Н)SO2-гетероциклоалкилом, -N(Н)SO2-гетероарилом или -N(H)SO2-галогеналкилом;
каждый W независимо представляет собой Н, алкил или галогеналкил;
Т представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси или CN; и
каждый Z6 независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, CN, ОН, циклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
2. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (Ic):
Figure 00000013
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, -OCH3, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, С1-С3 алкил или С1-С3 галогеналкил;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой Н, F, Cl, Br, -ОСН3, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, C1-С3 алкил, С1-С3 галогеналкил или С3-С5 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, при условии, что по меньшей мере один из R5 или R6 не представляет собой Н;
или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы, и каждое кольцо необязательно замещено у атомов углерода 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-С3 алкила и С1-С3 галогеналкила;
или R4 и R5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы, и каждое кольцо необязательно замещено у атомов углерода 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, С1-С3 алкила и C1-С3 галогеналкила;
R7 представляет собой одну из следующих групп (а)-(f):
(a) циклоалкенил, необязательно замещенный 1-6 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-8 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 Z2 и необязательно замещенное 1 Z5; или
(d) спиро-кольцевая система, содержащая две азотсодержащие гетероциклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-7 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена алкилом, галогеналкилом, -SO2-алкилом, -SO2-галогеналкилом, -CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-5 атомами галогена;
(е)
Figure 00000014
или
(f)
Figure 00000015
R8 представляет собой Н или СН3;
R9 представляет собой -(CY2)0-2-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а)-(е):
(a) циклоалкил, необязательно замещенный 1-8 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-8 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-8 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d1) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и один азотсодержащий гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-8 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена алкилом, галогеналкилом, -SO2-алкилом, -SO2-галогеналкилом, -CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-5 атомами галогена;
(d2) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и один гетероциклоалкил, содержащий -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанная спиро-кольцевая система соединена одним общим спиро-атомом углерода, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-8 Z3; или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и одно мостиковое кольцо, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-4 Z2 и необязательно дополнительно замещена 1 Z5;
R10 представляет собой Н, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
R11 представляет собой Н, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 цианоалкил, CN, С2-С6 алкинил, C1-C6 алкилен-С(O)-ОН, -алкилен-С(O)-NH2, -алкилен-С(O)-N(Н)-С1-С6 алкил, -C1-C6 алкилен-С(O)-N(С1-С6 алкил)2, алкокси, -С0-С6 алкилен-С(O)-O-С1-С6 алкил, C1-C6 гидроксиалкил, -С0-С6 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -C1-С3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -C1-С3 алкилен-SO2-С1-С6 алкил, -C1-С3 алкилен-NH-SO2-С1-С6 алкил, -C1-C6 алкилен-С1-С6 алкокси, C1-C6 алкоксикарбонил, -С0-С6 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С6 алкилен-С3-С6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С6 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 J3, или -С0-С6 алкилен-С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а)-(g):
(a) насыщенный циклоалкил, необязательно замещенный 1-8 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) циклоалкенил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-8 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, -NH2, -N(H)C1-С4 алкила, -N(C1-C4 алкила)2, С1-С4 алкоксила, необязательно замещенного фенилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом и 5-6-членным гетероарилом;
(e) мостиковое кольцо, необязательно замещенное 1-4 Z2, причем указанное мостиковое кольцо необязательно N-замещено алкилом, галогеналкилом, -SO2-алкилом, -SO2-галогеналкилом, -CO2-алкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-циклоалкилом, замещенным 1-5 атомами галогена; или
(g) алкил, необязательно замещенный 1-2 группами G;
каждый G независимо представляет собой -CF3, циклопропил, CN, NH2, N(Н)алкил, -N(Н)С(O)-алкил или -N(C1-C6 алкил)2;
J1 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -C1-C6 алкилен-C1-C6 алкокси, C1-C6 цианоалкил, C1-C6 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3;
J2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
каждый J3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН, C1-C6 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 4-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-C1-C6 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C6 алкил или -N(C1-C6 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C6 алкилом или -N(C1-C6 алкилом)2;
каждый Y независимо представляет собой Н, F, Cl, С1-С3 алкил или С1-С3 галогеналкил, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С5 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
каждый Z1 независимо представляет собой CN, F, Cl, алкил или галогеналкил;
каждый Z2 независимо представляет собой -ОН, CN, F, Cl, алкил, алкокси, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, гидроксиалкил или галогеналкил, при условии, что если Z2 присоединен к атому азота, то Z2 не может быть -ОН, CN, F, Cl или алкокси;
каждый Z3 независимо представляет собой CN, F, Cl, алкил или галогеналкил;
Z4 представляет собой -C1-С3 алкилен-С1-С3 алкокси, -SO2-алкил, -SO2-галогеналкил, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, -N(Н)SO2-алкил, -N(Н)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, или -N(H)SO2-галогеналкил;
Z5 представляет собой -С1-С3 алкилен-С1-С3 алкокси, -С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-алкил, SO2-галогеналкил, -С0-С3 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, -С(O)J1, CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-5 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(Н)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -С(O)N(Н)SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -C(O)N(H)SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-5 J3, -С(O)N(Н)SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -N(Н)SO2-алкил, -N(Н)SO2-циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -N(Н)SO2-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 J3, -N(Н)SO2-гетероарил, необязательно замещенный 1-5 J3, -N(H)SO2-галогеналкил или -C(NW2)=N-T, при условии, что если Z5 присоединен к атому азота, то Z5 не может быть -N(Н)SO2-алкилом, -N(Н)SO2-циклоалкилом, -N(Н)SO2-гетероциклоалкилом, -N(H)SO2-гетероарилом или N(H)SO2-C1-C6 галогеналкилом;
каждый W независимо представляет собой Н, C1-С3 алкил или C1-С3 галогеналкил;
Т представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или CN; и
каждый Z6 независимо представляет собой галоген, C1-С3 алкил, C1-С3 галогеналкил, CN, ОН, С3-С5 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что:
R7 представляет собой одну из следующих групп (а), (b), (с) или (е):
(a) С5-С6 циклоалкенил, необязательно замещенный 1-5 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 5-9-членное азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 Z2 и необязательно замещенное 1 Z5; или
(е)
Figure 00000016
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой -(CY2)0-2-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну из следующих групп (а)-(е):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две С4-С6 циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-7 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d1) спиро-кольцевая система, содержащая один С4-С6 циклоалкил и один 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-7 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, -SO2-C1-C6 алкилом, -SO2-C1-C6 галогеналкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-C3-C6 циклоалкилом, замещенным 1-4 атомами галогена;
(d2) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и один гетероциклоалкил, содержащий -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанная спиро-кольцевая система соединена одним общим спиро-атомом углерода, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-7 Z3; или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один циклоалкил и одно мостиковое кольцо, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-3 Z2;
R10 представляет собой Н, C1-С3 алкил или C1-С3 галогеналкил;
R11 представляет собой Н, C1-С3 алкил, C1-С3 галогеналкил, С1-С4 цианоалкил, С2-С4 алкинил, -С1-С4 алкилен-С(O)-NH2, -С1-С4 алкилен-С(O)-N(Н)-С1-С4 алкил, -С1-С4 алкилен-С(O)-N(С1-С4 алкил)2, -С0-С4 алкилен-С(O)-O-С1-С4 алкил, С1-С4 гидроксиалкил, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -C1-С3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С1-С3 алкилен-SO2-С1-С6 алкил, -С1-С3 алкилен-NH-SO2-C1-C6 алкил, -С1-С4 алкилен-С1-С4 алкокси, С1-С4 алкоксикарбонил, -С0-С4 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С4 алкилен-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С4 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 J3, или -С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-4 J3;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а)-(е):
