RU2015135884A - Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов - Google Patents

Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов Download PDF

Info

Publication number
RU2015135884A
RU2015135884A RU2015135884A RU2015135884A RU2015135884A RU 2015135884 A RU2015135884 A RU 2015135884A RU 2015135884 A RU2015135884 A RU 2015135884A RU 2015135884 A RU2015135884 A RU 2015135884A RU 2015135884 A RU2015135884 A RU 2015135884A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
gene
heavy chain
nucleotide sequence
human animal
Prior art date
Application number
RU2015135884A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2618886C2 (ru
Inventor
Джон МАКВИРТЕР
Каган ГУРЕР
Каролина А. МИГЕР
Линн МАКДОНАЛД
Эндрю Дж. МЕРФИ
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2015135884A publication Critical patent/RU2015135884A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2618886C2 publication Critical patent/RU2618886C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
    • A01K67/027—New breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Humanized animals, e.g. knockin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
    • A01K67/027—New breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/1003—Extracting or separating nucleic acids from biological samples, e.g. pure separation or isolation methods; Conditions, buffers or apparatuses therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A01K2217/052—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic) inducing gain of function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/10—Plasmid DNA
    • C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
    • C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian

Claims (294)

1. Не являющееся человеком животное, геном зародышевой линии которого содержит локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
2. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой млекопитающее.
3. Не являющееся человеком животное по п. 2, отличающееся тем, что указанное млекопитающее представляет собой грызуна.
4. Не являющееся человеком животное по п. 3, отличающееся тем, что указанный грызун выбран из группы, состоящей из мыши, крысы и хомяка.
5. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанное не являющееся человеком животное является гомозиготным по нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
6. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с имеющей нечеловеческое происхождение последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
7. Не являющееся человеком животное по п. 6, отличающееся тем, что указанная имеющая нечеловеческое происхождение последовательность гена константной области тяжелой цепи кодирует Fc.
8. Не являющееся человеком животное по п. 7, отличающееся тем, что указанная имеющая нечеловеческое происхождение последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
9. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой грызуна, и нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области тяжелой цепи человека.
10. Не являющееся человеком животное по любому из пп. 6-9, отличающееся тем, что указанную последовательность гена константной области тяжелой цепи выбирают из СН1,
шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
11. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека получена из сегмента гена VH тяжелой цепи человека, сегмента D гена тяжелой цепи человека и сегмента гена JH тяжелой цепи человека.
12. Не являющееся человеком животное по п. 11, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека получена из сегмента VH тяжелой цепи зародышевой линии человека, сегмента D тяжелой цепи зародышевой линии человека и сегмента JH тяжелой цепи зародышевой линии человека.
13. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека кодирует последовательность VH3-23/GY/JH4-4 человека.
14. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что по существу все эндогенные функциональные сегменты генов VH, D и JH удалены из локуса тяжелой цепи иммуноглобулина не являющегося человеком животного, или их функциональность устранена.
15. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется модификация, которая обеспечивает удаление или устранение функциональности эндогенных функциональных сегментов гена VH, D и JH; и y указанного не являющегося человеком животного имеется нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, при этом указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека присутствует эктопически.
16. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, кодируемый указанной нуклеотидной последовательностью реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи, не является иммуногенным для указанного не являющегося человеком животного.
17. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
18. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного дополнительно имеется нуклеотидная последовательность,
кодирующая сегмент V гена нереаранжированной легкой цепи иммуноглобулина человека (VL) и сегмент J гена нереаранжированной легкой цепи иммуноглобулина человека (JL).
19. Не являющееся человеком животное по п. 18, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность, кодирующая сегмент V гена нереаранжированной легкой цепи (VL) и сегмент гена нереаранжированной легкой цепи (JL), функционально связана с последовательностью гена константной области легкой цепи иммуноглобулина.
20. Не являющееся человеком животное по п. 19, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи выбрана из последовательности гена константной области грызуна и человека.
21. Не являющееся человеком животное по п. 20, отличающееся тем, что указанный грызун выбран из мыши, крысы и хомяка.
22. Не являющееся человеком животное по п. 18, отличающееся тем, что указанный сегмент гена нереаранжированной легкой цепи иммуноглобулина человека (VL) и сегмент гена неаранжированного иммуноглобулина человека (JL) функционально связаны в эндогенном локусе грызуна с последовательностью гена константной области иммуноглобулина грызуна.
23. Не являющееся человеком животное по п. 1, отличающееся тем, что указанный локус тяжелой цепи иммуноглобулина содержит несколько копий нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
24. Локус тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина в геноме имеющей нечеловеческое происхождение зародышевой клетки, содержащий нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанную с последовательностью гена константной области тяжелой цепи, при этом указанная последовательность гена константной области содержит имеющую нечеловеческое происхождение последовательность, человеческую последовательность или их комбинацию.
25. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 24, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с эндогенной последовательностью гена константной области имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина.
26. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 25, отличающийся тем, что указанная эндогенная последовательность гена константной области имеющего нечеловеческое
происхождение иммуноглобулина представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
27. Способ получения не являющегося человеком животного, включающий:
(a) модификацию генома не являющегося человеком животного с удалением или устранением функциональности эндогенных функциональных сегментов гена VH, D и JH тяжелых цепей иммуноглобулина; и
(b) введение в указанный геном нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи иммуноглобулина мыши или крысы.
30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека расположена в эндогенном локусе тяжелой цепи иммуноглобулина в геноме.
31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека находится в геноме зародышевой линии не являющегося человеком животного.
32. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека находится в эктопическом локусе в геноме.
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется несколько копий нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное не являющееся человеком животное
представляет собой грызуна, выбранного из группы, состоящей из мыши, крысы или хомяка.
36. Не являющееся человеком животное, гетерозиготное по локусу тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 24, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного экспрессируется нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека преимущественно из локуса тяжелой цепи иммуноглобулина.
37. Не являющееся человеком животное, у которого имеется генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус, содержащий:
(a) нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанную с последовательностью гена константной области легкой цепи; и
(b) нуклеотидную последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанную с последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
38. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой млекопитающее.
39. Не являющееся человеком животное по п. 38, отличающееся тем, что указанное млекопитающее выбран из группы, состоящей из мыши, крысы и хомяка.
40. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области легкой цепи κ.
41. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области легкой цепи λ.
42. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи представляет собой последовательность гена константной области легкой цепи мыши или крысы.
43. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи представляет собой
последовательность гена константной области легкой цепи человека.
44. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
45. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи человека.
46. Не являющееся человеком животное по любому из пп. 44 или 45, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи кодирует последовательность, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
47. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека содержит последовательность гена к вариабельного домена легкой цепи человека.
48. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека содержит последовательность гена вариабельного домена легкой цепи λ человека.
49. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека получена из сегмента гена VH тяжелой цепи человека, сегмента D гена тяжелой цепи человека и сегмента гена JH тяжелой цепи человека.
50. Не являющееся человеком животное по п. 49, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека получена из сегмента VH тяжелой цепи зародышевой линии человека, сегмента D тяжелой цепи зародышевой линии человека и сегмента JH тяжелой цепи зародышевой линии человека.
51. Не являющееся человеком животное по п. 49, отличающееся тем, что указанный сегмент гена VH человека выбран из группы, состоящей из VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16; VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48,
VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-l, VH7-81 и их полиморфных вариантов.
52. Не являющееся человеком животное по п. 49, отличающееся тем, что указанный сегмент D гена человека выбран из группы, состоящей из D1-1, D1-7, D1-14, D1-20, D1-26, D2-2, D2-8, D2-15, D2-21, D3-3, D3-9, D3-10, D3-16, D3-22, D4-4, D4-11, D4-17, D4-23, D5-12, D5-5, D5-18, D5-24, D6-6, D6-13, D6-19, D6-25, D7-27 и их полиморфных вариантов.
53. Не являющееся человеком животное по п. 49, отличающееся тем, что указанный сегмент гена JH человека выбран из группы, состоящей из JH1, JH2, JH3, JH4, JH5, JH6 и их полиморфных вариантов.
54. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека кодирует последовательность VH3-23/GY/JH4-4 человека (SEQ ID NO: 137).
55. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанный генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус присутствует в зародышевой линии не являющегося человеком животного.
56. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что по существу все эндогенные функциональные сегменты генов VH, D и JH удалены из локуса тяжелой цепи иммуноглобулина не являющегося человеком животного, или их функциональность устранена.
57. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется модификация, которая обеспечивает удаление или устранение функциональности эндогенных функциональных сегментов гена VH, D и JH; и у указанного не являющегося человеком животного имеется нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанная с последовательностью гена константной области легкой цепи, при этом указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека находится в эктопическом локусе в геноме.
58. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
59. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что вариабельный домен
тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, не является иммуногенным для указанного не являющегося человеком животного.
60. Не являющееся человеком животное по п. 37, отличающееся тем, что указанный генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус содержит несколько копий нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанной с последовательностью гена константной области легкой цепи.
61. Иммуноглобулиновый локус в геноме зародышевой линии не являющегося человеком животного, содержащий:
(1) нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанную с последовательностью гена константной области легкой цепи, и
(2) нуклеотидную последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанную с последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
62. Генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус по п. 61, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи представляет собой последовательность гена константной области легкой цепи κ.
63. Генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус по п. 61, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи представляет собой последовательность гена константной области легкой цепи λ.
64. Генетически модифицированный иммуноглобулиновый локус по п. 61, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области легкой цепи представляет собой последовательность гена константной области легкой цепи мыши или крысы.
65. Способ получения не являющегося человеком животного, у которого имеется модифицированный иммуноглобулиновый локус, включающий:
(а) модификацию генома не являющегося человеком животного с удалением или устранением функциональности:
(i) эндогенных функциональных сегментов V, D и J гена тяжелых цепей иммуноглобулина, и
(ii) эндогенных функциональных сегментов V и J генов легкой цепи иммуноглобулина; и
(b) введение в указанный геном:
(i) нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанной с последовательностью гена константной области легкой цепи, и
(ii) нуклеотидной последовательности нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанной с последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека кодирует вариабельный домен легкой цепи κ.
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека кодирует вариабельный домен легкой цепи λ.
68. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
70. Способ по п. 68 или 69, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи кодирует последовательность, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
71. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой грызуна, выбранного из группы, состоящей из мыши, крысы или хомяка.
72. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный модифицированный иммуноглобулиновый локус находится в геноме зародышевой линии не являющегося человеком животного.
73. Способ по п. 65, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком
животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
74. Не являющееся человеком животное, у которого имеется модифицированный локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, содержащую последовательность сегмента V тяжелой цепи (VH), функционально связанную через спейсер с последовательностью сегмента J тяжелой цепи (JH), причем указанный спейсер содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток.
75. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанное на являющееся человеком животное представляет собой грызуна.
76. Не являющееся человеком животное по п. 75, отличающееся тем, что указанного грызуна выбран из группы, состоящей из мыши, крысы и хомяка.
77. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с имеющей нечеловеческое происхождение последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
78. Не являющееся человеком животное по п. 77, отличающееся тем, что указанная имеющая нечеловеческое происхождение последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области мыши или крысы.
79. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области тяжелой цепи человека.
80. Не являющееся человеком животное по любому из пп. 77-79, отличающееся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи кодирует последовательность, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
81. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанные последовательности VH и JH происходят из сегмента VH гена человека и сегмента JH гена человека.
82. Не являющееся человеком животное по п. 81, отличающееся тем, что указанный сегмент гена VH человека выбирают из группы, состоящей из VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48,
VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-1, VH7-81 и их полиморфных вариантов.
83. Не являющееся человеком животное по п. 81, отличающееся тем, что указанный сегмент VH гена человека представляет собой VH3-23 или его полиморфный вариант.
84. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанный спейсер кодирует последовательность, происходящую из сегмента D гена человека.
85. Не являющееся человеком животное по п. 84, отличающееся тем, что указанный сегмент Dгена человека выбирают из группы, состоящей из D1-1, D1-7, D1-14, D1-20, D1-26, D2-2, D2-8, D2-15, D2-21, D3-3, D3-9, D3-10, D3-16, D3-22, D4-4, D4-11, D4-17, D4-23, D5-12, D5-5, D5-18, D5-24, D6-6, D6-13, D6-19, D6-25, D7-27 и их полиморфных вариантов.
86. Не являющееся человеком животное по п. 84, отличающееся тем, что указанный спейсер кодирует последовательность D4-4 или ее полиморфный вариант.
87. Не являющееся человеком животное по п. 81, отличающееся тем, что указанный сегмент JH гена человека выбран из группы, состоящей из JH1, JH2, JH3, JH4, JH5, JH6 и их полиморфных вариантов.
88. Не являющееся человеком животное по п. 81, отличающееся тем, что указанный сегмент JH человека представлен JH4-4 или его полиморфным вариантом.
89. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина кодирует последовательность VH3-23/GY/JH4-4 человека (SEQ ID NO: 137).
90. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что по существу все эндогенные функциональные сегменты генов VH, D и JH удалены из локуса вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина не являющегося человеком животного, или их функциональность устранены.
91. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется модификация, которая обеспечивает удаление или устранение функциональности эндогенных функциональных сегментов гена VH, D и JH; и у указанного не являющегося человеком животного имеется нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека в эктопическом локусе генома.
92. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, не является иммуногенным для указанного не являющегося человеком животного.
93. Не являющееся человеком животное по п. 74, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
94. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина в геноме зародышевой линии не являющегося человеком животного, содержащий нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, содержащую сегмент гена вариабельной области тяжелой цепи (VH), который функционально связан через спейсер с сегментом гена J тяжелой цепи (JH), причем указанный спейсер кодирует по меньшей мере один аминокислотный остаток.
95. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 94, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с имеющей нечеловеческое происхождение последовательностью гена константной области тяжелой цепи.
96. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 95, отличающийся тем, что указанная имеющая нечеловеческое происхождение последовательность гена константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
97. Локус тяжелой цепи иммуноглобулина по п. 94, отличающийся тем, что указанный иммуноглобулиновый локус содержит несколько копий реаранжированной нуклеотидной последовательности вариабельной области тяжелой цепи.
98. Способ получения не являющегося человеком животного, имеющего модифицированный локус тяжелой цепи иммуноглобулина, включающий:
(a) модификацию генома не являющегося человеком животного с удалением или устранением функциональности эндогенных функциональных сегментов VH, D и JH гена тяжелой цепи иммуноглобулина; и
(b) введение в указанный геном нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, содержащей сегмент гена вариабельной области тяжелой цепи (VH), который функционально
связан через спейсер с сегментом гена J тяжелой цепи (JH), причем указанный спейсер содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реанжированной тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области тяжелой цепи иммуноглобулина нечеловеческого происхождения.
100. Способ по п. 99, отличающийся тем, что указанная последовательность гена константной области тяжелой цепи имеющего нечеловеческое происхождение иммуноглобулина представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи мыши или крысы.
101. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека расположена в эндогенном локусе тяжелой цепи иммуноглобулина в геноме.
102. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека находится в эктопическом локусе в геноме.
103. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанный модифицированный локус тяжелой цепи содержит несколько копий нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека.
104. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой грызуна, выбранного из группы, состоящей из мыши, крысы или хомяка.
105. Способ по п. 98, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
106. Способ по п. 98, отличающийся тем, что указанный модифицированный локус тяжелой цепи иммуноглобулина находится в геноме зародышевой линии не являющегося человеком животного.
107. Модифицированное не являющееся человеком животное, в геноме которого содержатся:
(i) локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цени человека, функционально связанную с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области; и
(ii) локус легкой цепи иммуноглобулина, который содержит один или более, но
меньше, чем у дикого типа, сегментов VL и JL гена легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанных с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи.
108. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой млекопитающее.
109. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 108, отличающееся тем, что указанное млекопитающее представляет собой грызуна.
110. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 109, отличающееся тем, что указанный грызун выбран из группы, состоящей из мыши, крысы и хомяка.
111. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность константной области грызуна, которая кодирует иммуноглобулин изотипа, выбранного из IgM, IgD, IgG, IgE, IgA и их комбинации.
112. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области легкой цепи представляет собой нуклеотидную последовательность константной области κ или λ грызуна.
113. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи человека выбрана из сегмента VH зародышевой линии человека, сегмента D зародышевой линии человека и сегмента JH зародышевой линии человека.
114. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи человека функционально связана с нуклеотидной последовательностью константной области в эндогенном локусе.
115. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанные один или большее, но меньшее, чем у дикого типа, сегментов гена VL и JL легкой цепи иммуноглобулина человека функционально связаны с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи в эндогенном локусе.
116. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется не более чем два сегмента VL гена
неаранжированного иммуноглобулина человека, и один, два, три или большее количество нереаранжированных сегментов гена JL человека.
117. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 113, отличающееся тем, что указанный сегмент гена VH зародышевой линии человека выбран из группы, состоящей из VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-l, VH7-81 и их полиморфных вариантов.
118. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 113, отличающееся тем, что указанный сегмент VH гена зародышевой линии человека представляет собой сегмент гена VH3-23.
119. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи кодирует последовательность VH3-23/GY/JH4-4 человека (SEQ ID NO: 137).
120. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи кодирует последовательность VH3-23/X1X2/J, где X1 представляет собой любую аминокислоту, и Х2 представляет собой любую аминокислоту.
121. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 120, отличающееся тем, что X1 представляет собой Gly, и Х2 представляет собой Tyr.
122. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанный локус тяжелой цепи иммуноглобулина содержит функциональный ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
123. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 122, отличающееся тем, что указанный ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена представляют собой эндогенные гены Adam6.
124. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанное модифицированное не являющееся человеком животное содержит ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена в эктопическом локусе генома.
125. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанные сегменты генов VL и JL вариабельных областей человека способны к реаранжировке и кодированию вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина человека.
126. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанный локус легкой цепи иммуноглобулина содержит два сегмента гена VL, Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
127. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 126, отличающееся тем, что указанные сегменты генов представляют собой сегменты генов зародышевой линии.
128. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 126, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеются сегменты генов Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 и Jκ5.
129. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что два или большее количество, три или большее количество, четыре или большее количество, или пять или большее количество сегментов гена VL человека, и два или большее количество сегментов гена JL человека присутствуют в эндогенном локусе легкой цепи.
130. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена VL или JL легкой цепи человека кодирует один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом гена вариабельной области легкой цепи зародышевой линии человека.
131. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена VL содержит добавление гистидинового кодона или замену на гистидиновый кодон по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью сегмента VL зародышевой линии человека.
132. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 131, отличающееся тем, что указанный добавленный или заменяющий гистидиновый кодон находится в CDR3.
133. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что указанные сегменты генов VL человека представляют собой сегменты генов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека, и каждый из указанных сегментов гена Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующим сегментом гена VL
зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
134. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 133, отличающееся тем, что указанная замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ1-39 человека, при этом указанная замена предназначена для экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111.
135. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 133, отличающееся тем, что указанная замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ1-39 человека, и указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111.
136. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 133, отличающееся тем, что указанная замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ3-20 человека, и указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109.
137. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 133, отличающееся тем, что указанная замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ3-20 человека, и указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109.
138. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного при стимуляции представляющим интерес антигеном экспрессируется антигенсвязывающий белок, который специфически связывает указанный антиген, при этом указанный антигенсвязывающий белок содержит последовательность аминокислот, происходящую из сегментов гена VL и JL человека, и при этом указанный антигенсвязывающий белок содержит по меньшей мере один гистидиновый остаток в положении аминокислоты, кодируемый сегментом гена VL человека.
