RU2020131383A - Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения - Google Patents

Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения Download PDF

Info

Publication number
RU2020131383A
RU2020131383A RU2020131383A RU2020131383A RU2020131383A RU 2020131383 A RU2020131383 A RU 2020131383A RU 2020131383 A RU2020131383 A RU 2020131383A RU 2020131383 A RU2020131383 A RU 2020131383A RU 2020131383 A RU2020131383 A RU 2020131383A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
humanized
molecule
mhc
endogenous
Prior art date
Application number
RU2020131383A
Other languages
English (en)
Inventor
Эндрю Дж. МЕРФИ
Original Assignee
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2020131383A publication Critical patent/RU2020131383A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
    • A01K67/027—New breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
    • A01K67/027—New breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Humanized animals, e.g. knockin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C07K16/065—Purification, fragmentation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A01K2217/052—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic) inducing gain of function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/20—Animal model comprising regulated expression system
    • A01K2217/206—Animal model comprising tissue-specific expression system, e.g. tissue specific expression of transgene, of Cre recombinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C12N2015/8518—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic expressing industrially exogenous proteins, e.g. for pharmaceutical use, human insulin, blood factors, immunoglobulins, pseudoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C12N2015/8527—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic for producing animal models, e.g. for tests or diseases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C12N2510/02—Cells for production

Claims (74)

1. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, геном которого содержит
(a) нуклеотидную последовательность, кодирующую человеческую или гуманизированную молекулу МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающую часть, и
(b) (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина, где необязательно по меньшей мере один из (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина является
неперегруппированным,
где у генетически модифицированного животного, отличного от человека, экспрессируется человеческая или гуманизированная молекула МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающая часть,
где у генетически модифицированного животного, отличного от человека, экспрессируются иммуноглобулины, содержащие человеческий или гуманизированный вариабельный домен тяжелой цепи и/или человеческий или гуманизированный вариабельный домен легкой цепи, и
где животное, отличное от человека, является подвергнутым индуцированию толерантности к человеческой или гуманизированной молекуле МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающей части, за счет чего у него вырабатывается специфический В-клеточный ответ при иммунизации антигенным комплексом пептид-МНС (рМНС), который содержит (i) пептид, являющийся гетерологичным в отношении животного, отличного от человека, в комплексе с (ii) человеческой молекулой HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС, или ее частью.
2. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по п. 1, где человеческая или гуманизированная молекула МНС выбрана из группы, состоящей из человеческой или гуманизированной молекулы МНС класса I, человеческой или гуманизированной молекулы МНС класса II α, человеческой или гуманизированной молекулы МНС класс II β или любой их комбинации, и/или
где генетически модифицированное животное, отличное от человека, содержит
(a) в эндогенном локусе тяжелой цепи:
(i) неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи иммуноглобулина в функциональной связи с эндогенной константной областью тяжелой цепи;
(ii) рестриктированную неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи в функциональной связи с эндогенной константной областью тяжелой цепи;
(iii) последовательность, кодирующую общую тяжелую цепь;
(iv) модифицированную гистидином неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи в функциональной связи с эндогенной константной областью тяжелой цепи;
(v) последовательность, кодирующую иммуноглобулин, состоящий только из тяжелых цепей; или
(vi) неперегруппированную человеческую или гуманизированную гибридную последовательность тяжелой цепи, кодирующую гибридную цепь иммуноглобулина;
и/или
(b) в эндогенном локусе легкой цепи:
(i) неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина в функциональной связи с эндогенной константной областью легкой цепи;
(ii) последовательность, кодирующую общую легкую цепь;
(iii) рестриктированную неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область легкой цепи в функциональной связи с эндогенной константной областью легкой цепи;
(iv) модифицированную гистидином неперегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область легкой цепи в функциональной связи с эндогенной константной областью легкой цепи; или
(v) модифицированную гистидином перегруппированную человеческую или гуманизированную вариабельную область легкой цепи в функциональной связи с эндогенной константной областью легкой цепи.
3. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по п. 1 или п. 2, где животное, отличное от человека, дополнительно содержит функциональный ген ADAM6, где необязательно функциональный ген ADAM6 представляет собой эндогенный ген ADAM6.
4. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где у животного, отличного от человека, дополнительно экспрессируется экзогенный ген терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TdT).
5. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где человеческая или гуманизированная молекула МНС представляет собой человеческую или гуманизированную молекулу МНС класса I, при этом необязательно человеческая или гуманизированная молекула МНС получена из молекулы HLA класса I, выбранной из группы, состоящей из молекулы HLA-A, молекулы HLA-B, молекулы HLA-C и любой их комбинации.
6. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по п. 5, дополнительно содержащее в своем геноме нуклеотидную последовательность, кодирующую человеческий или гуманизированный β2-микроглобулин, необязательно в локусе эндогенного β2-микроглобулина,
при этом у животного, отличного от человека, экспрессируется человеческий или гуманизированный β2-микроглобулин, за счет чего животное, отличное от человека, является подвергнутым индуцированию толерантности к β2-микроглобулину отдельно или в сочетании с человеческой или гуманизированной молекулой МНС класса I.
7. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из пп. 1-4, где человеческая или гуманизированная молекула МНС представляет собой человеческую или гуманизированную молекулу МНС класса II, при этом необязательно человеческая или гуманизированная молекула МНС получена из α- и/или β-цепей или по меньшей мере пептидсвязывающей полости молекулы HLA класса II, выбранной из группы, состоящей из молекулы HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR и любой их комбинации.
8. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где нуклеотидная последовательность кодирует полностью человеческую молекулу HLA, при этом необязательно нуклеотидная последовательность не нарушает локус эндогенного МНС, отличного от человеческого, при этом необязательно нуклеотидная последовательность помещена в эндогенный локус ROSA26.
9. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из пп. 1-7, где нуклеотидная последовательность кодирует химерную человеческую/отличную от человеческой молекулу МНС, содержащую внеклеточные домены человеческой молекулы HLA, функционально связанные с трансмембранными и цитоплазматическими доменами эндогенной молекулы МНС, при этом необязательно нуклеотидная последовательность кодирует
(i) химерную человеческую/отличную от человеческой молекулу МНС класса I, содержащую домены α1, α2 и α3 человеческой молекулы МНС класса I, выбранной из группы, состоящей из HLA-A, HLA-B и HLA-C, функционально связанные с трансмембранными и цитоплазматическими доменами эндогенной молекулы МНС класса I, отличной от человеческой, такой как эндогенный мышиный полипептид Н-2K, эндогенный мышиный полипептид H-2D или эндогенный мышиный полипептид H-DL, и/или
(ii) химерную человеческую/отличную от человеческой молекулу МНС класса II, содержащую домены α1 и α2 человеческого полипептида HLA класса II α, функционально связанные с трансмембранными и цитоплазматическими доменами эндогенной молекулы МНС класса II α, отличной от человеческой, такой как эндогенный мышиный полипептид Н-2А α или эндогенный мышиный полипептид Н-2Е α, и/или домены β1 и β2 человеческого полипептида HLA класса I β, функционально связанные с трансмембранными и цитоплазматическими доменами эндогенной молекулы МНС класса II β, отличной от человеческой, такой как эндогенный мышиный полипептид Н-2А α или эндогенный мышиный полипептид Н-2Е α.
10. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащее антигенный комплекс пептид-МНС (рМНС), который содержит пептид, гетерологичный в отношении животного, отличного от человека, соединенный с человеческой молекулой HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС.
11. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащее (c) антигенный комплекс пептид-МНС (рМНС), который содержит (i) пептид, гетерологичный в отношении животного, отличного от человека, соединенный с (ii) человеческой молекулой HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС, или ее частью, и (d) человеческий или гуманизированный антигенсвязывающий белок, который специфически связывает антигенный пептид-МНС и не связывает человеческую молекулу HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС.
12. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где животное, отличное от человека, является гетерозиготным по нуклеотидной последовательности, кодирующей человеческую или гуманизированную молекулу МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающую часть.
13. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где животное, отличное от человека, представляет собой грызуна, такого как крыса или мышь.
14. Генетически модифицированное животное, отличное от человека, по любому из предыдущих пунктов, где животное, отличное от человека, представляет собой мышь.
15. Способ получения генетически модифицированного животного, отличного от человека, по любому из предыдущих пунктов, включающий модификацию его генома таким образом, чтобы он содержал
(a) нуклеотидную последовательность, кодирующую человеческую или гуманизированную молекулу МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающую часть,
(b) (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина, где необязательно по меньшей мере один из (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина является неперегруппированным,
при этом генетически модифицированное животное, отличное от человека,
A. подвергается индуцированию толерантности к человеческой или гуманизированной молекуле МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающей части, за счет чего у него вырабатывается специфический В-клеточный ответ при иммунизации комплексом пептид-МНС, который содержит (i) пептид, являющийся гетерологичным в отношении животного, отличного от человека, в комплексе с (ii) человеческой молекулой HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС, или ее частью,
B. способно обеспечивать человеческие или гуманизированные антиген связывающие белки, содержащие человеческий или гуманизированный вариабельный домен тяжелой цепи и/или человеческий или гуманизированный вариабельный домен легкой цепи.
16. Способ по п. 15, где способ включает
(а) (i) вставку нуклеотидной последовательности, кодирующей человеческую или гуманизированную молекулу МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающую часть, в первый эктопический локус или (ii) замещение в локусе эндогенного МНС I животного, отличного от человека, нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид МНС I животного, отличного от человека, нуклеотидной последовательностью, кодирующей химерный человеческий/отличный от человеческого полипептид МНС I, и/или в локусе эндогенного МНС II животного, отличного от человека, нуклеотидной последовательности, кодирующей молекулу МНС II животного, отличного от человека, нуклеотидной последовательностью, кодирующей химерную человеческую/отличную от человеческой молекулу МНС II, при этом химерная человеческая/отличная от человеческой молекула МНС I содержит домены α1, α2 и α3 человеческого МНС I и по меньшей мере трансмембранные и цитоплазматические домены эндогенного полипептида МНС I, отличного от человеческого, при этом химерная человеческая/отличная от человеческой молекула МНС II содержит домены α1, α2, β1 и β2 человеческого МНС II и по меньшей мере трансмембранные и цитоплазматические домены эндогенного полипептида МНС II грызуна, и
(b) (i) вставку (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина во второй эктопический локус или (ii) замещение
(А) в эндогенном локусе тяжелой цепи, отличной от человеческой, эндогенного отличного от человеческого вариабельного сегмента гена иммуноглобулина (Vh) неперегруппированным человеческим вариабельным сегментом гена иммуноглобулина (Vh), и необязательно замещение эндогенного отличного от человеческого вариативного сегмента гена иммуноглобулина (Dh) и/или эндогенного отличного от человеческого соединяющего сегмента гена иммуноглобулина (Jh) неперегруппированным человеческим вариативным сегментом гена иммуноглобулина (Dh) и/или неперегруппированным человеческим соединяющим сегментом гена иммуноглобулина (Jh) соответственно, при этом неперегруппированный человеческий сегмент гена Vh и необязательные сегменты гена Dh и Jh функционально связаны с эндогенной последовательностью гена константной области тяжелой цепи, и/или
(В) в эндогенном локусе легкой цепи, отличной от человеческой, эндогенного отличного от человеческого вариабельного сегмента гена легкой цепи (Vl) и эндогенного отличного от человеческого соединяющего сегмента гена легкой цепи (Jl) человеческим вариабельным сегментом гена легкой цепи (Vl) и человеческим соединяющим сегментом гена легкой цепи (Jl), которые необязательно являются перегруппированными, с образованием последовательности гена VL/Jl, при этом человеческие сегмент гена Vl и соединяющий сегмент гена Jl функционально связаны с эндогенной последовательностью гена константной области легкой цепи,
при этом (а) нуклеотидная последовательность, соответственно кодирующая молекулу МНС I, отличную от человеческой, и/или молекулу МНС II, отличную от человеческой, и (b) сегменты гена Vh, Dh, Jh, Vl и Jl либо
(I) вставлены или вставлены посредством замещения с помощью последовательной гомологичной рекомбинации в одну отличную от человеческой эмбриональную стволовую (ES) клетку, либо
(II) в первую и вторую ES-клетку соответственно, используемые для получения первого и второго животного, отличного от человека, и при этом способ дополнительно включает скрещивание первого и второго животного, отличного от человека.