(a) насыщенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) С5-С6 циклоалкенил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, С1-С4 алкила и С1-С4 галогеналкила; или
(e) 5-10-членное карбоциклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, причем указанное 5-10-членное карбоциклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 Z2, и при этом указанное мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно N-замещено C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, -SO2-C1-C6 алкилом, -SO2-C1-C6 галогеналкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-С3-С6 циклоалкилом, замещенным 1-4 атомами галогена;
J1 представляет собой С1-С5 алкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С1-С5 алкилен-C1-C5 алкокси, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3;
J2 представляет собой Н, С1-С5 алкил или С1-С5 галогеналкил;
каждый J3 независимо представляет собой галоген, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, ОН, С1-С5 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 4-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-C1-C5 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C5 алкил или -N(C1-C5 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C5 алкилом или -N(C1-C5 алкилом)2;
каждый Y независимо представляет собой Н, D, F, Cl, С1-С2 алкил или С1-С2 галогеналкил, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С4 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
каждый Z1 независимо представляет собой CN, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
каждый Z2 независимо представляет собой -ОН, CN, галоген, C1-C6 алкил, алкокси, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, гидроксиалкил или C1-C6 галогеналкил, при условии, что если Z2 присоединен к атому азота, то Z2 не может быть -ОН, CN, F, Cl или алкокси;
каждый Z3 независимо представляет собой CN, F, Cl, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
Z4 представляет собой -SO2-C1-C6 алкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -SO2-C1-C6 галогеналкил, -N(H)SO2-C1-C6 алкил, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил;
Z5 представляет собой -С1-С2 алкилен-С1-С2 алкокси, -С0-С2 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C6 алкил, -SO2-C1-C6 галогеналкил, -SO2-(C3-C6 циклоалкил), необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6 -членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-CH(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, С(O)J1 , -CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -N(H)SO2-C1-C6 алкил, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил или -C(NH2)=N-T; при условии, что если Z5 присоединен к атому азота, то Z5 не может быть -N(H)SO2-C1-C6 алкилом, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 J3, или -N(H)SO2-C1-C6 галогеналкилом;
Т представляет собой С1-С3 алкил, С1-С3 галогеналкил, С1-С3 гидроксиалкил, С1-С3 алкокси или CN; и
каждый Z6 независимо представляет собой галоген, С1-С2 алкил, С1-С2 галогеналкил, CN, ОН, С3-С6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, имеющее любую из Формул (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIj) или (IIi):
Figure 00000017
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой F, Cl, С1-С3 алкил, С1-С3 галогеналкил, -ОСН3, необязательно замещенный 1-3 атомами F, или циклопропил;
или R4 и R5, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-С3 алкила и С1-С3 галогеналкила;
или R4 и R5, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-С3 алкила и C1-С3 галогеналкила;
или R5 и R6, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-С3 алкила и C1-С3 галогеналкила;
или R5 и R6, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-С3 алкила и C1-С3 галогеналкила.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что:
R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой F, Cl, метил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, -ОСН3, необязательно замещенный 1-3 атомами F, или циклопропил;
или R4 и R5, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H и -CF3;
или R4 и R5, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H и -CF3;
или R5 и R6, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H и -CF3;
или R5 и R6, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H и -CF3;
R7 представляет собой одну из следующих групп (а), (b), (с) или (е):
(a) циклогексенил, необязательно замещенный 1-4 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) шестичленный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 8-9-членное азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 Z2 и необязательно замещенное 1 Z5; или
Figure 00000018
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой -(CY2)0-2-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а)-(е):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две С4-С6 циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-6 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d1) спиро-кольцевая система, содержащая один С4-С6 циклоалкил и один 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-6 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, -SO2-C1-C6 алкилом, -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена, или -SO2-C1-C6 галогеналкилом; или
(d2) спиро-кольцевая система, содержащая один С4-С6 циклоалкил и один 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанная спиро-кольцевая система соединена одним общим спиро-атомом углерода, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-6 Z3; или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один С4-С6 циклоалкил и одно 7-10-членное мостиковое кольцо, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-2 Z2;
R10 представляет собой Н, С1-С2 алкил или С1-С2 галогеналкил;
R11 представляет собой Н, С1-С3 алкил, С1-С3 галогеналкил, С1-С4 цианоалкил, С2-С4 алкинил, -С1-С4 алкилен-С(O)-NH2, -С1-С4 алкилен-С(O)-N(Н)-С1-С4 алкил, -С1-С4 алкилен-С(O)-N(С1-С4 алкил)2, -С0-С4 алкилен-С(O)-O-С1-С4 алкил, С1-С4 гидроксиалкил, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С1-С3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С1-С3 алкилен-SO2-С1-С6 алкил, -С1-С3 алкилен-NH-SO2-C1-C6 алкил, -С1-С4 алкилен-С1-С4 алкокси, С1-С4 алкоксикарбонил, -С0-С4 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С4 алкилен-С3-С6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С4 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, или -С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а)-(е):
(a) насыщенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) С5-С6 циклоалкенил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и дополнительно необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 Z2; или
(e) 6-9-членное карбоциклическое или азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо, причем указанное карбоциклическое или азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 Z2, и при этом указанное 6-9-членное азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно N-замещено С1-С4 алкилом, С1-С4 галогеналкилом, -SO2-C1-C4 алкилом, -SO2-C1-C4 галогеналкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена;
J1 представляет собой С1-С4 алкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С1-С4 алкилен-С1-С4 алкокси, С1-С4 цианоалкил, С1-С4 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3;
J2 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галогеналкил;
каждый J3 независимо представляет собой галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 галогеналкил, ОН, С1-С4 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 4-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-C1-C4 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C4 алкил или -N(C1-C4 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C4 алкилом или -N(C1-C4 алкилом)2;
каждый Y независимо представляет собой Н, D, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С4 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
каждый Z1 независимо представляет собой CN, F, Cl, С1-С4 алкил или С1-С4 галогеналкил;
каждый Z2 независимо представляет собой -ОН, CN, F, Cl, С1-С4 алкил или С1-С4 галогеналкил;
каждый Z3 независимо представляет собой CN, F, Cl, С1-С4 алкил или С1-С4 галогеналкил;
Z4 представляет собой -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -SO2-C1-C4 галогеналкил, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил;
Z5 представляет собой -С1-С2 алкилен-С1-С2 алкокси, -C0-C1 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -(CO)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(Н)SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(Н)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -C(O)J1, CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -CO2-алкил, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил или C(NH2)=N-T, при условии, что если Z5 присоединен к атому азота, то Z5 не может быть -N(H)SO2-C1-C4 алкилом, -N(H)SO2-C3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 J3, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкилом;
Т представляет собой С1-С2 алкил, С1-С2 галогеналкил, С1-С2 гидроксиалкил, С1-С2 алкокси или CN; и
и каждый Z6 независимо представляет собой галоген, С1-С2 алкил, С1-С2 галогеналкил, CN, ОН, С3-С6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
6. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что:
R4 и R5, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, и каждое кольцо необязательно замещено у атомов углерода 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -O-CH3, -O-CFH2, -OCF2H и -OCF3;
R6 представляет собой F, Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -O-CH3, -O-CFH2, -OCF3 или циклопропил;
R7 представляет собой одну из следующих групп (а), (b), (с) или (е):
