TW200533398A

TW200533398A - Novel therapeutic agents for the treatment of migraine

Info

Publication number: TW200533398A
Application number: TW094109010A
Authority: TW
Inventors: Andrew P Degnan; xiao-jun Han; Gene Michael Dubowchik; John E Macor; Stephen E Mercer
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-03-29
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2005-10-16
Also published as: BRPI0509341A; US7772244B2; ZA200608037B; KR20070007857A; CN1972929A; WO2005095383A1; IL178291A0; CA2562039A1; JP2007530701A; NO20064888L; RU2006138195A; AR048343A1; PE20060286A1; AU2005228881A1; US20050215576A1; EP1730137A1

Description

200533398 (1) 九、發明說明相關申請案之交互參考資料此爲主張2 004年3月29日提出之美國臨時申請案第 60/5 5 7,40 8號之優先權的非-臨時申請案。【發明所屬之技術領域】本發明關於新穎之抑鈣素基因-相關肽受體（” C GRP -• 受體”）的小分子拮抗劑，含彼之藥學組成物，鑑定彼之方法，利用彼之治療方法，及其於治療下列疾病之治療法中的用途：神經性血管擴張、神經性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛及其它頭痛、熱損傷、循環性休克、與更年期相關聯之潮紅、呼吸道發炎疾病，如：氣喘和慢性梗阻性肺病 (COPD ) ’及其它可藉由CGRP-受體之拮抗性來使其治療生效的情況。 ^【先前技術】抑鈣素基因-相關肽（CGRP)爲一種首先在1 982年 (Amar a ? S. G. et al ? Science 1982，298, 240-244)被鑑定出之天然產生的37-胺基酸肽。此種肽有二種表現出的型式（cxCGRP和/3 CGRP )，其在大鼠和人體中分別有1和 3個胺基酸不同。此種肽廣泛分佈於周圍（PN S )和中樞神經系統（CNS )，主要係位於感覺傳入神經和中樞神經元，並顯示多種生物效果，包括血管擴張。當從細胞釋出時，CGRP結合至特殊之與細胞表面蛋 200533398 (2) 白質偶合的受體，並藉由活化胞內腺嘌呤核苷酸環酶來顯著發揮其生物作用（Poyner，D.R. et al，J P/zarmaco/ 1992，1 0 5, 441-7; Van Vale n，F. et a]? Neur os ci Lett 1990, m 195-8·)。根據肽片段CGRP ( 8-37 )之拮抗性質及 C GRP之線性類似物活化CGRP2受體的能力，現已提出二種類別之 CGRP 受體，CGRP!和 CGRP2 ( Juaneda，C. et al，r/PS 2000，27，43 2-438)。然而，CGRP2 受體缺少分子證據（Brain, S.D. et al，TiPS 2 002，23，51-53 )。 C GRP i受體具有三種成分：（1 ) 一種似7透膜抑鈣素受體的受體（CRLR ) ； ( ii )第一型單一透膜受體活性修改蛋白質（RAMP1);及（iii )胞內受體成分蛋白質（RCP )(Evans B.N. et al·，J Biol Chem. 2000， 2 75, 3 1438-43 )。RAMP1爲將 CRLR運送至漿膜，及配體結合至 CGRP-受體時所需要的成分(McLatchie, L.M. et al， 1 99 8，M3，3 3 3 -3 3 9 ) 。RCP爲訊號轉導時所需要的成分（Evans B.N. e t al.， J Biol Chem. 2000, 2 75, 3 1 4 3 8 -43)。現已知：小分子拮抗劑結合至CGRP-受體時具有物種-特異性差異，而其對人類受體之親和力通常較高，因而對人類受體之拮抗性高於其它物種（Brain，S.D. et al5 2002，以，5卜53) 。RAMP1之胺基酸序列決定物種選擇性，尤其是，胺基酸殘質Trp74負責人類受體之表型（Mallee et al. /5/0/ 2002，277, 14294-8) 〇 CGRP受體層次之抑制劑被假定可用於其中CGRP-受體過度活化的病理生理情況。一些這類情況包括：神經性 -6 - 200533398 (3) 血管擴張、神經性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛及其它頭痛、熱損傷、循環性休克、更年期潮紅和氣喘。C GRP受體活化涉及偏頭痛之發病原理（Edvinsson L. CTVS Drwgs 2 0 0 1; 15 ( 10) : 745-53; Williamson, D.J. Micro sc. Res.

Tech. 2001， 53, 1 67- 1 7 8.; Grant，A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002，735，3 5 6 -3 62 )。在偏頭痛期間，CGRP之血淸水準會提高(Goadsby PJ5 et al. Ann Neurol 1 990; 2 8: 1 83 -7 ) ，而以抗-偏頭痛藥物處理時，CGRP之水準會隨著頭痛緩和而同時回復正常（Gallai V. et al. 1995; 1 5: 3 8 4 -90 )。與對照組枏較下，偏頭痛患者顯示出提高之基礎 CGRP 水準（Ashina M，et al·，Pain· 2000; 86 ( 1-2 ):1 3 3 - 8.2 000 )。靜脈內注入CGRP可使偏頭痛患者之頭痛持續（Lassen LH，et al. 2002 Feb; 22 ( 1 ):5 4 - 6 1 )。在狗和大鼠體內進行之臨床前硏究報告：以肽拮抗劑CGRP(8-37)系統性阻斷CGRP不會改變靜止之系統性血液動力學，亦不會改變局部血流（Shen, Y-T. et al ? J Pharmacol Exp Ther 2001， 298, 551-8) 〇因 lit ， C GRP -受體拮抗劑可提供新穎之偏頭痛治療法，此種療法可避免與非-選擇性5 - Η T】b /! D激動劑，” t r i p t a n s ”（如： sumatriptan )相關的心血管主動性血管縮小的不利處。文獻中記載著多種已知之不同的活體內偏頭痛模型（見，De Vries, P. et al5 Ευ r J Pharmacol 1999, 3 75, 6 1-74 )。一些模型係以電來刺激三叉神經節，並測量其所支配之顱內血管的擴張情形（W i 11 i a m s ο n e t a 1. /? a / /g 7· α 200533398 (4) 1 9 9 7 1 7 : 5 1 8 - 2 4 )。由於臉部動脈亦受三叉神經支配，其它模型硏究由以電活化之三叉神經所誘出之臉部血流變化 (Escott et al· 1 9 9 5 669:93)。或者，亦硏究其它周圍神經（如：隱靜脈神經）及血管床（如：腹部血流 )(如：Escott et al_5r J 1993 ”0，772·6) 。所有模型均顯示出可以肽拮抗劑CGRP ( 8-3 7 )(—種缺少前七個殘質的肽片段），或小分子C G RP -受體捨抗劑預先處理來阻斷 CGRP。在一些情況中，曾使用外生性 C GRP作爲刺激物。然而，這些模型均爲侵入性電極程序，且無一曾顯示出利用CGRP-受體拮抗劑之後-處置來逆轉已確立之動脈擴張或血流增加情況的臨床上重要的頓挫效果。另外，Williamson，等人，Cephalagia 1 997 1 7 : 518-24’ 及 Williamson，等人，Cephalagia 1997 1 7: 525-3 1使用i. v · C GRP作爲刺激物來增加以戊基巴比妥鈉麻醉之大鼠的顱內硬膜動脈直徑（此方法係使用電極•活體內* 程序，將頭骨鑽薄，並製造一密閉的顱窗，以供目視硬膜動脈）。此效果可藉由以i · v · C GRP ( 8 - 3 7 )預先處理來阻斷。另外，Escott，等人 Brain Res 1995 669: 9 3;鑽入大鼠頭骨，並使用腦電極來電刺激三叉神經節，並在電極程序中測量以戊基巴比妥鈉麻醉之大鼠的雷射都卜勒臉部血流（此方法涉及神經肌肉阻斷、氣管插管及動脈換氣）。此效果可藉由以CGRP ( 8-37 )預先處理來阻斷。另外，Escott，等人 Br J Pharmacol 1993 110，772-6 使用皮內 (i.d. ) CGRP作爲刺激物以增加以戊基巴比妥鈉麻醉之動 200533398 (5) 物（其頸靜脈插管以供麻醉和遞送藥物）的腹部皮膚中的血流。此效果可藉由以i.v· CGRP ( 8-37 )預先處理來阻斷。另外，Chu，等人 Neurosci Lett 2001 310,169-72 使用i.d.CGRP作爲大鼠體內之刺激物，並測量以戊基巴比妥鈉麻醉之大鼠（其接受氣管插管）在電極方法中的背部皮膚血流的雷射都卜勒變化；結果顯示出此效果可藉由持續從皮下（s · c ·)植入之滲透性啷筒中釋出c GRP ( 8 - 3 7 ) 的預先處理來阻斷。另外，Hall，等人 B r J Pharmacol 1 995 1 1 4,5 92-7 和 Hall，等人 Br J Pharmacol 1 999 1 26, 280-4使用局部CGRP來增加大頰鼠臉頰眼囊小動脈直徑 ’及使用i.d.CGRP來增加以戊基巴比妥鈉麻醉之大鼠（其頸靜脈插管以供麻醉和遞送藥物）的背部皮膚的血流。此效果可藉由i.v.CGRP ( 8-37 )的預先處理來阻斷。另外，Doods，等人 Br J Pharmacol 2000 2 月；129(3) ·· 42 0_3鑽入狨猴（新世界猴子）頭骨，並使用腦電極來製造三叉神經節之電刺激，在電極程序中測量以戊基巴比妥鈉麻醉之靈長類的臉部血流（此方法涉及神經肌肉阻斷、氣管插管及動脈換氣）。藉由小分子CGRP拮抗劑可阻斷血流增加。亦見：WO 03/27225 2 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor， Related N ο n - H u m a n Transgenic Animals and Assay Methods。因此，本發明程序之方法爲另外一種在靈長動物體內之非侵入性存活模型，其測量由外生性 CGRP所誘導之臉部血流變化，並證明肽和小分子拮抗劑 200533398 (6) 在可自發呼吸，以氟磷酸異丙酯麻醉的狨猴體內的前-和後-處置效果，而該狨猴由此提供顯著益處之程序中復原

最近有許多非-肽類之小分子c G R p -受體括抗劑的報導。WO 9 7/090 46和其同等之文獻中揭示爲CGRP-受體配體，尤其是拮抗劑之奎寧及奎尼丁相關化合物。W〇 9 8 /0963 0和WO 9 8/5 6779和其同等之文獻中另外揭示爲 CGRP-受體拮抗劑之經不同取代的硝基苯醯胺化合物。WO 01/32649，WO 01/49676 和 WO 01/32648，及其同等之文獻中另外揭示爲CGRP-受體拮抗劑之一系列4-酮基丁醯胺和相關之環丙烷衍生物。w 〇〇〇 /1 8 7 6 4，W 0 9 8 /1 1 1 2 8和 WO 0 0/5 5 1 5 4，及其同等之文獻中另外揭示爲 CGRP-受體拮抗劑之苯並咪唑啉基六氫吡啶。WO 9 9/5 2 8 7 5，和 WO 01/25228，及其同等之文獻中揭示一系列與CGRP無關之生長激素釋放抑制因子拮抗劑。亦見U . S . 6，3 4 4，4 4 9， U.S. 6,3 1 3,097，U.S· 6,521，609，U.s. 6,5 5 2,043，US 20030181462， US20030191068 和 WO 03/076432 及相關申請案。因此，能有效治療神經性發炎、偏頭痛及其它疾病之新穎CGRP-受體拮抗劑將會非常有利。【發明內容】因此，根據本發明之第一種觀點的第一種實施態樣中提供式（I )之化合物 _ 10 - 200533398 (7) Ο

(D 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑化物其中 V 爲-N ( R] ) ( R2 )或 OR4 ;

R4爲H、C】_6院基、C〗_4鹵院基或（C】-4伸院基）0-lR4 R4’爲 c3.7環烷基、苯基、金剛基、喂啶基、氮雜二環〔2.2 · 1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二鳄茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、鳄唑基、異鳄唑基、噻唑基、異噻唑基、哼二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、三畊基、六氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，或•吗茂院基；且隨意地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、氰基、C! .4烷基、Cm鹵烷基、C!.4烷氧基、羥基、胺基、C 3 - 7環垸基、C 1 _ 3院胺基、C 1 _ 3 —院胺基、（Cm烷基）脲基、苯基和苄基；且 R4'隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳 -11 - 200533398 (8) 原子爲R4'之環構造的一員； R 1和R2各自獨立地爲L 1，其中L 1係選自如下群體： H、Ci-6院基、C2-6嫌基、C2-6快基、-Ci-6伸院基-胺基（Cy烷基）2、C3-7環烷基、苯基、吖丁啶基、金剛基、四氫呋喃基、呋喃基、二口等茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、哼唑基、異Df唑基、噻唑基、異噻唑基、鸣二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、毗畊基、嗒哄基、三畊基、六氫吡啶基、六氫毗畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，和二鳄茂烷基；且 R1和R2各自隨意且獨立地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、截基、Ci.4院基、Ci-4鹵院基、Ci_4院氧基、羥基、胺基、C3_7環烷基、Cy烷胺基 ' C 1 .3 —•院胺基、（Ci-3院基）0-2臓基、苯基和苄基； R1和R2隨意且獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲含有R1和R2之雜環的 α · 一貝，其中L1隨意且獨立地被L2從其所連接之氮打斷，其中L2獨立地爲（^_3伸烷基或<2^3亞烷 -12- 200533398 (9) 基；或者 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲吖丁啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、六氫 D比哄基、六氯啦陡基、嗎福琳基’或硫代嗎福琳基；

其中X隨意地被Y所取代，其中

Y爲二鸣茂烷基、Cy烷基、C2_9烯基、 C2-9炔基、Cm烷胺基、C〗_4二烷胺基、 Cr.4烷氧基、C3_7環烷基、苯基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯咐基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並咪唑酮基、六氣卩比哄基、六氣卩比Π定基、嗎福琳基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基，或硫代嗎福啉基；且其中X和Y 隨意地被Z中斷，其中 Z 爲-NHC(0)0-、-NHC(0)NH-、 NC(0)NH2、-NH-、-C]_3 伸烷基、 -C】-3伸烷基-NHCCCOO-Cu伸烷基 ;且 -13- 200533398 (10) 隨意且獨立地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、C ! 烷基、胺基、Cw烷胺基、-Cm伸院基-胺基（Ci_3院基）2、（Ci-3 院基）G-2脈基、苯基和卞基； X和Y隨意且獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲含有X和Y之雜環的一員；其先決條件爲若X被Y所取代，且若 X和Y不被Z中斷，貝!J X和Y隨意地共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分； Q 爲或 Q” ·，其中爲（Sy ) SR3 ;且 Q”爲 NH(Sy)sR3, NHC(0)(Sy)sR3， NHC(0)0(Sy)sR3? NHC(0)NH(Sy)sR3? 0(Sy)sR3,（Sy)sNHR3,（Sy)NHC(0)sR3， (Sy)sNHC(0)0R3，（Sy)sNHC(0)NHR3 或 (Sy)sOR3 ；其中s>'爲Cl_3伸烷基，或c]-3亞烷基，且s爲0或]; -14- 200533398 (11) R3 爲 R3a 或 R3b 其中 R3a爲 (i)具有二個稠合環之雜環，該二個稠合環之各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至五個選自如下群體之相同或相異的雜原子：Ο、N和 S，且該雜環隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該稠合環之一員； (ii)含有一至三個選自如下群體之相同或相異的雜原子的4至6員雜環：0、 N和S，其隨意地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員； (i i i ) C 3 · 7 環院基； (iv)咔唑基、莽基、苯基、苯基、 -0-C】_4伸烷基-苯基，或萘基；或者 (v ) 烷基、C2_7 烯基、-C(0)R3’、 CHC(0)0-R3’、CH(CH3)C(0)0-R3’、 -C(0)0-R3’，或（：2·7 炔基；且其中R3a隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：苄基、苯基、-Ο -苯基、-0 - C 3伸烷苯基、 -15 - 200533398 (12) C〗-3伸垸基-OC (Ο)-本基、氨基、胺基、硝基、鹵基、Cb6烷基、c】.3 —-—·-二-鹵院基、Ci_3 — - ~~二-鹵院氧基，（c]_3 烷基）ι·2 胺、-0Rv，-C(0)R' -C(0)0R3’，-0-C(0)R3’，-N(R3,)2，

-c(o)n(r3’）2, -n(r3’）c(o)(r3’）2， -n(r3’）c(o)n(r3,)2，-n(r3’）c(o)or3’， -o-c(o)n(r3’）2，-n(r3’）so2r3’， -so2n(r3,)2 和-so2r3’ ； R3’爲H或-Cm烷基；其先決條件爲若1^3爲-0(0汴3’5 CHC(0)0-R3’， CH(CH3)C(0)0-R3’ 或-C(0)0-R3、則該-C(0)R3'， CHC(0)0-R3’，CH(CH3)C(0)0-R3 或 -C(0)0-R3’爲經取代的；

R3b爲 R3a，但非苯基、1 ·萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氫-卜萘基、1H-吲哚-3-基、卜甲基-1H-吲哚-3-基、 1-甲釀基-1H-D引噪-3-基、1- ( 1，1_ 二甲基乙氧羰基）-1H-吲哚-3-基、 4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2 -噻吩基、3·噻吩基、噻唑基、1 H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3·基、苯並〔b〕呋喃-3-基、苯並〔b〕 -16- 200533398 (13) 噻吩-3 -基、吡啶基、喹啉基，或異D奎啉基；其隨意地在碳架上被選自如下群體之取代基所單-、二-或三取代：氟、氯，或溴原子，或支鏈型，或未分鏈之烷基團、〇3_8環烷基團、苯烷基團、烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰烷基、羧烷基、烷氧羰基、羧基、二烷胺烷基、二烷胺烷氧基、羥基、硝基、胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯基、苯甲醯胺基、苯甲醯甲胺基、甲基磺醯氧基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基、烷醯基、氰基、四唑基、苯基、毗啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基-，或三氟甲磺醯基團；其中該取代基可爲相同或相異的，且上述之苯甲醯基、苯甲醯胺基和苯甲醯甲胺基團可依序另外在苯基部分中被氟、氯，或溴原子，或被烷基、三氟甲基、胺基或乙醯胺基團所取代 -17- 200533398 (14) D 爲 0、NCN，或 NSC^Chs 烷基； A 爲 C、N、CH，或 COH; m和n獨立地爲0、1或2 ; 其先決條件爲若m和η爲0，則Α不爲Ν ; 若m爲2，則η不爲2;或者若η爲2，貝[]m不爲2;

E 爲 N、CH 或 C ; p爲0或1 ; 若p爲1，則G、J和E —起形成Ax或Ay ;

Ax爲一具有二個稠合環之稠合的雜環，該二個稠合之環的各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至四個選自如下群體之相同或相異的雜原子：0、N和S，且隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該稠合之雜環的一員；

Ay爲一含有一至三個選自如下群體之雜原子的4至6員雜環：0、N和S，且隨意地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員；其中Ax和Ay隨意地被如下群體所取代： C 1 - 4院基、C 1 _ 4院氧基、C 1 · 4鹵院基、氰基、c3_7環烷基、苯基、鹵苯基、鹵基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡略 - 18- 200533398 (15) 啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡啶基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基，或嗎福啉基；或者

若p爲0，如此，G和J各自連接A，則A爲C，且G、J和A與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J和 A 一起爲 GJA’或 GJA” ；其中 GJA’爲Ax或Ay ;且 0】入”爲Ax或Ay ; 其先決條件爲

Ax不爲1，3·二氮雜-稠合之雜環；且

Ay不爲1，3-二氮雜-雜環；而其它先決條件爲若Q爲Q”，貝(J R3爲R3a ;且若Q爲Q’，則 R3爲R3b ;或者 R3爲R3a，p爲0，而G、J和A —起形成 GJA，，。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中.Q爲Q，，且R3爲R3b。 -19- 200533398 (16) 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q，， R3爲R3a，且p爲〇，如此G、J和A 一起形成GJA”。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q，，且Q，爲（Sy ) SR3，而s爲〇。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種貫施悲樣的化合物：其中Q爲Q’，且Q，爲（Sy) SR3，3>/爲Cm伸烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q’，且Q’爲（Sy)sR3，Sy爲伸甲基，而s 爲1 〇根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q，，且Q’爲（Sy) j3，Sy爲Cu亞烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q’。. 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合 -20. 200533398 (17) 物：其中Q爲Q’，（^爲（Sy) SR3，且s爲0。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Qf，Q'爲（Sy) SR3，且Sy爲C】_3伸烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q’，且Q’爲（Sy) SR3，37爲Cw亞烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合其中Q爲Q ’’。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q”，且Q”爲NH ( Sy) SR3。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q”，且Q”爲NH ( Sy ) SR3，而s爲0。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q”，且Q”爲NH ( Sy ) SR3，Sy爲C】.3伸烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合 -21 - 200533398 (18) 物··其中Q爲Q”，且Q”爲NH ( Sy ) SR3，Sy爲C】_3亞烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中 Q 爲 Q”，且 Q”爲 NHC ( Ο ) ( Sy ) SR3。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q”，且Q”爲NHC(O) (37)5113，而5爲 0 〇根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中 Q 爲 Q”，且 Q” 爲 NHC ( 0 ) ( Sy ) SR3，Sy 爲 Ci_3伸院基，而S爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中 Q 爲 Q”，且 Q” 爲 NHC ( 0 ) ( Sy ) SR3，Sy 爲 Ci_3亞院基，而S爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q”，且 Q” 爲 NHC ( 0) 0 ( Sy). SR3。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q”，且 Q” 爲 NHC ( 0 ) 0 ( Sy ) SR3，而 s 爲〇。 -22 - 200533398 (19) 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q’’，且 Q”爲 NHC(O) 0(Sy) SR3， C ! - 3伸烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q” ’ 且 Q”爲 NHC ( 0) 0 ( sy) SR3，Sy 爲 Cu亞烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q’，，且 Q”爲 NHC(O) NH(Sy) SR3。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q，，，且 Q” 爲 NHC(O) NH(Sy) SR3，而 s 爲0 〇根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q”，且 Q”爲 NHC ( 0 ) NH ( Sy ) SR3，Sy 爲C】-3伸烷基，而s爲1。丰良據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 T @之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 Q 爲 Q”，且 Q，，爲 NHC ( 0 ) NH ( Sy ) SR3，Sy 爲Cid亞烷基，而s爲1。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 -23- 200533398 (20) 下述之根據本發明的第一種合物：其中V爲〇R4。

根據本發明之第一種觀下述之根據本發明的第一種合物：其中V爲〇R4，且RZ 根據本發明之第一種觀下述之根據本發明的第一種合物：其中V爲·Ν ( R1 )( 根據本發明之第一種觀下述之根據本發明的第一種合物：其中 V 爲-Ν ( R1 ) ( R2 )或

R4爲Η、Cb6烷基 )〇 -1 R R4'爲 C3.7環烷基雜二環〔2·2·1 〕基、呋喃基、二基、吡咯基、吡咪唑啉基、咪唑唑啶基、噚唑基基、Df二唑基、吡啶基、嘧啶基六氫吡啶基、六福啉基，或二口号觀點的第一種實施態樣中的化點的另一種實施態樣係提供如觀點的第一種實施態樣中的化爲C 1 _ 6院基。點的另一種實施態樣係提供如觀點的第一種實施態樣中的化 R2 )。點的另一種實施態樣係提供如觀點的第一種實施態樣中的化 OR4 ；、C 1 . 4鹵院基、（C 1 - 4伸燒基、苯基、金剛基、崐啶基、氮庚基、吖丁啶基、四氫咲喃噚茂烷基、噻吩基、四氫噻吩咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡、異nf唑基、噻唑基、異噻唑噻二唑基、三唑基、吡喃基、、吡畊基、嗒哄基、三畊基、氫吡哄基、嗎福啉基、硫代嗎茂院基；且 -24- 200533398 (21) R4’隨意地被1或2 ^ 2個選自如下群體之相同或 __代基所取代··鹵基 '氰基、c】4 烷基、C|-4鹵烷基、Ci 4烷氧基、羥基、月女基 C3·7環院基、Cl-3烷胺基、C】-3二 k胺基' (Cl_3烷基）μ脲基、苯基和苄基；

R隨思地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲R4之環構造的一員；

R1和R2各自獨1地爲L1，其中Li係選自如下群體： H、Cl·6院基、伸烷基-胺基（Ci-3烷基 )2、Cm環烷基、苯基、金剛基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二鳄茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、Df唑基、異Df唑基、噻唑基、異噻唑基、哼二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、三哄基、六氫_ D定基、六氫卩比畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，和二噚茂烷基；且 R1和R2各自隨意且獨立地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、氰基、C】-4院基、C】_4鹵垸基、C】.4 烷氧基、羥基、胺基、C 3 · 7環烷基、C 1 - 3 院胺基、C】-3二院胺基、（C3院基）0 - 2 -25- 200533398 (22) 脲基、苯基和苄基； R]和R2隨意且獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲含有R1和R2之雜環的一員；其中L1隨意地被L2從其所連接之氮打斷，其中L2爲Cy伸烷基；或者 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，

其中 X爲吖丁啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、六氫吡畊基、六氫吡陡基、嗎福琳基’或硫代嗎福琳基；其中X隨意地被Y所取代，其中 Y爲二Df茂烷基、Cm烷基、Cm烷胺基、Ci-4 —院胺基、Ci_4院氧基、C3.7環院基、苯基、吖丁啶基、吡略基、吡咯啉基、吡略啶基、吡略啶酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並咪唑酮基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、嗎福啉基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基，或硫代嗎福啉基；且其中X和Y 隨意地被Z中斷，其中 Z 爲-NHC(0)0-、 -26- 200533398 (23) nHC(0)NH* . NC(〇)NH2 ' -nh-、-Cm伸烷基、_Ci 3伸烷基 NHC ( 〇 ) 〇_Ci-3 伸院基；且隨意且獨立地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、 Ci“院基、胺基、Ci 3烷胺基、-Cl-6伸院基-胺基（Ci 3烷基）2 、（C]-3烷基）G.2脲基、苯基和苄基； X和Y隨意且獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲含有X和 Y之雜環的一員；其先決條件爲若X被γ所取代，且若 X和Y不被Z中斷，則 X和Y隨意地共有一個碳原子 ’並一起形成一螺環部分。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R4爲Η、Cu烷基、鹵烷基或（C】.4伸烷基 )o-]R4’ ； R4'爲C3.7環烷基、苯基、金剛基、崐啶基、氮雜二環〔2.2 · 1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二鸣茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、毗咯基、吡咯啉基、 -27- 200533398 (24) 吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡π坐基、卩比〇坐啉基、吡唑啶基、鳄唑基、異Df唑基、噻D坐基、異嚷β坐基、喂二Π坐基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、喷陡基、吡畊基、嗒啡基、三哄基、六氫吡啶基、六氯啦卩并_ 、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，或二哼茂烷基；且&4，隨音地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基@耳又π •鹵基、氣基、Ci-4院基、Ci-4鹵院基、C】_4院氧基、巧基、胺基、c3-7環烷基、c〗-3烷胺基、Cu二烷胺基、（ C】-3烷基）脲基、苯基和苄基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化 η物·其中R4爲H、Ci-6院基、Ci.4鹵院基或（C】_4伸院基）OdR4’ ； R4’爲C3.7環烷基、苯基、金剛基、嗎啶基、氮雜二環〔2 · 2 · 1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基 '二吗茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、D比咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡嗤11林基、吡唑啶基、Df唑基、異鸣唑基、噻唑基、異噻唑基、噚二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧 11定基、吡哄基、嗒畊基、三哄基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，或二鳄茂烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化合物：其中R4爲Η、Cw烷基，或（Ch伸烷基）o-iR4· ;R4’爲C3_7環烷基。 -28- 200533398 (25) 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化合物：其中V爲-N ( R1 ) ( R2 )，且

