RU2006138195A - Антагонисты cgrp - Google Patents

Claims (17)

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль и сольват,

где V представляет собой -N(R¹)(R²) или OR⁴;

R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, C_1-4галогеналкил или (C_1-4алкилен)_0-1R⁴'

R⁴' представляет собой С_3-7циклоалкил, фенил, адамантил, хинуклидил, азабицикло[2.2.1]гептил, азетидинил, тетрагидрофуранил, фуранил, диоксоланил, тиенил, тетрагидротиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино или диоксоланил; и

R⁴' является необязательно замещенным 1 или 2 одинаковыми или различньми заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси, гидрокси, амино, С_3-7циклоалкила, C_1-3алкиламино, C_1-3диалкиламино, (С_1-3алкил)_0-2уреидо, фенила и бензила; и

R⁴' необязательно содержит 1 или 2 карбонила, где атом углерода указанного карбонила является членом кольцевой структуры R⁴';

R¹ и R² каждый независимо представляет собой L¹, где L¹ выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -С_1-6алкиленамино(С_1-3алкил)₂, С_3-7циклоалкила, фенила, азетидинила, адамантила, тетрагидрофуранила, фуранила, диоксоланила, тиенила, тетрагидротиенила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, имидазолила, имидазолинила, имидазолидинила, пиразолила, пиразолинила, пиразолидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, пиранила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолино, тиоморфолино и диоксоланила; и

R¹ и R² каждый необязательно и независимо замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси, гидрокси, амино, С_3-7циклоалкила, C_1-3алкиламино, C_1-3диалкиламино, (С_1-3алкил)_0-2уреидо, фенила и бензила;

R¹ и R² необязательно и независимо содержат 1 или 2 карбонила, где атом углерода указанного карбонила является членом гетероциклов, содержащих R¹ и R²;

где L¹ необязательно и независимо отделяется от азота, к которому он присоединен, с помощью L², где L² независимо представляет собой C_1-3алкилен или C_1-3алкилиден; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют X,

где Х представляет собой азетидинил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, азепинил, диазепинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино или тиоморфолино;

где Х является необязательно замещенным с помощью Y, где Y представляет собой диоксоланил, С_1-9алкил, С_2-9алкенил, С_2-9алкинил, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, C_1-4алкокси, С_3-7циклоалкил, фенил, азетидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пирролидинонил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, имидазолидинонил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, азепинил, диазепинил, пиридил, пиримидинил, дигидробензимидазолонил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино, бензотиазолил, бензизотиазолил или тиоморфолино;

и где Х и Y необязательно прерваны Z, где Z представляет собой -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH₂, -NH-, -C_1-3алкилен-, -C_1-3алкилен-, -С_1-3алкенилен-NHC(O)-С_1-3алкилен-; и

необязательно и независимо замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, амино, C_1-3алкиламино, -С_1-6акиленамино(С_1-3алкил)₂, (С_1-3алкил)_0-2уреидо, фенила и бензила;

Х и Y необязательно и независимо содержат 1 или 2 карбонила, где атом углерода указанного карбонила является членом гетероциклов, содержащих Х и Y;

при условии, что если Х является замещенным с помощью Y, и если Х и Y не прерваны Z, тогда Х и Y необязательно распределены у одного атома углерода и вместе образуют спироциклический остаток;

Q представляет собой Q′ или Q′′;

где Q′ представляет собой (S^у)_sR³; и

Q′′ представляет собой NH(S^у)_sR³, NHC(O)(S^у)_sR³, NHC(O)O(S^у)_sR³, NHC(O)NH(S^y)_sR³, O(S^у)_sR³, (S^у)_sNHR³, (S^у)_sNHC(O)R³, (S^у)_sNHC(O)OR³, (Sy)sNHC(O)NHR³ или (S^у)_sOR³;

где S^у представляет собой C_1-3алкилен или C_1-3алкилиден и

s имеет значение 0 или 1;

R³ представляет собой R^3a или R^3b

где R^3a представляет собой

(vi) гетероцикл, имеющий два конденсированных кольца, содержащих от 5 до 7 членов в каждом из указанных колец, где указанный гетероцикл содержит от одного до пяти одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S и необязательно содержит 1 или 2 карбонила, где атом углерода указанного карбонила является членом указанных конденсированных колец;

(vii) 4-6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащий от 1 до 2 карбонилов, где атом углерода указанного карбонила является членом указанного 4-6-членного гетероцикла;

(viii) С_3-7циклоалкил;

(ix) карбазолил, флуоренил, фенил, -O-фенил, -О-C_1-4алкиленфенил, или нафтил; или

(х) С_1-8алкил, С_2-7алкенил, -C(O)R³', CHC(O)O-R³', CH(CH₃)C(O)OR³', -C(O)O-R³', или С_2-7алкинил; и