(а) циклогексенил, необязательно замещенный 1-3 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) шестичленный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, и указанное 8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 Z2 и необязательно замещено 1 Z5; или
Figure 00000019
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой -(CY2)0-2-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну из следующих групп (а) - (е):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две C4-C6 циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-6 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d1) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и один 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-5 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно N-замещена C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, -SO2-C1-C6 алкилом, -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена, или -SO2-C1-C6 галогеналкилом; или
(d2) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и один 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанная спиро-кольцевая система соединена одним общим спиро-атомом углерода, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-5 Z3; или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и одно 7-10-членное кольцо с внутренним мостиком; соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1 Z2;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а) - (е):
(a) насыщенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) C5-C6 циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 Z2;
(e1) 5-10-членное карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком, причем указанное карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком необязательно замещено 1 Z2; или
(е2) 6-9-членное азотсодержащее мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно N-замещенное C1-С3 алкилом, C1-С3 галогеналкилом, -SO2-C1-C3 алкилом, -SO2-C1-C3 галогеналкилом, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11 или -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена;
каждый Y независимо представляет собой Н, D, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С4 циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 атомами F; и
каждый Z6 независимо представляет собой F, C1-C2 алкил, C1-C2 галогеналкил, CN, ОН, С3-С6 циклоалкил, фенил или 6-членный гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
7. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что:
R5 и R6, если оба они существуют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное карбоциклическое или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, и каждое кольцо необязательно замещено у атомов углерода 1-4, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -ОСН3, -OCFH2 и -OCF3;
R6 представляет собой F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -ОСН3, -OCFH2, -OCF3 или циклопропил;
R7 представляет собой одну из следующих групп (а), (b), (с) или (е):
(a) циклогексенил, необязательно замещенный 1-3 Z1 и необязательно замещенный 1 Z4;
(b) шестичленный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-4 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, и указанное 8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо необязательно N-замещено 1 Z5; или
Figure 00000020
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой -(CY2)0-2-R12;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну из следующих групп (а) - (е):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) спиро-кольцевая система, содержащая две C4-C6 циклоалкильные группы, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1-6 Z2 и необязательно замещена 1 Z5 или 1-2 Z6;
(d1) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и один 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-5 Z3, и при этом указанная спиро-кольцевая система также может быть необязательно N-замещена C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, -SO2-C1-C6 алкилом, -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена, или -SO2-C1-C6 галогеналкилом; или
(d2) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и один 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанная спиро-кольцевая система соединена одним общим спиро-атомом углерода, и при этом указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена у атомов углерода 1-5 Z3;
или
(е) спиро-кольцевая система, содержащая один C4-C6 циклоалкил и одно 7-10-членное кольцо с внутренним мостиком, соединенные одним общим спиро-атомом углерода, причем указанная спиро-кольцевая система необязательно замещена 1 Z2;
R12 представляет собой одну из следующих групп (а) - (е):
(а1) насыщенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5 или 1-2 Z6;
(а2) кубан;
(b) C5-C6 циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(c) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-5 Z2 и необязательно замещенный 1 Z5;
(d) фенил, необязательно замещенный 1-2 Z2; или
(e) 5-10-членное карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком, причем указанное карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком необязательно замещено 1 Z2;
каждый Y независимо представляет собой Н, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, или 2 группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную или циклобутильную группу;
каждый Z1 независимо представляет собой CN, F, Cl, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
каждый Z2 независимо представляет собой -ОН, CN, F, Cl, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
каждый Z3 независимо представляет собой CN, F, Cl, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
Z4 представляет собой -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -SO2-C1-C4 галогеналкил, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил;
Z5 представляет собой -SO2-C1-C4 алкил, SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил, при условии, что если Z5 присоединен к атому азота, то Z5 не может быть -N(H)SO2-C1-C4 алкилом или -N(H)SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 J3, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкилом; и
каждый Z6 независимо представляет собой F, СН3, необязательно замещенный 1-3 атомами F, CN, ОН, C3-C4 циклоалкил, фенил или 6-членный гетероарил, при условии, что только один Z6 может представлять собой ОН.
8. Соединение по любому из пп. 1-4, имеющее любую из следующих Формул:
Figure 00000021
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -ОСН3, -OCFH2, -OCF2H или -OCF3;
кольцо В представляет собой 4-6-членное карбоциклическое или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, причем каждое кольцо необязательно замещено у атомов углерода 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -ОСН3, -OCFH2, -OCF2H и -OCF3.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Cl; и R6 представляет собой Н, Cl или F.
10. Соединение по п. 8, имеющее одну из следующих Формул:
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог.
11. Соединение по п. 8, имеющее одну из следующих Формул:
Figure 00000023
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог.
12. Соединение по п. 11, имеющее одну из следующих Формул:
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где каждый R28 независимо представляет собой Н, F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, при условии, что не более трех групп R28 в каждой формуле отличны от Н.
13. Соединение по п. 1, имеющее одну из следующих Формул:
Figure 00000025
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где каждый R28 независимо представляет собой Н, F, Cl, -СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, при условии, что не более трех групп R28 в каждой формуле отличны от Н.
14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Z5 представляет собой:
-C(O)-O-СН3, -C(O)-O-СН2СН3, C(O)-O-С(СН3)3, -C(O)-O-CH2CF3, -C(O)-O-(СН2)2СН3, -C(O)-O-СН(СН3)2, -C(O)-O-С(СН3)3, -C(O)-O-СН2СН(СН3)2, -C(O)-O-циклопропил, -C(O)-O-циклобутил, -C(O)-O-циклопентил, -C(O)-O-циклогексил, -C(O)-N(H)-SO2-CH3, -C(O)-N(H)-SO2-CH2CF3, -C(O)-N(H)-SO2-CH2CH3, -C(O)-N(H)-SO2-(СН2)2СН3, -C(O)-N(H)-SO2-CH(CH3)2, -C(O)-N(H)-SO2-C(CH3)3, -C(O)-N(H)-SO2-СН2СН(СН3)2, -C(O)-N(Н)-SO2-циклопропил, -C(O)-N(Н)-SO2-циклобутил, -C(O)-N(H)-SO2-циклопентил, -C(O)-N(Н)-SO2-циклогексил, -C(O)-N(Н)-SO2-фенил, -C(O)-N(H)-SO2-тетрагидро-2Н-пиран, -C(O)-N(Н)-SO2-тетрагидро-2Н-тиопиран, -C(O)-N(H)-SO2-пиперидинил, -C(O)-N(Н)-SO2-пиперазинил, -C(O)-N(Н)-SO2-пиридил, -C(O)-N(H)-SO2-изоксазолил, -C(O)-N(Н)-SO2-тиофенил, -SO2-СН3, -SO2-CH2CH3, -SO2-CH2CF3, -SO2-(СН2)2-СН3, -SO2-СН(СН3)2, -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-циклопропил, -SO2-циклобутил, -SO2-циклопентил, -SO2-циклогексил, -SO2-фенил, -SO2-тетрагидро-2Н-пиран, -SO2-тетрагидро-2Н-тиопиран, -SO2-пиридил, -SO2-изоксазол, -SO2-тиофен, -C(O)-СН2-ОН, -С(O)(СН2)2-ОН, -С(O)СН2-С(СН3)2-ОН, -СН(фенил)2, -СН(циклоалкил)2 -SO2-N(CH3)2, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3-С(O)CH2CF3, -С(O)(СН2)2СН3, -С(O)СН(СН3)2, -С(O)С(СН3)3, -С(O)СН2СН(СН3)2, -C(O)-циклопропил, -С(O)циклобутил, С(O)циклопентил, -С(O)циклогексил, -С(O)фенил, -С(O)тетрагидро-2Н-пиран, -C(O)-тетрагидро-2Н-тиопиранил, -C(O)-пиперидинил, -С(O)пиперазинил, -C(O)-пиридил, -C(O)-изоксазолил, -C(O)-тиофенил, -С(O)N(Н)СН3, -С(O)N(Н)-CH2CF3, -C(O)-N(Н)-СН2СН3, -C(O)N(H)-(СН2)2СН3, -C(O)-N(Н)-СН(СН3)2, -C(O)-N(Н)-С(СН3)3, -C(O)-N(Н)-СН2СН(СН3)2, C(O)-N(Н)-циклопропил, -C(O)-N(Н)-циклобутил, -C(O)-N(Н)-циклопентил, -C(O)-N(H)-циклогексил, -C(O)-N(Н)-фенил, -C(O)-N(Н)-гетероциклоалкил, C(O)-N(Н)-тетрагидро-2Н-пиран, C(O)-N(Н)-тетрагидро-2Н-тиопиран, C(O)-N(Н)-пиперидинил, C(O)-N(H)-пиперазинил, -C(O)-N(Н)-пиридил, -C(O)-N(Н)-изоксзаол или -C(O)-N(Н)-тиофен, где циклоалкильные, гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные фрагменты в Z5 могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN или СН3, CF3, ОН, ОСН3 и OCF3.
15. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R11 представляет собой -(СН2)2-CF3, СН2-CF3, СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)-фенил, -C(O)-N(Н)пропил, -С3-С6 циклоалкил, фенил, необязательно замещенный 0-2 J3, -(СН2)0-1 циклопропил, -(СН2)0-1 циклобутил, -(СН2)0-1 циклопентил, -(СН2)0-1 циклогексил, -(СН2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -(СН2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -(СН2)0-1 оксетан, -(СН2)0-1 морфолинил, -(СН2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -(СН2)0-1 изотиозолидин-1,1-диоксид, СН3-CN, метоксиметил, метоксипропил, метоксиэтил, морфолинил, пиридил, -С(O)изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, Cl, алкокси, CN, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, алкокси и CN.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что R7 представляет собой:
Figure 00000026
17. Соединение по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что R7 представляет собой:
Figure 00000027
18. Соединение по любому из пп. 1-5 или 8-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000028
где:
Е представляет собой бицикло[2.2.2]октан-1-ил, бицикло[2.2.1]гептан-1-ил, 1-фторбицикло[2.2.2]октан-1-ил, (1r,2R,4S,5r,6R,8S)-тетрацикло[3.3.1.02,4.06.8]нонан-9-ил, (1s,5s)-бицикло[3.3.1]нонан-9-ил, кубан-1-ил, бицикло[1.1.1]пентан-2-ил, адамантанил, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октанил, (1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил или (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан;
X1 представляет собой -CR13-;
X2 представляет собой -C(R14)2- или -C(R14)2-C(R14)2-;
X3 представляет собой -C(R14)2- или -C(R14)2-C(R14)2-;
X4 представляет собой -N(R15)- или -C(R16)(R17)-;
X5 представляет собой -N(R18)- или -C(R19)(R20)-;
X6 представляет собой -N(R21)-, -О- или -C(R22)(R23)-;
X7 представляет собой N-C(R25)(R26)-;
X8 представляет собой -С(Н)- или
Figure 00000029
;
X9 представляет собой СН или N;
X10 представляет собой СН2, СН(СН3), CHF, CHCl или NR21;
R10 представляет собой Н, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил;
R11 представляет собой Н, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C4 цианоалкил, C2-C4 алкинил, -C1-C4 алкилен-C(O)-NH2, -C1-C4 алкилен-C(O)-N(Н)-C1-C4 алкил, -C1-C4 алкилен-C(O)-N(C1-C4 алкил)2, -С0-С4 алкилен-C(O)-O-C1-C4 алкил, C1-C4 гидроксиалкил, -С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 J3, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C1-C3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C1-C3 алкилен-SO2-C1-C6 алкил, -C1-C3 алкилен-NH-SO2-C1-C6 алкил, -C1-C4 алкилен-C1-C4 алкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, -С0-С4 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С4 алкилен-С3-С6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С4 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, или -C(O)-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3;
R13 представляет собой Н, F, СН3, CFH2, CF2H или CF3;
каждый R14 независимо представляет собой Н, галоген, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, при условии, что не более четырех R14 отличны от Н;
R15 представляет собой C1-C2 алкилен-C1-C2 алкокси, -C0-C1 алкил-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -(CO)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -C(O)J1, CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -CO2-алкил или -C(NW2)=N-T,
R16 представляет собой Н, галоген, CN, ОН, циклопропил, циклобутил, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
R17 представляет собой Н, галоген, CN, ОН, циклопропил, циклобутил, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, SO2-C1-C4 алкил, SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкилен;
или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а) - (с):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-6 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила, и при этом С3-С6 циклоалкил необязательно замещен -N(H)SO2-C1-C3 алкилом, -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C3 галогеналкилом;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетеро циклоалкил, необязательно замещенный у атомов углерода 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила, и при этом азотсодержащий гетер оциклоалкил необязательно N-замещен -SO2-C1-C3 алкилом, -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена, или -SO2-C1-C3 галогеналкилом; или
(c) 4-6-членный гетер оциклоалкил, содержащий -O-, -S-, -SO- или SO2-, причем 4-6-членный гетер оциклоалкил необязательно замещен у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила;
каждый Y независимо представляет собой Н, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, или две группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную или циклобутильную группу;
R18 представляет собой Н, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -SO2-C1-C4 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, COJ1 или CO2J2;
R19 представляет собой Н, галоген, CN, ОН, циклопропил, циклобутил, C1-C4 алкил или -C1-C4 галогеналкил;
R20 представляет собой Н, галоген, CN, ОН, циклопропил, циклобутил, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -SO2-C1-C4 алкил, SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил;
или R19 и R20 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а) - (d):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила, и при этом С3-С6 циклоалкил необязательно замещен -N(H)SO2-C1-C3 алкилом, -N(H)SO2-C1-C3 галогеналкилом или -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетеро циклоалкил, необязательно замещенный у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила, и при этом азотсодержащий гетер оциклоалкил также может быть необязательно N-замещен -SO2-C1-C3 алкилом, -SO2-C1-C3 галогеналкилом или -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена;
(c) 4-6-членный гетер оциклоалкил, содержащий -O-, -S-, -SO- или SO2-, причем 4-6-членный гетер оциклоалкил необязательно замещен у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила; или
(d) 7-10-членное кольцо с внутренним мостиком;
R21 представляет собой C1-C3 алкилен-C1-C3 алкокси, -С0-С2 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C6 алкил, -SO2-C1-C6 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -(CO)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-4-6-членный гетероциклолакил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(C3-C6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -C(O)J1, CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -CO2-алкил;
R22 представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
R23 представляет собой Н, галоген; C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -CN, -SO2-C1-C4 алкил, SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил;
R25 представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил;
R26 представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, CN, -N(H)SO2-C1-C4 алкил, -N(H)SO2-C1-C4 галогеналкил, -N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
каждый R27 независимо представляет собой Н, D, F, Cl, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, при условии, что не более четырех R27 отличны от Н;
каждый W независимо представляет собой Н, алкил или галогеналкил;
Т представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси или CN;
J1 представляет собой C1-C4 алкил, -C1-C4 алкилен-C1-C4 алкокси, C1-C4 цианоалкил, C1-C4 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3;
J2 представляет собой Н, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил; и
каждый J3 независимо представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, ОН, C1-C4 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 4-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-C1-C4 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C4 алкил или -N(C1-C4 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C4 алкилом или -N(C1-C4 алкилом)2.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
где:
каждый Y независимо представляет собой Н, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, или две группы Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную или циклобутильную группу;
X7 представляет собой N-C(R25)(R26)-;
R10 представляет собой Н, C1-C2 алкил или C1-C2 галогеналкил;