17. Способ по п. 15 или п. 16, дополнительно включающий введение животному, отличному от человека, антигенного комплекса рМНС, который содержит пептид, гетерологичный в отношении животного, отличного от человека, соединенный с человеческой молекулой HLA, из которой получена человеческая или гуманизированная молекула МНС, где необязательно антигенный комплекс рМНС связывается с эпитопом хелперной Т-клетки, при этом необязательно эпитоп хелперной Т-клетки представляет собой PADRE.
18. Способ получения антигенсвязывающего белка, который специфически связывает представляющий интерес антигенный комплекс рМНС, или последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей его, включающий содержание животного, отличного от человека, по любому из пп. 1-14, или полученного согласно способу по любому из пп. 15-17, в условиях, необходимых для того, чтобы у животного, отличного от человека, сформировался иммунный ответ на представляющий интерес антигенный комплекс рМНС, при этом представляющий интерес антигенный комплекс рМНС содержит пептид, который является гетерологичным в отношении животного, отличного от человека, и презентаруется в контексте человеческого HLA, из которого получена человеческая или гуманизированная молекула МНС, или его части.
19. Способ по п. 18, включающий в качестве первой(-ых) стадии(-ий) иммунизацию животного, отличного от человека, представляющим интерес антигенным комплексом рМНС и необязательно стимулирование иммунного ответа у иммунизированного животного, отличного от человека, где необязательно иммунизация и/или стимулирование предусматривают введение животному, отличному от человека, представляющего интерес комплекса рМНС, связанного с эпитопом хелперной Т-клетки, где необязательно эпитоп хелперной Т-клетки содержит PADRE, представленный под SEQ ID NO:28.
20. Способ получения нуклеиновой кислоты, кодирующей человеческий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и/или человеческий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, включающий выделение из животного, отличного от человека, по любому из пп. 10-14 нуклеиновой кислоты, содержащей перегруппированную последовательность гена человеческой вариабельной области иммуноглобулина, которая кодирует человеческий вариабельный домен иммуноглобулина, экспрессируемый лимфоцитом животного, отличного от человека, или гибридомой, полученной из лимфоцита, где человеческий вариабельный домен иммуноглобулина, экспрессируемый лимфоцитом или гибридомой, полученной из него, соединяется с его когнатным вариабельным доменом с образованием антигенсвязывающего домена, специфического в отношении антигенного комплекса рМНС.
21. Способ по п. 20, дополнительно включающий иммунизацию животного, отличного от человека, представляющим интерес антигенным комплексом рМНС и обеспечение формирования у животного, отличного от человека, иммунного ответа на антиген перед получением нуклеиновой кислоты.
22. Способ по п. 20 или 21, где полученная перегруппированная последовательность гена человеческой вариабельной области иммуноглобулина содержит по меньшей мере одну соматическую гипермутацию.
23. Нуклеиновая кислота, содержащая перегруппированную последовательность гена человеческой вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, полученную посредством способа по любому из пп. 20-22.
24. Нуклеиновая кислота по п. 23, где нуклеиновая кислота дополнительно содержит последовательность гена человеческой константной области, функционально связанную с перегруппированной последовательностью гена человеческой вариабельной области иммуноглобулина.