139. Модифицированное не являющееся человеком животное по п. 107, отличающееся тем, что у указанного не являющегося человеком животного экспрессируется популяция антигенсвязывающих белков в ответ на антиген, при этом все антигенсвязывающие белки в указанной популяции содержат: (а) тяжелые цепи иммуноглобулина, содержащие вариабельные домены тяжелых цепей человека, происходящие из нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области человека; и (b) легкие цепи иммуноглобулина,
содержащие вариабельные домены легких цепей иммуноглобулина, полученные в результате реаранжировки сегментов гена VL и сегментов гена JL человека в геноме не являющегося человеком животного, и при этом по меньшей мере один из сегментов гена VL человека кодирует один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом VL гена зародышевой линии человека.
140. Способ получения не являющегося человеком животного, у которого имеется модифицированный иммуноглобулиновый локус, включающий:
(a) модификацию генома не являющегося человеком животного с удалением или устранением функциональности:
(i) эндогенных функциональных сегментов гена VH, D и/или JH тяжелой цепи иммуноглобулина, и
(ii) эндогенных функциональных сегментов гена VL и JL легкой цепи иммуноглобулина; и
(b) введение в модифицированный геном не являющегося человеком животного:
(i) нуклеотидной последовательности реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанной с нуклеотидной последовательностью константной области тяжелой цепи иммуноглобулина; и
(ii) одного или более, но меньше, чем у дикого типа, сегментов VL и JL гена легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанных с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина.
141. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанное не являющееся человеком животное представляет собой грызуна.
142. Способ по п. 141, отличающийся тем, что указанный грызун представляет собой мышь, крысу или хомяка.
143. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека функционально связана с последовательностью гена константной области мыши или крысы
тяжелой цепи, выбранной из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
144. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека и сегменты генов легкой цепи VL и JL иммуноглобулина человека введена в соответствующую нуклеотидную последовательность или возле соответствующей нуклеотидной последовательности не являющегося человеком животного дикого типа.
145. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанную нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека и сегменты генов легкой цепи VL и JL иммуноглобулина человека вводят в эктопический локус в геноме.
146. Способ по п. 140, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется локус тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащий эндогенный ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена.
147. Способ по п. 140, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется ген Adam6a, ген Adam6b или оба указанных гена в эктопическом локусе генома.
148. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека кодирует последовательность человека VH3-23/GY/JH4-4 (SEQ ID NO: 137).
149. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой нуклеотидную последовательность константной области Сκ крысы или мыши.
150. Способ по п. 140, отличающийся тем, что указанные сегменты VL и JL иммуноглобулина гена легкой цепи человека способны к реаранжировке и кодированию вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина человека.
151. Способ по п. 140, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком животного имеется локус легкой цепи иммуноглобулина, содержащий два сегмента гена VL человека, Vκ1-39 и Vκ3-20.
152. Способ по п. 151, отличающийся тем, что у указанного не являющегося человеком
животного имеются сегменты генов Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 и Jκ5.
153. Способ по п. 140, отличающийся тем, что два или большее количество, три или большее количество, четыре или большее количество, или пять или большее количество сегментов гена VL человека, и два или большее количество сегментов гена JL человека присутствуют в эндогенном локусе легкой цепи.
154. Способ по п. 140, отличающийся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена легкой цепи VL или JL иммуноглобулина человека кодирует один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом гена вариабельной области легкой цепи зародышевой линии человека.
155. Способ по п. 140, отличающийся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена VL содержит добавление гистидинового кодона или замену на гистидиновый кодон по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью сегмента VL зародышевой линии человека.
156. Способ по п. 155, отличающийся тем, что указанный добавленный или заменяющий гистидиновый кодон находится в CDR3.
157. Способ по п. 155, отличающийся тем, что указанные сегменты генов VL человека представляют собой сегменты генов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека, и каждый из указанных сегментов гена Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующим сегментом гена VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
158. Способ по п. 157, отличающийся тем, что указанная замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ1-39 человека, при этом указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111.
159. Способ по п. 157, отличающийся тем, что указанная замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ1-39 человека, при этом указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111.
160. Способ по п. 157, отличающийся тем, что указанная замена представляет собой замену грех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ3-20 человека, при этом указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109.
161. Способ по п. 157, отличающийся тем, что указанная замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов сегмента гена Vκ3-20 человека, и указанная замена предназначена для обеспечения экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109.
162. Способ получения нуклеотидной последовательности, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), способный к связыванию антигена независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(a) иммунизацию не являющегося человеком животного представляющим интерес антигеном или его иммуногеном, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся: (i) нуклеотидную последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области; и (ii) два или более, но меньше, чем у дикого типа, сегментов гена вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека (VL и JL), функционально связанных с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного иммунизированного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, способный связывать антиген; и
(d) получение из указанной клетки нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи (VL домен), способный связывать антиген.
163. Способ по п. 162, отличающийся тем, что этап выделения (с) проводят путем сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) или проточной цитометрии.
164. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанная клетка, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, связывающий антиген, представляет собой лимфоцит.
165. Способ по п. 164, отличающийся тем, что указанный лимфоцит включает естественные киллерные клетки, Т-клетки или В-клетки.
166. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает: (с)' слияние указанного лимфоцита с раковой клеткой.
167. Способ по п. 166, отличающийся тем, что указанная раковая клетка представляет собой клетку миеломы.
168. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанную нуклеотидную последовательность по (d) соединяют с нуклеотидной последовательностью, кодирующей нуклеотидную последовательность константной области иммуноглобулина.
169. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области легкой цепи представляет собой каппа-последовательность человека или лямбда-последовательность человека.
170. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность человека, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
171. Способ по п. 162, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность по (d) содержит одну или большее количество замен или вставок гистидиновых кодонов, происходящих из нереаранжированного сегмента гена VL в геноме указанного животного.
172. Способ получения антигенсвязывающего белка, который содержит вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, способный связывать антиген независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(а) иммунизацию генетически модифицированного не являющегося человеком животного первым антигеном, который содержит первый эпитоп или его иммуногенную часть, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся:
(i) нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области; и
(ii) два или более, но меньше, чем у дикого типа, сегментов гена вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека (VL и JL), функционально связанных с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа на первый эпитоп или его иммуногенную часть у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(d) получение из указанной клетки по (с) нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(e) применение нуклеотидной последовательности по (d) в экспрессионной конструкции, соединенной с нуклеотидной последовательностью константной области иммуноглобулина человека; и
(f) экспрессию нуклеотидной последовательности по (d) в продукционной клеточной линии, экспрессирующей тяжелую цепь иммуноглобулина человека, которая специфически связывает второй антиген или эпитоп, для получения легкой цепи антигенсвязывающего белка, кодируемой нуклеиновой кислотой по (d) и связывающей первый эпитоп или его иммуногенную часть независимо от тяжелой цепи, тяжелая цепь которого специфически связывает указанный второй антиген или эпитоп.
173. Способ по п. 172, отличающийся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена VL или JL легкой цепи человека кодирует один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом гена вариабельной области легкой цепи зародышевой линии человека.