R11 представляет собой Н, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C4 цианоалкил, C1-C4 алкинил, -C1-C4 алкилен-C(O)-NH2, -C1-C4 алкилен-C(O)-N(Н)-C1-C4 алкил, -C1-C4 алкилен-C(O)-N(C1-C4 алкил)2, -С0-С4 алкилен-C(O)-O-C1-C4 алкил, C1-C4 гидроксиалкил, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C1-C3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-2 J3, -C1-C3 алкилен-SO2-C1-C6 алкил, -C1-C3 алкилен-NH-SO2-C1-C6 алкил, -C1-C4 алкилен-C1-C4 алкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, -С0-С4 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 J3, -С0-С4 алкилен-С3-С6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 J3, -С0-С4 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-2 J3, или -C(O)-фенил, необязательно замещенный 1-2 J3;
R18 представляет собой Н, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, -SO2-C1-C3 алкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2, -SO2-C1-C3 фторалкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F; SO2-C1-C4 алкил, SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
R19 представляет собой Н, F, CN, циклопропил, циклобутил, C1-C3 алкил или -C1-C3 фторалкил;
R20 представляет собой Н, F, CN, циклопропил, циклобутил, C1-C3 алкил, C1-C3 фторалкил, -N(H)SO2-C1-Cc алкил, -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -N(H)SO2-C1-C4 фторалкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
или R19 и R20 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а) - (d):
(а) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила, и при этом С3-С6 циклоалкил необязательно замещен -N(H)SO2-C1-C3 алкилом, -N(H)SO2-C1-C3 галогеналкилом или -N(Н)SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C3 алкила и C1-C3 фторалкила, и при этом азотсодержащий гетероциклоалкил также может быть необязательно N-замещен -SO2-C1-C3, алкилом, -SO2-C1-C3 фторалкилом или -SO2-С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами F;
(c) 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий -O-, -S-, -SO- или SO2-, причем 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-C3 алкила и C1-C3 фторалкила; или
(d) 7-10-членное кольцо с внутренним мостиком;
R21 представляет собой Н, C1-C2 алкилен-C1-C2 алкокси, -C0-C1 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C4 алкил, -SO2-C1-C4 галогеналкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -(CO)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(H)SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -C(O)J1, CO2J2, -SO2NR10R11, -SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -CO2-алкил или -C(NH2)-N-T;
R25 представляет собой Н, F, C1-C3 алкил или C1-C3 фторалкил;
R26 представляет собой Н, F, C1-C3 алкил, C1-C3 фторалкил, CN, -N(H)SO2-C1-C3 алкил, -N(H)SO2-C1-C3 фторалкил, -N(H)SO2-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
каждый R27 независимо представляет собой Н, D, F, СН3, -CFH2, -CF2H или -CF3, при условии, что не более двух R27 отличны от Н;
R29 представляет собой Н, C1-С3 алкил, C1-С3 фторалкил, -SO2-C1-C3 алкил, -SO2-C1-С3 фторалкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, -C(O)NR10R11, -CO2-алкил, COJ1, CO2J2 или -С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
R30 представляет собой Н, F или C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
Т представляет собой C1-С3 алкил, C1-С3 галогеналкил, C1-С3 гидроксиалкил, C1-С3 алкокси или CN;
J1 представляет собой С1-С4 алкил, -С1-С4 алкилен-С1-С4 алкокси, С1-С4 цианоалкил, С1-С4 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, С0-С3 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, С0-С3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3;
J2 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галогеналкил; и
каждый J3 независимо представляет собой галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 галогеналкил, ОН, -С1-С4 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 4-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-С1-С4 алкил, -NH2, -N(H)-С1-С4 алкил или -N(С1-С4 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-С1-С4 алкилом или -N(С1-С4 алкилом)2.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000033
21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
22. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
R31 представляет собой Н, C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, -SO2-R35 или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
R32 представляет собой -SO2-R35 или -N(H)SO2-R35;
R33 представляет собой Н, F, CN, циклопропил или C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
R34 представляет собой Н, F или C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F; и
R35 представляет собой Н, F, метил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, или две группы R35 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу.
23. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
где:
R10 представляет собой Н или С1-С2 алкил;
R11 представляет собой Н, C1-С3 алкил, C1-С3 галогеналкил, C1-С3 цианоалкил, С2-С3 алкинил, - C1-С3 алкилен-С(O)-NH2, -C1-С3 алкилен-С(O)-N(Н)-C1-С3 алкил, -C1-С3 алкилен-С(O)-N(C1-С3 алкил)2, -С0-С3 алкилен-С(O)-O-C1-С3 алкил, C1-С3 гидроксиалкил, -С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 J3, -С0-С4 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1 J3, -C1-С3 алкилен-SO2-фенил, необязательно замещенный 1 J3, -C1-С3 алкилен-SO2-C1-С3 алкил, -C1-С3 алкилен-NH-SO2-C1-С3 алкил, C1-С3 алкилен-C1-С3 алкокси, C1-С3 алкоксикарбонил, -С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1 J3, -С0-С3 алкилен-С3-С6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1 J3,-C0-C3 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 J3, или -С(O)-фенил, необязательно замещенный 1 J3;
R15 представляет собой -С1-С2 алкилен-С1-С2 алкокси, -C0-C1 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-C1-C3 алкил, -SO2-C1-C3 галогеналкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно заещенный 1-3 J3, -SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 алкил, -C(O)N(H)SO2-C1-C6 галогеналкил, -C(O)N(H)SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(Н)SO2-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С(O)N(Н)SO2-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(фенил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -С0-С2 алкилен-СН(С3-С6 циклоалкил)2, необязательно замещенный 1-3 J3, -C(O)NR10R11, -SO2NR10R11, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -СО2-алкил, COJ1, -CO2J2 или -C(NH2)=N-CN;
R16 представляет собой Н, F, C1-С3 алкил или C1-С3 фторалкил;
R17 представляет собой Н, F, C1-С3 алкил, C1-С3 фторалкил, -N(H)SO2-C1-C3 алкил, -SO2-C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F, -N(H)SO2-C1-C3 галогеналкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
или R16 и R17, если оба они существуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну или более из следующих групп (а)-(с):
(a) С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-С3 алкила и C1-С3 фторалкила, и при этом С3-С6 циклоалкил необязательно замещен -N(H)SO2-C1-C3 алкилом, -N(H)SO2-C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами F, или -N(H)SO2-C1-C3 фторалкилом;
(b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-С3 алкила и C1-С3 фторалкила, и при этом азотсодержащий гетероциклоалкил необязательно N-замещен -SO2-C1-C3 алкилом, -SO2-C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами F, или -SO2-C1-C3 фторалкилом; или
(с) 4-6-членный гетер оцикло ал кил, содержащий -О-, -S-, -SO- или SO2-, причем 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен у атомов углерода 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, C1-С3 алкила и C1-С3 фторалкила;
J1 представляет собой С1-С4 алкил, -С1-С4 алкилен-С1-С4 алкокси, С1-С4 цианоалкил, С1-С4 гидроксиалкил, С0-С3 алкилен-С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3, C0-C1 алкилен-фенил, необязательно замещенный 1-3 J3, -C0-C1 алкилен-5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 J3, -С0-С3 алкилен-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 J3;
J2 представляет собой Н, C1-С3 алкил или C1-С3 галогеналкил; и
каждый J3 независимо представляет собой галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 галогеналкил, CH, -С1-С4 алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, CN, 5-6-членный гетероциклоалкил, -S(O)2-С1-С4 алкил, -NH2, -N(H)-C1-C3 алкил или -N(C1-C3 алкил)2, при условии, что если J3 присоединен к атому азота, то J3 не может быть галогеном, ОН, CN, NH2, -N(H)-C1-C3 алкилом или -N(C1-C3 алкилом)2.
24. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
25. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
26. Соединения по любому из пп. 18, 19, 20, 23 или 25, отличающиеся тем, что R15 или R21 представляют собой одну из следующих групп: -S(O)2-(CH2)2-CF3, -S(O)2-CH2-CF3, -S(O)2-CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-CH2-CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-C(CH3)3, -S(O)2-CH2CH2CH3, -S(O)2-СН(СН3)-фенил, -S(O)2-N(H)пропил, -S(O)2-C3-C6 циклоалкил, -S(O)2-(CH2)0-1 циклопропил, -S(O)2-(CH2)0-1 циклобутил, -S(O)2-(CH2)0-1 циклопентил, -S(O)2-(CH2)0-1 циклогексил, -S(O)2-(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -S(O)2-(СН2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -S(O)2-(CH2)0-1 оксетан, -S(O)2-(CH2)0-1 морфолинил, -S(O)2-(СН2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -S(O)2-(CH2)0-1 изотиазолидин-1,1-диоксид, -S(O)2-СН3-CN, -S(O)2-метоксиметил, -S(O)2-метоксипропил, -S(O)2-метоксиэтил, -S(O)2-морфолинил, -S(O)2-пиридил, -S(O)2-изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, -S(O)2-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, алкокси и CN, -C(O)-(CH2)2-CF3, -C(O)-CH2-CF3, -С(O)-СН3, -С(O)-СН(СН3)2, -С(O)-СН2-СН3, -С(O)-СН(СН3)2, -С(O)-С(СН3)3, -С(O)-СН2СН2СН3, -С(O)-СН(СН3)-фенил, -С(O)-N(Н)пропил, -С(O)-С3-С6 циклоалкил, -C(O)-(CH2)0-1 циклопропил, -С(O)-(СН2)0-1 циклобутил, -С(O)-(СН2)0-1 циклопентил, -С(O)-(СН2)0-1 циклогексил, -С(O)-(СН2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -С(O)-(СН2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -С(O)-(СН2)0-1 оксетан, -С(O)-(СН2)0-1 морфолинил, -С(O)-(СН2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -С(O)-(СН2)0-1 изотиазолидин-1,1-диоксид, -C(O)-CH3-CN, -С(O)-метоксиметил, -С(O)-метоксипропил, -С(O)-метоксиэтил, -С(O)-морфолинил, -С(О)-пиридил, -С(O)-изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, -С(O)-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Сl, алкокси и CN, -S(O)2-N(H)-(CH2)2-CF3, -S(O)2-N(H)-CH2-CF3, -S(O)2-N(H)-CH3, -S(O)2-N(H)-CH(CH3)2, -S(O)2-N(H)-CH2-CH3, -S(O)2-N(H)-CH(CH3)2, -S(O)2-N(H)-C(CH3)3, -S(O)2-N(H)-CH2CH2CH3, -S(O)2-N(H)-CH(CH3)-фенил, -S(O)2-N(H)-пропил, -S(O)2-N(H)-C3-C6 циклоалкил, -S(O)2-N(H)-CH2)0-1 циклопропил, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 циклобутил, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 циклопентил, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 циклогексил, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 оксетан, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 морфолинил, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -S(O)2-N(H)-(CH2)0-1 изотиазолидин-1,1-диоксид, -S(O)2-N(H)-CH3-CN, -S(O)2-N(Н)-метоксиметил, -S(O)2-N(Н)-метоксипропил, -S(O)2-N(H)-метоксиэтил, -S(O)2-N(Н)-морфолинил, -S(O)2-N(Н)-пиридил, -S(O)2-N(Н)-изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, -S(O)2-N(Н)-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, алкокси и CN, -C(O)-N(H)(CH2)2-CF3, -C(O)-N(H)CH2-CF3, -C(O)-N(H)CH3, -C(O)-N(H)CH(CH3)2, -C(O)-N(H)CH2-CH3, -C(O)-N(H)CH(CH3)2, -C(O)-N(H)C(CH3)3, -C(O)-N(H)CH2CH2CH3, -C(O)-N(H)-CH2-CH2-S(O)2-CH3, -C(O)-N(H)-CH2-CN, -C(O)-N(H)-CH2-CH2-F, -C(O)-NH2, -C(O)-N(Н)СН(СН3)-фенил, -С(O)-N(Н)пропил, -C(O)-N(H)C3-C6 циклоалкил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 циклопропил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 циклобутил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 циклопентил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 циклогексил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 оксетан, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 морфолинил, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -C(O)-N(H)(CH2)0-1 изотиазолидин-1,1-диоксид, -C(O)-N(H)CH3-CN, -С(O)-N(Н)-метоксиметил, -C(O)-N(H)-метоксипропил, -С(O)-N(Н)-метоксиэтил, -С(O)-N(Н)-морфолинил, -С(O)-N(Н)-пиридил, -С(O)-N(Н)изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, -С(O)-N(Н)фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, алкокси и CN, -С(О)- N(H)-SO2-(CH2)2-CF3, -C(O)-N(H)-SO2-CH2-CF3, -C(O)-N(H)-SO2-CH3, -С(О)- N(H)-SO2-CH(CH3)2, -С(О)- N(H)-SO2-CH2-CH3, -C(O)-N(H)-SO2-CH(CH3)2, -C(O)-N(H)-SO2-C(CH3)3, -C(O)-N(H)-SO2-CH2CH2CH3, -C(O)-N(H)-SO2-СН(СН3)-фенил, -C(O)-N(H)-SO2-N(H)пропил, -C(O)-N(H)-SO2-C3-C6 циклоалкил, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 циклопропил, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 циклобутил, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 циклопентил, -C(O)- N(H)-SO2-(CH2)0-1 циклогексил, -C(O)- N(H)-SO2-(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 тетрагидро-2Н-пиран, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 оксетан, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 морфолинил, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 тиоморфолинил-1,1-диоксид, -C(O)-N(H)-SO2-(CH2)0-1 изотиазолидин-1,1-диоксид, -С(O)-N(Н)-SO2-СН3-CN, -С(O)-N(Н)-SO2-метоксиметил, -C(O)-N(H)-SO2-метоксипропил, -С(O)-N(Н)-SO2-метоксиэтил, -С(O)-N(Н)-SO2-морфолинил, -C(O)-N(H)-SO2-пиридил, -С(O)-N(Н)-SO2-изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 метилами, -C(NH2)=N-CN, -С(O)-N(Н)-СО-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, алкокси и CN, или -C(O)-N(H)-SO2-фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, алкокси и CN.
27. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000079
Figure 00000080
где:
R36 представляет собой Н или C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F;
R37 представляет собой Н, -N(H)SO2R36 или -SO2R36; и
R38 представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами F.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000081
Figure 00000082
29. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой одну из следующих групп:
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
30. Соединение, выбранное из Таблицы 1.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-30 и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, дополнительно содержащая второй фармацевтический агент.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что второй фармацевтический агент представляет собой i) алкилирующий агент, выбранный из адозелезина, алтретамина, бизелезина, бусульфана, карбоплатина, карбоквона, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, эстрамустина, фотемустина, гепсульфама, ифосфамида, импросульфана, ирофульвена, ломустина, мехлоретамина, мелфалана, оксалиплатина, пипосульфана, семустина, стрептозоцина, темозоломида, тиотепа и треосульфана; ii) антибиотик, выбранный из блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, меногарила, митомицина, митоксантрона, неокарзиностатина, пентостатина и пликамицина; iii) антиметаболит, выбранный из группы, состоящей из азацитидина, капецитабина, кладрибина, клофарабина, цитарабина, децитабина, флоксуридина, флударабина, 5-фторурацила, фторафура, гемцитабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, неларалбина, пеметрекседа, ралтитрекседа, тиогуанина и триметрексата; iv) терапевтический агент-антитело, выбранное из алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, галиксимаба, гемтузумаба, ниволумаба, панитумумаба, пембролизумаба, пертузумаба, ритуксимаба, тоситумомаба, трастузумаба и 90Y-ибритумомаба тиуксетана; v) гормон или антагонист гормона, выбранный из группы, состоящей из анастрозола, андрогенов, бусерелина, диэтилстильбэстрола, эксеместана, флутамида, фульвестранта, госерелина, идоксифена, летрозола, лейпролида, магестрола, ралоксифена, тамоксифена и торемифена; vi) таксан, выбранный из DJ-927, доцетаксела, TPI 287, паклитаксела и DHA-паклитаксела; vii) ретиноид, выбранный из алитретиноина, бексаротена, фенретинида, изотретионина и третиноина; viii) алкалоид, выбранный из этопозида, гомогаррингтонина, тенипозида, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; ix) антиангиогенный агент, выбранный из АЕ-941 (GW786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиола, леналидомида и талидомида; х) ингибитор топоизомеразы, выбранный из амсакрина, эдотекарина, эксатекана, иринотекана, SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин), рубитекана, топотекана и 9-аминокамптотецина; xi) ингибитор киназы, выбранный из эрлотиниба, гефитиниба, флавопиридола, иматиниба мезилата, лапатиниба, сорафениба, сунитиниба малата, АЕЕ-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениба, дабрафениба, траметиниба, кобиметиниба, селуметиниба и ваталаниба; xii) прицельный ингибитор сигнальной трансдукции, выбранный из бортезомиба, гелданамицина и рапамицина; xiii) модификатор биологического ответа, выбранный из имиквимода, интерферона-α и интерлейкина-2; xiv) химиотерапевтический агент, выбранный из 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегид-тиосемикарбазон), альтрасентана, аминоглутетимида, анагрелида, аспарагиназы, бриостатина-1, циленгитида, элесткломола, эрибулина мезилата (Е7389), иксабепилона, лонидамина, мазопрокола, митогуаназона, облимерсена, сулиндака, тестолактона, тиазофурина, ингибитора mTOR, ингибитора PI3K, ингибитора Cdk4, ингибитора Akt, ингибитора Hsp90, ингибитора фарнезилтрансферазы или ингибитора ароматазы; xv) ингибитор Mek; xvi) ингибитор тирозинкиназы; xvii) ингибитор EGFR; или xviii) антиретровирусный агент, выбранный из ингибиторов проникновения, ингибиторов слияния, ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов протеазы и комбинированных продуктов из нескольких классов.
34. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или патологического состояния, опосредованного IDO1, TDO или и IDO1 и TDO, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по одному из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, дейтерированного аналога, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции по одному из пп. 31-33, причем указанное заболевание или патологическое состояние патологически или иным образом экспрессирует IDO1, TDO, или и IDO1, и TDO, или активирующие мутации или транслокации любого из вышеуказанных ферментов.
35. Способ лечения заболевания или патологического состояния по п. 34, отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние представляет собой воспалительное заболевание, воспалительное состояние, аутоиммунное заболевание или рак.
36. Способ лечения заболевания или патологического состояния по п. 34, отличающийся тем, что заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из угнетения иммунитета, ревматоидного артрита, диабета 1 типа, волчанки, болезни щитовидной железы Хашимото, рассеянного склероза, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного колита, целиакии, аутоиммунных расстройств кишечника, заболеваний, вызванных кишечными патогенами, астмы, ВИЧ, роста опухоли, метастаза опухоли, инфекционных заболеваний, неинфекционных воспалительных заболеваний, рака кожи, спровоцированного хроническим воспалением, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, депрессии, связанной с воспалением, сердечно-сосудистого заболевания, терминальной стадии почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности и атеросклероза.
37. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или патологического состояния, по любому из пп. 34-36, дополнительно включающий введение указанному субъекту второго фармацевтического агента, где второй фармацевтический агент представляет собой i) алкилирующий агент, выбранный из адозелезина, алтретамина, бизелезина, бусульфана, карбоплатина, карбоквона, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, эстрамустина, фотемустина, гепсульфама, ифосфамида, импросульфана, ирофульвена, ломустина, мехлоретамина, мелфалана, оксалиплатина, пипосульфана, семустина, стрептозоцина, темозоломида, тиотепа и треосульфана; ii) антибиотик, выбранный из блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, меногарила, митомицина, митоксантрона, неокарзиностатина, пентостатина и пликамицина; iii) антиметаболит, выбранный из группы, состоящей из азацитидина, капецитабина, кладрибина, клофарабина, цитарабина, децитабина, флоксуридина, флударабина, 5-фторурацила, фторафура, гемцитабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, неларалбина, пеметрекседа, ралтитрекседа, тиогуанина и триметрексата; iv) терапевтический агент-антитело, выбранное из алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, галиксимаба, гемтузумаба, ниволумаба, панитумумаба, пембролизумаба, пертузумаба, ритуксимаба, тоситумомаба, трастузумаба и 90Y-ибритумомаба тиуксетана; v) гормон или антагонист гормона, выбранный из группы, состоящей из анастрозола, андрогенов, бусерелина, диэтилстильбэстрола, эксеместана, флутамида, фульвестранта, госерелина, идоксифена, летрозола, лейпролида, магестрола, ралоксифена, тамоксифена и торемифена; vi) таксан, выбранный из DJ-927, доцетаксела, TPI 287, паклитаксела и DHA-паклитаксела; vii) ретиноид, выбранный из алитретиноина, бексаротена, фенретинида, изотретионина и третиноина; viii) алкалоид, выбранный из этопозида, гомогаррингтонина, тенипозида, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; ix) антиангиогенный агент, выбранный из АЕ-941 (GW786034, неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиола, леналидомида и талидомида; х) ингибитор топоизомеразы, выбранный из амсакрина, эдотекарина, эксатекана, иринотекана, SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин), рубитекана, топотекана и 9-аминокамптотецина; xi) ингибитор киназы, выбранный из эрлотиниба, гефитиниба, флавопиридола, иматиниба мезилата, лапатиниба, сорафениба, сунитиниба малата, АЕЕ-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениба, дабрафениба, траметиниба, кобиметиниба, селуметиниба и ваталаниба; xii) прицельный ингибитор сигнальной трансдукции, выбранный из бортезомиба, гелданамицина и рапамицина; xiii) модификатор биологического ответа, выбранный из имиквимода, интерферона-α и интерлейкина-2; xiv) химиотерапевтический агент, выбранный из 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегид-тиосемикарбазон), альтрасентана, аминоглутетимида, анагрелида, аспарагиназы, бриостатина-1, циленгитида, элесткломола, эрибулина мезилата (Е7389), иксабепилона, лонидамина, мазопрокола, митогуаназона, облимерсена, сулиндака, тестолактона, тиазофурина, ингибитора mTOR, ингибитора PI3K, ингибитора Cdk4, ингибитора Akt, ингибитора Hsp90, ингибитора фарнезилтрансферазы или ингибитора ароматазы; xv) ингибитор Mek; xvi) ингибитор тирозинкиназы; xvii) ингибитор EGFR; или xviii) антиретровирусный агент, выбранный из ингибиторов проникновения, ингибиторов слияния, ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов протеазы и комбинированных продуктов из нескольких классов.