где R^3a является необязательно замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, фенила, -O-фенила, -O-C_1-3алкиленфенила, -С_1-3алкилен-ОС(O)-фенила, циано, амино, нитро, галогена, C_1-6алкила, C_1-3 моно-би-три-галогеналкила, C_1-3 моно-би-три-галогеналкилокси, (С_1-3алкил)_1-2амина, -OR³', -C(O)R³', -C(O)O-R³', -O-C(O)R³', -N(R³')₂, -С(O)N(R³')₂, -N(R³')C(O)(R³')₂, -N(R³')C(O)N(R³')₂, -N(R³')C(O)OR³', -O-C(O)N(R³')₂, -N(R³')SO₂R³', -SO₂N(R³')₂ и -SO₂R³';

R³' представляет собой Н или -C_1-6алкил;

при условии, что если R³' представляет собой -C(O)R³', CHC(O)O-R³', СН(СН₃)С(O)O-R³' или -C(O)O-R³', тогда указанные -C(O)R³', CHC(O)O-R³', СН(СН₃)С(O)O-R³ или -C(O)O-R³' являются незамещенными;

R^3b представляет собой R^3a, но не является фенилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилом, 1H-индол-3-илом, 1-метил-1H-индол-3-илом, 1-формил-1H-индол-3-илом, 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-1Н-индол-3-илом, 4-имидазолилом, 1-метил-4-имидазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, тиазолилом, 1H-индазол-3-илом, 1-метил-1Н-индазол-3-илом, бензо[b]фур-3-илом, бензо[b]тиен-3-илом, пиридинилом, хинолинилом или изохинолинилом; необязательно замещенный в углеродном скелете одним-, двумя- или тремя атомами фтора, хлора или брома или разветвленными или неразветвленными алкильными группами, С_3-8-циклоалкильными группами, фенилалкильными группами, алкенильной, алкокси, фенильной, фенилалкокси, трифторметильной, алкоксикарбонилалкильной, карбоксиалкильной, алкоксикарбонильной, карбокси, диалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкокси, гидрокси, нитро, амино, ацетиламино, пропиониламино, бензоильной, бензоиламино, бензоилметиламино, метилсульфонилокси, аминокарбонильной, алкиламинокарбонильной, диалкиламинокарбонильной, алканоильной, циано, тетразолильной, фенильной, пиридинильной, тиазолильной, фурильной, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфинильной- или трифторметилсульфонильной группами;

где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными и указанные упомянутые выше бензоильные, бензоиламино- и бензоилметиламиногруппы могут быть, в свою очередь, дополнительно замещены в фенильном остатке атомом фтора, хлора или брома или алкильной, трифторметильной, амино или ацетиламиногруппой;

D представляет собой О, NCN или NSO₂С_1-3алкил;

А представляет собой С, N или СОН;

m и n независимо имеют значения 0, 1 или 2; при условии, что

если m и n имеют значения 0, тогда А не является N;

если m имеет значение 2, тогда n не имеет значение 2; или

если n имеет значение 2, тогда m не имеет значение 2;

Е представляет собой N, СН или С;

р имеет значение 0 или 1;

если р имеет значение 1, тогда G, J и Е вместе образуют A^x или А^y;

А^x представляет собой конденсированный гетероцикл, имеющий два конденсированных кольца, содержащих от 5 до 7 членов в каждом из указанных колец, который содержит от одного до четырех одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и

необязательно содержащий 1 или 2 карбонилов, где атом углерода указанного карбонила является членом указанного конденсированного гетероцикла;

A^y представляет собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и

необязательно содержащий от 1 до 2 карбонила, где атом углерода указанного карбонила является членом указанного 4-6-членного гетероцикла;

где А^x и A^y являются необязательно замещенными C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкилом, циано, С_3-7циклоалкилом, фенилом, галогенфенилом, галогеном, фуранилом, пирролилом, пирролинилом, пирролидинилом, имидазолилом, имидазолинилом, имидазолидинилом, пиразолилом, пиразолинилом, пиразолидинилом, пиридилом, пиримидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолино; или

если р имеет значение 0, такие как G и J каждый является присоединенным к А, тогда А представляет собой С, и G, J и А вместе образуют спироциклическую кольцевую систему с указанными кольцами указанной системы, содержащей А и где G, J и А вместе представляют собой GJA′ или GJA′′;

где GJA′ представляет собой A^x или A^y и

GJA′′ представляет собой A^x или A^y;

при условии, что

А^x не представляет собой 1,3-диазаконденсированный гетероцикл; и

A^y не представляет собой 1,3-диазагетероцикл;

и, кроме того, при условии, что

если Q представляет собой Q′′, тогда R³ представляет собой R^3a; и

если Q представляет собой Q′, тогда

R³ представляет собой R^3b; или

R³ представляет собой R^3a,

р имеет значение 0 и G, J и А вместе образуют GJA′′.