25. Нуклеиновая кислота по п. 23 или 24, где последовательность гена человеческой константной области тяжелой цепи содержит модификацию, которая повышает аффинность области Сн2-Сн3 из аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG в отношении неонатального Fc-рецептора (FcRn) при рН в диапазоне от 5,5 до 6,0, при этом модификация представляет собой мутацию в аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG, выбранную из группы, состоящей из M428L, N434S, V259I, V308F, N434A, M252Y, S254T, Т256Е, T250Q, H433K, N434Y и их комбинации.
26. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 23-25.
27. Способ получения клетки, которая экспрессирует человеческий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и/или человеческий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, включающий
выделение лимфоцита из животного, отличного от человека, по любому из пп. 10-14, где лимфоцит экспрессирует человеческий вариабельный домен иммуноглобулина, который образует антигенсвязывающий домен, специфический в отношении антигенного комплекса рМНС.
28. Способ по п. 27, дополнительно включающий получение гибридомы из выделенного лимфоцита.
29. Выделенная клетка, например зародышевая клетка, эмбриональная стволовая клетка, соматическая клетка (например, В-клетка), содержащая
(a) нуклеотидную последовательность, кодирующую человеческую или гуманизированную молекулу МНС или по меньшей мере ее пептидсвязывающую часть,
(b) (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированный локус человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина, при этом животное, отличное от человека, способно обеспечивать человеческие или гуманизированные антиген связывающие белки, содержащие человеческий или гуманизированный антиген связывающий домен, где необязательно человеческий или гуманизированный антиген связывающий домен включает человеческие или гуманизированные вариабельные домены,
где необязательно по меньшей мере один из (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной тяжелой цепи иммуноглобулина и/или (не)перегруппированного локуса человеческой или гуманизированной легкой цепи иммуноглобулина является неперегруппированным,
где необязательно выделенная клетка получена согласно способу по п. 27 или 28.
30. Способ получения человеческого вариабельного домена иммуноглобулина in vitro, включающий обеспечение экспрессии в клетке первой нуклеиновой кислоты, содержащей перегруппированную последовательность гена человеческой вариабельной области иммуноглобулина, которая кодирует человеческий вариабельный домен иммуноглобулина, экспрессируемый лимфоцитом животного, отличного от человека, по любому из пп. 10-14 или гибридомой, полученной из лимфоцита, при этом человеческий вариабельный домен иммуноглобулина, экспрессируемый лимфоцитом или гибридомой, полученной из него, соединяется с его когнатным вариабельным доменом с образованием антигенсвязывающего домена, специфического в отношении антигенного комплекса рМНС.
31. Способ по п. 30, где первая нуклеиновая кислота дополнительно содержит последовательность гена человеческой константной области иммуноглобулина, функционально связанную с перегруппированной последовательностью гена человеческой вариабельной области иммуноглобулина.
32. Способ по п. 31, где последовательность гена человеческой константной области иммуноглобулина представляет собой последовательность гена константной области тяжелой цепи и содержит модификацию, которая повышает аффинность области Сн2-Сн3 из аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG в отношении неонатального Fc-рецептора (FcRn) при рН в диапазоне от 5,5 до 6,0, при этом модификация представляет собой мутацию в аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG, выбранную из группы, состоящей из M428L, N434S, V259I, V308F, N434A, M252Y, S254T, Т256Е, T250Q, H433K, N434Y и их комбинации.
33. Человеческий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, полученный согласно способу по любому из пп. 30-32.