RU2019109915A 2016-09-22 2017-09-22 Соединения и способы модулирования ido и tdo и показания к их применению RU2019109915A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662398409P 2016-09-22 2016-09-22
US62/398,409 2016-09-22
PCT/US2017/053080 WO2018057973A1 (en) 2016-09-22 2017-09-22 Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2019109915A true RU2019109915A (ru) 2020-10-22

Family

ID=60009758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019109915A RU2019109915A (ru) 2016-09-22 2017-09-22 Соединения и способы модулирования ido и tdo и показания к их применению

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10508085B2 (ru)
EP (1) EP3515892A1 (ru)
JP (2) JP7160800B2 (ru)
KR (1) KR20190066604A (ru)
CN (1) CN110392678B (ru)
AU (1) AU2017331345B2 (ru)
BR (1) BR112019005595A2 (ru)
CA (1) CA3037728C (ru)
CO (1) CO2019003974A2 (ru)
IL (1) IL265411A (ru)
MX (1) MX2019003254A (ru)
PH (1) PH12019550041A1 (ru)
RU (1) RU2019109915A (ru)
TW (1) TW201815766A (ru)
WO (1) WO2018057973A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
SG10201707095QA (en) 2012-12-21 2017-09-28 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2903293C (en) 2013-03-15 2020-10-13 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
TWI727949B (zh) 2015-05-06 2021-05-21 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的固態形式
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
WO2016191303A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
PE20181093A1 (es) 2015-09-21 2018-07-09 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
CN110291089B (zh) 2017-01-17 2022-05-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN110944670B (zh) 2017-07-25 2023-03-10 普莱希科公司 调制激酶的化合物的制剂
EP3668880B1 (en) 2017-08-17 2021-10-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7301390B2 (ja) * 2017-10-19 2023-07-03 ジェイエス・イノファーム・（シャンハイ）・リミテッド ヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びその使用方法
CN111601808B (zh) * 2017-10-19 2023-09-08 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物及其组合物和使用方法
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
WO2019138107A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN112119072A (zh) * 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
WO2020092136A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. N-heteroaryl indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP3873464A4 (en) * 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2021005222A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
WO2022108381A1 (ko) * 2020-11-19 2022-05-27 주식회사 오에이티씨 디다노신을 포함하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN114657158B (zh) * 2022-05-25 2022-10-21 深圳吉诺因生物科技有限公司 Ido1相关疫苗及其应用

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
EP0659209A1 (en) 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
JP2001514906A (ja) 1997-08-15 2001-09-18 ハイセック，インコーポレーテッド 核酸種を検出または定量するための方法および組成物
CN1677076A (zh) 1997-09-11 2005-10-05 生物风险公司 制备高密度阵列的方法
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
CA2323638A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
PL366636A1 (en) * 2001-06-01 2005-02-07 Alcon, Inc. Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
MXPA05002444A (es) 2002-09-06 2005-09-30 Insert Therapeutics Inc Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos.
AU2003272548A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
JP2007524374A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｙｋ２結晶構造および使用
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
JP2007520471A (ja) 2003-12-22 2007-07-26 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ受容体調節物質としての二環式誘導体
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
AU2005279795A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl PDE4B inhibitors
BRPI0516132A (pt) 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
CA2588953A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
JP2008521831A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
HUE027370T2 (en) 2005-06-22 2016-10-28 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1931658A2 (en) 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
CN101304992A (zh) 2005-09-07 2008-11-12 普莱希科公司 用作ppar调节剂的1,3-二取代吲哚衍生物
US20080249137A1 (en) 2005-09-07 2008-10-09 Jack Lin PPAR active compounds
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US7858624B2 (en) 2006-04-05 2010-12-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and morpholine renin inhibitors
WO2008058178A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CA2673736A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008109697A2 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2707308C (en) 2007-11-30 2016-08-02 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
EP2291187B1 (en) 2008-04-24 2018-08-15 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2313411A1 (en) 2008-06-10 2011-04-27 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
EP2406260A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
BRPI1011515A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-29 Plexxikon Inc derivados de pirrolo[2,3-b] piridina para a inibição de raf cinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN110269838A (zh) 2009-04-03 2019-09-24 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105906631A (zh) 2009-11-18 2016-08-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP5815558B2 (ja) 2009-12-23 2015-11-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
NO2694640T3 (ru) 2011-04-15 2018-03-17
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2870135A1 (en) 2012-07-05 2015-05-13 Yeda Research and Development Co. Ltd. Pharmaceutical composition comprising amino-phenyl- acetic acid octadec-(z)-9-enyl ester and use thereof for treating tumors
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201707095QA (en) 2012-12-21 2017-09-28 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102189529B1 (ko) 2013-03-14 2020-12-11 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 키누레닌 경로의 억제제
WO2014159248A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
WO2014141110A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2903293C (en) 2013-03-15 2020-10-13 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2951259A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
TW201619133A (zh) 2014-08-21 2016-06-01 裘拉德製藥私人有限公司 新穎亞氨腈（ｉｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）衍生物
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2826443T3 (es) * 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
RU2719446C2 (ru) 2014-11-03 2020-04-17 Айомет Фарма Лтд Фармацевтическое соединение
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6806342B2 (ja) 2015-04-10 2021-01-06 ベイジーン リミテッド インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ
JP2018511647A (ja) 2015-04-12 2018-04-26 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． Ｉｄｏ阻害剤とｔｄｏ阻害剤としての複素環化合物
TWI727949B (zh) 2015-05-06 2021-05-21 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的固態形式
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
WO2016191303A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CA2986739C (en) 2015-05-22 2023-03-14 Plexxikon Inc. Plx-8394 or plx-7904 for use in the treatment of braf-v600-related diseases
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB201516411D0 (en) 2015-09-16 2015-10-28 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
PE20181093A1 (es) 2015-09-21 2018-07-09 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
AU2016367147B2 (en) 2015-12-07 2021-04-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019550041A1 (en) 2019-07-24
KR20190066604A (ko) 2019-06-13
JP2019532930A (ja) 2019-11-14
MX2019003254A (es) 2019-09-02
TW201815766A (zh) 2018-05-01
AU2017331345A1 (en) 2019-05-02
CO2019003974A2 (es) 2019-05-10
EP3515892A1 (en) 2019-07-31
JP7160800B2 (ja) 2022-10-25
CA3037728A1 (en) 2018-03-29
JP2022141705A (ja) 2022-09-29
CA3037728C (en) 2023-10-24
US10508085B2 (en) 2019-12-17
IL265411A (en) 2019-05-30
AU2017331345B2 (en) 2021-11-04
US20180099939A1 (en) 2018-04-12
BR112019005595A2 (pt) 2019-06-11
WO2018057973A4 (en) 2018-05-24
CN110392678A (zh) 2019-10-29
WO2018057973A1 (en) 2018-03-29
CN110392678B (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019109915A (ru) Соединения и способы модулирования ido и tdo и показания к их применению
JP2019512505A5 (ru)
JP2019532930A5 (ru)
JP2018537533A5 (ru)
RU2018123825A (ru) Соединения и способы для модуляции киназ, и показания для этого
KR102304108B1 (ko) 림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도
JP2023530320A (ja) Ｎａｖ１．８阻害剤としての５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
US10968203B2 (en) Pyrimidinyl-pyridyloxy-naphthyl compounds and methods of treating IRE1-related diseases and disorders
CN113786409B (zh) 包含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和第二抗增殖剂的组合物
JP2010540527A (ja) ケモカイン受容体拮抗薬としてのオクタヒドロペンタレン化合物
WO2018005533A1 (en) Antiproliferative pyrimidine-based compounds
AR057769A1 (es) Pirazolo pirimidinas como inhibidores de map quinasa p38, metodos para utilizarlos y composiciones farmaceuticas
JP7109007B2 (ja) がん治療の組み合わせ
JP2017533249A (ja) ブロモドメインのインヒビターとしての置換ピロロピリジン
JP2023530319A (ja) Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド
JP2018507238A (ja) ブロモドメインｂｒｄ９の阻害剤としての新規ピリジノンおよびイソキノリノン
JP2014525421A (ja) ６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
RU2013151803A (ru) Бициклические гетероциклические соединения и их применения в терапии
CA2611530A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
CN107207531B (zh) 作为TGF-β抑制剂的稠合的咪唑衍生物
JP6709792B2 (ja) 治療用化合物およびその使用
RU2005104435A (ru) Производные 1-гетероциклилалкил-3-сульфонилазаиндола или - азаиндазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
AR054090A1 (es) Derivados de quinuclidina como antagonistas del receptor muscarinico m3. composiciones farmaceuticas y proceso de obtencion
US10988479B1 (en) Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
JP2015513552A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20200923