R1和R2各自獨立地爲L1，其中L1係選自如下群體： Η、C〗.6烷基、-C].6伸烷基-胺基（C】-3烷基）2 、C3_7環烷基、苯基、吖丁啶基、金剛基、四氫呋喃基、呋喃基、二噚茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡略啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、哼唑基、異nf唑基、噻唑基、異噻唑基、口署二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、三畊基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，和二鸣茂烷基；或者 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲吖丁啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基 '吖庚因基、二吖庚因基、六氫吡啡基、六氫吡啶基、嗎福啉基，或硫代嗎福啉基；其中X被Y所取代，其中Y爲二鳄茂烷基、C】-4烷基、C】-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、吖丁啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、吡唑 -29 - 200533398 (26) 基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並咪唑酮基、六氫吡哄基、六氫吡啶基、嗎福啉基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基，或硫代嗎福啉基；且其中X和 Y隨意地共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化合物：其中V爲-N ( Rl ) ( R2 )，且 R 1和R2各自獨立地爲L 1，其中L】係選自如下群體·· Η、烷基；或者 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲六氫吡啶基或嗎福啉基；其中X被Y所取代，其中γ爲一 D亏戊丨兀基、C 1 ·4院基或六氫卩比卩定基；且其中X和Y隨意地共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化 σ物·其中V爲-N ( R1 ) ( )，且其中r1和r2各自獨 II地爲L1，其中L1係選自如下群體：h、c】.6烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述（根據本發明的第一種觀點的第—種實施態樣中的化 -30. 200533398 (27) 合物：其中V爲-NCR1) (R2)，且其中 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲六氫吡啶基，六氫吡哄基，或嗎福啉基八，其中γ爲共屮 a隨思二噚茂烷基、苯基、咖+ 吡啶基、六氫吡畊基、六氫吡啶基，攻 • 院基；且其中X和γ隨窻加耶共有一個碳原子，並一起形成一螺壤部分根據本發明之第一種觀點的另〜插 ^貫施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第_ b 種實施態樣中的化合物：其中V爲-N ( R] ) ( R2 )，且其中 R1和R2與其所連接之氮一起形成乂，其中X爲六氫吡啶基； • 其中X被Y所取代，其中 Y爲六氫吡啶基。根據本發明之第一種觀點的另〜稀〜 ®蔥施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第_ % ^ _實施態樣中的化 S物··其中V爲·N ( Rl ) ( r2)，且其中 R1和r2與其所連接之氮一起形成x，其中X爲嗎福啉基；其中X被Y所取代，意ώ ' 兴中γ爲c】“烷基。根據本發明之第一種觀點的另〜 γ 寶施態樣係提供如 w Ζ根據本發明的第一種觀點的第〜 ' _實施態樣中的化 -31 - 200533398 (28) 合物：其中V爲-N ( R1 ) ( R2 )，且其中 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲六氫吡啶基；其中X被γ所取代，其中Y爲C】_4烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣中的化合物：其中V爲-NCR1) (R2)，且其中 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲六氫吡啶基；其中X被Y所取代，其中Y爲二鳄茂烷基 9 且其中X和γ共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中X和γ不被Z中斷。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中X和γ不被Z中斷；且X和Y共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R爲R3a。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 - 32- (29) (29)

200533398 下述之根據本發明的第一種觀點的第一物：其中R爲R3b。根據本發明之第一種觀點的另一種下述之根據本發明的第一種觀點的第一物··其中R3a爲具有二個稠合環之雜環各個環中帶有5至7員，該雜環含有-體之相同或相異的雜原子：〇、N和S。根據本發明之第一種觀點的另一種下述之根據本發明的第一種觀點的第一物：其中R3a爲具有二個稠合環之雜環各個環中帶有5至7員，該雜環含有一體之相同或相異的雜原子：Ο、N和ί 曰有1或2個羰基，其中該羰基之碳原員。根據本發明之第一種觀點的另一種下述之根據本發明的第一種觀點的第一物.其中R3a爲具有二個稠合環之雜瑪 :個^中帶有5至7員，該雜環含有一㊆之相同或相異的雜原子：〇、N和S =有1或2個羰基，其中該羰基之碳原、，其中隨意地被1至3個選自如骞的取代基所取代：苄基、苯基、·〇 — 基' 伸烷基-0C ( 〇) ·苯基、氰基基、C，〜】‘3 一_二~三-鹵烷基、Clo — ·二. 種實施態樣的化合實施態樣係提供如種實施態樣的化合，該二個稠合環之至五個選自如下群實施態樣係提供如種實施態樣的化合，該二個稠合環之至五個選自如下群，且該雜環隨意地子爲該稠合環之一實施態樣係提供如種實施態樣的化合，該二個稠合環之至五個選自如下群，且該雜環隨意地子爲該稠合環之一下群體之相同或相 ^基、-O-Ch烷苯、胺基、硝基、鹵三-鹵烷氧基、（^.6 -33- (30) (30)200533398 烷氧基、（G.3 烷基）】·2 胺、-OR3'，-C(0)R3’， -C(0)0-R3’，-0-C(0)R3’，-N(R3’）2，-C(0)N(R3’）2， -n(r3’）c(o)(r3’）2，-n(r3’）c(o)n(r3’）2，-n(r3’）c(o)or3’， -o-c(o)n(r3’）25 -n(r3')so2r3’5 -so2n(r3’）2 和-so2r3’ ； R”爲H或-Cu烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中R3a爲含有一至三個選自如下群體之相同或相異的雜原子的4至6員雜環：0、N和S。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3 a爲含有一至三個選自如下群體之相同或相異的雜原子的4至6員雜環：0、N和S，其隨意地含有1 至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 T述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3a爲含有一至三個選自如下群體之相同或相異的雜原子的4至6員雜環：Ο、N和S，其隨意地含有1 至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一胃；其中R3a隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：苄基、苯基、苯基、-〇_c]_3烷苯基、C】-3伸烷基-0C ( 0 )-苯基、氰基、胺基、硝基、鹵基、C]-3 二-三-鹵烷基、C】.3 —-二-三-鹵烷氧基、C】-6 -34 - 200533398 (31) 院氧基、（C】-3院基）】-2胺、-OR3’，-C(〇)R3’， -C(0)0-R3 ? -0-C(0)R3 ? -N(R3，)2? -C(0)N(R3，)25 -N(R3 )C(0)(R3 )2? -N(R3 )C(〇)N(R3，)2; - N (R3') C (O) O R3' ? -0-C(0)N(R3 )2，-N(R3 )S02R3·，_s〇2N(R3,)2 和-S02R3’ ； R3爲H或-Ci_6院基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3a爲C3_7環烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3a爲C3-7環烷基；其中隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代··苄基、苯基、-0-苯基、-O-Cu烷苯基、Clq伸烷基-〇c (〇)-苯基、氰基、胺基、硝基、鹵基、C^3 一-二-三-鹵烷基、C!-3 一 _ 一 _二_鹵院氧基、C】· 6院氧基、（C ! _ 3焼基）1 ·2胺、 -0RJ ? -C(0)RJ 5 -C(0)〇-R3 5 -0-C(〇)R3,5 -N(R3 )2, -C(0)N(R3 )2, -N(R3 )C(0)(R3，)2? -N(R3，)C(0)N(R3，)2? -N(R3，)C(0)0R3,5 -〇.C(0)N(R3，)2? -N(R3，)S02R3,5 -S02N(R3)2 和-S02R3’； R3’爲 H 或-c】.6 烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中爲咔唑基、莽基、苯基、·〇_苯基、_0-C]_4 伸烷基-苯基，或萘基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 -35- 200533398 (32) 下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3a爲咔唑基、茺基、苯基、苯基、_〇-Ci 4 伸k基-本基，或萘基；其中R3a隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：苄基、苯基、-〇_ 本基、-O-Cu院苯基、Ci 3伸烷基_〇c ( 〇 )-苯基、氰基、胺基、硝基、鹵基、C】-3 一 -二-三-鹵烷基、Cb3 —-二-φ 二-齒垸氧基、Cl-6烷氧基、（Ci.3烷基）1-2胺、-OR3，， -C(0)R3 5 -C(0)〇-R3 ? -0-C(〇)R3,5 -N(R3，)2? -C(0)N(R3 )2，-N(R3 )C(〇)(r3.)2，_n(r3’)c(〇)n(r3 )2， -N(R3 )C(0)〇R3 5 -〇-C(〇)N(R3 )25 -N(R3，)S02R3，? -S02N(R3’）2 和- S02R3’ ； R3’爲 h 或- Cl_6 烷基。丰艮ii #發之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3a爲Cb8烷基、c2_7烯基、-C ( 〇 ) R3·、 • -C(O) 0-R3’，或 c2.7 炔基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中 1133爲 CK8 烷基、C2-7 烯基、-C(O) R3’、-C (〇 ) 〇_R3' ’或C2、7炔基；其中R3a隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：苄基、苯基、-0-苯基、·〇_(：】·3烷苯基、Cl_3伸烷基-〇C (〇)-苯基、気基、月女基、硝基、鹵基、C]-3 — - 一 -二-鹵院基、C】-3 一-二-三-鹵烷氧基、C】6烷氧基、（Cl.3烷基）】.2胺、 -OR3’ ’ -C(0)R3’，-C(〇)〇R3,，，-N(R3’)2， -36- 200533398 (33) -C(0)N(R3’）2，-N(R3,)C(0)(R3’）2，-N(R3’）C(0)N(R3’）2， -n(r3’）c(o)or3’，-o-c(o)n(r3’）2，-N(R3’）S02R3’， -S02N(R3’）2和- S02R3’ ； R3’爲H或- C】.6烷基；其先決條件爲若 1133爲4(0)尺3，CHC(0)0-R3·，CH(CH3)C(0)0-R3’或 -C(0)0-R3·，則該-C(0)-R3'，CHC(0)0-R3， ch(ch3)c(o)o-r3·或- C(0)0-R3’爲未經取代的。

根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3a，而R3a爲苯基、羥苯基、吖丁啶基、萘基、Cm烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、二氫D奎啉酮基、氫喹啉酮基、喹啉基、二氫異喹啉酮基、氫異喹啉酮基、異喹啉基、二氫D奎唑啉酮基、氫D奎唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喏啉酮基、氫喹喏啉酮基、喹喏啉基、苯並咪唑基、吲唑基、二氫苯並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、苯並咪唑啉基、二氫苯並噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯並噻唑基、二氫苯並鸣唑基、苯並三唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、苯並噻吩基、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、苯並呋喃基、苯並二鳄茂烷基、二氫吲哚酮基、氫吲哚酮基、吲哚基、吲畊基、異吲哚基、吲Π朵啉基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、六氫吡啶基、三唑並嘧啶基、四氫吡唑並吡啶基、六氫吡畊基，或嗎福啉基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨 -37- 200533398 (34) 意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3a，而R3a爲苯基、萘基、吲唑基、苯並

咪坐啉基、二氫苯並噚唑基苯並二噚茂烷基、二氫吲哚基、毗啶基、嘌呤基、咔唑基、四氫耻D坐並卩比卩定基；其樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一 |重觀下述之根據本發明的第〜_ 物：其中R3爲，而尺“ 噻唑酮基、苯並噻唑基、二酮基、苯並噻吩基、二氫苯、本並咲喃基、一氣卩引卩朵酮J 哄基、異吲哚基、吲哚(I林基第一種實施態樣中的規定隨根據本發明之第一楗觀下述之根據本發明的第〜種物：其中R3爲R3a，而R3a 基、D引1½:基、鹵硝苯基、鹵胺基嚼啶、三唑並嘧B定基、並一卩亏戊ί兀基；其依第〜種定隨意地被取代。、苯並三唑基、苯並噻吩基、酮基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、六氫吡啶基、三唑並嘧啶依第一種觀點之第一種實施態點的另一種實施態樣係提供如觀點的第一種實施態樣的化合爲一氫苯並噻D坐酮基、氫苯並氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基基 '氫吲哚酮基、吲哚基、吲或D引D坐基；其依第一種觀點之意地被取代。 SA @ 3〜種實施態樣係提供如 ϋ Ιώ @第〜種實施態樣的化合爲二氫苯並鸣唑基、苯並三唑嘧D定、鹵嘌呤基、Cl ·3烷基-硝吡啶基、吲唑基、苯基，或苯觀點之第一種實施態樣中的規 -38- (35) 200533398 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3a，且R3a爲萘基、苯基-0-苯基，或噻吩基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。

根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中R爲R3b之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R爲R3b，且R3b爲 1 Η -吲哚-5 -基

1Η-苯並三唑-5-基 ΗΝ 一 Ν

-39- (36)200533398 1，3 - _•氣·卩引卩朵-2-酬-5-基

3H -苯並Df唑-2-酮-6-基〇

1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮-5-基 ·〇

1-甲基-1,3 -二氫-苯並咪唑-2-酮-6-基

3,4-二氫-111-喹啉-2-酮-6-基

-40- 200533398 (37) 1,4-二氫-苯並〔d〕〔1，3〕鸣畊-2-酮-6-基〇

3，4 -二氫-1 Η - D奎唑啉-2 -酮-6 -基

3 -甲基·3,4-二氫-1Η-喧唑啉-2-酮-6-基〇

4Η -苯並〔1，4〕鳴哄-3-嗣-7-基〇

其中Ty爲Η、C!.8烷基、F、Cl、Br，或腈。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且R3b爲吖丁啶基、C】_6烷基、C2_6 -41 - 200533398 (38) 烯基、C2.6炔基、二氫喹啉酮基、氫_啉酮基、二氫異咱啉酮基、氫異鸣啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喏啉酮基、氫喹喏啉酮基、喹喏啉基、苯並咪唑基、1H-吲唑-5 ·基、二氫苯並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、苯並咪唑啉基、二氫苯並噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基 '氫苯並呋喃酮基、苯並二Df茂烷基、二氫苯並噚唑基、苯並三唑基、二氫吲哚酮基、氫吲哚酮基、吲哄基、異吲哚基、吲哚啉基、毗唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、吡略基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，或嗎福啉基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且R3b爲二氫苯並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、苯並咪唑啉基、二氫苯並噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、1H -吲唑-5-基、苯並二Df茂烷基、二氫苯並吗唑基、苯並三唑基、二氫吲哚酮基、氫吲哚酮基、吲I]井基、異吲哚基、吲哚啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、啦咯Π定基、咪D坐啉基、咪Π坐[I定基、嘌呤基、昨Π坐基、嚼D定基、六氫啦啶基、六氫吡哄基，或嗎福啉基；其依第 -42- 200533398 (39) 一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且R3b爲吖丁啶基、C】_6烷基、C2-6 烯基、C2.6炔基、二氫喹啉酮基、氫喹啉酮基、二氫異曈啉酮基、氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫嗤唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喏啉酮基、氫喹喏啉酮基、喹喏啉基、苯並咪唑基、1H -吲唑-5 -基、二氫苯並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、苯並咪唑啉基、二氫苯並噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、苯並二鳄茂烷基、二氫苯並鳄唑基、苯並三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，或嗎福啉基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且R3b爲吖丁啶基、Ch6烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、二氫喹啉酮基、氫D奎啉酮基、二氫異喹啉酮基、氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫_唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喏啉酮基、氫喹喏啉酮基、喹喏啉基、苯並咪唑基、苯並二鸣茂烷基、二氫苯並噚唑基、苯並三唑基、二氫吲哚酮基、氫吲哚酮基、1H-吲唑-5-基、吲哄基、異吲哚基、吲哚啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、吡咯基、毗咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、 -43 - 200533398 (40) ΦΜ坐D定基、嘌π令基、咔唑基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫口比啡基’或嗎福啉基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且rU爲苯並二噚茂烷基、二氫苯並口萼哗基、苯並三唑基、嘌呤基、咔唑基；其依第一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 T述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中R3爲R3b，且爲二氫苯並哼唑基、苯並三唑基、吲哚基、鹵硝苯基、鹵嘧啶基、鹵嘌呤基、C3烷基-硝胺基嘧啶基、三唑並嘧啶基、吡啶基、1 Η -吲唑· 5 -基、苯基，或苯並二噚茂烷基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 T述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q，，且其中該化合物具有R之絕對構型。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲，且其中該化合物具有s之絕對構型。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中Q爲Q”，且其中該化合物具有R之絕對構型。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 -44 - 200533398 (41) 下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Q爲Q ”，且其中該化合物具有S之絕對構型。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中m和η各爲1之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其 | 中D爲Ο之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中Α爲C之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中A爲CH之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。 g 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中A爲N之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中E爲N之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中E爲CH之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其 -45 - 200533398 (42) 中E爲C之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中該化合物顯示出小於1 OnM之如此文所描述的 CGRP 結合 IC50。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中該化合物顯示出小於1 〇〇nM之如此文所描述的 CGRP 結合 IC50。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中該化合物顯示出小於100 OnM之如此文所描述的 CGRP 結合 ic50。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中P爲1 ;且G、J和E —起形成Ax或Ay。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中P爲1;且G、J和E —起形.成Ax。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中p爲1 ;且G、J和E —起形成Ay。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如 - 46- 200533398 (43) 下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物·其中Αλ爲一具有二個稠合環之稠合的雜環，該二個稠合之環的各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至四個選自如下群體之相同或相異的雜原子：〇、Ν和s，且隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該稠合之雜環的一員。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ax爲一具有二個稠合環之稠合的雜環，該二個稠合之環的各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至四個選自如下群體之相同或相異的雜原子：〇、N和s。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ax爲一具有二個稠合環之稠合的雜環，該二個稠合之環的各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至四個選自如下群體之相同或相異的雜原子：〇、N和S，且其中Ax被苯基所取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供其中 AX爲如此文所描述之稠合的雜環的根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中A>'爲—含有一至三個選自如下群體之雜原子的4 至6員雜環：〇、ν和S ;其隨意地含有1至2個羰基， -47 - 200533398 (44) 其中該幾基之碳原子爲該4至6員雜環之一員。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ay爲一含有一至三個選自如下群體之雜原子的4 至6員雜環：〇、N和S。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ay爲一含有一至三個選自如下群體之雜原子的4 至6員雜環：0、N和S;其隨意地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員；且其中 Ay被苯基所取代。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ay爲一如此文所描述的4至6員雜環。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中p爲〇，如此，G和J各自連接A，則G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J 和 A —起爲 GJA’或 GJA，，。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中p爲〇，如此，G和J各自連接A，則G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系’且其中 G、J 和 a — 起爲 GJA’。 -48 - 200533398 (45) 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中P爲〇，如此，G和J各自連接A，貝ϋ G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成--螺環形環系，且其中 G、J 和 A —起爲 GJA”。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中P爲0，如此，G和J各自連接A，貝[| G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J 和 A —起爲 GJA，，而 GJA，爲 Ax。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中P爲0，如此，G和J各自連接A，則G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J 和 A — 起爲 GJA，，而 GJA，爲 Ay。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中p爲0，如此，G和J各自連接A，則G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J 和 A —起爲 GJA” ’ 而 GJA”爲 Ax。

根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物··其中P爲0，如此，G和J各自連接A，則G、J和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 -49-

200533398 (46) G、J 和 A — 起爲 GJA’’，而 GJA” 爲 Ay。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態物··其中p爲0，如此，G和J各自連接a，貝(J 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系 G、J和A —起形成一選自如下群體之雜環··咪、咪唑啶酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基唑啉酮基、二氫喹喏啉酮基、二氫苯並Uf 0井基、畊基、二氫苯並Df畊酮基、二氫苯並咪唑酮基、咪唑基、二氫苯並噻唑酮基、二氫苯並噻唑基、噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氫吲哚酮基、、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、、咪tl坐U定基、六氫卩比卩定基、六氫姐哄基，和嗎福中該雜環隨意地被選自如下群體之取代基所取代基、Ci-4院氧基、Ci-4鹵院基、氣基、C3-7環院、鹵苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、、吡啶基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，基。

根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態物··其中P爲0，如此，G和J各自連接A，貝[J 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系 G、J和A —1起形成一選自如下群體Z雜環：味係提供如樣的化合 G、J 和 A ，且其中唑啉酮基、二氫喹氫苯並曙二氫苯並二氫苯並吲哚啉基咪唑啉基琳基；其 :C 1 · 4 院基、苯基基、咪唑吡唑啶基或嗎福啉係提供如樣的化合 3、J 和 A ，且其中唑啉酮基 -50- 200533398 (47) 、咪唑啶酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氫吲哚酮基、吲哚啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、毗略啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基，和嗎福啉基；其中該雜環隨意地被選自如下群體之取代基所取代：C ! 烷基、Ci-4院氧基、Ci-4鹵院基、氰基、C3-7環院基、苯基、鹵苯基、呋喃基、卩比Π坐基、姬Π坐啉基、眼Π坐Π定基、啦D定基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，或嗎福啉基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係提供如下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣的化合物：其中Ρ爲〇，如此，G和J各自連接A，則G、j和A 與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中 G、J和A —起形成一選自如下群體之雜環：咪哗啉酮基、咪唑啶酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫D奎唑啉酮基 '二氫喹喏啉酮基、二氫苯並鸣哄基、氫苯並口等哄基、二氫苯並噚啡酮基、二氫苯並咪唑酮基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噻唑酮基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氫间D朵酮基、卩引D朵啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪哩啉基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，和嗎福啉基；其中該雜環隨意地被選自如下群體之取代基所取代：c院基、C]_4丨兀執基、Ci_4鹵院基、氯基、C3-7環院基、苯基、鹵苯基、六氫妣啡基，或嗎福啉基。根據本發明之桌一種觀點的另一種實施態樣係提供如 -51 - 200533398 (48) 下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣物：其中P爲〇，如此，G和j各自連接A，則G、與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系， G、J和A —起形成一選自如下群體之雜環：咪唑、咪唑啶酮基、二氫喹啉酮基、二氫異_啉調基、唑啉酮基、二氫喹喏啉酮基、二氫苯並鸣哄基、氫哄基、一氨本並％哄嗣基、一氯苯並味哇嗣基、二咪唑基、二氫苯並噻唑酮基、二氫苯並噻唑基、二噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氫吲哚酮基、口引、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，和嗎福啉^ 根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣物：其中p爲0，如此，G和J各自連接a，則G、與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系， G、J和A —起形成一選自如下群體之雜環：咪η坐、咪唑啶酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、唑啉酮基、二氫喹喏啉酮基、二氫苯並鸣畊基、氫哄基和二氫苯並哼畊酮基。根據本發明之第一種觀點的另一種實施態樣係下述之根據本發明的第一種觀點的第一種實施態樣物：其中ρ爲〇，如此，G和J各自連接A，則G、與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系， G、J和Α —起形成一選自如下群體之雜環：咪唑的化合 .J和A 且其中啉酮基二氫喹苯並噚氫苯並氫苯並哄啉基唑啉基提供如的化合 J和A 且其中啉酮基二氫喹苯並鸣提供如的化合 J和A 且其中啉酮基 -52- 200533398 (49) 、咪Π坐Π定酮基、二氫D奎啉酮基、二氫異D奎啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喏啉酮基，和二氫苯並噚哄基。根據本發明之第二種觀點的多種不同實施態樣係提供含有如此文所定義之式（I )化合物的藥學組成物。根據本發明之第三種觀點的多種不同實施態樣係提供治療下列疾病的方法：發炎（尤其是神經性發炎）、頭痛 (尤其是偏頭痛）、疼痛、熱損傷、循環性休克、糖尿病、雷納德氏（Reynaud’s )症候群、周圍動脈機能不全、蜘蛛膜下/顱出血、腫瘤生長、與更年期相關聯之潮紅，及其它可藉由C GRP ·受體之拮抗性來使其治療生效的情況，此方法係經由投服含有如此文所定義之式（I )化合物的藥學組成物來進行。根據本發明之第四種觀點的多種不同實施態樣係提供本發明化合物之選自如下群體的用途：（a )腸黏膜中之免疫調控（b )對心臟過敏性損傷之保護（c )刺激或預防介白素· 1 b ( IL- 1 b )刺激骨質再吸吸（d )調節脊髓神經元中之NK1受體的表現，及（e )呼吸道發炎疾病，和慢性梗阻性肺病，包括氣喘。見：（a ) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner 5 Stefanie; Kn au e r 5 Jens; Haberberger， Rainer; Goeke， B urkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor， Gerard Patrick. Institute of Physiology. Philipps University, Marburg. Germany. Digestion ( 2002) ? 66 ( 4 )? 197-203; ( b ) Protective effects of calcitonin gene- -53- 200533398 (50) related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, W e i - Q i n g ; Du ? Yan-Hua; Hu ? Chang-Ping; Ye，Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Y υ a n -J i an. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, N aun y n - S c hm i e d e b e r g ’ s Archives of Pharmacology ( 2003 ) ， 367 ( 3 ) ， 306-311; ( c ) The

experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1 . Liars， Kai; Du， Jingyuan; Rao, Zheny u; Luo， Huai can. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital，丁 ongji

Medical College, Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，P e o p. Rep. China. Journal of Tongji Medical University ( 2001 ) ? 21 ( 4 ) 5 30 4 -307, ( d)

Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurakininl receptors by rat spinal neurons. Seybold V S, McCarson KE? Mermelstein PG? Groth RD5 Abrahams LG. J . N e u r o s c i. 2 0 0 3 23 ( 5 ) :1 8 1 6 - 1 824. epartment of

Neuroscience, University of Minnesota， Minneapolis. Minnesota 55455， and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics. University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66 1 60 ( e )

Attenuation of antigeninduced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, -54- 200533398 (51)

Takahide; Oh- Has hi，Yoshio; Shindo，T a k a y u k i; Kurihara， Yukiko; Yamaguchi， Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita，Tetsuji; Ohga，Eijiro; Nagai，Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ο u c h i 5 Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo，Japan. American Journal of Physiology (

2 0 0 2 )，2 8 3 ( 5，Pt.l)，L963-L970; (/) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer， Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite CampusVirchow. Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics ( 2 0 0 3 ) ，16 ( 3) ,12 1-13 0; and ( g ) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inf] animation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi， Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & An t i -Allergy Agents ( 20 03 )，2 ( 2 )，19 1-218，其均倂爲此文之參考資料。根據本發明之第五種觀點的多種不同實施態樣係提供本發明化合物與一或多種選自如下群體的試劑的組合： COX-2抑制劑、NSAIDS、阿斯匹靈、對位乙醯胺基酚、 -55- 200533398 (52) 舒馬坦（triptans )、麥角胺，及用於治療偏頭痛之咖啡因。本發明之其它實施態樣可包含此文所揭示之二或多種實施態樣，及/或觀點的合適組合。本發明之其它實施態樣可包含此文所揭示之實施態樣，及/或觀點的合適次組，或其組合。本發明之其它實施態樣，及/或觀點可根據下述而變 ®得淸楚明白。【實施方式】此文所描述之本發明的說明應與化學結合定律和原則相付。例如，爲了在任何指定之位置處容納取代基，可能必須移除一氫原子。除非另外具體指明，此文中所使用之”雜環的，，或，，雜環’’包括含有一或更多個雜原子（如：〇、N，或S)之環形ηβ分’該雑環包括那些爲方香族者，以及那些非芳香族者’也就是”脂環族的’’。當用於描述，如：含有1至4個氮原子之5,6_稠和的雙環系時，此文中所使用之”稠和的雙環系，，一詞包括芳香族和脂環族系統，如：D引D井、Ρ引D朵、異ρ引噪、3 Η - Π引哄、吲哚啉、吲唑，或苯並咪唑。若一取代基係根據屬來命名，則該屬之任何及所有種類包含本發明的觀點。例如：一根據屬而命名爲”毗咯酮基毗咯酮”之基，一種具有羰基之吡咯）之取代基包 -56- 200533398 (53) 括：吡咯-2-酮基（其中該羰基鄰接著氮），和吡咯_3-酮基（其中該羰基和氮具有一介於中間之伸甲基）。類似地’除非另外具體指明，本發明包含：取代基可在該取代基之任何及所有合適之連接點連接。然而，吾人亦理解：本發明所包含之化合物爲那些化學上穩定者’也就是，本發明之雜脂環取代基連接時不應使該雜脂環取代基中之雜原子位在連接點之α位置處，其中該連接點亦爲雜原子。取決於其匕貫施態樣或觀點之實施態樣或觀點僅描述與其所依賴之實施態樣或觀點具有不同之數値或條件的變體。例如：若從屬之實施態樣僅提出R2，則該與R2無關之變體和條件應反映出其所倚賴之實施態樣或觀點所具者若一變體以數値〇定量，則連接該變體之連結應不再被提出。此文中所使用之’’伸烷基”意指二價烷，也就是其中有二個氫原子從該烷烴移除的烷烴（當該烷烴含有超過一個碳原子時，該氫係從二個不同的碳原子移除），如：-CH2CH2CH2·。此文中所使用之’’亞烷基”意指一種烷烴，其中有二個氫原子從該烷烴中之一個碳原子移除，如 Η

應了解的是：在式（Ο中所提出之5,6-員稠和的構造的六-員環中，替換之雙鍵名稱與該環之移位的π軌道 -57-

200533398 (54) 電子相關，並可爲其代表。此文中所使用之’，芳基’，或”芳-一詞包括苯基’ 此文中所使用之’，雜環的"或”雜環” 一詞包括雜支和雜脂環的。此文中所使用之，，鹵基，，或”鹵素”包括氟、氯、韓碘，並進一步意指該一或更多個相同或相異的鹵素百分別的部分上被取代。除非另外具體指明，非環形烴，如：烷基、烷_ 烯基，和炔基可爲支鏈型或直鏈型的。應了解的是：除非另外具體指明，本發明可包招及所有可能之立體異構物、幾何異構物、非立體異榍鏡像體、反構體，及光學異構物。此文中所使用之”Trp74”意指在RAMP1中之第殘質爲色胺酸（Mallee et al· J万以/ C/zem 2002, 1 42 94-8 )，其倂爲此文之參考資料。此文中所使用之’’抗-偏頭痛化合物’’ 一詞包括任伯轉或減輕CGRP-受體傳介之血管擴張的化合物、肽每段（修改的或未修改的）（如：CGRP·受體拮抗劑）此文中所使用之’’測試化合物”一詞包括任何接受，以決定其是否可逆轉或減輕CGRP·受體傳介之血售的化合物、肽或肽片段（修改的或未修改的）（如：之CGRP-受體拮抗劑）。此文中所使用之"CGRP-受體激動劑，，一詞包括β ^萘基 ^基， ί，和 ί在一 ΐ基、 ^壬何 I物、 74個 2 77, I可逆 t肽片〇 Ϊ測試 Μ廣張推定 ί何可 ~ 58 - 200533398 (55) 誘出CGRP-受體傳介之血管擴張的化合物、肽或肽片段（修改的或未修改的），尤其是，如：aCGRP或/5 CGRP ; 其它抑鈣激素族的成員，如：腎上腺髓質素；N-端CGRP 片段，如：CGRP ( 1-12) 、CGRP ( 1-15)和 CGRP ( 1-22 );CGRP 之 C-端醯胺（NH2 )變體，如：CGRP ( 1-8 + NH2 ) 、CGRP ( 1-13+NH2 )或 C GRP ( 1 -1 4 + NH2 )；及非-天然之CGRP類似物，如：〔Ala1 (/) ( CH2NH) Cys2

〕hCGRP，其在Ala1和C y s2之間含有一假肽鍵。見， Maggi CA，Rovero P，Giuliani S5 Evangelista S? Regoli D? M e 1 i A· Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990

Apr 10; 179 ( 1-2) : 217-9; Qing X, Wimalawansa SJ?

Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2 0 0 3 Jan 31; 110(2) ： 93-9;和 Dennis T, Fournier A, St Pierre S5 Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov; 251 ( 2) : 718-25 incorporated by reference herein o 本發明之化合物可以藥學上可接受之鹽類的型式存在。這類鹽可包括與無機酸（如：氫氯酸和硫酸），和有機酸（如：醋酸、檸檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和順丁烯二酸）形成的加成鹽。再者，在含有酸性基團之本發 -59- 200533398 (56) 明化合物的情況中，酸性基團可以鹼金屬鹽類’如：鉀鹽及鈉鹽；鹼土金屬鹽類，如：鎂鹽及鈣鹽；以及與有機鹼形成之鹽（如：三乙銨鹽和精胺酸鹽）之型式存在。在舌下調和物的情況中，糖精鹽或順丁烯二酸鹽可能特別有利。本發明之化合物可爲水合的，或非-水合的。本發明之化合物可以，如：錠劑、膠囊（其各包括持續釋出的，或定時釋出的調和物）、藥九、粉末、顆粒、弛劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳劑之類的口服劑型投服。本發明之化合物可經由靜脈內、腹膜內、皮下，或肌肉內途徑投服，其均利用藥學技藝中之技術熟習人士所熟知的劑型投服。這些化合物可單獨投服，但通常係與根據所選擇之投服途徑和標準之製藥工作選出的藥學載體一起投服。本發明之化合物亦可經由局部使用合適之鼻內載劑而以鼻內型式投服，或利用透皮之皮膚貼片，經由透皮途徑投服。當將本發明之化合物通過皮膚投服時，該劑量可在整個劑量規定攝生法中持續。當計劃給予0.01毫克/公斤至30毫克/公斤之本發明化合物時，必須利用專業判斷，並考量接受者之年齡、體重和情況、投服途徑，及疾病情況之性質和程度來小心調整每一案例中本發明化合物的劑量和劑量規定攝生法，以及給藥計劃。根據良好之臨床操作，本化合物宜以可產生有效之助益效果，但不會引起任何有害或不合宜之副作用的濃度水準投服。 -60- 200533398 (57) 合成方法本發明之化合物可根據下述提供之一般圖解計劃來合成。除非另外指明，圖解計劃中所提供之可變項係根據上式化合物之描述定義。本發明之化合物可根據圖解計劃1 或圖解計劃2製備。亦可使用該圖解計劃之變體製備本發明之化合物，該變體爲本技藝中之一般技術人士所已知者

圖解計劃1中所描述之合成方法係從式Π之化合物開始，其爲一種具有合適之經保護的羥基端的α-羥基羧酸。常用之羥基保護基（PG )包括經取代之苄基，和三烷基矽烷基，而其加入和移除的方法爲本領域所熟知。利用標準之肽偶合試劑將式Π化合物之羧酸部分與式HNWR2之胺偶合，以形成式m之醯胺。去除羥基保護基可產生式IV化合物。然後，將此化合物與式νιπ之胺（見下方）在胺基甲酸酯形成反應中偶合，以產生式I化合物。傳統上，胺基 -61 - 200533398 (58) 甲酸酯形成反應係利用光氣、碳酸二琥珀醯亞胺酯、羰醯二咪唑或其它同等物進行。

圖解計劃2中所描述之合成方法係從式V之化合物開始’其爲一種具有經保護之羧酸酯端的α -羥基羧酸。此保護基通常爲甲酯，但亦可使用其它保護基，如：乙酯、第三-丁酯，和苄酯。依上述，將式 V化合物與式VIE之胺 (見下方）在胺基甲酸酯形成反應中偶合，以產生式VI 化合物。將式 VI化合物轉化成式顶之游離酸化合物，再將其與式HNR\2之胺偶合，以產生式I化合物。

圖解計劃3中所描述之合成方法係從來自圖解計劃2 -62- 之式。這胺偶含那是有 HNR 描述 200533398 (59) W化合物開始。將式w化合物與一種醇類酯形成反應爲本技藝所熟知，並可藉合劑，如：N，N-二環己基碳二醯胺來進些可加速醯化之添加劑（如：4 -二甲胺利的，尤其是對仲醇和叔醇而言。 ]R2胺和式VID胺之製備方法式VID和HNWR2胺可從藉由文獻中之方的方法所製備的市售商品取得。，R、OH偶合，如：碳二酿行。另外，包基卩比D定）通常法或此文中所

之一方法

式Π α -羥基羧酸和式V α -羥基羧酸酯般技術人士所已知的方法，或圖解計劃製備。法 V 可藉由本技藝 4中所描述之 -63- 200533398 (60) 圖解計劃4.式Π和式V化合物之合成方法

RS

H〇y^〇-pG ο π 式Π和式ν化合物之合成方法描述於圖解計劃4中。以一種驗（如··二氮雜雙環•儲，或四甲胍，或其它本技藝所熟知之有機或無機鹼類）將式X之化合物去質子化。在瓦渥斯-艾蒙斯（Wadsworth-Emmons)偶合反應中，將式K之醛與式X之膦酸甘胺酸反應，可產生式經。經由去除胺基保護基（P G )，再利用水（僅使用水本身或加上一種酸，如：氫氯酸、三氟醋酸，或其它有機或無機酸）進行水解可將式XI化合物轉化成式X U之酮酯。在一種適當之催化劑（如：碳上鈀），或其它本技藝所熟知之還原劑的存在下，藉由合適之還原劑（如：氫硼化 -64- 200533398 (61) 鈉、氰基氫硼化鈉、氫）可將式X Π之α-酮酯還原，以產生式 V之化合物。式 V化合物之羥基可經過保護，以產生合適之式X瓜的經保護的羥基端。一般羥基保護基（P G )包括甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、經取代之苄基和三烷基矽烷基，且其加入和移除之方法爲本領域所熟知。利用本技藝所熟知之方法，使用水或其它合適之溶劑，以氯化鋰、氫氧化鋰、氫氧化鈉，或其它有機或無機鹼來處理式X ΠΙ之化合物，可將其轉化成式Π之化合物。式Π和式V之化合物亦可依下列圖解計劃5中之說明來製備。圖解計劃5 ·式Π和式V化合物之合成方法

以一種鹼（如：二氮雜雙環十~烯，或四甲胍，或其它本技藝所熟知之有機或無機鹼類）將式χ jy之化合物去 -65- (62) 200533398 質子化。在瓦渥斯-艾蒙斯偶合反應中，將式IX之醛與式 X之乳酸膦酸化物反應，以產生式XV之烯烴。經由雙鍵之氫化可將式XV之化合物還原成式V之乳酸酯。還原反應可利用，如：在鈀化之碳上的氫化作用，來產生外消旋化合物，或利用對掌性催化劑，如：（-)-1，2-雙-(( 2R，5R) -2,5-二乙基2-(二乙氧基苯膦醯亞胺基）-I，3-二硫戊環基）苯（環辛二烯）铑（I)四氟硼酸酯，來產生對掌性化合物。式V化合物之羥基可經過保護，以產生合適之式X ΙΠ的經保護的羥基端。一般羥基保護基（PG )包括甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、經取代之苄基和三烷基矽j：完基，且其加入和移除之方法爲本領域所熟知。利用本技藝所熟知之方法，使用水或其它合適之溶劑，以氯化鋰、氫氧化鋰、氫氧化鈉，或其它有機或無機鹼來處理式xm之化合物，可將其轉化成式Π之化合物。式XI之化合物（其中R3爲芳環）亦可依圖解計劃6 中所示者來製備。圖解計劃6.式XW化合物之合成方法

XVI

圖解計劃6係在一種過渡金屬催化劑（如：醋酸鈀（ Π ))之存在下，在一種非反應性之溶劑中’或不加熱的 -66- 200533398 (63) 情況下，從式X VI之化合物開始，此式χ VI之化合物可與含有芳環（其上連接著一離基（X)，如：碘或溴）之式 XW化合物偶合。式Π之α -羥基羧酸和α -羥基羧酸酯類的合成方法詳列於文獻中，且其合成方法應爲本技藝中之任何一般技術人士所熟知。中間體和實例一般。^H-NMR和I3C-NMR光譜係在布魯克（Bruker )5 0 0或3 0 0 Μ Η z儀器上操作，化學位移係參考四甲基石夕烷（δ = 0·0 )，記錄爲ppm ( δ )。所有蒸發操作係在減低之壓力下進行。除非另外指出，LC/MS分析係在喜馬路 (Shimadzu)儀器上，利用YMC C18管柱（3x50毫米），在3分鐘之操作中，使用2分鐘線性梯度之〇%至1〇0% 在溶劑A中之B來進行。在LC/MS和喜馬路製備性HPLC 系統方面，溶劑 A爲：10%甲醇/9 0 %水/0.1%三氟醋酸，溶劑B爲：90%甲醇/10%水/ 0.1 %三氟醋酸，UV偵測器設定在2 2 0 n m ° 1-苄基-2’，3’-二氫-2’-酮基螺-〔六氫吡啶-4,4，（1’：9)-喹 π坐啉

-67- 200533398 (64) 將多磷酸（1 1 3克）加熱至1 〇〇 -1 1 〇 °c，並攪拌之，一邊加入卜苄基-六氫吡啶-4-酮（9·27毫升，50毫莫耳）。之後，立即將苯基脲（9.55克，70毫莫耳）一部分一部分地，以少至足夠避免過度起泡的份量加入其中。將混合物在 150-160 °C加熱一整夜。然後，將水（200毫升）慢慢加入已冷卻至1 〇〇-1 1 〇 °C的混合物（在較低之温度下，混合物變得過度黏稠，以至很難攪拌）中。以1 ON N a Ο Η將所產生之溶液中和至約p Η 8，再以氯仿萃取之。將有機相在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生粗產物，再在矽膠上，藉由閃蒸管柱色層分析法進行純化（6 : 4醋酸乙酯/己烷），以產生所需產物。質譜分析·· 3 08.2 5 (ΜΗ)+。 2 ·，3 ’ -二氫-2 ^酮基螺-〔六氫吡啶-4，4 ’ - ( Γ Η )-喹唑啉

將10%鈀化之碳（1 50毫克）加入在脫氣之甲醇（50 毫升）和6Ν氫氯酸（2毫升）中之1-苄基-2’，3·-二氫-2"-酮基螺-〔六氫吡啶-4,4’- ( I ’Η )-喹唑啉（1 .00克）的溶液中。在60psi之氫大氣下，將混合物在帕爾儀器上搖動一整夜。LC/MS顯示出反應不完全。加入更多10%鈀化之碳（200毫克），將混合物再搖動2天。此時，所有起始物質均已耗盡。過濾混合物，將濾液濃縮，以產生5 3 1毫克所需化合物（64%)。質譜分析：218·12(ΜΗ)+。 -68- 200533398 (65) 4-胺基-4-氰基-六氫吡啶-卜羧酸第三·丁

在室温下，將氯化銨（2.66克，49. 甲醇中之徹底攪拌的4 -酮基-六氫吡啶-1 9.0克，45.3毫莫耳）的溶液中。將氰 49.8毫莫耳）加入其中，並持續攪拌16 性碳酸氫鈉（5 0毫升））將反應混合物眉，並藉由旋轉蒸發去除甲醇。以二氯甲戈萃取氰胺，在硫酸鈉上乾燥，並將溶劑I 種油之所需化合物，產量 91%。]Η· CDC 1 3)： 5 3.9 5 -3.90 (m? 1 H)? 3.80-3.> 3.06 (m? 2 Η), 2.04- 1.94 (m? 1Η)? 1.71-1. 分析 _·2 2 6 (ΜΗ)+。 2-苯基·1，3,8-三氮雜-螺〔4.5〕癸·1-烯-4 8毫莫耳）加入在 -羧酸第三·丁酯（化鈉（2.44克，小時。以5 %水溶聚冷，以水稀釋之宗（3x100毫升） I發，以產生爲一 -NMR (3 00 MHz, (m5l H)? 3.42-50 (m，3H)。質譜 -酮，氫氯化物

將三乙胺（].24毫升，8.88毫莫耳 (3 0毫升）中之4 ·胺基-4 -氰基-六氫啦 -69 - |加入在二氯甲烷丨淀-1-羧酸第三-丁 (66) (66)200533398 酯（1.0克，4.44毫莫耳）的溶液中，再加入苄醯氯（936 毫克，6.66毫莫耳）。30分鐘後，加入4-(二甲胺基）吡啶（40毫克，0.33毫莫耳）’再持續攪拌12小時。以 1 Μ氫氧化鈉（1 0毫升））將反應混合物驟冷’以醋酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋之，並將不同層分開。依序以1 Μ氫氧化鈉（4 0毫升）、水溶性碳酸氫鈉（5 0毫升）和鹽水 (5 0毫升）淸洗有機層’再在硫酸鈉上乾燥之。利用在己烷中之3 0 %醋酸乙酯作爲溶劑’透過結晶作用可取得9 0 % 產量之所需產物，4-苄醯胺基-4-氰基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。將6Μ氫氧化鈉（1.5毫升）加入在乙醇（10毫升）中之4-苄醯胺基-4-氰基-六氫毗啶-1-羧酸第三-丁酯（1.3 克，4毫莫耳）的溶液中，再加入3 0 %過氧化氫。然後，將反應混合物回流3小時。以水（3 0毫升）稀釋反應混合物，再去除乙醇。以醋酸乙酯（1 00毫升）稀釋殘質，以鹽水（3 0毫升）淸洗有機相，並在硫酸鈉上乾燥之。經由從在己院中之3 0 %醋酸乙醋中結晶而出可取得8 0 %產量之所需產物，4_酮基-2-苯基-1，3,8-三氮雜-螺〔4.5〕癸-1-烯-8-羧酸第三-丁酯。然後，將第三-丁酯溶解在二氯甲烷 (5毫升）中，加入在二哼烷中之氯化氫的飽和溶液（2 5 毫升）。2小時後，去除溶劑，以產生95%產量之2-苯基-1，3, 8-三氮雜-螺〔4.5〕癸-卜烯-4-酮，氫氯化物，此爲白色粉末。】H-NMR (5 00 MHz，CD3OD): 5 8.23-8.21 (m； 2H)，7.96 -7.92 (m5 1H), 7.7 9- 7.76 (m，2H) 5 3.6 8 -3.64 (m, -70- (67) (67)200533398 3H), 3.31-3.30 (m5 1H), 2.47-2.44 (m, 4H)。質譜分析： 2 3 0 (MH)+。 5-甲醯基-吲唑-1-羧酸第三-丁酯

在室温下’將二-第三-丁基二碳酸酯（388毫克， 1.78毫莫耳）的二氯甲烷（2毫升）溶液一滴滴地加入在二氯甲烷（1〇毫升）中之1H -吲唑-5-甲醛（273毫克， 1.87毫莫耳）、4 -二甲胺基吡啶（114毫克，〇·94毫莫耳 )和三乙胺（0.26毫升，U7毫莫耳）的溶液中。將所產生之淡黃色溶液在室温中攪拌1 6小時。在真空中去除溶劑，並以含1 %三乙胺之醋酸乙酯/己烷（1 ·· 1 )作爲洗提液，將殘質在矽膠（2克）上進行閃蒸管柱色層分析，以產生標題化合物，此爲一種棕黄色液體（4 1 4毫克，9 0 % )。1H-NMR (CDC13， 500ΜΗζ)δ 10.08 (s， 1H)， 8.38 (s5 1H)? 8.34 (s? 1H)? 8.25 (d? J = 8.5Hz? 1H)? 8.04 (d5 J = 8.8Hz， 1H)， 1.71 (s5 9H)。13C NMR (CDC13， 125ΜΗζ)δ 191.8， 149.0， 142.5， 140.6， 133.0， 128.3， 126.4， 125.8, 1 1 5.3，8 5.7, 2 7·8。 5- ( 2-苄氧羰胺基-2-甲氧羰基-乙烯基）-吲唑-卜羧酸第 - 71 - 200533398 (68) 三-丁酯

OCH-, 將在無水四氫呋喃（50毫升）中之N-(苄氧羰基）-(X-膦酸基甘胺酸三甲酯（5.50克，16.6毫莫耳）和四甲胍 (1·99毫升，15.9毫莫耳）的溶液在- 78°C攪拌20分鐘。將在四氫呋喃（25毫升）中之5 -甲醯基-吲唑-1-羧酸第三-丁酯（3.72克，15.1毫莫耳）的溶液經由注射筒在10 分鐘內慢慢加入其中。將反應混合物在-78 °C攪拌4小時，然後，回暖至室温一整夜。將溶劑蒸發，並將所產生之殘質在矽膠上進行閃蒸管柱色層分析（1 : 2醋酸乙酯/己烷），以產生標題化合物，此爲一種白色泡沬（5.77毫克，8 5%)。】H-NMR (CDC13，5 0 0MHz) 5 8.09 (d，J = 9.0

Hz; 1H)，8·08 (s，1H), 7.84 (s5 1H)，7.67 (d，J = 9.0 Hz, 1 H)? 7.47 (s? 1H)，7.30 (br s，5H)? 6.43 (br s，1H)，5.09 (s，2H)，3.8 4 (s5 3H)，1.72 (s，9H) 〇質譜分析:452 (MH) + 2-三甲矽烷基-乙磺醯氯

/S 丨、^S02CI -72- 200533398 (69) 在〇C ’將硫醯氯（43毫升，539毫莫耳）在3分鐘內加入在一經火焰乾燥之三-頸圓底燒瓶中的在二氯甲烷 (200毫升）中之透明的三苯膦（129克，490毫莫耳）的溶液中。在〇 °C攪拌5分鐘後，去除冰水浴，並將2 -三甲石夕院基乙磺酸鈉（50克，245毫莫耳）在10分鐘內一部分一部分地加入其中。將所產生之白色懸浮液在室温攪拌 1 6小時，然後，將其通過寅氏鹽墊過濾。將濾液濃縮至約 50毫升，加入醋酸乙酯/己烷（1 : 3，1 000毫升）和寅氏鹽（40克）。將混合物在室温攪拌1 5分鐘，並通過寅氏鹽墊過濾。在真空中去除溶劑，將殘質塡在以砂膠（300 毫升）預先溼潤的管柱上，以1 : 3醋酸乙酯/己烷作爲洗提液。去除溶劑，可取得爲淡褐色液體之標題化合物（ 4 1 . 9克，8 5 % )。若未立即使用，此最終產物應貯存在氮氣下，冷凍庫或冷藏庫中，以將分解作用減至最少。 NMR (CDC 1 3 5 5 0 0 MHz) 5 3.61-3.57 (m? 2H) 9 1.3 2 - 1.2 7 m? 2H)，0· 1 0 (s，9H)。卜（2·三甲矽烷基-乙磺醯基）吲哚-5-羧酸乙酯

在〇 °C，將在二甲基甲醯胺（5 0毫升）中之；| η _吲哚_ 5 -羧酸乙酯（]0.3 ]克，5 8 · 8鼋莫耳）一滴滴地加入在二 -73- 200533398 (70) 甲基甲醯胺（150毫升）中之氫化鈉（1_83克，76.4毫莫耳）的混合物中。將所產生之混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，然後，在〇°C，將在二甲基甲醯胺（100毫升）中之2-三甲矽烷基乙磺醯氯（1 7.7克，8 8 · 2毫莫耳）的溶液慢慢地加入上述混合物中。2小時後，加入飽和水溶性氯化敍（ 200毫升）’並以醋酸乙酯（300毫升）萃取混合物。將不同層分開後，以醋酸乙酯（2x150毫升）萃取水層。以鹽水（3 X 1 5 0毫升）淸洗合倂的有機層，並在無水硫酸鈉上乾燥。在真空中去除溶劑，並以1 : 1 · 5二氯甲烷/己烷作爲洗提液，將殘質在矽膠上進行閃蒸管柱色層分析，以產生標題化合物，此爲一種白色固體（1 5.8克，7 9 % )。】H-NMR. (CDC13，5 00ΜΗζ)5 8·36 (d5 J =1·5Ηζ，1H), 8.03 (dd，J = 9.0，2.0 Ηζ，1Η)5 7.92 (d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7·50 (d，J = 3.5Hz，1H)，6.75 (d，J = 3·5Ηζ，1H)，3.94 (s 3H)， 3.21-3.18(m52H)，0.8 4- 0.8 0 (m，2H)5-0.06(s59H)。】3。-NMIR (CDC13，125 MHz) 5 167.3，137.7，130.3，128.3, 1 25.9, 1 2 5.5，124.0，112.8，108.3，52.2，51.2，10.1，-2·1· 。質譜分析：3 5 4.1 2 (MH)+。以類似方法製備： 1 - ( 2 -三甲矽烷基-乙磺醯基）-1 Η -吲唑-5 -羧酸乙酯 -74- 200533398 (71) C02Et

]H-NMR (CDC13? 5 00 MHz)5 8.51 (s? 1H)? 8.34 (s? 1H)? 8.21 (dd5 J = 8.9，1.5Hz，1H)5 8.12 (d，J = 9·2Ηζ，1H)， 3.96 (s? 3H)? 3.42-3.3 9 (m? 2H)? 0.8 6-0.8 2 (m, 2H)? -0.02 (s，9H)。】3C-NMR (CDC13，125 MHz) δ 166.4, 143.1, 1 4 1.2, 1 3 0.1 1 26.5 1 25.0 1 24.2 1 1 2.9 52.5 5 1.3 9.8? -2.1. 。質譜分析：3 5 5.1 3 (MH)+。〔1 · ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲哚-5-基〕-甲醇

在〇°C，將氫化二異丁基銨（82.9毫升，1M，在甲苯中’ 82.9毫莫耳）的溶液慢慢地加入在甲苯（2〇〇毫升）中之】_ ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲哚-5-羧酸乙酯 (8 · 8 1克，2 5.9毫莫耳）的溶液中。在0 °C攪拌4 5分鐘後’經由加入甲醇（26毫升）將反應物驟冷，再以硫酸鈉十水合物（194克）和寅氏鹽（26毫升）將其霧狀化。在 1小時內將混合物回暖至室温，並通過寅氏鹽墊過濾。在真空中去除溶劑，以產生非常黏之液體，其在冷卻時會固 -75-

200533398 (72) 化成白色固體（8.08克，100%)。】H-NMR ΜΗζ)δ 7·87 (d，J = 8·5Ηζ, 1H)，7.62 (s，1H)， 3·7Ηζ5 1H)，7.35 (dd5 J = 8.6，1·5Ηζ，1H)， 3.7Hz? 1H)? 4.79 (s? 2H)? 3.18-3.14 (m5 2H)5 0.8 5 -0.82 (m，2H)，-0.06 (s，9H)·。質譜分 (MH)+。〔1- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1 H-吲唑- 5- (CDC13，500 7.44 (d， J = 6.66 (d, J = 1 .73 (s，]H)， ‘析·· 3 1 2 · 1 4 B〕-甲醇

在〇 °C，將在四氫呋喃（5 0毫升）中之1 烷基-乙磺醯基）-1H-吲唑-5-羧酸乙酯（以甲 5 ·77克，16.9毫莫耳，共沸乾燥）加入在四毫升）中之氫硼化鋰（3.68克，169毫莫耳）。將混合物回暖至室温，並攪拌1 4小時。將5 ，加入氫硼化鋰（3 · 5克）。將其再度冷卻至慢地加入飽和水溶性氯化銨（2 5毫升）。將戶/ 懸浮液通過寅氏鹽墊過濾，去除溶劑後，利月乙胺之醋酸乙酯/己烷（1 : 1.5 )將殘質進行閃分析，以產生標題化合物，此爲一種白色固· 7 2%)。】H-NMR (CD3OD，500 ΜΗζ)ά8.41 ( (d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7·85 (s; 1Η)，7.6 1 (dd, J = -(2·三甲矽苯（2x )，氫呋喃（1 0 0 的混合物中冷卻至〇 °c 〇°c，並慢產生之白色帶有 1 % s 蒸管柱色層 (3.8 克，，1 H), 8 · 〇4 8.5, 1 ·2Ηζ5 -76- 200533398 (73) 1H)? 4.76 (s? 2H)9 3.49-3.4 6 (m? 2H)? 0.76-0.72 (m5 2H)?-0.03 (s? 9H); 13C-NMR (CD3〇D? 125 MHz) 5 141.2, 140.9, 138.3，129.2，125.8，119.6, 112.7，63.8，50.8，9.9，-3.2·。質譜分析：313.12 (MH)+。 1-(2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲哚-5-醛