174. Способ по п. 172, отличающийся тем, что указанный первый эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
175. Способ по п. 174, отличающийся тем, что указанный рецептор клеточной поверхности представляет собой Fc-рецептор.
176. Способ по п. 175, отличающийся тем, что указанный Fc-рецептор представляет собой FcRn.
177. Способ по п. 172, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из
растворимого антигена.
178. Способ по п. 172, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
179. Способ по п. 172, отличающийся тем, что указанный первый антиген представляет собой Fc-рецептор, второй антиген представляет собой растворимый белок, и указанный антигенсвязывающий белок содержит одну или большее количество замен и вставок гистидина, происходящих из сегмента гена VL в геноме не являющегося человеком животного.
180. Способ получения нуклеотидной последовательности, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), способный к связыванию антигена независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(a) иммунизацию не являющегося человеком животного первым антигеном, который содержит первый эпитоп или его иммуногенную часть, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся: (i) нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области, и (ii) нуклеотидная последовательность нереаранжированной вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного иммунизированного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, способный связывать антиген; и
(d) получение из указанной клетки нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи (домен VL), способный связывать антиген.
181. Способ по п. 180, отличающийся тем, что этап выделения (с) проводят путем сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) или проточной цитометрии.
182. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанная клетка, содержащая нуклеотидную
последовательность, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, связывающий антиген, представляет собой лимфоцит.
183. Способ по п. 182, отличающийся тем, что указанный лимфоцит включает естественные киллерные клетки, Т-клетки или В-клетки.
184. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает: (с)' слияния указанного лимфоцита с раковой клеткой.
185. Способ по п. 184, отличающийся тем, что указанная раковая клетка представляет собой клетку миеломы.
186. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанную нуклеотидную последовательность по (d) соединяют с нуклеотидной последовательностью, кодирующей нуклеотидную последовательность константной области иммуноглобулина.
187. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области легкой цепи представляет собой каппа-последовательность человека или лямбда-последовательность человека.
188. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность человека, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
189. Способ по п. 180, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность по (d) содержит одну или большее количество замен или вставок гистидиновых кодонов, происходящих из нереаранжированного сегмента гена VL в геноме указанного животного.
190. Способ получения нуклеотидной последовательности, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), способный к связыванию антигена независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(а) иммунизацию не являющегося человеком животного первым антигеном, который содержит первый эпитоп или его иммуногенную часть, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся: (i) нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью константной области
легкой цепи, и (ii) сегменты гена вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека (VL и JL), функционально связанные с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного иммунизированного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, способный связывать антиген; и
(d) получение из указанной клетки нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи (домен VL), способный связывать антиген.
191. Способ по п. 190, отличающийся тем, что этап выделения (с) проводят путем сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) или проточной цитометрии.
192. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанная клетка, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, связывающий антиген, представляет собой лимфоцит.
193. Способ по п. 192, отличающийся тем, что указанный лимфоцит включает естественные киллерные клетки, Т-клетки или В-клетки.
194. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает: (с)' слияния указанного лимфоцита с раковой клеткой.
195. Способ по п. 194, отличающийся тем, что указанная раковая клетка представляет собой клетку миеломы.
196. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанную нуклеотидную последовательность по (d) соединяют с нуклеотидной последовательностью, кодирующей нуклеотидную последовательность константной области иммуноглобулина.
197. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области легкой цепи представляет собой каппа-последовательность человека или лямбда-последовательность человека.
198. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность человека, выбранную из СН1, шарнира, СН2, СН3 и их комбинации.
199. Способ по п. 190, отличающийся тем, что указанная нуклеотидная последовательность по (d) содержит одну или большее количество замен или вставок гистидиновых кодонов, происходящих из переаранжированного сегмента гена VL в геноме указанного животного.
200. Способ получения антигенсвязывающего белка, который содержит вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, способный связывать антиген независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(а) иммунизацию генетически модифицированного не являющегося человеком животного первым антигеном, который содержит первый эпитоп или его иммуногенную часть, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся:
(i) нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области; и
(ii) нереаранжированные сегменты гена вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека (VL и JL), функционально связанные с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа на первый эпитоп или его иммуногенную часть у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(d) получение из указанной клетки по (с) нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(e) применение нуклеотидной последовательности по (d) в экспрессионной конструкции, соединенной с нуклеотидной последовательностью константной области
иммуноглобулина человека; и
(f) экспрессию нуклеотидной последовательности по (d) в продукционной клеточной линии, экспрессирующей тяжелую цепь иммуноглобулина человека, которая специфически связывает второй антиген или эпитоп, для получения легкой цени антигенсвязывающего белка, кодируемой нуклеиновой кислотой по (d) и связывающей первый эпитоп или его иммуногенную часть независимо от тяжелой цепи, тяжелая цепь которого специфически связывает указанный второй антиген или эпитоп.
201. Способ по п. 200, отличающийся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена VL или JL легкой цепи человека кодирует один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом гена вариабельной области легкой цепи зародышевой линии человека.
202. Способ по п. 200, отличающийся тем, что указанный первый эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
203. Способ по п. 202, отличающийся тем, что указанный рецептор клеточной поверхности представляет собой Fc-рецептор.
204. Способ по п. 203, отличающийся тем, что указанный Fc-рецептор представляет собой FcRn.
205. Способ по п. 200, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из растворимого антигена.
206. Способ по п. 200, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
207. Способ по п. 200, отличающийся тем, что указанный первый антиген представляет собой Fc-рецептор, второй антиген представляет собой растворимый белок, и указанный антигенсвязывающий белок содержит одну или большее количество замен и вставок гистидина, происходящих из сегмента гена VL в геноме не являющегося человеком животного.
208. Способ получения антигенсвязывающего белка, который содержит вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, способный связывать антиген независимо от вариабельного домена тяжелой цепи, включающий:
(а) иммунизацию генетически модифицированного не являющегося человеком животного
первым антигеном, который содержит первый эпитоп или его иммуногенную часть, при этом в геноме указанного не являющегося человеком животного содержатся:
(i) нуклеотидная последовательность реаранжированной вариабельной области тяжелой цепи человека, функционально связанная с нуклеотидной последовательностью константной области легкой цепи; и
(ii) нереаранжированные сегменты гена вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека (VL и JL), функционально связанные с нуклеотидной последовательностью тяжелой цепи константной области;
(b) обеспечение возможности развития иммунного ответа на первый эпитоп или его иммуногенную часть у указанного не являющегося человеком животного;
(c) выделение из указанного не являющегося человеком животного клетки, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(d) получение из указанной клетки по (с) нуклеотидной последовательности, которая кодирует указанный вариабельный домен легкой цепи, специфически связывающий указанный первый эпитоп или его иммуногенную часть;
(e) применение нуклеотидной последовательности по (d) в экспрессионной конструкции, соединенной с нуклеотидной последовательностью константной области иммуноглобулина человека; и
(f) экспрессию нуклеотидной последовательности по (d) в продукционной клеточной линии, экспрессирующей тяжелую цепь иммуноглобулина человека, которая специфически связывает второй антиген или эпитоп, для получения легкой цепи антигенсвязывающего белка, кодируемой нуклеиновой кислотой по (d) и связывающей первый эпитоп или его иммуногенную часть независимо от тяжелой цепи, тяжелая цепь которого специфически связывает указанный второй антиген или эпитоп.