RU2020131383A 2018-03-24 2019-03-22 Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения RU2020131383A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862647720P 2018-03-24 2018-03-24
US201862647724P 2018-03-24 2018-03-24
US62/647,724 2018-03-24
US62/647,720 2018-03-24
PCT/US2019/023609 WO2019190922A1 (en) 2018-03-24 2019-03-22 Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020131383A true RU2020131383A (ru) 2022-04-26

Family

ID=66102216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020131383A RU2020131383A (ru) 2018-03-24 2019-03-22 Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20210051929A1 (ru)
EP (1) EP3772927A1 (ru)
JP (2) JP2021519062A (ru)
KR (1) KR20200135397A (ru)
CN (3) CN112040769B (ru)
AU (1) AU2019242551A1 (ru)
BR (1) BR112020019026A2 (ru)
CA (1) CA3093995A1 (ru)
IL (1) IL277353A (ru)
MX (1) MX2020009989A (ru)
RU (1) RU2020131383A (ru)
SG (1) SG11202008799PA (ru)
TW (1) TW202003564A (ru)
WO (1) WO2019190922A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023504172A (ja) 2019-12-02 2023-02-01 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ペプチド－ｍｈｃ ｉｉタンパク質構築物およびそれらの使用
JP2023509082A (ja) * 2020-01-10 2023-03-06 バイオサイトジェン ファーマシューティカルズ （ベイジン） カンパニー リミテッド ヒト又はキメラｍｈｃタンパク質複合体を有する遺伝子組換え非ヒト動物
US20230212259A1 (en) * 2020-02-21 2023-07-06 3T Biosciences, Inc. Yeast display libraries, associated compositions, and associate methods of use
WO2023016514A1 (zh) * 2021-08-12 2023-02-16 苏州克睿基因生物科技有限公司 经修饰的细胞、其制备方法及应用
EP4215042A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-26 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin A non-human mammal comprising in its genome at least two human leukocyte antigen (hla) class i alleles, methods of making such mammal and uses thereof
WO2023179620A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin and mhc loci
WO2024056044A1 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals and methods for producing heavy-chain antibodies

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789A (en) 1848-09-19 Improvement in fountain-pen holders and nibs
US166A (en) 1837-04-17 Standing press
US447882A (en) 1891-03-10 Sand-strainer for deep wells
US5071743A (en) 1989-10-27 1991-12-10 Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The National Research Council Of Canada Process for conducting site-directed mutagenesis
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JP3068180B2 (ja) 1990-01-12 2000-07-24 アブジェニックス インコーポレイテッド 異種抗体の生成
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993001282A1 (en) 1991-07-01 1993-01-21 Berlex Laboratories, Inc. Novel mutagenesis methods and compositions
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US6413935B1 (en) 1993-09-14 2002-07-02 Epimmune Inc. Induction of immune response against desired determinants
EP0776339B2 (en) 1994-07-29 2010-01-20 Sunol Molecular Corporation Mhc complexes and uses thereof
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5789166A (en) 1995-12-08 1998-08-04 Stratagene Circular site-directed mutagenesis
US6242222B1 (en) 1996-06-07 2001-06-05 Massachusetts Institute Of Technology Programmed sequential mutagenesis
US5780270A (en) 1996-07-17 1998-07-14 Promega Corporation Site-specific mutagenesis and mutant selection utilizing antibiotic-resistant markers encoding gene products having altered substrate specificity
KR20080059467A (ko) 1996-12-03 2008-06-27 아브게닉스, 인크. 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체
GB9823930D0 (en) 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
EP1160316A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-05 BIOTECTID GmbH Autonomously growing, invasive fibroblast derived cell line
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
WO2002076196A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transgenic animals expressing antibodies specific for genes of interest and uses thereof
US8895020B2 (en) 2002-04-19 2014-11-25 Washington University Single chain trimers and uses therefor
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
CN1997751B (zh) * 2004-05-28 2012-08-29 艾更斯司股份有限公司 结合于psca蛋白的抗体以及相关分子
AU2005295269B2 (en) 2004-10-19 2010-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method for generating an animal homozygous for a genetic modification
GB0425713D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Baker Matthew Immunogencity testing and antibody selection methods
US9963510B2 (en) 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US9296816B2 (en) 2005-04-15 2016-03-29 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP2003960B1 (en) 2006-03-31 2015-06-10 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies
US8992937B2 (en) 2006-08-28 2015-03-31 Washington University Disulfide trap MHC class I molecules and uses therefor
DK2336329T3 (da) 2007-06-01 2013-01-07 Omt Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af endogene immunglobulingener og til produktion af transgene, humane, idiotypiske antistoffer
EP2014681A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Pierre Fabre Medicament Novel antibodies inhibiting c-met dimerization, and uses thereof
MX2010014542A (es) 2008-06-27 2011-04-05 Merus B V Mamiferos no humanos los cuales producen anticuerpos.