在〇°C，將在二氯甲烷（30毫升）中之〔1-(2 -三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲哚-5-基〕-甲醇（2.1克，6.74 毫莫耳）的溶液加入在5 00毫升圓底燒瓶中之活化的二氧化錳（22克，以甲苯（2x )共沸乾燥）和二氯甲烷（70 毫升）的混合物中。將反應混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，並通過寅氏鹽墊過濾。在真空中去除溶劑，以產生標題化合物，此爲一種白色固體（1 .8 克，80% ) 。W-NMR (CDC13，5 00 MHz)5 10.06 (S，1H)，8.15 (s51H)，8.01 (d，J =8·6Ηζ，1H)，7·87 (dd，J = 8.6，1·5Ηζ，1H)，7.54 (d，J 二 3·4Ηζ5 1H)，6.80，（d，J = 3·6Ηζ，1H)，3.24 -3.20 (m5 2H)， 0.8 6-0.82 (m，2H)5 -0.06 (s5 9H)。13C-NMR (CDC135 125 Μ H z) (5 1 9 1 . 9 5 1 3 8 · 5，1 3 2 · 3，1 3 0.7 ; 1 2 8 · 8 5 〗2 5 ‘ 3 5 1 2 5 .1， 1134.6，108.4 51.4，10.2，-2·]。質譜分析：310.12 (MH) + -77- 200533398 (74) 以類似方法製備z 1- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H_吲唑-5-醛〇

質譜分析：311.10 (MH)+。 2-苄氧羰胺基-3-〔 1- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲哚-5-基〕-丙烯酸甲酯

在室温中，將1,1,3,3-四甲胍（0.68毫升，5.43毫莫耳）加入在四氫呋喃（40毫升）中之N-(苄氧羰基）膦酸基甘胺酸三甲酯（1.88克，5.69毫莫耳）的溶液中。將混合物在室温攪拌1 5分鐘，並冷卻至-78 °C，再慢慢地加入在四氫呋喃（]5毫升）中之1-( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1H-吲唑-5-醛（1.6克，5· 17毫莫耳）的溶液中。將所產生之反應混合物在-7 8 °C攪拌2小時，再在3小時 -78 - 200533398 (75) 內回暖至室温。在真空中去除溶劑，並利用帶有1 %三乙胺之二氯甲烷/己烷（】：1 .5 )作爲洗提液，將殘質在矽膠上進行閃蒸管柱色層分析，以產生爲92 : 8 Z/E混合物之標題化合物（藉由與C Ο 2 C Η 3倂成一體來進行測定，z異構物係在3.79ppm處’ Ε異構物係在3.65??111處）。在Z 異構物方面：】Η-ΝΜΙΙ (CD3CN，5 00 MHz)5 7.96 (s，1H)， 7.91 (d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7.66 (d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7.56 (d， J = 3.7Hz，1H), 7.51 (s，1H)，7.4 3 -7.3 5 (m，5H)，7.67 (d，J =3.7Hz，1H)，5.16 (s，2H)，3·79 (s，3H), 3.42-3.38 (m， 2H)，〇·87-0·83 (m，2H)，-0·04 (s，9H)。質譜分析：515.20 (ΜΗ)十。以類似方法製備： 2-苄氧羰胺基-3-〔 1- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）-1Η_吲唑-5-基〕-丙烯酸甲酯

利用含有1 °/。三乙胺之二氯甲烷作爲洗提液，在矽膠上進行閃蒸色層分析，以產生爲95 : 5 Ζ/Ε混合物之標題化合物（藉由與- CH = C ( C02Me) ( NHCBz)倂成一體來 -79- 200533398 (76) 進行測定，3.72 克，92% )。在 Z 異構物方面：。】H-NMR (CD3CN，5 0 0 MHz)(5 8.39 (s5 1H)，8.12 (s5 1H), 8.03 (d，J 8·8Ηζ，1H)，7·84 (dd，J = 8.8，1·2Ηζ5 1H)，7·51 (s? 1H)5 7.43-7.35 (m? 5H)? 5.14 (s? 2H)? 3.81 (s? 3H)5 3.51-3.47 (m，2H)，0.8 3 -0.79 (m，2H)，-0.02 (s，9H)。質譜分析·· 5 1 6.1 8 (MH)+。

7-甲基-2- ( 2-三甲砍烷基-乙磺醯基）-2H-吲唑·5-醛

將三乙胺（7.83毫升，56.2毫莫耳，3當量）加入在二氯甲烷（150毫升）中之7-甲基吲唑5-醛（3.0克， 1 8 · 7毫莫耳）的懸浮液中，再將純2 -三甲矽烷基-乙磺醯氯（5.60克，28·1毫莫耳，1.5當量）一滴滴地加入其中。混合物逐漸變成均勻，再將其於室温中攪伴1 6小時。將溶液濃縮成含最少量之二氯甲垸，再在砂膠上進行閃蒸管柱色層分析（1 : 4醋酸乙酯/己烷），以產生4.7克（ 77%)之產物，此爲一種淡黃色固體。1H-NMR (CDC13, 3 00 MHz) (5 9.9 8 (s5 1H)? 8.77 (s? 1H)? 8.09 (s? 1H), 7.64 (s, 1H); 3.64-3.5 8 (m9 2H)? 2.65 (s5 3H)? 0.8 8-0.82 (m? 2H)，0·01 (s，9H)。 2-苄氧羰胺基-3-〔 7-甲基-2- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）_ -80- 200533398 (77) 2H-D弓丨唑-5-基〕-丙烯酸甲酯

將四甲胍（1.7 8毫升，1.05當量）加入在無水四喃（75毫升）中之N-(苄氧羰基）-α -膦酸基甘胺甲酯（4.93克，14.9毫莫耳，1.1當量）的溶液中。合物在氮氣下，室温中攪拌5分鐘，再冷卻至-7 8 t 7 8 °C攪拌15分鐘後，再加入在四氫呋喃（2 5毫升） 7-甲基-2- ( 2-三甲矽烷基-乙磺醯基）·2Η-吲唑-5-甲溶液。讓反應混合物慢慢地回暖至室温一整夜。雖然並未完全，但將溶劑蒸發。將所產生之殘質溶解在醋酯中，並以1Μ硫酸淸洗之。將有機層分開，在硫酸乾燥，過濾並蒸發。進行閃蒸管柱色層分析（1 : 4 乙酯/己烷），可產生2·66克（37% )之產物，此爲白色玻璃泡沫。】H-NMR (CDC13，3 0 0 ΜΗζ)(5 8.48 (s， 7.62 (s，1Η)，7.3 8 -7.2 5 (m5 7Η)5 6·48 (bs，1Η)，5.1 2H)，3.83 (s，3H)，3.5 8 - 3.5 2 (m5 2H)，2.51 (s，3H)5 0.83 (m，2H)，0.02 (s，9H)。質譜分析：530 (MH)+。 4-溴-2,6-二甲苯重氮基-第三-丁基硫化物氫映酸三將混。在-中之醛的反應酸乙鎂上醋酸一種 1H)，〇 (s5 0.89- -81 - 200533398 (78)

N

以硏缽和杵將4 -溴·2,6·二甲苯胺（ 20.00克，100毫莫耳）磨成粉，然後懸浮在2 4 %氫氯酸（41毫升）中。將攪拌的混合物冷卻至-2 0 °C，在4 0分鐘內，以在水（1 6毫升）中之亞硝酸鈉（7.24克，1.05當量）一滴滴地處理之，並同時將温度維持在- 5°C以下。在- 5°C至-20°C經過30 分鐘後，以固體醋酸鈉將混合物緩衝至約PH5。在約10 分鐘內，將此混合物（保持在約-1 (TC ) 一部分一部分地加入〇°C，在乙醇（1〇〇毫升）中之第三-丁基硫醇（11.3 毫升，1當量）的攪拌的溶液中。加完後，將混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，再加入碎冰（約1 5 0毫升）。將混合物保存在冷藏室中一整夜。經由過濾收集所產生之淡棕色固體，以水淸洗之，並在高度真空下乾燥數小時（26.90克 > 89%)。此化合物顯示出爲穩定之固體，但當從乙醇中再結晶時，則傾向發生明顯分解。1H-NMR (CDC 1 3 5 5 0 0 ΜΗζ)δ 1·58 (9H, s)，1.99 (6H，s)5 7·21 (2H，s)。質譜分析 :3 03 ·05 (ΜΗ)+。 5 -溴-7 -甲基吲唑 -82- 200533398

將4·溴-2,6·二甲苯重氮基-第三-丁基硫化物（12.50 克’ 41.5毫莫耳）和第三-丁氧化鉀（46.56克，]0當量 )在一經火焰乾燥之圓底燒瓶中合倂。加入一攪拌棒，並將混合物置於氮氣下。將乾D M S Ο ( 1 2 0毫升）加入其中。將混合物在室温中劇烈攪拌一整夜。然後，將反應混合物小心倒入碎冰（4 0 0毫升）和 1 〇 %氫氯酸（2 0 0毫升）的混合物中。將所產生之懸浮液在4 t靜置一整夜，並經由過濾收集固體，並以水淸洗之。將粗固體溶解在5 : 1 二氯甲烷/甲醇中，並將溶液在硫酸鎂上乾燥，蒸發，以產生爲暗白色固體之產物（7.60克，87% )。】H-NMR (CDC 1 3/CD3OD，5 00 MHz) <52.51 ( 3 Η，s )，7 · 2 2 ( 1 Η，s )， 7·69 (1Η，s)5 7.94 (1Η，s)。質譜分析：211.03 (ΜΗ)+。 7-甲基吲唑-5-羧醛

將5 -溴-7 -甲基吲唑（6 . 1 0克，2 8.9毫莫耳）和氫化鈉（60%，在礦物油中，1.27克，1.1當量）稱入一包含一磁石攪拌棒，經火焰乾燥的圓底燒瓶中。在室温中、氮 -83 - 200533398 (80) 氣下，加入乾四氫呋喃（3 0毫升）。將混合物在室温 1 5分鐘，此時反應物變成均勻。將攪拌之混合物冷ί 70 °C ，並在數分鐘內加入在環己烷中之第二-丁基 1.4M，45毫升，2.2當量）。在- 70°C1小時後，在數內加入二甲基甲醯胺（1 0毫升）。讓混合物回暖至室並攪拌一整夜。然後，將反應混合物再冷卻至〇 °C， 1N氫氯酸（6 0毫升）小心地處理之。數分鐘後，加體碳酸氫鈉，以將混合物鹼化至pH9-10。將不同層，以醋酸乙酯淸洗水層二次。以 0.8 Μ硫酸氫鈉（3 毫升）萃取合倂的有機層。以醋酸乙酯（1 〇〇毫升）合倂的水相，並以固體氫氧化鈉將pH調至約1 0。以乙酯（3 X 1 5 0毫升）萃取所產生之懸浮液。以鹽水淸倂的有機相，乾燥（硫酸鎂），並蒸發，以產生爲淡之固體產物（3.01 克，65% )。】H-NMR (CDC13, MHz)6 2.63 (3H5 s) 5 7.7 3 ( 1 H，s)5 8.12 (1H，s)，8.25 s)，10.03 (1H，s)。質譜分析·· 161 ·〇6 (MH)+。 2 -苄氧羰胺基· 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 ·基）-丙烯酸甲醋攪拌 Φ至-鋰（分鐘温，並以入固分開 X 1 2 5 淸洗醋酸洗合褐色 5 00 (1Η，

在室温中，以四甲胍（1.91毫升，1·1當量）處四氫呋喃（3 0毫升）中之Ν -(苄氧羰基）-α -膦酸 -84- 理在基甘 200533398 (81) 胺酸三甲醋（5 · 5 1克，1 . 2當量）的攪拌溶液。1 〇分鐘後，加入在四氫呋喃（2〇毫升）中之7 -甲基吲唑-5-羧醛（ 2.22克，13.86毫莫耳）。藉由TLC和LC/MS監控起始物質消失的情況。在室溫中5天後，將溶劑蒸發，並將殘質溶解在醋酸乙酯中。以2%磷酸和鹽水淸洗溶液，乾燥（硫酸鎂），並蒸發之。在矽膠上，以1)1:1，和2)2:

1醋酸乙酯/己烷洗提，將殘質藉由閃蒸色層分析法進行純化，以產生爲無色泡沫之產物（4.93克，”％)。1：»-NMR. (CDC135 500 MHz) (5 2.43 (3 H5 s)5 3.8 0 ( 3 H? s)? 5.12 (2H，s)，6.66 (1H，s)，7·28 (5H，brs)5 7.33 (1H，s)，7.4 7 (1 H，s)，7 · 7 4 (1 H，s )，7 · 9 6 (1 H，s )。質譜分析：3 6 6 . 1 6 (MH)+。第三-丁基（Z) -1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-甲基-2H-吲唑·5-基）乙烯基胺基

將Ν，Ν，Ν、Ν，-四甲胍（3.29毫升，1.7當量）加入室温，在四氫呋喃（40毫升）中之厂（（2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-甲基-2Η-吲唑-5-醛（4.46克，15.4毫 -85- 200533398 (82) 莫耳）和Ν·(第三-丁氧羰基）-甲基-2 ·(二甲膦酸基）甘胺酸酯（4 · 8 0克，1 .0當量）的溶液中。將反應物在室温中攪拌3天。以醋酸乙酯和水稀釋反應物。倒入二乙醚中，先以水（2 X )，再以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮。藉由管柱色層分析法（30%醋酸乙酯/己烷 ->40% 醋酸乙酯/己烷）來產生5.90克（83%)爲泡沬型式之產物。質譜分析·· 462·40(ΜΗ)+。 3-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-甲基-2H- 吲唑-5-基）-2-羥基丙酸甲酯 Ο

將三氟醋酸（1毫升）加入〇°C，在二氯甲烷（2毫升 )中之（Z) -1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2-(三甲矽烷基 )乙氧基）甲基）-7 -甲基- 2H -吲唑-5-基）乙烯基胺基甲酸第三-丁酯（200毫克，0.43毫莫耳）的溶液中。移除冰浴。3 0分鐘後，將反應物倒入含有醋酸乙酯和水之分離漏斗中，以固體碳酸氫鈉中和之，並將不同層分開。先以飽和碳酸氫鈉，再以鹽水淸洗有機層，並在硫酸鎂上乾燥’ 濃縮之。以氰基氫硼化鈉（2 00毫克，7.4當量）和四氫呋喃（2毫升）處理黃色殘質。將反應物在室温中攪拌一 -86- (83) 200533398 整夜，以醋酸乙酯稀釋後，先以水（2X )，再以鹽水淸洗之，然後，在硫酸鎂上乾燥並濃縮。藉由管柱色層分析法 (25 %醋酸乙酯/己烷）來產生20.4毫克（13%)爲淡黃色油之產物。質譜分析：3 6 5.4 0 (MH)+。 1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）_7_甲基-2H-吲唑-5-基）乙基 4-硝苯基碳酸酯

一〉 / N—〇 N〇2 將4 ·硝苯基氯甲酸酯（5 5毫克，5當量）加入在吡啶 (1毫升）中之3-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-甲基-2 H-吲唑-5-基）-2-羥基丙酸甲酯（20毫克， 5 5微莫耳）的溶液中。將反應在室温中攪拌一整夜。以另一部分之4-硝苯基氯甲酸酯（30毫克，2.7當量）處理反應物，並在室温中攪拌8小時。將反應物倒入二乙醚中，先以1 Μ亞硫酸鉀淸洗至非常酸，再以飽和碳酸氫鹽，然後以1 Μ氫氧化鈉淸洗之，直到移除大部分之硝基酚，再以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮，以產生5 0毫克 (定量）爲淺黄色固體之產物，其可立即用於下一反應中。質譜分析 5 3 0.3 0 (ΜΗ)+。 -87- 200533398 (84) 1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲

基）-7 -甲基- 2H -吲唑-5·基）乙基 4-(1，2 -二氫-2-酮基d奎唑啉·3 ( 4H )-基）六氫吡啶-1·羧酸酯 Η

將1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-甲基-2H-吲唑-5-基）乙基4-硝苯基碳酸酯 (27毫克，51微莫耳）和3,4-二氫-3-(六氫吡啶-4-基）喹唑啉-2 ( 1 Η )-酮（3 4毫克，2.8當量）塡入燒瓶中。將固體溶解在二甲基甲醯胺（1毫升）中，並以二異丙基乙胺（0 · 1毫升，1 1當量）處理之。將反應物在室温中攪拌 2天。將反應物濃縮，溶解在醋酸乙酯中，先以 2 0 %氫氧化鉀（3 X )，再以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析法（1 〇〇 %醋酸乙酯）去除基線物質，以產生50毫克（定量）產物。質譜分桁622·50(ΜΗ)+。 I -(甲氧羰基）-2- ( 7 -甲基-1Η -吲唑-5-基）乙基4- ( 1，2- 二氫-2-酮基喹唑啉-3 ( 4Η )-基）六氫吡啶-1-羧酸酯 -88- 200533398 (85) Η

將1-(甲氧羰基）-2-(2-( (2·(三甲矽烷基）乙氧

基）甲基）-7-甲基- 2H-吲唑-5-基）乙基 4-(1，2-二氫- 2· 酮基喹唑啉-3 ( 4H )-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（50毫克， 40微莫耳）溶解在三氟醋酸（50%，在二氯甲烷中，5毫升）中。在室温中2天後，將反應物濃縮。藉由管柱色層分析法（50%醋酸乙酯/己烷->100%醋酸乙酯）可產生 14.5毫克（37%)產物。質譜分析492·15(ΜΗ)+。實例1 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-；1 - 基）六氫吡啶-卜基）丙-2-基4- ( 1，2·二氫-2-酮基D奎唑啉-3 ( 4Η)-基）六氫吡啶-卜羧酸酯

-89- 200533398 (86) 將在水（1毫升）中之氫氧化鋰一水合物（6·2毫克，5當量）的溶液加入在甲醇（1毫升）中之1 -(甲氧羰基）-2- ( 7-甲基-1H·吲唑-5-基）乙基4- ( 1，2-二氫-2-酮基喹唑啉-3 ( 4 Η )-基）六氫吡啶-1 ·羧酸酯（1 4.5毫克， 3 0微莫耳）的溶液中。將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，溶解在水中，以0 ·1毫升之1Μ氫氯酸處理之。形成一沈澱物，將反應物濃縮，以產生粗羧酸，此物質可用於下一步驟中，不需進一步純化。質譜分析47 8· 1 7 ((ΜΗ)+。將PyBOP®(16毫克，1.05當量）加入〇t，在二甲基甲醯胺（1毫升）和二氯甲烷（1毫升）中之粗酸、4 _ N -六氫卩ϋπ定基六氫卩比Π定（9.9毫克，2當量）和二異丙基乙胺（1 〇微升，2當量）的溶液中。移除冰浴，並持續攪拌1小時。將反應物濃縮，藉由製備性HPLC純化，以產生標題化合物（1 6毫克，7 3 % )，此爲其三氟醋酸鹽之型式。1H-NMR (CD3OD) (5 0.10 (m， 0.5)， l.li (m, 〇·5Η)， 1.5 0-2.3 5 (m5 13H)，2.45 -3.3 0 (m，10H)，3.38 (m5 2H)， 3，5 5 ( m，2 H )，4 · 1 5 - 4 · 7 0 (m，6 H ) 5 4 · 8 5 (m，1 h )，5 · 7 6 ( m 5 1H)，6.98 (d，J = 7.6，1H)，7.14 (dd，J = 7.6，7.3，1H)，7.2。， 7.55 (m，3H)，7·71 (m5 1H)，8.25 (m5 1H)。質譜分析： 628.29 (MH)+ 〇 7·甲基- 2-( (2-(三甲石夕院基）乙氧基）甲基）-2-H-D引唑-5 ·甲醛 -90- 200533398 (87)

將2-(三甲矽烷基）乙氧甲基氯化物（6.65毫升， 39.5毫莫耳）加入0°C，在乾四氫呋喃（120毫升）中之 7-甲基-1H-卩引唑-5-甲醛（5.0克，31.25毫莫耳）和 N-甲基-二環己胺（13.5毫升，62.35毫莫耳）的溶液中。移除冰浴，並持續攪拌5小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，以水 (2X )，鹽水（2X )淸洗之，在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮之。藉由管柱色層分析法可產生8.5克（93% ) 】H-NMR (CD3OD，3 00 MHz)<5 -0.04 (s5 9H)，0.83-1.01 (m， 2H)，2.60 (s，3H)，3.22-3.34 (m，2H)，3·60·3·7 6 (m，2H)， 5.58 (s5 2H)? 7.54 (s? 1H)? 8.23 (s? 1H)? 8.64 (s? 1H)? 9.91 (s，1H)。質譜分析·· 29 1.3 3 (MH)+。。 2-乙醯氧基-2-(二乙氧磷醯基）醋酸

o°V

H〇V Ο 个 OEt OEt 將乙醛酸一水合物（4.0克，43.45毫莫耳）懸浮在亞磷酸二乙酯（5 .5 9毫升，1 .0當量）中，將其暖至6 (TC， -91 - 200533398 並維持5小時。將反應物冷卻’以二氯甲烷（40毫升）稀釋之，並以吡啶（3.51毫升，1.0當量）和乙醯氯（3.09 毫升，1 .0當量）處理之。可見到明顯的放熱。將反應物在室温攪拌2小時。先以1M氫氯酸（2X20毫升），再以飽和碳酸氫鈉淸洗反應物。將有機層在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生<2克之產物，此爲一種油。將水溶性洗液合倂，以二氯甲烷（4X )萃取之。將有機層在硫酸鎂上 # 乾燥，並濃縮，以產生5.8 5克（5 3 % )之產物，此爲一種油，其在靜置時會固化。】H-NMR (CDC13，5 00 MHz) 5 1.36 (t，J = 7.0，6H)，2.21 (s5 3H)，4.28 (m，4H)，5.54 (d， J = 17·7，1H)，8/9 0 (bs，1H)。質譜分析·· 255.10 (MH)+。 2-乙醯氧基- 2-(二乙基磷醯基）-醋酸甲酯

Ο 个 OEt OEt 將f甲基-ΛΜ-硝基亞硝胍（6.37克，43.3毫莫耳 )一小部分一小部分地加入〇°C，在經火磨光之愛倫美氏燒瓶中之5M氫氧化鈉（50毫升）和二乙醚（100毫升）的異質混合物中，並一邊旋動。完全加入後，讓混合物在〇 °C靜置1 5分鐘，偶而旋動之。將醚一部分一部分地轉移至在醚（約50毫升）中之2-乙醯氧基- 2-(二乙氧磷醯基 )-醋酸（5 . 5 0克，2 1 . 6毫莫耳）的懸浮液中，直到固體完全溶解，並持續出現黃色。讓反應物在0°C靜置1 5分鐘 -92- 200533398 (89) ’再將氮氣吹入溶液中，以去除未反應之重氮甲烷。將反應物濃縮’以產生5.9克（定量）之產物，此爲一種暗黄色油。1 Η - N M R (C D C 13，5 0 0 Μ Η z) <5 I · 3 6 (t d，J = 7.0，2 · 4， 6H)，2.21 (s，3H)，3.82 (s，3H)，4.23 (m，4H)，5.43 (d，J = 16·8，1H)。質譜分析：269.1 7 (MH)+。 2·乙醯氧基-3- (7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H_吲唑-5-基）丙烯酸甲酯

將氯化鋰（146毫克，3.44毫莫耳）加入在四氫呋喃 (7毫升）中之2-乙醯氧基-2-(二乙基磷醯基）醋酸甲酯 (92 3毫克，3.44毫莫耳）的溶液中。攪拌反應物，直到完全溶解。將反應物冷卻至-78°C ’以見見四甲胍（ 0.43毫升，3.44毫莫耳）處理之’以產生白色懸浮液’將其攪拌1〇分鐘。將7-甲基-2- (( 2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2-H -吲唑-5-甲醛（1·〇〇克，3.44毫莫耳）整份加入其中。將反應物在-78 °C攪拌1小時，再使其在杜瓦（de war )瓶中慢慢回暖至室温。將其在室温中攪拌一整夜。將反應物倒入水/醚中。以二乙醚（2X )萃取混合物，先以水，再以鹽水淸洗醚層，然後’在硫酸鎂上乾燥 - 93- 200533398 (90) ，並濃縮。藉由管柱色層分析法進行純化（1 2 %至2 5 %醋酸乙酯/己烷），以產生8 2 5毫克（59%)之爲z_及E-異構物的混合物的產物，此爲一種無色油。

主要（Z 異構物）：】H-NMR (CDC13，500 MHz)5 -0.02 (s5 9H)，0.95 (t5 J = 8.5，2H), 2.25 (s5 3H)，2.62 (s，3H)，3·66 (m，2H)，3.71 (s，3H)5 5.75 (s，2H)，6·88 (s，1H)，7.09 (s， 1H)，7.73 (s，1H)，8.11 (s，1H)。質譜分析：405.1 7 (MH) + 。次要（E 異構物）：j-NMR (CDC13，500 ΜΗζ)5·0·02 (s5 9H) 5 0.9 5 (t? J = 8.5? 2H)? 2.36 (s? 3H)? 2.62 (s? 3H)5 3.66 (m5 2H)? 3.85 (s? 3H) 5 5.7 4 (s? 2H)? 7.32 (s5 1H), 7.38 (s，1H)5 7.7 8 (s? 1H)5 8.14 (s? 1H)。質譜分析： 405.1 7 (MH)+ 〇甲基）- 2·乙醯氧基-3- (7 -甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基） 2 H-吲唑-5-基）丙酸（R)-甲酯 ο°γ"

MeO^V"° 在氮氣下，將固體（-)-1,2-雙-((2R，5R) -2J-二乙基2-(二乙氧基苯膦醯亞胺基）二硫戊環基）苯（環辛二烯）铑（I )四氟硼酸酯（1 00.00毫克）一次全部加入在脫氣（藉由吹入氮氣）之二氯甲院（20.00毫升）中的2 -乙醯氧基-3-(7 -甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙 -94- 200533398 (91) 氧基）甲基）-2 吲唑基）丙烯酸甲酯（82 5毫克， 2·〇4毫莫耳）的溶液中。將反應物置於氫氣（55psi )下 ’ Μ ^ ®J 6小時。將反應物濃縮，並藉由管柱色層分析法進行純化（25 %醋酸乙酯/己烷），以產生700毫克（84% )之產物，此爲一種無色油。】H-NMR (CDC 1 3, 5 00 MHz) 5 -0.03 (s5 9H)? 0.94 (t? J = 8.2? 2H), 2.07 (s? 3H), 2.61 (s? 3H)? 3.11 (dd? j=i4.3? 8.9, 1H)? 3.20 (dd9 J=14.3? 4.6, 1H)，3.64 (t，j = 8.5，2H)，3.72 (s，3H)，5.26 (dd，J = 8.5, 4.6? 1H) 5 5.72 (s? 2H)? 6.93 (s? 1H)? 7.33 (s? 1H) 5 8.0 2 (s? 1 H) 〇 (R) -2-羥基·3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基 )甲基）-2 H-吲唑-5-基）丙酸 Ο