2. Соединение по п.1, где Q представляет собой Q′ и R³ представляет собой R^3b.

3. Соединение по п.1, где Q представляет собой Q′, R³ представляет собой R^3a и р имеет значение 0 при условии, что G, J и А вместе образуют GJA′′.

4. Соединение по п.1, где Q представляет собой Q′ и Q′ представляет собой (S^y)_sR³ и s имеет значение 0.

5. Соединение по п.1, где Q представляет собой Q′ и Q′ представляет собой (S^y)_sR³, S^y представляет собой C_1-3алкилен и s имеет значение 1.

6. Соединение по п.1, где Q представляет собой Q′ и Q′ представляет собой (S^y)_sR³, S^y представляет собой метилен и s имеет значение 1.

7. Соединение по п.1, где V представляет собой -N(R¹)(R²) и где

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют X,

где Х представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолино;

где Х является замещенным с помощью Y, где Y представляет собой диоксоланил, фенил, пиридил, пиперазинил, пиперидинил или C_1-4алкил; и где Х и Y необязательно распределены у одного атома углерода и вместе образуют спироциклический остаток.

8. Соединение по п.1, где V представляет собой -N(R¹)(R²) и,

где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют X,

где Х представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолино;

где Х является замещенным с помощью Y, где Y представляет собой диоксоланил, фенил, пиридил, пиперазинил, пиперидинил или C_1-4алкил.

9. Соединение по п.1, где Х и Y не прерваны Z.

10. Соединение по п.1, где R³ представляет собой R^3a и R^3a представляет собой фенил, гидроксифенил, азетидинил, нафтил, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, дигидрохинолинонил, гидрохинолинонил, хинолинил, дигидроизохинолинонил, гидроизохинолинонил, изохинолинил, дигидрохиназолинонил, гидрохиназолинонил, хиназолинил, дигидрохиноксалинонил, гидрохиноксалинонил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, дигидробензимидазолонил, гидробензимидазолил, бензимидазолинил, дигидробензтиазолонил, гидробензтиазолонил, бензтиазолил, дигидробензоксазолил, бензотриазолил, дигидробензотиофенонил, гидробензотиофенонил, бензотиенил, дигидробензофуранонил, гидробензофуранонил, бензофуранил, бенздиоксоланил, дигидроиндолонил, гидроиндолонил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, индазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пуринил, карбазолил, пиримидинил, пиперидинил, триазолопиримидинил, тетрагидропиразолопиридинил, пиперазинил или морфолино; необязательно замещенные, как обеспечено в первом воплощении первого аспекта.

11. Соединение по п.1, где R³ представляет собой R^3b и R^3b представляет собой дигидробензимидазолонил, гидробензимидазолил, бензимидазолинил, дигидробензтиазолонил, гидробензтиазолонил, бензтиазолил, дигидробензотиофенонил, гидробензотиофенонил, дигидробензофуранонил, гидробензофуранонил, 1H-индазол-5-ил, бенздиоксоланил, дигидробензоксазолил, бензотриазолил, дигидроиндолонил, гидроиндолонил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, фуранил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пуринил, карбазолил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолино; необязательно замещенные, как обеспечено в первом воплощении первого аспекта.

12. Соединение по п.1, где тип каждый имеет значение 1.

13. Соединение по п.1, где D представляет собой О.

14. Соединение по п.1, где р имеет значение 0, так что G и J каждый является присоединным к А, тогда G, J и А вместе образуют спироциклическую кольцевую систему с указанными кольцами указанной системы, содержащей А и где G, J и А вместе образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей имидазолинонил, имидазолидинонил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрохиназолинонил, дигидрохиноксалинонил, дигидробензоксазинил, гидробензоксазинил, дигидробензоксазинонил, дигидробензимидазолонил, дигидробензимидазолил, дигидробензтиазолонил, дигидробензтиазолила, дигидробензотиофенонил, дигидробензофуранонил, дигидроиндолонил, индолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолино, где указанный гетероцикл является необязательно замещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкилом, циано, С_3-7циклоалкилом, фенилом, галогенфенилом, фуранилом, пирролилом, пирролинилом, пирролидинилом, имидазолилом, имидазолинилом, имидазолидинилом, пиразолилом, пиразолинилом, пиразолидинилом, пиридилом, пиримидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолино.

15. 3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(1,2-дигидро-2-оксохиназолин-3(4Н)-ил)пиперидине-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидроимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-гидрокси-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-1-(4-(5,6-Дигидропиридин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксопропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(9-метил-3,9-диаза-спиро[5.5]ундекан-3-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-1-(4-Циклогексилпиперазин-1-ил)-3-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксопропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-1-(4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксопропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(±)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат; или

(R)-3-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1-оксо-1-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил-4-(8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1.

17. Способ лечения мигрени, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного противомигреневого количества фармацевтической композиции по п.16.