KR101826224B1 (ko) 2008-09-30 2018-02-06 아블렉시스, 엘엘씨 키메라 항체의 제조를 위한 인간 이외의 포유동물
CN102471378B (zh) 2009-06-26 2014-04-02 瑞泽恩制药公司 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体
DK2564695T3 (en) 2009-07-08 2015-05-26 Kymab Ltd Animal models and therapeutic molecules
US20120204278A1 (en) 2009-07-08 2012-08-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
MY172472A (en) 2009-12-10 2019-11-26 Regeneron Pharma Mice that make heavy chain antibodies
US20130185821A1 (en) 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
WO2011097603A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
EP3248462B1 (en) 2010-03-31 2024-03-13 Ablexis, LLC Genetic engineering of mice for the production of chimeric antibodies
CN104404050B (zh) 2010-06-22 2018-06-08 瑞泽恩制药公司 杂交轻链小鼠
EP2597945B1 (en) 2010-07-26 2020-07-22 Trianni, Inc. Transgenic animals and methods of use
SG10201912639SA (en) 2010-08-02 2020-02-27 Regeneron Pharma Mice that make binding proteins comprising vl domains
ME02106B (me) 2011-02-25 2015-10-20 Regeneron Pharma Miševi sa adam6
IL273982B2 (en) 2011-08-05 2023-03-01 Regeneron Pharma Humanized mice possess a universal light chain
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
PT3216871T (pt) 2011-10-17 2022-03-15 Regeneron Pharma Ratos com cadeia pesada de imunoglobulina restrita
CN113564188A (zh) 2011-10-28 2021-10-29 瑞泽恩制药公司 制备主要组织相容性复合物基因修饰小鼠的方法
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
US9043996B2 (en) 2011-10-28 2015-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
HUE048511T2 (hu) 2011-10-28 2020-07-28 Regeneron Pharma Kiméra fõ hisztokompatibilitási komplex (MHC) II molekulákat expresszáló, genetikailag módosított egerek
KR102052774B1 (ko) 2011-11-04 2019-12-04 자임워크스 인코포레이티드 Ｆｃ 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계
SG10201913164YA (en) * 2011-12-20 2020-03-30 Regeneron Pharma Humanized light chain mice
NZ627977A (en) * 2012-02-01 2016-06-24 Regeneron Pharma Humanized rodents that express heavy chains containing vl domains
LT2825037T (lt) 2012-03-16 2019-08-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Graužikai, ekspresuojantys ph jautrias imunoglobulino sekas
RS57118B1 (sr) 2012-03-16 2018-06-29 Regeneron Pharma Antitela sa lakim lancem konstruisanim sa histidinom i genetički modifikovani glodari za generisanje istih
RU2014141536A (ru) 2012-03-16 2016-05-10 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Мыши, которые продуцируют антигенсвязывающие белки с зависимыми от величины ph характеристиками связывания
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
GB2502127A (en) * 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
EP3653049B1 (en) 2012-12-14 2023-09-13 OmniAb, Inc. Polynucleotides encoding rodent antibodies with human idiotypes and animals comprising same
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
SG10201706741VA (en) 2013-02-20 2017-10-30 Regeneron Pharma Genetic modification of rats
JP5993102B2 (ja) 2013-02-20 2016-09-14 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 修飾された免疫グロブリン重鎖配列を有する非ヒト動物
EP2958937B1 (en) 2013-02-22 2018-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing humanized major histocompatibility complex
PT3456831T (pt) 2013-04-16 2021-09-10 Regeneron Pharma Modificação alvejada do genoma de rato
US9475559B2 (en) 2013-07-03 2016-10-25 Hobie Cat Company Foot operated propulsion system for watercraft