將在水（6毫升）中之氫氧化鋰一水合物（289毫克 ’ 6.89毫莫耳）的溶液加入〇°c，在四氫呋喃（6毫升）和甲醇（6毫升）中之2 -乙醯氧基- 3-(7 -甲基·2-( (2-( 三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2Η-吲唑-5-基）丙酸（R)-甲酯（700毫克，1·72毫莫耳）的溶液中。將反應物在〇 °C攪拌1小時。將反應物濃縮，溶解在5毫升水中，冷卻 -95- 200533398 (92) 至0 °C，以1Μ氫氯酸處理之，直到變成微酸性。形成非固體之沈澱物。以醋酸乙酯（2Χ )萃取懸浮液，並以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮，以產生620毫克（定量 )之產物，將其藉由LC/MS進行純化，且其可直接使用，不需純化。質譜分析：351.13(ΜΗ)+。 2-(甲氧甲基）-7-甲基- 2Η-吲唑-5-甲醛

將氯甲基甲醚（7.50毫升，1.8當量）加入0°C，在四氫呋喃（200毫升）中之7-甲基吲唑-5-羧醛（8.80克， 54.9毫莫耳）和N-甲基-二環己胺（23·6毫升，1〗0毫莫耳）的溶液中。讓反應物慢慢暖至室温一整夜。將反應物濃縮，溶解在二乙醚中，依序以水、1 Μ氫氯酸、水、和鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生一種油。將油溶解在醋酸乙酯中，以己烷處理之，直到持續出現混濁。將懸浮液加熱直到取得透明溶液，並將燒瓶置於冷凍庫中。以小鏟擠壓所產生之結晶型固體，使其破碎，再次加熱，以溶解一些固體，並置於冷凍庫中。過濾固體，以非常冷之二乙醚（-78 °C )淸洗，並風乾之，以產生5.43 克。將母液濃縮，再溶解於二乙醚（約2 0毫升）中，並冷卻至-7 8 °C，以產物之晶種處理之。1小時後，過濾所產生之固體，以冷二乙醚（-7 8 °C )淸洗之，並風乾，以產 -96- 200533398 (93) 生額外之 1 .5 克（總產量=58% ) 。h-NMR (CDC13，500 ΜΗζ)δ2.66 (s? 3H) 5 3.4 4 (s? 3H)? 5.73 (s? 2H)? 7.59 (s9 1H) 5 8.0 9 (s5 1H)，8.32 (s，1H)，9.97 (s，1H)。質譜分析： 205.1 9 (MH)+ 〇 2-乙醯氧基·3· ( 2·(甲氧甲基）-7-甲基- 2H-吲唑-5-基）丙烯酸甲酯

將氯化鋰（0.74克，17.5毫莫耳）加入在四氫呋喃（ 25毫升）中之2-醋氧基_2-(二乙基磷醯基）醋酸甲酯（ 4.8 9克，1 8.2毫莫耳）的溶液中。攪拌反應物，直到完全溶解。將反應物冷卻至-78 t ，以四甲胍（2.20毫升， 1 7.5毫莫耳）處理之，以產生白色懸浮液，將其攪拌1 0 分鐘。將2-(甲氧甲基）-7-甲基- 2H-吲唑-5-甲醛（3·]0 克，1 5.2毫莫耳）整份加入其中。1 0分鐘後，將冰浴濃縮，並將反應物攪拌一整夜。將反應物倒在水/二乙醚上，並將不同層分開。先以水，再以鹽水淸洗醚層，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析可回收2-(甲氧甲基）-7 -甲基- 2H-D引唑-5-甲醛（0.57克，1 8% )和爲 Ζ-及 Ε-異構物之混合物的標題化合物（2.86克，59%)，此爲無色油。1H-NMR (CDC13，5 00 ΜΗζ)5 2.25 (s5 3Η)，2.62 -97- 200533398 (94) (s5 3H)5 3.4 0 (s? 3H)? 3.71 (s5 3H)? 5.69 (s? 2H)? 6.88 (s? 1H)，7.09 (s，1H)，7.72 (s，1H)，8.10 (s，1H)。質譜分析： 319.18 (MH)+。次要（E 異構物）：】H-NMR (CDC13，500 MHz)(5 2.35 (s，3H)，2.62 (s5 3H)，3.40 (s5 3H) 5 3.8 5 (s， 3H)，5.69 (s5 2H)，7.32 (s5 1H)，7.38 (s，1H)，7.78 (s，1H)， 8.14 (s5 1H)。質譜分析·· 319.18 (MH)+。

2 -乙醯氧基-3- (2-(甲氧甲基）-7·甲基- 2H -吲唑-5-基）-丙酸（R )-甲酯

經由將氮氣流通過在二氯甲烷（20毫升）中之2 -乙醯氧基-3- (2-(甲氧甲基）-7-甲基- 2H-吲唑-5-基）-丙烯酸甲酯（2.80克，8.8毫莫耳）的溶液中來將此溶液脫氣。將固體（-)-1，2-雙-((211，511)-2,5-二乙基2-(二乙氧基苯膦醯亞胺基）-1,3 -二硫戊環基）苯（環辛二烯）铑 (I)三氟甲磺酸酯（1〇〇毫克，0.016當量）快速加入其中。將反應物置於氫氣（55psi )下，並搖動一整夜。將反應物濃縮，並藉由管柱色層分析法進行純化（50%醋酸乙酯/己烷），以產生2.74克（97% )之產物，此爲一種無色油。】H-NTMR (CDC 1 5 00 MHz)(5 2.08 (s5 3H)5 2.61 (s， 3Η)5 3·11 (dd，J = 14.3，8·95 1H)，3.20 (dd，·Τ=14.3，4.6, -98 - 200533398 (95) 1H)? 3.39 (s? 3H)? 3.72 (5 5.68 (s，2H)，6.93 (s，lH)， 3H)，5.26 (dd，J = 8.95 4.6, 7.33 (s，1H)，8.02 (s，1H) 〇 1H)，帝氧甲基）-7 -甲基- 2H -吲唑-5-基 (R ) -2-羥基-3- ( 2- )-丙酸

Ο

將在水（2 0毫升）中之氯氧化鋰一水合物（1 ·4 1克，4 · 0當量）的溶液加入0 °C ’在四氫呋喃（2 0毫升）和甲醇（20毫升）中之2 -乙醯氧基(甲氧甲基）-7-甲基-211-1]引哗-5-基）-丙酸（1^)-甲酯（2.70克’8.4毫莫耳）的溶液中。將反應物在0 °C攪拌1小時。將反應物濃縮，溶解在5毫升水中，冷卻至0 °C，並以1Μ氫氯酸處理之，直到變成微酸性。先以醋酸乙酯，再以二氯甲烷大範圍萃取溶液。將有機層合倂，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生1.40克（63% )之油，其在靜置時會固化成結晶型固體。]H-NMR (CDCI3，5 00 ΜΗζ)ό 2.40 (s，3Η)，2.78 (dd，J = ’14·0; 7.9，1Η)5 3.00 (dd，J=14.0，4.0，1Η)，3·18 (s，3H)，4·24 (dd, J = 7.9，4.3，1H) 5 5.4 7 (s, 2H)，6.85 (s5 1H)，7·22 (s5 1H)，7·90 (s，1H)。質譜分析：2 65.0 8 (MH) + -99- 200533398 (96) 2 -羥基-3- ( 2-(甲氧甲基）-7 -甲基- 2H -吲唑-5-基）-丙酸 (R )-甲酯

將N-甲基-Ν’-硝基-N-亞硝胍（1 . 1 7克，7.95毫莫耳 )一小部分一小部分地加入0 °C，在經火磨光之愛倫美氏燒瓶中之5M氫氧化鈉（20毫升）和二乙醚（60毫升）的異質混合物中，並一邊旋動之（無攪拌棒）。完全加入後，讓混合物在靜置1 5分鐘，並偶而旋動之。將醚一部分一部分地轉移至在二氯甲院（20毫升）中之（R) -2 -經基-3-(2-(甲氧甲基）-7-甲基-211-吲唑-5-基）-丙酸（ 1.40克，5.30毫莫耳）的懸浮液中，直到固體完全溶解，並持續出現黃色。讓反應物在室温靜置約5分鐘，再將氮氣吹入溶液中，以去除未反應之重氮甲烷。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（50%至75 %醋酸乙酯/己烷）進行純化，以產生1 .47克（1 〇〇% )之產物，此爲一種無色油。】H-NMR (CDC 1 3, 5 00 MHz) 5 1 .60 (bs5 1H)? 2.58 (s5 3H)，2.95 (dd，J = 13.9，7.0，1H)5 3.14 (dd，J = 13.9，4.0, 1H)，3.36 (s，3H)，3.76 (s, 3H)，4.46 (bm，1H)5 5.65 (s， 2H)，6.90 (s 1H)，7.31 (s，1H)，7.99 (s，1H)。質譜分析： 2 7 9 . 1 1 ( Μ Η)+。 -100- 200533398 (97) 2-(节醯氧基）-2-(二乙氧磷醯基）醋酸 Ο 〇

將乙醛酸一水合物（2 0 . 1 0克，2 1 8毫莫耳）懸浮在亞磷酸二乙酯（28.1毫升，1.0當量）中，將其暖至6〇t ，並維持5小時。將反應物冷卻至0 °C，以二氯甲烷（2 0 0 毫升）稀釋之，並以吡啶（1 7·7毫升’ 1 ·〇當量）和苄醯氯（25.3毫升，1.0當量）處理之。去除冰浴，並持續攪拌一整夜。將反應物濃縮，以醋酸乙酯稀釋後，依序以水，1 Μ亞硫酸鉀、鹽水淸洗反應物，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮後，可產生一種油。以醚碾製此油，以產生白色粉末，過濾後，以二乙醚淸洗之，並風乾，可產生29.0克（ 42%)之產物。】H-NMR (CDC13，5 00 ΜΗζ)5 1.35 (m，6Η)， 4·31 (m，4Η)，5.82 (d，J = 17.7，1Η), 7·46 (m，2Η)，7.60 (m， 1H)，7.94 (bs5 1H), 8.12 (m，2H) 〇 1-(二乙氧磷醯基）-2 -甲氧基-2-酮乙基苯甲酸酯

在3個經火磨光之愛倫美氏燒瓶中，利用0 °C，各 -101 - 200533398 (98) 1/3之N-甲基-Ν’-硝基·Ν-亞硝胍（17.1克，1 16毫莫耳）、5M氫氧化鈉（200毫升）和二乙醚（45 0毫升）來製造重氮甲烷。將胍一小部分一小部分地加入另二種物質中，並一邊旋動。完全加入後，讓混合物在〇 °C靜置1 〇分鐘，偶而旋動之。將醚一部分一部分地轉移至在二氯甲烷（約 20毫升）中之2-(苄醯氧基）-2-(二乙氧磷醯基）醋酸 (2 1.0克，66.4毫莫耳）的懸浮液中，直到固體完全溶解，並持續出現黃色。讓反應物在〇 °C靜置1 5分鐘，再將氮氣吹入溶液中，以去除大部分未反應之重氮甲烷（反應物幾乎變成無色）。將反應物濃縮，以產生22.0克（定量 )之產物，此爲一種暗黄色油，其可直接使用，不需純化。iH-NMR (CDCI3，500 MHz)(5 1.37 (m，6H)，3.85 (s，3H)， 4.28 (m, 4H)? 5.71 (d? J=16.8? 1H)? 7.47 (m5 2H)? 7.61 (m? 1 H)，8· 1 1 (m, 2H) 〇

1-甲氧基-3-(7-甲基- 2·( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基丙-2·烯-2-基苯甲酸酯

將氯化鋰（1 · 7 5克，4 1 .3毫莫耳）加入在四氫呋喃（ 70毫升）中之]-(二乙氧基磷醯基）-2-甲氧基-2-酮乙基 -102- 200533398 (99) 苯甲酸酯（13.7克，41.3毫莫耳）的溶液中。攪拌反應物，直到完全溶解。將反應物冷卻至-78°C，以N，N，N’，N’-四甲胍（5 · 2 0毫升，4 1 . 3毫莫耳）處理之，以產生白色懸浮液，將其攪拌1 〇分鐘。將7 -甲基-2 - (( 2 -(三甲矽烷基 )乙氧基）甲基）-2-H -吲唑-5-醛（10.0克，34.4毫莫耳 )整份加入其中。將反應物在-7 8 °C攪拌1 0分鐘，置於〇 °C冰浴中’再慢慢回暖至室温一整夜。以醋酸乙酯稀釋混合物，依序以水、1 Μ亞硫酸鉀、飽和碳酸氫鈉和鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析（ 25 %醋酸乙酯/己烷）可產生15.10克（94%)之Ζ-及Ε-異構物的混合物，此爲黏稠之無色油。主要（Ζ異構物）： ]H-NMR (CDC 1 3，500MHz) 5 0.02 (s? 9H)? 0.95 (m? 2H)? 2.63 (s5 3H) 5 3.6 6 (m? 2H)? 3.73 (s? 3H)? 5.74 (s? 2H)5 7.02 (s, 1H), 7.15 (s，1H)，7·51 (m，2H)，7.64 (m，1H)， 7.80 (s5 1H)，8.12 (s，1H)，8.17 (m，2H)。質譜分析： 467.18 (MH)+。次要（E 異構物）··】Η-ΝΜΙΙ (CDC13，500 MHz)(5 0.04 (s，9H), 0.92 (m，2H)，2.50 (s，3H)，3.62 (m， 2H), 3·85 (s5 3H)，5.69 (s5 2H)，7.37 (s，1H)，7.49 (s，1H), 7.54 (m，2H)，7.67 (m5 1H)，7.82 (s，1H)，8.07 (s，1H), 8.25 (m5 2H)。質譜分析：467.18 (MH)+。 (R)-卜甲氧基- 3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-D引唑-5-基）-1-酮基丙-2-基苯甲酸酯 -103- 200533398 (100)

以氮氣淸潔帕爾搖動瓶。以氮氣淸潔含卜甲氧基d-(7·甲基_2-( (2-(三甲石夕院基）乙氧基）甲基）-2H -[I引口坐-5-基）-1-酮基丙-2-烯基苯甲酸酯（15.7克，33.7 毫莫耳）的燒瓶。將物質溶解在二氯甲烷（1 0 0毫升）中。經由導管將溶液轉移入帕爾搖動瓶’並藉由將氮氣流通入溶液中30分鐘來脫氣。將（-)-1,2-雙-((2R，5R) -2,5 -二乙基2-(二乙氧基苯膦醯亞胺基）-1,3 -二硫戊環基 )苯（環辛二烯）铑（I )四氟硼酸酯（3 〇〇毫克）快速倒入燒瓶中’將此燒瓶再次密封，並再度淸潔5分鐘。將帕 φ 爾搖動瓶加壓至60psi之氫氣，並搖動一整夜。將反應物濃縮，並藉由管柱色層分析法進行純化，以產生15.5克 (9 8% )之產物’此爲〜種無色油。質譜分析： 469·24(ΜΗ)+。 2-羥基-3- ( 7-甲基-2- ( ( 2_ (三甲矽烷基）乙氧基）甲基 ).2 Η-吲唑-5-基）丙酸（R) ·甲醋 -104- 200533398 (101)

將在水（8 0毫升）中之氫氧化鋰一水合物（，：I 2 1毫莫耳）的溶液加入0 °C，在四氫呋喃（8 0 和甲醇（80毫升）中之（R) -1-甲氧基-3- (7-甲 (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-酮基丙_2_基苯甲酸酯（14.2克，30.3毫莫耳）的。將反應物在〇 °C攪拌1小時。去除冰浴，再在室續攪拌2小時。將反應物濃縮，溶解在5毫升水中至0 °C，並以1Μ氫氯酸處理之，直到變成微酸性有非固體之沈澱物形成。以醋酸乙酯（3Χ )萃取懸再以鹽水淸洗之，然後，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮生粗羥基酸，此爲一種油，其中有白色固體形成（殘餘之苯甲酸），其可直接使用，不需純化。質譜 3 49·34(Μ-Η)-。將Ν-甲基-Ν’-硝基-Ν-亞硝胍（13.4克，90·9 )一小部分一小部分地加入〇 °C，在經火磨光之愛燒瓶中之5M氫氧化鈉（150毫升）和二乙醚（450 的異質溶液中，並一邊一旋動之（無攪拌棒）。完後，讓混合物在〇 °C靜置1 5分鐘’並偶而旋動之。部分一部分地轉移至在最小量之二乙醚中之上述製羥基酸的溶液中，直到持續出現黃色。讓反應物在 -105- 5.09 克毫升）基-2-( 基）-1 f溶液中 :温中持，冷卻 .。此時浮液，，以產可能爲分析：毫莫耳倫美氏毫升）全加入將醚一備的粗室温靜 200533398 (102) 置約5分鐘，再將氮氣吹入溶液中，以去除大部分未反應之重氮甲烷（反應物幾乎變成無色）。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（25%至50%醋酸乙酯/己烷）進行純化，以產生10.5克（95%)之標題化合物，此爲一種無色油。】H-NMR (CDC13， 5 00 MHz)(5-〇.〇3 (s5 9H)， 0.94 (m5

2H)5 2.6 0 (s9 3H)? 2.69 (d9 J = 6.1? 1H)? 2.98 (dd? J=14.05 7.0，1H), 3.16 (dd5 J = 13.7, 4.3, 1H)，3.63 (m, 2H), 3.78 (s，3H)，4.49 (m, 1H), 5·71 (s 2H), 6.92 (s，1H)，7.33 (s， 1H), 8·01 (s，1H)。質譜分析：3 65.02 (MH)+。 (R ) - 2 -羥基-3 - ( 7 -甲基-2 - ( ( 2 -(三甲矽烷基）乙氧基 )甲基）-2 Η -吲唑-5 -基）-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 ·基）六氫口比卩定-1-基）丙-1-嗣〇

將PyBOP®(951毫克，1.83毫莫耳）加入〇°C. ’在二甲基甲醯胺（20毫升）和二氯甲烷（20毫升）中之（R )-2-羥基-3- ( 7-甲基-2- (( 2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑·5·基）-丙酸（610毫克，1.74毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.6]毫升，3.48毫莫耳）和4-Ν-六氫吡啶基六氫吡啶（5 8 5.7 6毫克，2.0當量）的溶液中。將 -106 > 200533398 (103) 反應物在ot：攪拌2小時。將反應物濃縮，以釋後，先以水，再以鹽水淸洗之，並在硫酸鎂濃縮。將產物藉由管柱色層分析法（4 : 9 6 : 甲院/三乙胺）進行純化，以產生7 9 5毫克（9 質譜分析：5 0 1.40(MH)+。 (R) -3- (7 -甲基-2-( (2-(三甲矽院基）乙 # ) -2H·吲唑-5-基）-1-酮基·1· ( 4-(六氫吡啶口比陡-1 -基）丙-2 -基4 -硝苯基碳酸酉旨、醋酸乙酯稀上乾燥，並 1甲醇/二氯 1 % )產物。氧基）甲基 -1·基）六氫

將4 ·硝苯基-氯甲酸酯（3 5 2毫克，1 · 1 〇當 °C ，在二氯甲院（1〇毫升）中之（R) -2 -經基- 2-( (2-(二甲砂院基）乙氧基）甲基）基）-1 - ( 4 ·(六氫吡啶· 1 -基）六氫吡啶-；[-基 795毫克，1·59毫莫耳）和二異丙基乙胺 3 . 1 8毫莫耳）的溶液中，再加入二甲胺基吡口】 )。去除冰浴，並持續攪拌7小時。以另一部基乙胺（0.25毫升，】.4 5毫莫耳）、4 -硝苯^ (3 5 2毫克，1 · 1 0當量），和二甲胺基吡啶（理反應物，並在室温中攪拌一整夜。將反應物 ^量）加入〇基-3- ( 7·甲 • 2 Η -吲唑-5 - )丙· 1 -酮（ 3.55毫升，定（10毫克分之二異丙 S -氯甲酸酯 1 〇毫克）處濃縮，溶解 -107- (104) (104)200533398 在醋酸乙酯中，再先以飽和碳酸氫鈉（3 x )，然後以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮’以產生ι·〇6克（定量 )爲淡棕色油之產物，其可直接使用’不需純化。質譜分析：6 6 6.3 1 (Μ Η)+。 (r) -3-(7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2H -卩引卩坐-5-基）-1-酬基-1- ( 4-(六氨卩比卩定-1-基）六氨吡啶-1-基）丙-2-基4- ( 2-酮基-1,2-二氫喹唑啉-3 ( 4H)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將二異丙基乙胺（79微升）加入在二甲基甲醯胺（1 毫升）中之（R) -3-(7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）· 2 Η -吲唑-5 ·基）· 1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-1 -基）丙-2 ·基4 -硝苯基碳酸酯（1 5 0毫克，0.23毫莫耳）和3-(六氫吡啶-4-基）-3,4-二氫喹唑啉-2 ( 1Η )-酮（78.2毫克，1 .50當量）的溶液中。將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化，以產生9 0毫克（5 3 % )爲無色薄膜之產物。質譜分析：7 5 8 . 5 6 (Μ Η Γ。 - 108- 200533398 (105) 實例2 (R) -3-( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-1-酮基-1-( 4-(六氫口比陡-1-基）六氣卩比卩疋-卜基）丙基4- ( 2 -酮I基-1，2 - 一氣喹唑啉-3 ( 4H)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將（R) -3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基

)甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基-1- ( 4-(六氫毗啶-1-基 )六氫毗啶-1-基）丙-2-基4- ( 2-酮基-1，2-二氫D奎唑啉-3 (4H)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（90毫克，0.12毫莫耳）溶解在三氟醋酸（5 0 %在二氯甲烷中，6毫升）中，並在室温中攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化（5 : 95 : 1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）。然後，將化合物溶解在1 〇%甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁塞，以產生 23毫克（31% )爲白色固體之產物。 NMR (CD3〇D? 5 00 MUz) δ -0.21 (m? 0.7H)? 0.74 (m? 1 H), 1.10-2.05 (m? 17H); 2.15-2.60 (m? 7H)? 2.83 (m? 3H)? 3.07 (m，1 . 5 H )，3 . 1 6 ( d d，J = 1 2 · 8，5 . 8，0.7 H)，3 · 7 0 - 4.5 5 (m， 7 H )，5 · 4 2 (m，0 · 3 H )，5 . 5 0 (d d，J = 9.5，6.1，0 · 7 H)，6 · 7 0 (m， -109- 200533398 (106) 1H), 6.85 (m5 1H)5 6.90- 7.1 5 (m? 3H)? 7.40 (bs, 1H)? 7.93 (bs，1H)。質譜分析·· 62 8.3 4 (MH)+。 (R) -3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2H-口引唑·5-基）-1-酮基-1- ( 4-(六氫吡啶-卜基）六氫吡啶-1-基）丙-2-基4- ( 8-氟-2-酮基-1，2-二氫卩奎唑啉-3 ( 4Η)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將二異丙基乙胺（79微升，0.45毫莫耳）加入在二甲基甲醯胺（1毫升）中之（R) -3-(7-甲基- 2-( (2-( 三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑·5·基）-1-酮基-1-(4-(六氨卩比卩定-1-基）六氣卩比卩疋-1-基）丙-2-基4 -硝苯基碳酸酯（150毫克，0.23毫莫耳）和8·氟-3-(六氫吡啶-4-基）-3,4 -二氫D奎唑啉-2 (1Η)-酮（84.2毫克，1.50當量）的溶液中。將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化，以產生7 8毫克（ 45%)爲無色薄膜之產物。質譜分析：7 7 6.5 8 (ΜΗ)+。 -110- (107) 200533398 實例3 (R) -3-( 7-甲基-1H-吲唑-5-基）-1-酮基-1-( 4-(六氫口比^定-1-基）六氨卩比卩定-1-基）丙-2 -基 4- ( 8·氣-2 -酮I基-1，2-二氫D奎唑啉-3 ( 4H)-基）六氫毗啶-1-羧酸酯

將（R) -3- ( 7-甲基-2- ( ( 2-(三甲矽烷基）乙氧基

)甲基）-2 Η -吲唑-5 -基）-；1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基 )六氫吡啶-1-基）丙-2-基4- (8-氟-2-酮基-1，2-二氫D奎唑啉-3 ( 4Η)-基）六氫吡啶-卜羧酸酯（78毫克，0.10毫莫耳）溶解在三氟醋酸（50%在二氯甲烷中，6毫升）中，並在室温中攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化（5 ·· 95 : 1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）。然後，將殘質溶解在10%甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁塞，以產生40.1毫克（62% )爲白色固體之產物。 ]H-NMR (CD3〇D? 5 00MHz)5 -0.20-0.3 0 (m? 0.6H), 0.80-1·20 (m，0·7Η)，1 · 4 0 - 2.3 5 (m 5 1 6 Η)，2 · 4 5 - 2 · 8 3 (m，6 Η)， 2.90-3.4 8 (m? 5H), 4.00-4.8 3 (m5 7H)5 5.71 (m? 0.3H), 5.79 (dd，J = 9.5，6.1，0.7H)，7.00-7.25 (m，3H)，7.25-7.41 (m，1H)，7.69 (bs，1H)，8.22 (bs，1H)。質譜分析：64 6.5 0 -111 - 200533398 (108) (MH)+ 〇 (R) -3-(7-甲基·2_( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-卜基）丙-2-基 4- ( 2-酮基-1，2-二氫喹唑啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將二異丙基乙胺（〇·16毫升，0.90毫莫耳）加入在二甲基甲醯胺（1毫升）中之（R) -3-(7-甲基-2-( (2-( 三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基·1-(4·(六氨卩比Π定-1-基）六氣卩比卩定-1-基）丙-2·基 4 -硝苯基-碳酸酯（150毫克，0.23毫莫耳）和3-(六氫吡啶- 4-基）-喹啉-2 ( 1Η)-酮氫氯化物（89.5毫克，1.50當量 )的溶液中，並在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化，以產生102毫克（60% )爲無色薄膜之產物。質譜分析：7 5 5.5 3 (Μ Η)+。實例4 (R) -3- ( 7 -甲基-1 Η - 口引口坐-5-基）·1-酬基-1- ( 4- ( /、氣 -112 - 200533398 (109) 吡啶-1-基）六氫吡啶-1-基）丙-2-基 4- ( 2-酮基·1，2-二氫D奎啉-3 -基）六氫吡啶-1 -羧酸酯

將（R) -3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基

)甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基-1· ( 4-(六氫吡啶-卜基 )六氫吡啶-1-基）丙-2-基 4-(2-酮基-1，2-二氫喹啉-3-基 )六氫吡啶-1-羧酸酯（102毫克，0·14毫莫耳）溶解在三氟醋酸（50 %在二氯甲烷中，6毫升）中，並在室温中攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化 (5:95:1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）。將殘質溶解在 10%甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁塞，以產生56.4 毫克（67%)爲白色固體之產物。h-NMR (CD3OD，500 MHz) (5 -0.50-0.01 (m? 0.7H), 0.50-0.85 (m5 0.8H)? 1.00- 2.05 (m? 16H)? 2.0 5 -2.5 5 (m? 7H)? 2.5 5 -3.0 0 (m? 4H)? 3.00-3.15 (m9 2H)? 3.70-4.5 0 (m? 4H), 5.41 (m? 0.3H), 5.48 (dd，J = 9.5，6·1, 0.6H)，7.01 (m5 1H)5 7.11 (m，1H), 7.21 (m，1H)，7·36 (m，2H)5 7.44-7.65 (m5 2H)，7.90 (m， 1H)。質譜分析：62 5.3 3 (MH)+。 -113- 200533398 (110) (R) -3-(7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )· 2 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-卜基）丙-2-基 4- ( 2 -酮基-4 -苯基-2,3 -二氫咪唑-1-基）六氫卩比Π定-1 ·竣酸酯