209. Способ по п. 208, отличающийся тем, что по меньшей мере один из сегментов гена легкой цепи VL или JL человека кодируют один или большее количество гистидиновых кодонов, не кодируемых соответствующим сегментом гена вариабельной области легкой цепи зародышевой линии человека.
210. Способ по п. 208, отличающийся тем, что указанный первый эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
211. Способ по п. 210, отличающийся тем, что указанный рецептор клеточной поверхности представляет собой Fc-рецептор.
212. Способ по п. 211, отличающийся тем, что указанный Fc-рецептор представляет собой FcRn.
213. Способ по п. 208, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из растворимого антигена.
214. Способ по п. 208, отличающийся тем, что указанный второй антиген или эпитоп получен из рецептора клеточной поверхности.
215. Способ по п. 208, отличающийся тем, что указанный первый антиген представляет собой Fc-рецептор, второй антиген представляет собой растворимый белок, и указанный антигенсвязывающий белок содержит одну или большее количество замен и вставок гистидина, происходящих из сегмента гена VL в геноме не являющегося человеком животного.
RU2015135884A 2013-02-20 2014-02-20 Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов RU2618886C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361766765P 2013-02-20 2013-02-20
US61/766,765 2013-02-20
US201361879338P 2013-09-18 2013-09-18
US61/879,338 2013-09-18
PCT/US2014/017427 WO2014130690A1 (en) 2013-02-20 2014-02-20 Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114166A Division RU2017114166A (ru) 2013-02-20 2014-02-20 Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015135884A true RU2015135884A (ru) 2017-03-22
RU2618886C2 RU2618886C2 (ru) 2017-05-11

Family

ID=51389721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114166A RU2017114166A (ru) 2013-02-20 2014-02-20 Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов
RU2015135884A RU2618886C2 (ru) 2013-02-20 2014-02-20 Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114166A RU2017114166A (ru) 2013-02-20 2014-02-20 Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20140245468A1 (ru)
EP (2) EP2840892B1 (ru)
JP (3) JP5993102B2 (ru)
KR (2) KR20160025033A (ru)
CN (3) CN104994730B (ru)
AU (3) AU2014218915B2 (ru)
BR (1) BR112015019350A2 (ru)
CA (1) CA2897963A1 (ru)
CY (1) CY1120770T1 (ru)
DK (1) DK2840892T3 (ru)
ES (1) ES2678221T3 (ru)
HK (2) HK1207251A1 (ru)
HR (1) HRP20181151T1 (ru)
HU (1) HUE039214T2 (ru)
IL (3) IL239905A (ru)
LT (1) LT2840892T (ru)
MX (1) MX355105B (ru)
MY (2) MY185881A (ru)
PL (1) PL2840892T3 (ru)
PT (1) PT2840892T (ru)
RS (1) RS57582B1 (ru)
RU (2) RU2017114166A (ru)
SG (3) SG10201600539UA (ru)
SI (1) SI2840892T1 (ru)
TR (1) TR201810255T4 (ru)
WO (1) WO2014130690A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
HUE037302T2 (hu) * 2007-06-01 2018-08-28 Open Monoclonal Tech Inc Készítmények és eljárások endogén immunglobulin gének gátlására és transzgenikus humán idiotipikus antianyagok elõállítása
US20120204278A1 (en) 2009-07-08 2012-08-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
PT2517556E (pt) 2009-07-08 2016-01-20 Kymab Ltd Modelos animais e moléculas terapêuticas
BR112014006394A2 (pt) 2011-09-19 2017-03-28 Kymab Ltd manipulação de diversidade genética de imunoglobulina e terapêuticos multi-anticorpos
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
IN2014CN03572A (ru) 2011-10-17 2015-10-09 Regeneron Pharma
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
AU2015227453B2 (en) * 2012-03-16 2017-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing ph-sensitive immunoglobulin sequences
RS59076B1 (sr) 2012-03-16 2019-09-30 Regeneron Pharma Glodari koji eksprimiraju imunoglobulinske sekvence senzitivne na ph
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
AU2013204581B2 (en) 2012-03-16 2015-06-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing pH-sensitive immunoglobulin sequences
CN104302169B (zh) 2012-03-16 2017-11-17 瑞泽恩制药公司 组氨酸工程改造的轻链抗体和用于生成所述抗体的经基因修饰的非人动物
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
SG10201913429WA (en) 2012-06-12 2020-03-30 Regeneron Pharma Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci
TR201810255T4 (tr) 2013-02-20 2018-08-27 Regeneron Pharma Modifiye edilmiş immunoglobulin ağır zincir sekanslarına sahip olan insan olmayan hayvanlar.
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
HUE060420T2 (hu) 2013-09-13 2023-02-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk
CN111019953A (zh) * 2013-09-18 2020-04-17 瑞泽恩制药公司 组氨酸工程改造的轻链抗体和用于生成所述抗体的经基因修饰的非人动物
CA2925723A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
EP3160505A4 (en) 2014-07-03 2018-01-24 BeiGene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US10428146B2 (en) 2014-07-22 2019-10-01 Cb Therapeutics, Inc. Anti PD-1 antibodies
JP6909153B2 (ja) 2014-08-05 2021-07-28 アポロミクス インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体
BR112017005245A2 (pt) 2014-09-19 2017-12-12 Regeneron Pharma animal não humano geneticamente modificado, métodos para produzir célula t, hibridoma de célula t, um ácido nucleico, um anticorpo específico, uma célula humana, um animal não humano geneticamente modificado e para induzir uma resposta imunológica, célula, hibridoma de célula t, ácido nucleico, anticorpo específico, receptor de antígeno quimérico, embrião não humano, locus de um receptor de antígeno quimérico, e, composição de ácidos nucleicos.