RU2016141307A (ru) 2014-03-21 2018-04-24 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Отличные от человека животные, которые вырабатывают однодоменные связывающие белки
SG10202006338UA (en) 2014-06-18 2020-08-28 Albert Einstein College Medicine Inc Syntac polypeptides and uses thereof
CA2959428A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Chimeric antigen receptors
US9410301B2 (en) 2014-12-09 2016-08-09 Theophile Bourgeois Patch system and method for oil boom
AU2016232715A1 (en) 2015-03-19 2017-09-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
CN105274116B (zh) * 2015-10-21 2020-09-29 重庆金迈博生物科技有限公司 一种制备人源化抗体的核酸分子及其应用
EP3457840B1 (en) 2016-05-20 2024-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for breaking immunological tolerance using multiple guide rnas
DK3462853T3 (da) * 2016-06-03 2023-04-03 Regeneron Pharma Gnavere, der udtrykker exogen, terminal deoxynukleotidyltransferase
CN107815465B (zh) * 2016-08-31 2021-03-16 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用
WO2018128691A1 (en) 2016-11-04 2018-07-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having an engineered immunoglobulin lambda light chain locus
CN207626880U (zh) 2017-05-19 2018-07-20 厦门汇成峰户外用品有限公司 一种导演椅

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019242551A1 (en) 2020-10-22
CN116874591A (zh) 2023-10-13
WO2019190922A1 (en) 2019-10-03
SG11202008799PA (en) 2020-10-29
CN112040769A (zh) 2020-12-04
JP2023089284A (ja) 2023-06-27
MX2020009989A (es) 2020-10-14
CN112040769B (zh) 2023-05-16
BR112020019026A2 (pt) 2020-12-29
EP3772927A1 (en) 2021-02-17
CA3093995A1 (en) 2019-10-03
KR20200135397A (ko) 2020-12-02
TW202003564A (zh) 2020-01-16
JP2021519062A (ja) 2021-08-10
IL277353A (en) 2020-11-30
US20190292263A1 (en) 2019-09-26
US20210051929A1 (en) 2021-02-25
CN116514959A (zh) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020131383A (ru) Генетически модифицированные животные, отличные от человека, для выработки терапевтических антител против комплексов пептид-mhc, способы их получения и варианты применения
JP6636498B2 (ja) 単一ドメイン結合タンパク質を作る非ヒト動物
JP6185978B2 (ja) ヒスチジン操作された軽鎖抗体およびこれを作製するための遺伝子改変された非ヒト動物
JP2017529841A5 (ru)
Proetzel et al. Humanized FcRn mouse models for evaluating pharmacokinetics of human IgG antibodies
SI2840892T1 (en) Animals other than humans with modified immunoglobulin heavy chain sequences
JP2023174872A (ja) 非ヒト動物におけるヒト化ｔ細胞媒介性免疫応答
RU2014141536A (ru) Мыши, которые продуцируют антигенсвязывающие белки с зависимыми от величины ph характеристиками связывания
TR201906650T4 (tr) Ortak hafif zincirli fare.
RU2017113134A (ru) Химерные антигенные рецепторы
JP2016507247A5 (ru)
RU2014114172A (ru) Легковыделяемые биспецифические антитела с природным иммуноглобулиновым форматом
JP2021121642A (ja) 二特異性抗体基幹
JP2010529042A5 (ru)
JP2017509355A5 (ru)
US20200245600A1 (en) In Vivo Method for Generating Diversity in a Protein Scaffold
JP2016512034A5 (ru)
JP2015510767A5 (ru)
RU2018128915A (ru) ОТЛИЧНЫЕ ОТ ЧЕЛОВЕКА ЖИВОТНЫЕ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К рН ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
WO2015042250A4 (en) Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified non-human animals for generating the same
JPWO2020116560A1 (ja) 抗体のＦｃ領域改変体
US20170226162A1 (en) Enhanced production of immunoglobulins
JP2018508224A (ja) 抗原を結合する軽鎖可変領域を選択する非ヒト動物
JP2014515598A (ja) 二重特異性三鎖抗体様分子
WO2021052995A1 (en) TREATMENT OF CANCER COMPRISING ADMINISTRATION OF Vγ9Vẟ2 T CELL RECEPTOR BINDING ANTIBODIES