將二異丙基乙胺（79微升，0.45毫莫耳）加入在二甲基甲醯胺（1毫升）中之（R) -3-(7 -甲基- 2-( (2-(

三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）·卜酮基-卜 (4 -(六氫吡啶-1 ·基）六氫吡啶·卜基）丙-2 -基4 -硝苯基-碳酸酯（150毫克，0.23毫莫耳）和4_苯基-1·(六氫口比卩定-4-基）-1H -咪口坐- 2(3H) ·酮/π/. 一尸;?/. 1998, WO 98 1 1 1 28 A1 ) (82·2毫克，1·5〇當量）的溶液中，並在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法進行純化，以產生74毫克（4 3 ν、 Μ馬無色薄膜之產物。質譜分析：770.5 7(ΜΗ)+。實例5 、酮基-1 - ( 4-(六氫 4- ( 2-酮基-4-苯基- (R ) -3. ( 甲基-1Η·吲唑基）口比卩疋-1 -基）六氣卩it卩疋-1 -基）丙_ 2 _ -114、 (111) (111)200533398 2,3-二氫咪唑-1-基）六氫吡啶-卜羧酸酯

將（R) -3- (7 -甲基- 2-( (2-(三甲砍院基）乙氧基 )甲基）-2 Η ·吲唑-5 -基）-：1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫0比聢·1 ·基 )六氫吡啶-1-基）丙-2-基4-(2 -酮基本基-2,3-二氮咪唑-1-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（74毫克，96·1毫莫耳）溶解在三氟醋酸（50%在二氯甲烷中，6毫升）中’並在室温中攪拌2小時。將反應物濃縮’藉由管柱色層分析法（ 5 : 95 : 1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）進行純化。然後，將殘質溶解在1 〇 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁塞，以產生31.7毫克（52%)爲白色固體之產物。W-NMR (CD3OD，5 00 MHz) (5 -0.50-0.1 0 (m5 0·7Η)，0.50-0.90 (m， 1Η), 1.0 5 - 1.5 5 (m5 12H)? 1.5 5 -2.60 (m? 16H)? 2.73 (m? 0.8H)，2.85-3.19 (m5 2.6H)，3.3 0-3.60 (m，1H)5 3.6 5 -4.1 8 (m9 3.4H)? 4.26 (m? 1H)? 4.40 (m9 1H)? 5.25 -5.5 7 (m? 1H)? 6.90-7.10 (m5 1H)? 7.10-7.60 (m? 7H)? 7.84-7.97 (bs5 1H) 。質譜分析：63 8.46 (MH)·。 4-羥基-4- ( 2-酮基·1，2-二氫D奎啉-3-基）六氫吡啶-i-羧酸 -115- 200533398 (112) 第三-丁酯

將 3-溴喹啉-2 ( 1H ) ·酮（t/.S. PW. 2002,

US 200209920 8 A1 ; Payack， J.F. et al. J. Org. Che m. 2005，70，7，175) ( 1.0 克，4·46 毫莫耳）和氫化鈉（118 毫克，4.91毫莫耳）塡入燒瓶內。將固體溶解在四氫呋喃 (3 0毫升）中，攪拌1 5分鐘，並冷卻至-7 8 °C。以第三· 丁基鋰（1.7M在戊烷中，5.25毫升，8.93毫莫耳）處理溶液，並攪拌1小時。將N-第三·丁氧羰基-4-六氫吡啶酮 (8 8 9毫克，1·〇當量）加入其中。移除冰浴，並持續攪拌1小時。加入飽和氯化銨，以將反應物驟冷。以二乙醚稀釋反應物，然後’先以水（2X )，再以鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮之。以二乙醚碾製所產生的油，以產生一白色固體，過濾後，再以二乙醚淸洗之，風乾後可產生430毫克（28%)之白色粉末。W-NMR (CDC13，500 MHz)〇 1.48 (s，9H)，1.57 (bs，2H)，1·87 (m，2H)5 2.13 (m5 2H), 3.37 (m，2H)，4.06 (m，2H)，7·28 (m，2H)，7.53 (m5 2H)， 7.60 (m， 1H)， 7.69 (s， 1H)。質譜分析：36735 (MN a)+ 0 3_ ( 4-羥基六氫吡啶-4-基）嗤啉-2 ( 1H )-酮 -116- (113) 200533398

將4-羥基-4- ( 2-酮基-1，2-二氫喹啉-3-基）六氫吡啶· 1-羧酸第三-丁酯（300毫克，0.87毫莫耳）溶解在三氟醋酸（50%在二氯甲烷中，6毫升）中。將反應物攪拌30分鐘，並濃縮。將殘質溶解在水中，以二氯甲烷（2X )萃取後，丟棄之。以固體碳酸鉀將水層調整爲鹼性。過濾所產生之固體，以產生145毫克（68% )白色粉末。質譜分析：24 5.3 5 (MH)+ ° (R) ·3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基

)-2H -卩引卩坐-5·基）-1-嗣基-1- ( 4-(六氣卩比卩疋-1-基）六氣 D比卩定-1-基）丙基 4 -經基-4- ( 2 -酬基-1，2 - 一^氣Π奎琳- 3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將二異丙基乙胺（79微升，0.45毫莫耳）加入在二甲基甲醯胺（1毫升）中之（R ) -3- ( 7-甲基-2- ( ( 2-( -117- 200533398 (114) 三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）·卜酮 (4-(六氯卩比B定-1-基）六氣卩比Π定-1-基）丙-2-基 4 -硝碳酸酯（150毫克，0·23毫莫耳）和3-(4-羥基六氫I 4-基）D奎啉-2 ( 1H )-酮（55毫克，1 ·0當量）的溶液將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由色層分析法（3 : 97 : 1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）進化，以產生 90毫克（52% )之泡沬固體。質譜分 771 ·48(ΜΗ)+。實例6 (R) -3- ( 7 -甲基-1 Η -卩引口坐-5 -基）-1 -丽基-1-(4-( 批Π定-1-基）六氯卩比卩定-1-基）丙-2 -基 4 -經基-4- ( 2· 1，2 -二氫喹啉-3 -基）六氫吡啶-1 -羧酸酯基-1 - 苯基肚啶-中〇管柱行純析：六氫同基-

將（R ) -3- ( 7-甲基-2· ( ( 2-(三甲矽烷基）乙 )甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基-1- ( 4-(六氫吡啶 )六氯卩比陡-卜基）丙-2-基4 -經基-4· ( 2 -酬基-1，2 - 一啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（90毫克，0.12毫莫耳解在三氟醋酸（50%在二氯甲烷中，6毫升）中，並氧基 • 1 -基氫喹 )溶在室 >118- 200533398 (115) 温中攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（

5 : 95 : 1至10 : 90 : 1甲醇/二氯甲烷/三乙胺）進行純化。將殘質溶解在1 〇%甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁塞，以產生41毫克（55% )爲白色固體之產物。1!^ NMR (CD3〇D? 5 00 MHz) 5 -0.40-0.00 (m? 0.6H)? 0.50-0.95 (m，0·7Η)，1·10-2·75 (m，21H)，2.83 (m5 0·7Η)5 3·02-3·65 (m5 6Η)? 3.6 8-4.3 5 (m5 3Η)? 4.3 7-4.5 7 (m5 1Η)? 5.40-5.65 (m，1 Η), 7.00-7.15 (m，lH)，7.15-7.25 (m，1Η)7·25-7·35 (m，1Η)，7.40-7.52 (m? 2H)? 7.57-7.70 (m9 1H)? 7.87-8.03 (m，1H)。質譜分析：641.61(MH)+。 (R) -3-(7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2H-吲唑-5-基）-1-酮基-1- ( 4-(六氫吡啶·1-基）六氫吡啶-1-基）丙-2-基 4- ( 7 -氟-2-酮基-1，2 -二氫D奎唑啉-3 ( 4Η)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將二異丙基乙胺（79微升，0.45毫莫耳）加入在二甲基甲醯胺（1毫升）中之（R) -3-(7 -甲基- 2-( (2-( 三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2 吲唑-5-基）-1-酮基-1- -119- 200533398 (116) (4-(六氫吡啶-1-基）六氫吡啶-1-基）丙-2-基4·硝苯基碳酸酯（150毫克，0.23毫莫耳）和厂氟六氫毗啶-4-基）-3,4-二氫喹唑啉-2 ( 1H)-酮（56.2毫克，1.0當量 )的溶液中，並將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（3 : 9 7 : 1甲醇/二氯甲烷/ 三乙胺）進行純化，以產生9 3毫克（5 3 % )之褐色泡沫固體。質譜分析：776·48(ΜΗ)+。實例7 (R ) -3- ( 7 -甲基-1H-D引唑-5-基）-1-酮基-1- ( 4·(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-1 -基）丙-2 -基 4 · ( 7 -氟-2 -酮基-1，2-二氫喹唑啉-3 ( 4Η)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將（R) -3- ( 7-甲基-2· ( ( 2-(三甲矽烷基）乙氧基 )甲基）-2 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基 )六氫吡啶-1-基）丙-2-基4- (7·氟-2-酮基-1，2-二氫D奎唑啉-3 ( 4 Η )-基）六氫吡啶-1 -羧酸酯（9 3毫克，0 · 1 2毫莫耳）溶解在三氟醋酸（50%在二氯甲烷中，6毫升）中，並在室温中攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分 -120- (117) (117)

200533398 析法（5 : 95 : 1至10:90:1甲醇/二氯I 進行純化。將殘質溶解在1 〇%甲醇/二氯甲鹼性氧化鋁塞，以產生4 1毫克（5 3 % )爲白。]H-NMR (CD3OD, 5 00 MHz) δ -0.38-0.： 0.60 -0.95 (m5 1Η)5 1.18-2.18 (m5 17Η)5 2. 2.3 5 -2.5 0 (m? 3Η)? 2.58-3.01 (m? 3.4Η)? 2.4Η)，3.65-4.60 (m，7Η)，5.47 (m，0·4Η)，5, 6·1, 0·7Η)，6.51 (m5 0·8Η)，6·62 (m，0·8Η)5 2·2Η)， 7·45 (bs5 1_1Η)， 7·98 (bs5 1Η)。 648.64(ΜΗ)+。 3- ( 2-(甲氧甲基）-7 -甲基- 2Η -吲唑-5-基苯氧基）羰氧基）丙酸（R)-甲酯甲烷/三乙胺）烷中，並通過色粉末之產物 1 5 (m，0 · 7 Η)， 29 (m, 0.7H)， 3.01-3.25 (m? .55 (dd, J = 9.5? 6.90-7.20 (m，質譜分析： )·2- ( ( 4-硝

將4 -硝苯基-氯甲酸酯（1 . 5 8克，1 . 5 \ 二甲胺基吡啶（1 〇毫克）加入〇 °C，在二氯 )中之2-羥基-3- ( 2-(甲氧甲基）-7-甲基 )丙酸（R)-甲酯（1.45克，5.21毫莫耳）除冰浴，並持續攪拌7小時。以另一部分之齡量）和N，N-甲烷（2 7毫升 -2H-吲唑-5·基的溶液中。去二異丙基乙胺 -121 - (118) 200533398 (1.5毫升，1·65當量）、4-硝苯基氯甲酸酯（1·6克， 1.5當量），和Ν,Ν-二甲胺基吡啶（10毫克）處理反應物，並攪拌一整夜。將反應物濃縮，溶解在醋酸乙酯中，再依序以水、1 Μ亞硫酸鉀、飽和碳酸氫鈉（5 X )，然後，鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮，以產生6 · 0克（定量）淡棕色油，其可立即使用，不需純化。質譜分析 444· 1 0(ΜΗ)+。 (R) -1-甲氧基-3- ( 2-(甲氧甲基）-7-甲基-2Η-吲唑- 5-基）-1-酮基丙-2-基 4- ( 2-酮基-1，2-二氫D奎啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將 3- ( 2-(甲氧甲基）-7 -甲基·2Η -吲唑-5-基）-2-( (4-硝苯氧基）羰氧基）丙酸（R)-甲酯（2·31克，5.20 毫莫耳）、3-(六氫吡啶-4·基）·[!奎啉-2 ( 1Η )-酮（1.78 克，1·5當量）、二異丙基乙胺（1·82毫升，2.0當量）和二甲基甲醯胺（20毫升）塡入燒瓶中。將反應物在室温中攪拌8小時，並在真空中濃縮。將所產生之殘質溶解在醋酸乙酯中，以水淸洗之，以產生一懸浮液，並先以醋酸乙 -122- (119) (119)200533398 酯，再以二氯甲烷徹底萃取之。將有機層在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析法（2 5 %醋酸乙酯/己烷至 10%甲醇/醋酸乙酯），可產生2.40克（86% )淡黃色泡沬固體。質譜分析：5 3 3.3 0(MH)+。 (R) -1-甲氧基-3- ( 7 -甲基·1Η -卩引D坐-5-基）-1-酬基丙- 2· 基 4- (2 -酮基-1，2 -二氫D奎啉-3-基）六氫眼卩定-1-殘酸酯

將乙醯氯（〇·40毫升，5.62毫莫耳）力口入在甲醇（20 毫升）中之（R) -1-甲氧基- 3-(2-(甲氧甲基）-7-甲基-2H-吲唑-5-基）-1-酮基丙-2·基 4-(2-酮基-1,2-二氫喹啉· 3-基）六氫吡啶·卜羧酸酯（1.20克，2.25毫莫耳）的溶液中。將反應物暖至回流，並維持1小時。將反應物在高度真空下藉由旋轉蒸發加以濃縮，並藉由管柱色層分析法 (5%甲醇/二氯甲烷）純化，以產生1 ·〇9克（99% )白色泡沬固體。質譜分析：4 8 9.29(MH)+。 (R) -3-(八甲基-1H_D引唑-5-基）-2· ( 4- ( 2-酮基-1，2-二氫D|啉-3 -基）六氫吡啶-1 -羰氧基）丙酸 -123 - (120) (120)200533398

將在水（10毫升）中之氫氧化鋰一水合物（309毫克 ’ 3 · 0當量）的預先冷卻的溶液加入0 °C，在甲醇（1 q毫升）和四氫呋喃（10毫升）中之（R) -1-甲氧基甲基-1Η -卩引卩坐-5-基）-1-酮基丙·2·基 4- ( 2 -酮基氯喹啉-3-基）六氫吡啶-1·羧酸酯（1.20克，2.46毫莫耳）的溶液中。2小時後，將反應物在高度真空下濃縮（<25 °C )。將所產生之殘質溶解在水（20毫升）中，冷卻至〇 °C，並以1N氫氯酸酸化至約PH2。將懸浮液維持在〇t: 1 小時，過濾後，以冷水淸洗固體。將所產生之白色固體風乾，再在高度真空下乾燥一整夜，以產生1 .04克（89% ) 之白色固體。質譜分析：475·30(ΜΗ)+。實例4 (R) -3- ( 7-甲基- ih-d引唑-5-基）-1-酮基-1- ( (六氫口比卩定-1-基）六氫卩比陡-1-基）丙-2-基 4- (2 -酮基-1，2 -一氫喹啉-3 -基）六氫吡啶-卜羧酸酯 -124- (121) 200533398

將PyBOP®(576毫克，1.11 當量）加入〇°C，在二甲基甲醯胺（4毫升）和二氯甲烷（4毫升）中之（R)-3- ( 7 -甲基-1H-吲唑-5-基）-2- ( 4- ( 2-酮基-1,2-二氫 D 奎啉-3-基）六氫吡啶-1-羰氧基）丙酸（500毫克，1.05毫莫耳）、二異丙基乙胺（0·37毫升，2.11毫莫耳）和4-Ν-六氫吡啶基六氫吡啶（3 5 5毫克，2 · 0當量）的溶液中。將反應物在〇°C攪拌4小時，並濃縮之，藉由管柱色層分析（95 : 5 : 1至93 : 7 : 1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。然後，將所產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生6 0 0毫克（8 8 % )爲白色粉末之產物。質譜分析：62 5·56(ΜΗ)+。 4- ( 5,6 -二氫卩比卩定-1 ( 2Η)-基）六氫卩卩定-1-殘酸第三-丁

〇

-125- (122) 200533398 將4 -酮基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（797毫克，4 毫莫耳）、1，2,3,6-四氫吡啶（349毫克’4.20毫莫耳）、氰基氫硼化鈉（126毫克，2毫莫耳）、氯化鋅（410毫克，3.2毫莫耳）和無水甲醇（20毫升）混合在一起，並將混合物在室温中攪拌一整夜。將溶劑從混合物中蒸發，並將殘質分佈在1N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。將不同相分開，以二氯甲烷萃取水層。將有機萃取物合倂，在硫酸鎂上乾燥，並將溶劑蒸發。藉由閃蒸管柱色層分析（1 : 1 己烷醋酸乙酯至醋酸乙酯至1 : 3甲醇/醋酸乙酯）將殘質純化，以產生8 00毫克（75% )產物，此爲一種無色油〇1H-NMR(CDCl3，400 MHz)5 5.7 5 -5.70 (m，lH)55.6 8 -5.64 (m，1H)，4.13-4.07 (m，2H)，3·〇8 (m，2H)，2.7 1-2.60 (m5 4H)? 2.48-2.41 (m? 1H)5 2.15 (m, 2H)? 1.82- 1.79 (m? 2H)? 1.49- 1.3 8 (m，1 1H)。

卜（六氫吡啶-4-基）-1，2,3,6-四氫吡啶

〇將4- ( 5,6-二氫吡啶-1 ( 2H )-基）六氫吡啶- 羧酸第三-丁酯 (8 00毫克，3毫莫耳）溶解在二氯甲烷（54毫升）中。將三氟醋酸（7·9毫升）和三乙基矽烷（1.2毫升）加入其中。將混合物在室温中攪拌3小時。在真空中從混合 -126- 200533398 (123) 物去除溶劑。將殘質溶解在飽和碳酸氫鈉（5 0毫升）中’ 並攪拌3 0分鐘。將氫氧化鈉（5 0毫升’ 5 0 %在水中）加入溶液中，再以二氯甲烷（3x100毫升）萃取之。將有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，並將溶劑蒸發，以產生3 7 0毫克 (74%)無色油。1H-NMR (CDC13，400 MHz)5 5.74-5.70

(m，1H)5 5.6 8 - 5.6 4 (m，1H)，3.14-3.07 (m，4H)，2.64-2.53 (m，4H)，2.43 -2.3 7 (m，1H)，2.15 (m，2H), 1.8 5 - 1.82 (m， 2H)5 1.73 (s5 1H) 5 1.4 7 - 1.3 8 (m，2H)。實例8 (1〇-1-(4(5,6-二氫1]比卩定-1(211)-基）六氫[1比11定-1-基 )-3- ( 7 -甲基-1 H-吲唑-5-基）·1·酮基丙-2-基 4- ( 2-酮基-1，2-二氫鸣啉-3-基）六氫吡啶-羧酸酯

將PyBOP®(57.6毫克，0.11毫莫耳）加入0°C，在二甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲烷（0.50毫升）中之 (R) -3 - ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）·2- ( 4- ( 2·酮基-1,2 -二氫D奎卩林· 3 -基）六氫吡卩定-1 -類氧基）丙酸（5 0毫克，〇 . 1 J 毫莫耳）、二異丙基乙胺（37微升，0.21毫莫耳）和 -127 - (124) 200533398

(六氫吡啶-4-基）-1,2,3,6 -四氫吡啶（75.7毫克，2.0當量）的溶液中。將反應物在〇 °C攪拌4小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（95:5:1至90:10:1甲醇/ 二氯甲烷/三乙胺）進行純化。將所產生之殘質溶解在5% 甲醇/二氯甲烷，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生3 5.9毫克（53%)爲白色粉末之產物。j-NMR (CD3OD，500 MHz) (5 -0.35-0.15 (m5 0·7Η)，0.60-0.93 (m，1 H)? 1.15-2.20 (m 5 11H)? 2.3 0-3.25 (m9 11H), 3.75 -4.5 8 (m, 4H)? 5.35- 5.75 (m，3H)，7.01-7.14 (m，1H)，7.18 (m，1H)，7.28 (m， 1H)? 7.3 6-7.50 (m? 2H)? 7.5 3 - 7.73 (m5 2H)? 7.90-8.01 (m? 1H)。質譜分析·· 623·33(ΜΗ)+。 3-甲基- 3,9-二氮雜-螺〔5.5〕十一烷，二氫氯化物 HCI 广ΝΗ

將 3-苄基-9-甲基-3,9-二氮雜-螺〔5.5〕十一烷（

Rice, L. M. et al. J. Heterocyclic Chem. 1964, 1, 5, 125) (1.2克，4.65毫莫耳）溶解在乙醇（20毫升）中。將氫氣酸（4N，在二Df烷中，3毫升）和鈀（1 0%，在碳上， 5 0 〇毫克）加入此溶液中。將反應物在帕爾搖動瓶上，於 60psi之氫氣下搖動一整夜。將反應混合物通過寅氏鹽墊過濾，濃縮，再以醋酸乙酯和己烷之混合物處理之，以產生670毫克（60%)爲白色粉末之產物。]H-N MR (CD 3 OD) -128- (125) 200533398 (5 1.6 8 - 1.72 〇，4H )，2.88 (s，3H )，3·16·3.22 (m，6H)， 3.38 (m，2H)。質譜分析：169.12(MH)+。實例9 (R) -3- ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）·1-酮基-1· ( 9 -甲基- 3，9 -二氮雜-螺〔5.5〕十一碳-3-基）丙-2·基 4- ( 2 -酮基-2，3 -二氫喹啉-3 -基）六氫吡卩定· 1 -殘酸酯

將PyBOP®(57.6毫克，0.11毫莫耳）加入〇。〇，在一甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲院（〇.5毫升）中之 (R) -3- ( 7 -甲基·1Η -吲唑-5-基）-2- ( 4- ( 2 -酮基-1，2 -二氫喹啉-3-基）六氫吡啶-1-羰氧基）丙酸（5〇毫克，〇.n 毫莫耳）、二異丙基乙胺（37微升，〇·21毫莫耳）和3- 甲基-3,9 -二氮雜-螺〔5.5〕~j--烷二氫氯化物（65.2毫

克’ 2.0當量）的溶液中。將反應物在〇 °c攪拌4小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（95 : 5 : 1至90 : 1〇:1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。然後，將所產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生52毫克（77% )爲白色粉末之產物。MR -129- (126) 200533398 (CD3OD， 5 00 MHz) δ 0.12-0.55 (m， 1H)， 0.85-1.70 (m5 llH)，1.85(m,2H)，2.05-2.42 (m,8H)，2.50(s，3H)，2.73-3·30 〇，8H)，3.65 (bs，1H)，4.00-4.43 (m，2H)，5.46 (dd， J = 7.6, 7·6, 1H), 7.07 (s5 1H)，7. ] 7 (m, 1H)，7.27 (m, 1H), 7.3 8 -7.46 (m? 2H)? 7.50 (bs5 0.5H)? 7.58 (m? 1H)? 7.65 (bs5 0.5H)，7.96 (s5 1H)。質譜分析：62 5·33(ΜΗ)+。

實例10 (R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑· 5 -基）-1 -酮基-1 -(六氫吡啶· 基）丙-2 -基 4· ( 2 -酬基-1，2 - 一氣嗤琳-3 -基）六氣口比啶-1-羧酸酯

將ΡΥΒΟΡ®(57.6毫克，0.11毫莫耳）加入（TC，在二甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲烷（0.5毫升）中之 (R) _3- ( 7-甲基·1Η-吲唑-5-基）-2- ( 4· ( 2-酮基-1,2-二氫喹啉基）六氫吡啶-1-羰氧基）丙酸（50毫克，Ο.! 1 毫莫耳）、二異丙基乙胺（37微升，0.21毫莫耳）和六

氫吡啶（2 1微升，2 · 0當量）的溶液中。將反應物在0 °C 攪拌4小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（95 : 5 : 1至90 ·· 1 0 : 1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。將所 -130- (127) 200533398 產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生55毫克（93% )爲白色粉末之產物。1!!-NMR (CD3OD5 5 00 ΜΗζ) ά 0.75-1 ·70 (ηι，9H)， 1 .70-1.95

(m? 4H)? 2.51 (s? 3H), 2.72-3.04 (m5 3H)? 3.11 (m? 4H)5 3.19-3.5 8 (m，4H)，3.98-4.49 (m，2H)，5.47 (dd，J = 7.35 7·3，1H)，7.07 (s，1H), 7.17 (m，1H), 7.27 (ηι5 1H)，7.43 (m，2·5Η)，7·58 (d，J = 7.3，1H)，7.65 (bs5 0.5H)，7.96 (s5 1H)。質譜分析·· 542.29(MH)+。實例1 1 (R ) -1- ( 4-環己基六氫吡畊-1-基）-3- ( 7-甲基-1H-吲口坐-5·基）-1-嗣基丙-2-基 4· (2·嗣基-1，2 - 一氨D奎琳-3-基 )六氫吡啶-1-羧酸酯

將PyBOP® ( 57.6毫克，0·1 1毫莫耳）加入0°C，在二甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲烷（0.5毫升）中之 (R) -3- ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-2- ( 4- ( 2 -酮基-1;2-二氫D奎啉-3-基）六氫毗啶-1-羰氧基）丙酸（50毫克，0.1 1 毫莫耳）、二異丙基乙胺（3 7微升，0 · 2 1毫莫耳）和1- • 131 - (128) 200533398 環己基六氫吡啡（3 5 · 5毫克，2 · 0當量）的溶液中。將反應物在〇 °C攪拌4小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（95 : 5 : 1至90 : 10 : 1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。將所產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生62.3毫克（92% )爲白色粉末之產物。】H-NMR (CD3OD， 5 00 ΜΗζ) δ 0.75-2.10 (m5

20H)，2·29 (m，1 Η) 5 2.4 7 (m，1 Η )，2 · 5 6 ( s 5 3 Η)，2 · 7 7 - 3 · 4 1 (m? 9H)? 3.73 (m? 1H)? 4.04-4.49 (m5 2H)? 5.52 (dd? J-8.2? 7.3，1H)，7.11 (s，1H)，7·22 (dd，J = 7.〇，7·〇，1H)，7.33 (d5 J = 7.9，1H)，7.42 - 7.5 3 (m，2H)5 7.5 3 -7.76 (m，2H)，8.01 (s5 1H)。質譜分析：62 5.3 3 (MH)+。實例1 2 (R) -1-( 4- (4 -氟苯基）六氫卩比哄-1-基）-3-( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-1-酮基丙-2-基 4- ( 2 -酮基-1，2·二氫喹啉- 3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯

將PyBOP^S?^毫克，0.11毫莫耳）加入〇°C，在二甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲烷（〇.5毫升）中之 -132- (129) 200533398 (R) -3- ( 7 -甲基-1H-D引唑-5-基）·2- ( 4- ( 2 -酮基·1，2 -二氫喹啉-3-基）六氫吡啶-1-羰氧基）丙酸（5〇毫克’〇· Π 毫莫耳）、二異丙基乙胺（37微升，0·21毫莫耳）和Ν-(4 -氟苯基）六氫吡哄（3 8毫克，2.0當量）的溶液中。將反應物在0 °C攪拌4小時。將反應物濃縮’藉由管柱色層分析法（95: 5: 1至90: 10: 1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。將所產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲院中’ 並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生7 1 .2毫克（定量）爲白色粉末之產物。1H-NMR (CD3〇D，5 00 MHz)(5 1.25-1.75 (m，2H)，1.75 -2.2 5 (m，9H)，2.51 (s，3H)，2.75 (m5 1H)， 2.7 5 -3.3 0 (m? 13H)5 3.4 8 (m5 3H)? 3.80 (m? 1H)5 4.0 5 - 4.5 0 (m，2H) 5 5.5 5 (dd，J = 7.6，7.3，1H)，6.68 (m5 2H)，6.91 (m5 1H)，7.11 (s5 1H)5 7.21 (dd5 J = 7.9, 7.3，1H) 5 7.3 2 (d， J = 8.25 1H)，7.47 (dd，J = 7.9，7.3，1H)，7.51 (m，1.5H)，7.61 (d5 J7.6，1H)5 7.67 (bs5 0.5H)，8.00 (s，1H)。質譜分析：