CN107438622A (zh) 2015-03-19 2017-12-05 瑞泽恩制药公司 选择结合抗原的轻链可变区的非人动物
WO2017201476A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for breaking immunological tolerance using multiple guide rnas
PL3462853T3 (pl) 2016-06-03 2023-06-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Gryzonie wykazujące ekspresję egzogennej terminalnej transferazy deoksynukleotydowej
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
CN109906030B (zh) 2016-11-04 2022-03-18 安健基因公司 用于产生仅重链抗体的经基因修饰的非人动物和方法
HRP20220888T1 (hr) * 2016-11-04 2022-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ne-humane životinje koje imaju konstruirani lokus imunoglobulinskog lamba lakog lanca
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
RU2020131383A (ru) 2018-03-24 2022-04-26 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения
JP7328243B2 (ja) * 2018-03-26 2023-08-16 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬を試験するためのヒト化げっ歯類
PL3629720T3 (pl) 2018-06-14 2022-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Zwierzęta inne niż człowiek zdolne do rearanżacji dh-dh w sekwencjach kodujących łańcucha ciężkiego immunoglobuliny
EP3906255A1 (en) * 2018-12-31 2021-11-10 Merus N.V. Mixed binding domains
AU2020226445A1 (en) 2019-02-18 2021-07-08 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin locus
AU2020289554A1 (en) * 2019-06-05 2021-11-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a limited lambda light chain repertoire expressed from the kappa locus and uses thereof
CN110305874A (zh) * 2019-06-19 2019-10-08 浙江省肿瘤医院 长爪沙鼠免疫球蛋白IgG1、IgG2重组蛋白、基因及其应用
JP2022543669A (ja) 2019-08-08 2022-10-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 新規抗原結合分子フォーマット
CA3182925A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with common light chain immunoglobulin locus
WO2022056276A1 (en) 2020-09-11 2022-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification and production of antigen-specific antibodies
KR20230147048A (ko) 2020-12-16 2023-10-20 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화 Fc 알파 수용체를 발현하는 마우스
US20220195014A1 (en) 2020-12-23 2022-06-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding anchor modified antibodies and uses thereof
WO2023179620A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin and mhc loci

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) * 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US7041871B1 (en) * 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100643058B1 (ko) 1996-12-03 2006-11-13 아브게닉스, 인크. 복수의 Ｖн 및 Ｖк 영역을 함유하는 인간 면역글로불린 유전자좌를 갖는 트랜스제닉 포유동물 및 이로부터 생성된 항체
CN1203922A (zh) 1997-03-21 1999-01-06 三共株式会社 人源化抗人fas抗体
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6774279B2 (en) 1997-05-30 2004-08-10 Carnegie Institution Of Washington Use of FLP recombinase in mice
GB9823930D0 (en) * 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
CA2373638A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Human Genome Sciences, Inc. Adam polynucleotides and polypeptides
CN101498731A (zh) * 2000-05-18 2009-08-05 日本烟草产业株式会社 抗协同刺激信号转导分子ailim的人单克隆抗体及其药物用途
EP1311530A4 (en) 2000-08-03 2004-10-06 Wim-Van Schooten PRODUCTION OF HUMANIZED ANTIBODIES IN TRANSGENIC ANIMALS
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) * 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
GB0110029D0 (en) 2001-04-24 2001-06-13 Grosveld Frank Transgenic animal
US7034134B2 (en) 2001-04-26 2006-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel metalloprotease highly expressed in the testis, MMP-29
EP1391511B1 (en) 2001-05-11 2008-06-11 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Artificial human chromosome containing human antibody lambda light chain gene
US20060199204A1 (en) 2001-10-05 2006-09-07 U.S. Epa Genetic testing for male factor infertility
WO2003031656A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 United States Environmental Protection Agency Genetic testing for male factor infertility
DK1461442T3 (en) * 2001-11-30 2017-12-04 Amgen Fremont Inc Transgenic animals with human Ig lambda light chain genes
JP4238138B2 (ja) * 2001-12-22 2009-03-11 ４−アンチボディ アーゲー 遺伝的に修飾された脊椎動物前駆体リンパ球の生成方法及び異種結合タンパク質の産生を目的としたその使用。
ATE514717T1 (de) 2002-07-18 2011-07-15 Merus B V Rekombinante produktion von antikörpermischungen
GB0228210D0 (en) 2002-12-03 2003-01-08 Babraham Inst Single chain antibodies
EP2395016A3 (en) 2003-05-30 2012-12-19 Merus B.V. Design and use of paired variable regions of specific binding molecules
US20100069614A1 (en) * 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
MXPA06000562A (es) 2003-07-15 2006-03-30 Therapeutic Human Polyclonals Loci de inmunoglobulina humanizada.
US20050153392A1 (en) 2003-08-11 2005-07-14 Roland Buelow Transgenesis with humanized immunoglobulin loci
RU2251699C1 (ru) 2003-09-25 2005-05-10 Киселев Всеволод Иванович Способ ранней и доклинической диагностики цервикального рака
WO2005038001A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Improved transgenesis by sperm-mediated gene transfer
GB2416768A (en) * 2004-07-22 2006-02-08 Univ Erasmus Heavy chain immunoglobulin complexes
AU2006242854A1 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Transgenic animals and methods of making recombinant antibodies
BRPI0706750A2 (pt) 2006-01-25 2011-04-05 Univ Erasmus Medical Ct geração de anticorpos de cadeia pesada em animais transgênicos
JP5514539B2 (ja) 2006-03-31 2014-06-04 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗体の調製に用いるためのキメラ抗体を発現するトランスジェニック動物
CA2652976C (en) 2006-06-02 2015-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human il-6 receptor
MY149079A (en) * 2006-10-02 2013-07-15 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HUE037302T2 (hu) 2007-06-01 2018-08-28 Open Monoclonal Tech Inc Készítmények és eljárások endogén immunglobulin gének gátlására és transzgenikus humán idiotipikus antianyagok elõállítása
WO2009013620A2 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Erasmus University Medical Center Rotterdam Homologous recombination
JP5588866B2 (ja) 2007-08-10 2014-09-10 メダレックス エル．エル．シー． Ｈｃｏ３２およびｈｃｏ２７、ならびに関連実施例
KR20100103810A (ko) 2007-12-10 2010-09-28 알리바 바이오파마수티컬스, 아이엔씨. 동종 재조합에 의한 표적화된 영역의 순차적인 치환 방법
SG189775A1 (en) * 2008-04-11 2013-05-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly
US8012714B2 (en) 2008-04-14 2011-09-06 Innovative Targeting Solutions, Inc. Sequence diversity generation in immunoglobulins
ES2436044T3 (es) * 2008-05-23 2013-12-26 Ablexis, Llc Procedimiento de generación de anticuerpos de dominio VL individual en animales transgénicos
EP3889265A1 (en) 2008-09-30 2021-10-06 Ablexis, LLC Transgenic mice for the production of chimeric antibodies
JP5827127B2 (ja) 2008-12-18 2015-12-02 エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム ヒト化抗体を発現する非ヒトトランスジェニック動物及びその使用
GB0905023D0 (en) 2009-03-24 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Binding molecules
MY164121A (en) 2009-06-26 2017-11-30 Regeneron Pharma Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
PT2517556E (pt) 2009-07-08 2016-01-20 Kymab Ltd Modelos animais e moléculas terapêuticas
US20120204278A1 (en) 2009-07-08 2012-08-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
CA2782936C (en) 2009-12-10 2019-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice that make heavy chain antibodies
LT3095871T (lt) * 2010-02-08 2019-05-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bendros lengvosios grandinės pelė
US20130185821A1 (en) 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
CN103228130B (zh) 2010-06-17 2016-03-16 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
BR112012033248A2 (pt) 2010-06-22 2017-11-28 Regeneron Pharma camundongos expressando uma cadeia leve com variável de lâmbda humana e regiões constantes de camundongo
SG10201912639SA (en) 2010-08-02 2020-02-27 Regeneron Pharma Mice that make binding proteins comprising vl domains
WO2012063048A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Kymab Limited Cells & vertebrates for enhanced somatic hypermutation and class switch recombination
SG10201913160QA (en) 2011-02-25 2020-03-30 Regeneron Pharma Adam6 mice
US10130081B2 (en) 2011-08-05 2018-11-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized universal light chain mice
BR112014006394A2 (pt) 2011-09-19 2017-03-28 Kymab Ltd manipulação de diversidade genética de imunoglobulina e terapêuticos multi-anticorpos
WO2013041845A2 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Kymab Limited Animals, repertoires & methods
WO2013045916A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
IN2014CN03572A (ru) * 2011-10-17 2015-10-09 Regeneron Pharma
GB2496375A (en) 2011-10-28 2013-05-15 Kymab Ltd A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof
GB201122047D0 (en) 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
KR101924805B1 (ko) 2011-12-20 2018-12-04 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화 경쇄 마우스
ME03611B (me) 2012-02-01 2020-07-20 Regeneron Pharma Humanizovani miševi koji eksprimiraju teške lance koji sadrže vl domene
CN104302169B (zh) 2012-03-16 2017-11-17 瑞泽恩制药公司 组氨酸工程改造的轻链抗体和用于生成所述抗体的经基因修饰的非人动物
AU2013204581B2 (en) * 2012-03-16 2015-06-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing pH-sensitive immunoglobulin sequences
RS59076B1 (sr) * 2012-03-16 2019-09-30 Regeneron Pharma Glodari koji eksprimiraju imunoglobulinske sekvence senzitivne na ph
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
JP2015512635A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 カイマブ・リミテッド クラススイッチした完全ヒト抗体の発現のためのトランスジェニック非−ヒト脊椎動物
SG10201913429WA (en) * 2012-06-12 2020-03-30 Regeneron Pharma Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci
TR201810255T4 (tr) * 2013-02-20 2018-08-27 Regeneron Pharma Modifiye edilmiş immunoglobulin ağır zincir sekanslarına sahip olan insan olmayan hayvanlar.
FI3501272T3 (fi) * 2013-03-13 2023-04-06 Regeneron Pharma Rajallista immunoglobuliinin kevytketjuvalikoimaa ilmentäviä hiiriä

Also Published As

Publication number Publication date
HK1258227A1 (zh) 2019-11-08
HUE039214T2 (hu) 2018-12-28
EP2840892A4 (en) 2015-09-30
KR20160025033A (ko) 2016-03-07
SG11201505383UA (en) 2015-08-28
CA2897963A1 (en) 2014-08-28
CN104994730B (zh) 2018-12-28
MY185881A (en) 2021-06-14
CY1120770T1 (el) 2019-12-11
US20210076648A1 (en) 2021-03-18
CN105734081A (zh) 2016-07-06
HRP20181151T1 (hr) 2018-09-21
IL250460A0 (en) 2017-03-30
EP2840892B1 (en) 2018-04-18
US20170135326A9 (en) 2017-05-18
JP2016127840A (ja) 2016-07-14
JP5993102B2 (ja) 2016-09-14
AU2014218915A1 (en) 2015-08-13
AU2016269388B2 (en) 2018-11-08
KR20150118135A (ko) 2015-10-21
US20140245468A1 (en) 2014-08-28
US20160100561A1 (en) 2016-04-14
MY178882A (en) 2020-10-21
US9204624B2 (en) 2015-12-08
IL250460B (en) 2018-02-28
JP6473423B2 (ja) 2019-02-20
RU2017114166A (ru) 2019-01-29
RS57582B1 (sr) 2018-11-30
RU2618886C2 (ru) 2017-05-11
SG10201600539UA (en) 2016-02-26
AU2016269388A1 (en) 2016-12-22
PL2840892T3 (pl) 2018-09-28
ES2678221T3 (es) 2018-08-09
BR112015019350A2 (pt) 2017-08-22
IL239905A (en) 2017-04-30
WO2014130690A1 (en) 2014-08-28
MX2015010832A (es) 2016-02-09
MX355105B (es) 2018-04-05
LT2840892T (lt) 2018-07-25
AU2014218915B2 (en) 2017-01-19
KR101764800B1 (ko) 2017-08-04
US20150020224A1 (en) 2015-01-15
JP2018164465A (ja) 2018-10-25
SI2840892T1 (en) 2018-08-31
JP2016513957A (ja) 2016-05-19
IL257303A (en) 2018-04-09
AU2019200538A1 (en) 2019-02-14
PT2840892T (pt) 2018-07-20
CN104994730A (zh) 2015-10-21
TR201810255T4 (tr) 2018-08-27
IL239905A0 (en) 2015-08-31
SG10201900580RA (en) 2019-02-27
DK2840892T3 (en) 2018-07-23
CN109769752A (zh) 2019-05-21
US9930871B2 (en) 2018-04-03
HK1207251A1 (en) 2016-01-29
EP3351095A1 (en) 2018-07-25
EP2840892A1 (en) 2015-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015135884A (ru) Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов
JP6960005B2 (ja) 共通の軽鎖のマウス
AU2016202488B2 (en) Common light chain mouse
DK2701499T3 (en) NON-HUMAN ANIMALS EXPRESSING ANTIBODIES WITH A COMMON light chain
EP2758534B1 (en) Animals, repertoires & methods for the production of human antibodies
DK2967013T3 (en) Mice expressing a restricted immunoglobulin light chain repertoire
JP2019076108A5 (ru)
US20150033372A1 (en) Human VpreB & Chimaeric Surrogate Light Chains in Transgenic Non-Human Vertebrates
US20150033369A1 (en) Animals, repertoires & methods
AU2014233618B2 (en) Mice that make heavy chain antibodies
AU2014200245B2 (en) Common light chain mouse
AU2016203148A1 (en) Common light chain mouse
AU2013204580A8 (en) Mice that produce antigen-binding proteins with pH-dependent binding characteristics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200221