6 3 7.2 8 (MH)+ 〇實例1 3 (R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基）-卜酮基-1 - ( 4 ·(吡啶- 4-基）六氫吡D井-1·基）丙-2-基 4- ( 2·酮基-1，2-二氫喹啉-3 -基）六氫P比D定-1 -殘酸酯 -133 - 200533398 (130)

將PyBOP®(57.6毫克，0.11毫莫耳）加入0°C ’在二甲基甲醯胺（0.50毫升）和二氯甲烷（0·5毫升）中之 (R) -3_(7-甲基·1Η-吲唑-5-基）_2-(4_(2-酮基-1，2-二氫喹啉-3-基）六氫吡啶-1-羰氧基）丙酸（50毫克’ 0· 11 毫莫耳）、二異丙基乙胺（37微升，〇·21毫莫耳）和卜 (4 -吡啶基）六氫吡啡（3 4 · 4毫克，2 · 〇當量）的丨谷液中。將反應物在0 °C攪拌4小時，並濃縮之，再藉由管柱色層分析法（9 5 : 5 : 1至9 0 ·· 1 0 : 1二氯甲烷/甲醇/三乙胺）純化。將所產生之殘質溶解在5 %甲醇/二氯甲烷中，並通過鹼性氧化鋁管柱，以產生5 3 . 8毫克（8 0 % )爲白色粉末之產物。】H-NMR (CD3OD，5 00 ΜΗζ)ά 1·25-2·〇〇 (m， 4H)? 2.51 (S? 3H)5 2.6 7 (bs? 1H)? 2.80-3.31 (m? 7H)? 3.35- 3.83 (m，5H)5 4.05 -4.49 (m5 2H)，5.52 (dd，J = 7.6，7.3, 1H)? 6.64 (bs? 2H)? 7.12 (s5 1H)? 7.22 (dd5 J = 7.〇, 7.0, 1H)，7.32 (d，J = 8.2，1H)，7.47 (m，1H)，7.52 (m5 1.5H)， 7.62 (d5 J = 7.0? 1H)? 7.69 (bs? 0.5H)? 7.99 (s5 1H)5 8.10 (m，2H)。質譜分析：620.2 8(MH)+。 -134- (131) 200533398 (±) -2-羥基- 3-(7·甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑·5-基）丙酸

將1-甲氧基-3- (7 -甲基- 2-( (2-(三甲石夕院基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基丙-2-烯-2_基苯甲酸酯（1 .0克，2. 14毫莫耳）、甲醇（1 5毫升），和鈀（ 10%，在碳上，100毫克）塡入帕爾瓶中。將帕爾搖動瓶以氫氣加壓至60psi，並搖動6小時。將反應物通過寅氏鹽墊過濾，並濃縮。將所產生之殘質溶解在四氫呋喃（8 毫升）和甲醇（1毫升）中，並冷卻至〇 °C，將在水（8毫升）中之氫氧化鋰一水合物（358毫克，8.54當量）的溶液加入其中。將反應物在〇°C攪拌1小時，再在室温中攪拌2小時，並以1 Μ氫氯酸酸化之。以醋酸乙酯（2X )萃取所產生之混合物。以最少量之鹽水淸洗有機層，再在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析法（5%至10%甲醇/二氯甲烷）進行純化，可產生340毫克（45% )爲無色油之產物。】H-NMR (CDC13，5 00 ΜΗζ) ά -0.04 (s，9Η)， 0.93 (m，2Η)，2·53 (s，3Η)，2.92 (m，1Η)，3.19 (m5 1Η)， 3.61 (m，2H)，4.46 (bs5 1H)，5.68 (s5 2H)，6.93 (s，1H)， 7.31 (bs，1H)5 7.94 (bs; 1H)。質譜分析：3 5 1.3 6(MH)+。 -135- (132) 200533398 (±) -2 -羥基- 3-(7·甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）· 2 Η -吲唑-5 -基）-1 - ( 4 -(六氫吡啶· 1 -基）六氫吡啶-1·基）丙-1-酮

將PyBOP⑧（156毫克，0.30毫莫耳）分成二份加入〇 °C ，在二氯甲烷（3.6毫升）中之（±) -2-羥基- 3-(7·甲基-2- ( ( 2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2Η-吲唑- 5· 基）丙酸（100毫克，0.29毫莫耳）、4-Ν-六氫吡啶基六氫吡啶（96·0毫克，2.0當量）和二異丙基乙胺（〇.1〇毫升，〇·57毫莫耳）的溶液中。將反應物在〇°C攪拌15分鐘，再在室温中攪拌一整夜。以醋酸乙酯稀釋反應物，並以水（2X )、鹽水淸洗之，再在硫酸鎂上乾燥，並濃縮。藉由管柱色層分析法（4%至10%甲醇/二氯甲烷）進行純化’以產生1 3 0毫克（9〗％ )產物，此爲一種油。質譜分析：501·36(ΜΗ)+。 (±) -3-(7-甲基-2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2 Η -吲唑-5 -基1 -酮基-I _( 4 -(六氫吡啶_ 1 _基）六氫吡啶-1 -基）丙_ 2 -基4 _( 2 -酮基· 1，2 -二氫喹啉_ 3 -基）六氫吡啶-1-羧酸酯 -136- 200533398 (133) Η

σ # 將4-硝苯基-氯甲酸酯（57·6毫克，1.10當量）加入〇°C ，在二氯甲烷（1毫升）中之（±) -2-羥基-3-( 7-甲基- 2-( (2·(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H -吲唑-5· 基）-1 - ( 4 ·(六氫吡啶--基）六氫吡啶· 1 -基）丙· 1 ·酮（ 130毫克，0.26毫莫耳）和二異丙基乙胺（91微升，0.52 毫莫耳）的溶液中。去除冰浴，並持續攪拌4小時。以在二甲基甲醯胺（1毫升）中之3-(六氫吡啶-4-基）喹啉-2 (1H)-酮（88.9毫克，1.50當量）和二異丙基乙胺（91 ® 微升，0.52毫莫耳）處理之。將反應物在室温中攪拌一整夜。將反應物倒入水/二氯甲烷中。以二氯甲烷（2X )萃取混合物，並依序以飽和碳酸氫鈉、水（2 X )、鹽水淸洗之，在硫酸鎂上乾燥並濃縮。藉由管柱色層分析法（5%至 20%甲醇/二氯甲烷）進行純化，以產生112毫克（.57%) 之產物，此爲一種油。實例1 4 (±) -3- ( 7 -甲基- ΙΗ-口引口坐-5-基）-1-酮基-1- (4-(六氫 -137- 200533398 (134) B比Π定-I-基）六氣卩比卩定-1-基）丙-2-基 4- ( 2 -酬基-1，2 - 一. 氫D奎啉-3-基）六氫吡啶-卜羧酸酯

〇將（±) -3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基 )甲基）-2H-吲唑-5-基）-1-酮基-1- ( 4-(六氫吡啶-卜基 )六氯卩ϋ卩定-1-基）丙-2 -基 4- (2 -嗣基-1，2 - 一氣D奎琳- 3-基）六氫吡啶-1 -羧酸酯（112毫克，0.15毫莫耳）溶解在三氟醋酸（5 0 %，在二氯甲烷中，6毫升）中，並在室温攪拌2小時。將反應物濃縮，藉由管柱色層分析法（5 %甲醇/二氯甲烷至7 : 93 : 1甲醇/二氯甲烷/3 3 %在乙醇中之三 # 乙胺）純化，以產生89.6毫克（97% )爲白色固體之產物。質譜分析：7 5 5.3 7 (ΜΗ)+。 (R)-l-甲氧基- 3-(7-甲基- 2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-D引D坐-5-基）-1·酬基丙-2 -基 4-(8-裁-2-醒基-1，2 - _氣喧琳-3-基）六氣卩比卩疋-1-殘酸醋 -138- 200533398 (135)

• 將3-(4·甲基·2·( (2·(三甲矽烷基）乙氧基）甲基 )-2H·吲唑-6-基）-2- ( ( 4-硝苯氧基）羰氧基）丙酸（R )甲酯（75毫克，0.24毫莫耳）溶解在N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中。將N，N•二異丙基乙胺（ι·5毫升，8.6毫莫耳）加入混合物中，再加入8-氟-3-(六氫吡啶-4_基） D奎啉- 2(1H)-酮氫氯化物（75毫克，0.27毫莫耳）。將反應物在室温中攪拌3小時。以醋酸乙酯（2 0毫升）稀釋之’再依序以水（2X ) 、1N氫氯酸，和鹽水淸洗之。 ^ 將有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。取得產量爲82%之標題化合物，此爲白色固體，其可直接使用，不需進一步純化。質譜分析·· 63 7.2(MH)+。 (R ) - 2 - ( 4 - ( 8 -氟-2 -酮基-1，2 -二氫喹啉-3 -基）六氫吡啶-卜羰氧基）-3-(7-甲基-2-((2-(三甲矽烷基）乙氧基）甲基）-2H-吲唑-5-基）丙酸 -139- 200533398 (136)

將（R)-：[-甲氧基-3-(心甲基-2- ( ( (三甲矽烷基 )乙氧基）甲基）-2H -吲唑-6-基）酮基丙-2-基 4-(8-氟-2-酮基·1，2 -二氫喹啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（120 毫克’ 〇·19毫莫耳）溶解在四氫呋喃（3毫升）中。將水 (2毫升）加入混合物中，再加入氫氧化鋰一水合物（2 5 毫克，〇 · 6 0毫莫耳）。將混合物在室温中攪拌3小時，再加入1 Ν氫氯酸將其驟冷之。以醋酸乙酯（2 Χ )萃取混合物。將合倂的有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。結果可取得產量貞之標題化合物’此爲-種白色固體，其可不需進-步純化。質譜力析.621.UM'H)。 (R ) ·3- ( 7-甲基-2-(( )-2Η-Β弓丨唑-5-基）-1-酮基基 4- ( 8-氟-2-酮基-1，2- (三甲矽烷基）乙氧基）甲基 _ ( 4 -(六氫卩比啶-:l -基）丙-2 _ 輯曈啉-3 -基）六氫吡啶-卜羧酸酯 _ 140 - 200533398 (137)

將（R) -2-(4-(8-氟-2-酮基-152-二氫卩奎啉-3-基）六氫吡啶-1 -羰氧基）-3 - ( 7 -甲基-2 - ( ( 2 -(三甲矽烷基 )乙氧基）甲基）-2 Η -吲唑-5 -基）丙酸（1 〇 5毫克，〇 . 1 7 毫莫耳）溶解在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中，將Ν，Ν-二異丙基乙胺（1 0 0微升，〇 . 5 7毫莫耳）加入混合物中，再加入鄰-苯並三唑-1-基4，1^3，，化-四甲鋸四氟硼酸酯（ 65毫克’ 0.20毫莫耳）。將反應物在室温中攪拌5分鐘。將4 -Ν -六氫吡啶基六氫吡啶（4 1毫克，0 · 2 2毫莫耳）加入混合物中。將反應物在室温中攪拌2小時。以醋酸乙酯（2 5毫升）稀釋混合物，再依序以水（3 X )，和鹽水淸洗之。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。結果可取得產量爲9 6 %之標題化合物，此爲一種白色固體，可不需進一步純化。質譜分析：7 7 3·3(ΜΗ)+。實例1 5 (R) -3- ( 7 -甲基-1H-D 引 D坐-5-基）-1-酬基-I- ( 4-(六氯吡哄-1-基）六氫吡啶-b基）丙-2-基 4- ( 8-氟-2-酮基· -141 - (138) 200533398 1，2 -二氫咱啉-3 -基）六氫吡啶-丨_羧酸酯

將（R) -3-(7 -甲基·2-( (2-(三甲矽烷基）乙氧基

)甲基）-2 Η ·吲唑· 5 ·基）-1 -酮基_丨·（ 4 -(六氫吡啶-1 -基 )六氫吡啶-1-基）丙·2 -基 4- (8 -氟-2 -酮基-1，2 -二氫喹啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯（122毫克，0.16毫莫耳）溶解在醋酸乙酯（2毫升）中。將氫氯酸（4Ν，在二鳄院中，3 · 0毫升）加入混合物中。將反應物在室温中攪拌1 8 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並藉由製備性HPLC 進行純化。將有機溶劑從產物分液中去除。以水性碳酸氫鈉將剩餘之水性溶液鹼化，並以醋酸乙酯萃取之。將合倂的有機萃取液（2 X )乾燥（硫酸鎂），過濾’並在真空中濃縮。所取得之標題化合物爲一種暗白色固體，產量爲 59%。】H N MR (500 MHz, DMSO-d6)： ^ 13.03 (s5 1H)， 11.78 (s，1H)5 7.99 (s，1H)，7.70 (m，1H), 7.46 (m，3H)， 7.34 (dd? J = l〇.81, 8.09, 1H), 7.15 (m? 1H); 7.06 (s9 1H)? 5·43 (m， 1H)，4.34 (m， 1H)，4.17 (m， 1H)，3.88 (m， 1H)， 3.06 (ni，2H)，2.97 (m，2H)5 2·83 (ni，3H)，2.50 (m，3H)， 2.36 (m，2H)，2.27 (m; 1H)，2.05 (m，2H)，1.82 (d， -142- 200533398 (139) J=12.51, 2H)? 1.68 (m5 1H)? 1.3 9 (m? 10H), 0.7 8 -0.2 6 (m? 1H)。質譜分析：643·342 5 (ΜΗ)+。 2-氟苯基胺基甲酸第三-丁酯

將2 -氟苯胺（40.0毫升，414毫莫耳）加入在四氫呋喃（414毫升）中之二-第三-丁基二碳酸酯（90·4克，414 毫莫耳）的溶液中。將反應物在回流加熱一整夜。將反應物冷卻並濃縮，溶解在戊烷中，依序以1Ν亞硫酸鉀（2Χ )、水、2 0 %氫氧化鉀，和鹽水淸洗之，然後，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生一淡棕色油，將此油在高度真空下乾燥，以產生83.7克（96% )之淡棕色油，其可直接使 Φ 用，不需進一步純化。iH-NMR (CDC 1 35 5 0 0 ΜΗζ)5 1·52 (s? 9Η), 6.68 (bs5 1H)，6 · 8 5 - 7 · 2 0 (m，3 H)，8 · 0 7 ( d d，J = 8 · 1， 8.1Hz，1H)。質譜分析：234.1 8 ( MNa) +。 2 ·氟-6-甲醯苯基胺基甲酸第三-丁酯

-143- 200533398 (140) 在真空器中，將2 -氟苯基胺基甲酸第三-丁酯（427 克，202毫莫耳）從甲苯（3Χ)中濃縮，以去除任何微量的水。將所產生的殘質溶解在四氫呋喃（6 0 0毫升）中，並冷卻至-7 8 °C。將第二-丁基鋰（1 · 7 Μ，在戊院中，2 8 5 毫升，4 8 5毫莫耳）一滴一滴地加入其中。全部加入後，將反應物在· 7 8 °C攪拌3 0分鐘。讓溶液慢慢回暖至-2 0。(：，再冷卻至-78 °C。將二甲基甲醯胺（46.9毫升，606毫莫耳 )加入其中。讓反應物慢慢回暖至室温一整夜。將反應物倒入含有二乙醚和水之分離漏斗中。以水（3 X )淸洗有機層，並濃縮之。以1 Μ亞硫酸鉀中和合倂的水性淸洗液，並以二乙醚萃取之。將醚層與其它有機層合倂，先以水，再以鹽水淸洗之，然後，在硫酸鎂上乾燥並濃縮，以產生 48.1克（100% )爲黃色油之產物，其可直接使用，不需進一步純化。】H-NMR (CDC13，500 ΜΗζ)5 1.50 (s5 9Η)，

7·27 (m，1Η)，7.35 (m，1Η)，7·56 (d5 J = 7.6Hz 1Η)5 7.85 (bs5 1H)5 9.9 9 (d5 J=1.2Hz5 1H)。質譜分析：262.1 6 (Μ N a) +。 2- ( ( 1-苄基六氫吡啶-4-基胺基）甲基）-6-氟苯基胺基甲酸第三-丁酯 •144- (141) (141)200533398

將4-胺基-1-苄基六氫吡啶（41 ·0毫升，201毫莫耳）加入在乙醇（100毫升）中之2-氟-6-甲醯苯基胺基甲酸第三-丁酯（48.0克，201毫莫耳）的溶液中。將溶液在真空中濃縮，再將殘質溶解在甲苯中，並將溶液在真空中濃縮二次，以去除水。將所產生的油溶解在四氫呋喃（250毫升）中，冷卻至〇°C，並以氫硼化鈉（3.80克，100毫莫耳）處理之。去除冰浴，再持續攪拌一整夜。以乙醇（ 250毫升）、另一部分之氫硼化鈉（2.00克，53毫莫耳）和另一部分之4-胺基-1-苄基六氫吡啶（2.0毫升，9.8毫莫耳）處理反應物。將所產生之溶液在室温攪拌4小時。將反應物冷卻至〇 °C，加入飽和氯化銨將其驟冷之，過濾後去除固體，並濃縮之，以去除大部分（但非全部）四氫呋喃。以二乙醚（2X )萃取反應物。先以水（3X )，再以鹽水淸洗醚層，在硫酸鎂上乾燥，並濃縮，以產生8 3 克（1 0 0 % )爲黏稠黃色油之產物，其純度足夠直接用於下一步驟中。質譜分析·· 414·51(ΜΗ)+。 3 -(卜苄基六氫吡啶-4 -基）-8 -氟-3，4 -二氫D奎唑啉-2 ( 1 Η )-酮 -145- (142) 200533398

將 2-((卜苄基六氫吡啶-4-基胺基）甲基）·6· 基胺基甲酸第三-丁酯（83.0克，201毫莫耳）溶解在 (600毫升）中，並在回流加熱12小時。將反應物濃以熱二乙醚碾製，並置於冷凍庫中一整夜。將所產生體過濾，以產生 68.1克（64% )之白色固體。4· (CDC 1 3 5 5 0 0 MHz) δ 1.68 (m，2Η)，1 .86 (dddd? J = 11.9，11.9，3.4Hz5 2 H)，2.14 (dd，J=11.65 10.1Hz， 2.98 (d? J=11.6Hz? 2H)? 3.51 (s? 2H)? 4.3 4-4.44 (m? 6.7 1 (bs，1 H)? 6.79-6.89 (m，2H)，6.94 (dd，J = 9.2，9 1H)，7.21-7.34 (m，5H)。質譜分析 3 40.3 0(MH)+。 _氟苯毗啶縮，之固 •NMR 11.9, 2H)， 3H)， • 2Hz,

在氮氣下，將鈀（10%，在碳上，3 00毫克）加醋酸（50毫升）中之3- ( 1-苄基六氫吡啶-4-基）-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮（2.5克，7.37毫莫耳）液中。將帕爾搖動瓶加壓至50p si，並搖動二天。以入在 !-氟- 的溶氮氣 -146 - (143) 200533398 冲洗燒瓶，過濾，並濃縮之。將殘質溶解在甲醇中，再次濃縮，以產生一淡棕色油，此油在靜置時會固化。將殘質溶解在1N氫氯酸中，並在真空中濃縮，將温度維持在 4 (TC。將所產生之油溶解在甲醇中，濃縮後，在高度真空下乾燥，以產生2.1 9克（定量）之氫氯酸鹽，此爲一種暗白色固體。游離鹼的製造方法：將氫氯酸鹽（15.1克，52.8毫莫 ^ 耳）懸浮在2N氫氧化鈉（40毫升）中，並在室温中攪拌2.5小時。濾出剩餘之固體，先以水（〇°C，2X50毫升 )，再以無水二乙醚（1〇〇毫升）淸洗之。將所產生之固體在高度真空下乾燥一整夜，以產生12.5克（95%)之產物。1H-NMR (CDC13，5 00 MHz)<5 1.71 (m，4H)，2.75 (m， 2H)5 3.16 (m5 2H)? 4.38 (s3 2H)? 4.46 (m5 1H)? 6.77 (bs? 1H)，6.81-6.89 (m，2H)，6.95 (m，1H)。質譜分析 25 0.22 (MH)+。 2- ( 1-苄基六氫吡啶-4-基）醋酸甲酯 (TOU。/ 以己烷淸洗氫化鈉（60%，在礦物油中，10.55克， 2 64毫莫耳），再將其懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（200毫升）中。將混合物冷卻至〇 °C。將膦酸基醋酸三甲酯（ 3 8.0毫升，249毫莫耳）一滴滴地加入混合物中。將反應物在〇°C攪拌30分鐘。將1-苄基-4-六氫吡啶酮（40.0毫 -147- 200533398 (144) 升，220毫莫耳）一滴滴地加入反應混合物中。將反應物暖至周圍温度，並維持攪拌1小時。以二乙醚（5 0 0毫升 )稀釋反應混合物，先以水（2X )，再以鹽水淸洗之。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。將殘質溶解在甲醇（2 00毫升）中。在混合物中加入氧化鉑（IV )(600毫克，2.64毫莫耳）。將反應瓶置於帕爾儀器上，塡入40p si之氫氣，並在室温中搖動5小時。將反應混合物從儀器中移出，然後，將其通過寅氏鹽過濾，並濃縮。以醋酸乙酯作爲洗提液，將殘質通過矽膠短管柱。將分液在真空中濃縮。結果可取得爲琥珀色油之標題化合物，產量 90%。W-NMR (3 00 MHz，CDC13): (5 7.3 1-7.16 (m5 5H)? 3.62 (s? 3H)? 3.45 (s? 2H)? 2.83 (d? J-l 1.71? 2H)? 2.20 (d5 J = 6.9 55 2 H ) ? 2.0 0 - 1 . 8 8 (m, 1H)5 1.8 2 - 1.6 9 (m? 1H)，1 ·69- 1 .59 (m5 2H) 5 1 .3 8 - 1.25 (m5 2H)。質譜分析 249.3 (MH)+ 〇 2 - ( ：l -苄基六氫吡啶-4 -基）· 3 -羥基-3 · ( 2 -硝苯基）丙酸甲酯

將二異丙胺（3.50毫升，24.9毫莫耳）溶解在四氫呋喃（3 0毫升）中。將混合物冷卻至_ 7 8 °C。將丁基鋰（ -148 - 200533398 (145) 2.5M，在戊院中，9.8毫升，24.5毫莫耳）一滴一滴地加入混合物中，並將反應物在-7 8 °C攪拌1 5分鐘。將在四氫呋喃（8毫升）中之2-(1-苄基六氫吡啶-4-基）醋酸甲酯 (5 . 5 0克，2 2 · 2毫莫耳）的溶液在2 0分鐘內一滴滴地加入混合物中。將反應物在-78 t攪拌45分鐘。將在四氫呋喃（5毫升）中之2-硝基苯醛（3.70克，24.5毫莫耳）的溶液在1 5分鐘內一滴滴地加入混合物中。將反應物在-7 8 # °C攪拌30分鐘，再加入飽和水性氯化銨將其驟冷。將所產生的混合物暖至室温，並以醋酸乙酯（2X )萃取之。將合倂的有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並濃縮之。藉由矽膠色層分析可產生爲淡黄色泡沫之所需產物，產量爲89% 。質譜分析：3 99·3(ΜΗ)+。 3 - ( 1 -苄基六氫吡啶· 4 -基）-4 -羥基-3，4 -二氫D奎啉-2 ( 1 Η )-酮

將2- ( 1-苄基六氫吡啶-4 _基）-3-羥基-3- ( 2-硝苯基 )丙酸甲酯（950毫克，2.4毫莫耳）溶解在醋酸（20毫升）中。將鐵（0 ) ( 1 . 〇克，1 7.7毫莫耳）加入混合物中。將反應物在8 5。(：加熱，並維持攪拌1 . 5小時。將混合物冷卻至室温’再以水（3 〇毫升）稀釋之。將液體從固體中倒空。將水溶液在真空下濃縮。以醋酸乙酯（5 〇毫升）處 -149 - 200533398 (146) 理殘質。以氫氧化鈉水溶液使混合物成爲鹼性。將寅氏鹽加入所產生之懸浮液中，以製造漿液，再將其過濾。將濾液層分開。以醋酸乙酯萃取水層。將合倂的有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。所得之爲黃色油的標題化合物不需進一步純化，產量 69%。質譜分析 3 3 5·3(ΜΗ)+。

將3- ( 1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-羥基-3,4-二氫卩奎啉-2(1Η)-酮（550毫克，1.6毫莫耳）懸浮在苯（10毫升 )中。將對-甲苯磺酸一水合物（3 70毫克，1.9毫莫耳）加入混合物中。將反應物加熱至回流，並維持1小時。將反應混合物在真空中濃縮。將所產生的殘質溶解在1 0%乙醇/二氯甲烷（50毫升）中，並以水溶性碳酸氫鈉（2Χ ) 淸洗之。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。以二乙醚碾製殘質，以產生一種固體，將其過濾，並以二乙醚淸洗之，在真空中乾燥。所取得之標題化合物爲暗白色固體，產量爲 63°/。。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 11.72 (s，1H)，7.72 (s5 1H)5 7.6 2 (d，J = 6.95，1H) 5 7.4 7 - 7.38 (m，]H)，7.3 5 - 7.3 0 (m5 4H)，7.2 9 - 7.20 (m，2H)，7.14 (t，J = 7.50，1H)，3.49 (s，3H)，2.92 (d，J二]1.34，2H); 2.83- -150- (147) 200533398 J=12.08, 2.69 (m，1Η)5 2·04 (t5 J=10.61，2H)，1.78 (d， 2H), 1.71-1.47 (m5 2H)。質譜分析：319·3(ΜΗ)、 3-(六氯卩比卩定-4-基）D奎琳( 1H)-嗣

將 3- ( 1-苄基六氫吡啶-4-基）喹啉-2- ( 1 1.72克，5.40毫莫耳）懸浮在甲醇（70毫升）合物中加入催化量之氧化鉑（20%，在碳上）。置於帕爾儀器上，塡入55psi之氫氣。將反應物搖動5小時。將混合物從儀器中移出，過濾之。縮，以產生爲白色固體之標題化合物，產量爲 NMR (3 00 MHz, D M S Ο - d 6): (5 7 · 6 5 (s? 1 H)? J=10.61，1H)，7.41 (t，J= 7.50, 1H)，7.26 (d? J = i 7.13 (t，J = 7.32， 1H)，3.02 (d，J = 1 1 .7 1 ? 2H)? J=11.89，2H)，2.58 (t，J=11.71，2H)? 1.73 (t? J=1 ： 1.42 (m，2H)。質譜分析：229.4(MH)+。 ( 2-溴-6-氟苯基）特戊醯胺 Η )-酮（中。在混將反應瓶在室温中將濾液濃 9 0%。 7.64 (d， ?.05? 1H), 2.82 (t? 1 .7 1，2H)， ο

-151 - 200533398 (148) 將2 -溴-6 -氟苯胺（8 · 2克，4 3 · 2毫莫耳）溶解在毗啶 (10毫升）中，並以特戊醯氯（7.0毫升，57.2毫莫耳）處理之。將反應物在室温中攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，並以醋酸乙酯（50毫升）處理之。先以in 氫氯酸（2X )，再以鹽水淸洗之。將有機層乾燥（硫酸鎂 )，過濾，並在真空中濃縮。以己烷碾製殘質，以產生一種固體’將其進行過滤’並以己院淸洗之，在真空中乾燥。所取得之標題化合物爲白色固體，產量爲76%。 NMR (3 00 MHz5 CDCls)： (5 7.39-7.3 1 (m? 1H)? 7.14-7.03 (m，2H)5 6.9 8 (bs，1H)，1.34 (s5 9H)。質譜分析：274.1 (MH)+，2 76l.1 ( MNa ) +。 ( 2-氟-6-甲醯苯基）特戊醯胺

將( 2-溴-6-氟苯基）特戊醯胺（7.0克，25.5毫莫耳）溶解在四氫呋喃（200毫升）中。將混合物冷卻至·7 8 °C，並以丁基鋰（2Μ，在環己烷中，31.0毫升，62.0毫莫耳）一滴滴地處理之。將混合物保持在-78 °C 30分鐘。將在四氫呋喃（30毫升）中之N，N-二甲基甲醯胺（10.0 毫升，]2 9毫莫耳）的溶液一滴滴地加入反應混合物中。將反應物保持在-78 t 30分鐘，再加入水溶性氯化銨將其驟冷。讓混合物暖至室温，並以醋酸乙酯（2X )萃取之。 - 152- (149) (149)200533398 將合倂的有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並濃縮。經由砂膠色層分析可產生爲白色固體之所需產物，產量爲80%。 ]H-NMR (3 00 MHz? C D C 13) ： (5 9.9 3 (d? J=1.83? 1H), 9.14 (bs5 1H)，7.5 6- 7.5 0 (m，1H), 7.42-7.25 (m，2H)，1.34 (s， 9H)。質譜分析：224·2(ΜΗ)+。 4-(2-甲氧基-2-酮乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯

以己烷淸洗氫化鈉（60%，在礦物油中，4.8克，120 毫莫耳），再懸浮在#，f二甲基甲醯胺（1 〇〇毫升）中。將混合物冷卻至0 °C。將膦酸基醋酸三甲酯（1 7.0毫升， 1 1 1毫莫耳）一滴滴地加入混合物中。將反應物維持在0 °C 45分鐘。將在二甲基甲醯胺（25毫升）中之N-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶酮（18.5克，92.6毫莫耳）的溶液一滴滴地加入反應混合物中。將混合物保持在0 °C 1小時，再暖至室温，並維持1小時。以1N氫氯酸將反應物驟冷。以二乙醚（2X )萃取混合物。先以水（2X )，再以鹽水淸洗合倂的有機層。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。將殘質溶解在1 : 1醋酸乙酯/甲醇 (60毫升）中。在混合物中加入催化量之鈀（1 0，在碳上 )。將反應瓶置於帕爾儀器上，塡入55psi之氫氣，並在室温中搖動1 8小時。將反應混合物從帕爾儀器中移出， -153- (150) 200533398 並過濾之。將濾液在真空中濃縮，以產生爲淡色油之榍化合物，產量爲 94%° W-NMR (3 00 MHz，CDC13):54 (d5 J=l〇.25, 2H)，3.64 (s，3H) 5 2.6 8 (t，J=14.44, 2H)，2 (d5 J = 6.95，2H)，1.99- 1.80 (m，1H), 1.64 (d，J= 13. • 2H)，1·41 (s5 9H)，1.25 - 1.03 (m，2H)。 4_ ( 1- ( 3 -鎮-2 -特戊釀苯基）-1-經基-3-甲氧基-3-醒丙 • 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯丨題 .04 • 2 1 54, -2-

將二異丙胺（3.40毫升，24.2毫莫耳）溶解在四I 喃（70毫升）中。將混合物冷卻至-78 °C。將丁基鋰（，在環己烷中，12.2毫升，24·4毫莫耳）一滴一滴地力反應物中。將混合物維持在· 7 8 °C，並攪拌2 0分鐘。將四氫呋喃毫升）中之4- (2 -甲氧基-2-酮乙基）六吡啶-1-羧酸第三-丁酯（5.20克，20.2毫莫耳）的溶液滴滴地加入混合物中。將反應物維持在-78 °C，並攪拌分鐘。在一分離燒瓶中，以己烷淸洗氫化鈉（6 0 %，在物油中，9 7 0毫克，2 4.3毫莫耳），再懸浮在四氫呋喃 5 0毫升）中。將混合物冷卻至〇 °C。將在四氫呋喃（2 0 呋 2M 入在氫 45 礦 ( 毫 -154- (151) 200533398 升）中之N- (2 -氟·6 -甲醯苯基）特戊酿胺（4.50克’ 2 0.2毫莫耳）的溶液一滴滴地加入混合物中。將混合物維持在〇 °C，並攪拌1小時。將上述製備的醛混合物在1.2 5 小時內一滴滴地加入該酯混合物中。將混合物維持在-7 8 °C，並攪拌1小時。以水溶性氯化錢將反應物驟冷’並將其暖至室温，再以水稀釋之。以醋酸乙酯（2X )萃取混合物，並將水相丟棄。將物質乾燥（硫酸鎂）、過濾，再濃縮至乾。藉由矽膠色層分析可產生爲白色泡沬之標題化合物，產量 81%。質譜分析：381 .2 (M-C4H802 + H)+。 8-氟-3-(六氫吡啶-4-基）喹啉-2- ( 1H )-酮氫氯化物

HCI

將4- ( 1· ( 3 -氯-2-特戊釀苯基）-1-經基-3·甲氧基- 3-酮丙-2-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（7.86克，16.4毫莫耳）溶解在甲醇（2 0毫升）中。在混合物中加入水（4 5 毫升），再加入濃氫氯酸（15毫升，183毫莫耳）。將反應物加熱至回流，並維持2 · 5小時。將反應混合物在真空中濃縮，再溶解在乙醇（5 0毫升）中，並在真空中濃縮。將殘質從乙醇中結晶而出。過濾所產生的固體，以冷乙醇淸洗之’並在真空中乾燥。所得之標題化合物爲白色固體，產量 83%。】H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):(5 11.85 (s， -155- (152) 200533398 1H)，8·98 (m, 1H)，8·85 (ηι，1H)，7·75 (s5 1H)，7.54 (d， J = 7.63，1H)，7·36 (dd5 J=l〇.22，8.09，1H)，7.21-7.11 (m， 1H)，3.41-3.29 (m，2H)5 3.1 仁 2.94 (m，3H)，2.02 (d5 J=13.43，2H)，1.88-1.71 (m，2H)。質譜分析：247.2 (MH + ) W - ( ：!-苄基六氫毗啶-4-基）氟硝基苯醯胺

將4 -氟-2-硝基苯甲酸（7.87克，42·5毫莫耳）、ΐ-羥基苯並三唑（6.32克，46·8毫莫耳）、1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳二醯胺（8.96克，46.7毫莫耳）和醋酸乙酯（1 5 0毫升）塡入經烤箱乾燥的燒瓶中，再在室温下，將三乙胺（U.8毫升，84.7毫莫耳）快速的一滴滴地加入其中。將所產生之白色懸浮液攪拌3小時。將反應物倒Λ 1 : 1水/醋酸乙酯（4 0 0晕升）中。分離後，以醋酸乙醋 (2 00毫升）萃取水層。以鹽水（50毫升）淸洗合倂的有機層，在硫酸鎂上乾燥’並在真空中濃縮，以在靜置— 整夜後產生固體。以醋酸乙酯（2x6毫升）碾製並淸洗之，以產生爲淡黃色固體之標題化合物（9.87克，71%產量 )。W-NMR (CDC13, 4〇〇 ΜΗζ) δ 7·74 (dd5 J = 6.4， 2.0, 1H)，7.50 (dd，·ί = 6·8, 4,0，1H)，7.43-7.22 (m，6H)，5.71 (d5 J 二 6·4, 1H)，4.05-3.93 (m5 1H)，3·50 (s，2H)，2.85-2.79 〇, -156- 200533398 (153) 2H)? 2.20-2.14 (m5 2H)5 2.05-2.02 (m5 2H)5 1.58-1.49 (m? 2H)。質譜分析：358.49 (MH + )。 iV- ( 2-β女基-4-氟节基）-1-节基六氫卩比卩定-4_胺

在氮氣下，將在無水1，4 -二Π等烷（125毫升）中的Ν-(卜苄基六氫吡啶-4-基）-4·氟-2-硝基苯甲酸（9.87克， 30.2鼋莫耳）在30分鐘內一滴滴地中加入在無水i，4 -二 D習烷（40毫升）中的氫化鋁鋰（4.01克，105.7毫莫耳）的溶液中。將所產生之混合物在回流、氮氣下加熱3小時。冷卻至室温後，以冰水（1 0毫升）、氫氧化鈉（5 0 %，在水中，5 0毫升）將反應物小心地驟冷，並以醋酸乙酯（ 2x500毫升）萃取之。以鹽水（100毫升）淸洗合倂的有機層，在硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮，以產生爲黃色油之標題化合物（8.64克，100%產量），此物質純度足夠用於下一步驟中。1H-NMR (CD3OD，400 MHz)(57·52-7·40 (m，5H)，7.28-7.18 (m，1H)，6.53 (dd，J = 11.2，2.4, 1H), 6.48 -6.3 8 (m? 1H)? 4.33 (s? 2H)5 4.18 (s? 2H)? 3.68-3.46 (m? 3H), 3.25-3.10 (m? 2H)? 2.5 0-2.42 (m5 2H)? 2.16-K93 (m5 2H)。質譜分析：314.21 (MH + )。 3 -(卜苄基六氫吡啶-4 -基）-7 -氟-3，4 -二氫喧唑啉· 2 ( 1 Η -157- (154) 200533398

將1，1’-羰二醯胺（6.92克，42.7毫莫耳）一整份加入〇°C，在乾四氫呋喃（150毫升）中之N-(2-胺基·4-氟苄基）-1-苄基六氫吡啶-4-胺（8.64克，3.02毫莫耳）的溶液中。5分鐘後，讓混合物回暖至室温，並攪拌3小時。將反應物分佈在水/二乙醚（200毫升/200毫升）之間。分開後，以二乙醚（200毫升）萃取水溶液。以鹽水（100 毫升）淸洗合倂的有機溶液，在硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮，以產生一種淡黄色固體，以二乙醚（3x10毫升）碾製此物質，以產生爲白色固體之標題化合物（3.4 1克， 36% 產量）。】H-NMR (CDC13, 400 MHz) <5 7.40-7.18 (m， 5H)? 6.92-6.82 (m? 1H)? 6.75 (dd5 J = 8.25 2.6, 1 H)5 6.66 (dd? J = 8.8? 4.8? 1H)5 4.4 8 -4.3 4 (m? 1H) 5 4.0 3 (s? 2H)? 3.53 (s? 2H)? 2.98 (d? J=11.2? 2H)5 2.3 7 -2.1 2 (m? 2H)? 1.99- 1.82 (m5 2H)，1.67 (d，J=11.2，2H);質譜分析：340.03 (MH + )。 7-氟-3;4·二氫D奎唑啉-2 ( 1H )-酮 -158- (155) 200533398

室温下，將3- ( 1-苄基六氫吡啶-4-基）· 氫喹唑啉- 2(1H)-酮（1.32克，3.89毫莫耳醇（1〇〇毫升）中。將鈀（10%，在碳上，130 此溶液中。將所產生之混合物在氫汽球下攪拌應物通過寅氏鹽墊過濾，以乙醇（50毫升）爲在真空中濃縮，以產生一種黄色殘質。在加入毫升）時，有固體從溶液中沈澱出來。以二乙升）碾製，並過濾此物質，可產生爲黃色固體物（0.842 克，87%產量）。】H-NMR (CD3OD， 6.94-6.8 8 (m，2H)5 6.7 8 (dd，J = 6.2? 4.0, 1 H)5 4 4.41-4.35 (m? 1H), 3.5 3 -3.47 (m5 2H)5 3.21-3. 2.25-2.14 (m，2H)5 1.9 8 - 1.92 (m，2H)。質譜分 (MH + ) 〇再者，下列者亦爲所預知之本發明化合物表）： 7-氟-3,4·二 )溶解在乙毫克）加入 4天。將反洗提液，並二乙醚（20 醚（2x5毫之標題化合 400 MHz) (5 .42 (s5 2H)， 1 3 (m，2H)，析：2 5 0 · 1 0 (由構造代 -159- (156)200533398

-160- (157)200533398

-161 (158)200533398

-162- (159)200533398

163- 200533398 (160)

-164 - (161) 200533398

ο >=〇

-165- (162)200533398

-166 > 200533398

-167- (164) 200533398 CGRP結合分析組織培養。使SK-N-MC細胞在37°C，5%C02中，以單層型式生長於介質中，此介質由MEM與艾爾氏鹽（ Earle’s salt )和L-麩醯胺（吉布可（Gibco ))所組成，並補充10%胎牛血淸（吉布可）。

細胞小九。以磷酸鹽-緩衝生理食鹽水（155mM NaCl ，3.3mM Na2HP04，l.lmM KH2P〇4，ρΗ7·4)淸洗細胞二次，並在 4°C，由 lOmM Tris ( ρΗ7·4 )和 5mM EDTA 所組成之低張溶解緩衝液中培育5 - 1 0分鐘。將細胞從培養盤轉移至聚丙烯管（16x100毫米）中，並利用寶力濤（ polytron)均化之。將均質液在32,000xg離心30分鐘。將小九懸浮在帶有0.1 %哺乳動物蛋白酶抑制劑混合物（史格馬）的冷低張溶解緩衝液中，並分析蛋白質濃度。然後，將SK-N-MC均質液分成數份，並貯存在-80°C，直到需要時。放射配體結合分析。利用1〇〇%DMSO將本發明化合物溶解，並進行一系列稀釋。將來自化合物系列稀釋之小整份物質在分析緩衝液（50mM Tris-Cl pH7.5，5mM MgCl2，0.005°/。三通X-100)中進一步稀釋25倍，並轉移 (體積50微升）入96槽分析盤中。將〔1251〕-CGRP ( 艾默森生物科技（Amersham Biosciences))在分析緩衝液中稀釋成60PM，並在各槽中加入50微升。將SHMC 小九解凍，在帶有新鮮之哺乳動物蛋白酶抑制劑混合物（史格馬）的分析緩衝液中稀釋，並再度均化。將1 〇〇微升 -168- (165) (165)200533398 之SK-N-MC均質物（5微克/槽）加入其中。然後，將分析盤在室温培育2小時。加入過量之冷淸洗緩衝液（2 0 ηι Μ T r i s - C1 p Η 7 · 5，0 · 1 % B S A )來終止分析，再立即在預先浸泡在〇·5%ΡΕΙ中的玻璃纖維過濾器（瓦特曼（ whatman) GF/B)中過濾。以ΙμΜβ-CGRP來定義非-特異性結合°利用Ύ或閃爍計數器來測定蛋白質結合放射活性。IC5。之疋義爲取代50%放射配體所需之本發明化合物的濃度。實例 1-15 , 対人類CGRP受體之結合親和力各小於 1 η Μ 〇

-169-

Claims

200533398 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種根據式（I )之化合物 0 D

或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物其中 V 爲-N ( R1 ) ( R2 )或 OR4 ; R4爲H、C,-6烷基、Cw鹵烷基或（Cl_4伸院基）g-iR4 爲C3.7環烷基、苯基、金剛基、喂啶基、氮雜二環〔2.2.1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二哼茂烷基、噻吩基、四氫噻

吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、nf η坐基、異哼唑基、噻唑基、異噻唑基、啤二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、二哄基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代啤碎 Ί入馬ill田啉基，或二鸣茂烷基；且隨意地被]研a , =2個選自如下群體之相同或相異的取代其 ^甘基所取代··鹵基、氰基、C】·4 烷基、C , ^ μ齒院基、Cl 4烷氧基、羥基' -170 - 200533398 (2) 胺基、C3.7環烷基、Cb3烷胺基、Cl-3二烷胺基、（C!.3烷基）0-2脲基、苯基和苄基；且 V隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲R4之環構造的一員， R1和R2各自獨立地爲L1，其中L1係選自如下群體：

Η、Ch6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-Cm伸烷基-胺基（Cy烷基）2、C3-7環烷基、苯基、吖丁啶基、金剛基、四氫呋喃基、呋喃基、二鳄茂烷基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基吡咯D定基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡口坐基、啦n坐啉基、吡π坐π定基、nf哩基、異nf卩坐基、噻唑基、異噻唑基、噚二唑基、噻二唑基、三吡畊基、嗒啡唑基、吡喃基、吡啶基、U密U定基

基、三哄基、六氫吡啶基六氫吡哄基、嗎福啉基、硫代嗎福琳基，和二嘴茂产基 R1和R2各自隨意且獨立地被i或 ;且 2個選自如下取代：鹵基、 v C ! .4垸氧基 Cl -3烷胺基、 ^2脲基、苯基群體之相同或相異的取代^ 氰基、Cl·4烷基、ClM鹵烷、經基、胺基、Cy環烷基 Cl·3二院胺基、（C】.3烷基：和苄基； 1或2個羰基，其中 R】和R2之雜環的~ R1和R2隨意且獨立地含有該羰基之碳原子爲 -171 ^ 200533398 (3) 員；其中L1隨意且獨立地被L2從其所連接之氮打斷，其中L2獨立地爲C!-3伸烷基或C】_3亞烷基；或者 Ri和R2與其所連接之氮一起形成X，

其中X爲吖丁啶基、吡咯基、毗咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、六氫吡哄基、六氫吡啶基、嗎福啉基，或硫代嗎福啉基；其中X隨意地被Y所取代，其中

Y爲二Df茂烷基、Cb9烷基、C2.9烯基、C2_9 炔基、Cm烷胺基、Cb4二烷胺基、Cb4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、毗唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吖庚因基、二吖庚因基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並咪唑酮基、六氫吡畊基、六氬Rtt π定基、嗎福啉基、苯並噻π坐基、苯並異噻唑基，或硫代嗎福啉基；且其中X和Υ 隨意地被Ζ中斷，其中 Ζ 爲-NHC(0)0-、-NHC(0)NH-、 NC(0)NH2、-NH-、-Ci.3 伸烷基、 -Ci_3 伸烷基-NHC(O) 0-Cb3 伸烷 -172 - 200533398 (4) 基；且隨意且獨立地被1或2個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：鹵基、Cm 烷基、胺基、Cb3烷胺基、-Cm伸烷基-胺基（C10烷基）2、（ C!.3 垸基）G-2脈基、苯基和卞基；

X和Y隨意且獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲含有X和Y之雜環的一員；其先決條件爲若X被Y所取代，且若 X和Y不被Z中斷，貝ij X和Y隨意地共有一個碳原子，並一起形成一螺環部分； Q爲Q’或Q” ；其中 Q’爲（Sy ) SR3 ;且 Q”爲 NH(Sy)sR3, NHC(0)(Sy)sR3， NHC(0)0(Sy)sR3，NHC(0)NH(Sy)sR3， 0(Sy)sR3,（Sy)sNHR3,（Sy)NHC(0)sR3， (Sy)sNHC(0)0R3, (Sy)sNHC(0)NHR3 或 (Sy)sOR3 ；其中Sy爲Ch3伸烷基，或C卜3亞烷基， -173- 200533398 (5) 且s爲0或1 ; R3 爲 R3a 或 R3b 其中 R3a爲 (vi) 具有二個稠合環之雜環，該二個稠合環之各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至五個選自如下群體之相同或相異的 • 雜原子：〇、N和S，且該雜環隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該稠合環之一員； (vii) 含有一至三個選自如下群體之相同或相異的雜原子的4至6員雜環：Ο、N和 S，其隨意地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員 • ( Viii ) C3-7 環烷基； (ix)咔唑基、莽基、苯基、-0 -苯基、 -O-C!^伸烷基-苯基，或萘基；或者 (X) Cb8 烷基、C2.7 烯基、-C(0) R3’、 CHC ( 0 ) 0-R3·、CH(CH3)C(0)0-R3·、 -C ( 0 ) 0-R3’，或 C2_7 炔基；且其中R3 a隨意地被1至3個選自如下群體之相同或相異的取代基所取代：苄基、苯基 -174- 200533398 (6) 、-Ο-苯基、-0-C】_3伸烷苯基、C^.3伸烷基-OC ( 0)-苯基、氰基、胺基、硝基、鹵基、Ci-6院基、Ci-3 — -二-二-鹵院基、Ci-3 —-二-二-鹵院氧基，（Ci_3院基）1·2 胺、-〇R3’，-C(0)R3’，-C(0)0R3， -0-C(0)R3’，-N(R3’）2，-C(0)N(r3’）2，

-n(r3’）c(o)(r3’）25 -n(r3’）c(o)n(r3,)2， -N(R3’）C(0)0R3’，-0-C(0)N(R3’）2， -n(r3’）so2r3’5 -so2n(r3’）2 和-so2r3’ 9 R3'爲H或- Cb6烷基；其先決條件爲若R3am-C(0)R3’，

CHC(0)0-R3·，CH(CH3)C(0)0-R3’或 -C(0)0-R3’，貝丨J 該- C(0)R3’，CHC(0)0-R3’， CH(CH3)C(0)0-R3 或-C(0)0-Rr 爲未經取代的； R3b爲R3a，但非苯基、1-萘基、2-萘基、 1 , 2 5 3 5 4 -四氫-；!-萘基、1 Η -吲哚-3 -基、1-甲基-1Η-吲哚·3-基、1-甲醯基-1Η-吲哚-3-基、1·(1;1-二甲基乙氧羰基）-1Η-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、 2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1Η·吲唑-3 -基、1 -甲基-1 Η - D引唑-3 -基、苯並〔 b〕呋喃-3-基、苯並〔b〕噻吩-3-基、吡 -175- 200533398 (7) 啶基、D奎啉基，或異喹啉基；其隨意地在碳架上被選自如下群體之取代基所單-、二·或三取代：氟、氯，或溴原子，或支鏈型，或未分鏈之烷基團、C3_8環烷基團、苯烷基團、烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰烷基、羧烷基、烷氧羰基、羧基、二烷胺烷基 • 、二烷胺烷氧基、羥基、硝基、胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯基、苯甲醯胺基、苯甲醯甲胺基、甲基磺醯氧基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基、烷醯基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基-，或三氟甲磺醯基團； β 其中該取代基可爲相同或相異的，且上述之苯甲醯基、苯甲醯胺基和苯甲醯甲胺基團可依序另外在苯基部分中被氟、氯，或溴原子，或被烷基、三氟甲基、胺基或乙醯胺基團所取代； D爲0、NCN，或NS02C】.3烷基； A 爲 C、N、CH，或 COH ; m和η獨立地爲0、1或2 ; -176- 200533398 (8) 其先決條件爲若】 ϋ和 η爲〇，貝y a 不爲N ; 若】 η爲 2 ’貝ij n不爲 2 ;或者若】 1爲 2 ’貝ij m不爲 2 ， E 爲 N、CH 或 C ; P爲0或1 ; 若P爲1，則G、J和E —起形成Αχ或Ay ;

Ax爲一具有二個稠合環之稠合的雜環，該二個稠合之環的各個環中帶有5至7員，該雜環含有一至四個選自如下群體之相同或相異的雜原子：〇、N和S，且隨意地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該稠合之雑纟哀的一貝，

Ay爲一含有一至三個選自如下群體之雜原子的4至6員雜環：〇、N和S，且隨意地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子爲該4至6員雜環之一員；其中Ax和Ay隨意地被如下群體所取代： C^4烷基、Ci-4烷氧基、Cm鹵烷基、氰基、C3.7環烷基、苯基、鹵苯基.、鹵基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡啶基、嘧啶基、六氫吡啶基、六 -177- 200533398 (9) 氫吡畊基，或嗎福啉基；或者若P爲〇，如此，G和J各自連接A，則A爲C ，且G、J和A與該含有A之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中G、 J和A —起爲GJA'或GJAn ; 其中 GJA’爲Ax或Ay ;且 Φ GJA"爲 Ax 或 Ay ; 其先決條件爲 Ax不爲1，3-二氮雜-稠合之雜環 •，且 Ay不爲1，3-二氮雜-雜環；而其它先決條件爲若Q爲Q”，貝IJ R3爲R3a ;且若Q爲Q’，貝U • R3爲R3b ;或者 R3爲R3a，P爲〇，而G、J和A —起形成 GJA，，。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q’，且爲R3b 。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q’， R3爲R3a，且P爲〇，如此，G、J和A —起形成GJA”。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q’，且Q，爲 -178- 200533398 (10) (Sy ) SR3，且 S 爲 0。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q’，且Q’爲 (Sy ) SR3，Sy爲Cu伸烷基，且s爲1。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q’，且Q’爲 (Sy ) SR3，Sy爲伸甲基，且s爲1。 Φ 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中V爲-N ( R1 ) ( R2 )，且其中R1和R2與其所連接之氮一起形成X 其中X爲六氫吡啶基、六氫吡畊基，或嗎福啉基；其中X被Y所取代，其中Y爲二噚茂烷基、苯基、卩比d定基、六氫批哄基、六氫卩比π定基，或 Cm烷基；且其中X和Y隨意地共有一個碳原子，並一 • IS形成-螺環部分。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中V爲-N ( R1 ) ( R2)，且其中 R1和R2與其所連接之氮一起形成X，其中X爲六氫吡啶基、六氫吡畊基，或嗎福啉基其中X被Y所取代，其中Y爲二噚茂烷基、苯基、吡啶基、六氫吡畊基、六氫吡啶基，或C】_4烷基。 -179-

200533398 (11) 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X 被Z中斷。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R ，而R3a爲苯基、羥苯基、吖丁啶基、萘基、Cm C2_6烯基、C2_6炔基、二氫喹啉酮基、氫喹啉酮基基、二氫異喹啉酮基、氫異喹咐酮基、異曈啉基、唑啉酮基、氫喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喏啉氫喹喏啉酮基、喹喏啉基、苯並咪唑基、吲唑基、並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、苯並咪唑啉基、二噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯並噻唑基、二氫苯基、苯並三唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩苯並噻吩基、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基呋喃基、苯並二鸣茂烷基、二氫吲哚酮基、氫吲哚吲哚基、吲哄基、異吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、六氫吡啶基、三唑並、四氫吡唑並吡啶基、六氫吡哄基，或嗎福啉基；一種觀點之第一種實施態樣中的規定隨意地被取代 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，而R3b爲二氫苯並咪唑酮基、氫苯並咪唑酮基、唑啉基、二氫苯並噻唑酮基、氫苯並噻唑酮基、苯基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、二氫苯酮基、氫苯並呋喃酮基、1 Η - B引D坐-5 -基、苯並二和Υ未 3 爲 R32 院基、、[I奎啉二氫喹酮基、二氫苯氫苯並並哼唑酮基、、苯並酮基、吡唑基、吡咯吡啶基嘧Π定基其依第〇 1 爲 R3b 苯並咪並噻唑並呋喃茂院基 -180- 200533398 (12) 、一氫本並卩亏唑基、本並二D坐基、二氫吲哚酮基、氫吲哚酮基、η引D井基、異D引噪基、！]引噪琳基、_ D坐基、赃嗤琳基、卩比卩坐旋基、呋喃基，基、卩比咯琳基、批咯陡基、咪卩坐啉S、咪卩坐陡基、嘌啥基、味卩坐基，基、六娜定基、六氫吡畊基，或嗎福啉g ;其依第—種觀點之第一種實施態樣中之規定隨意地被取#。

12·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中❿和η各爲1 〇 1 3 .如申g靑專利範圍第1項之化合物，其中D爲〇。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲〇，如此’ G和J各自連接A ’則g、j和a與該含有a之系統的該環一起形成一螺環形環系，且其中G、J和A —起形成一選自如下群體之雜環：咪哗啉酮基、咪D坐陡酮基、二氫D奎啉酮基、氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喏啉酮基、二氫苯並Df畊基、氫苯並口等哄基、二氫苯並鳄哄酮基、二氫苯並咪π坐酮基、二氫苯並味1^坐基' 一氯苯並嚷哗嗣基、二氨苯並噻D坐基、二氨苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氫吲哚酮基、吲哚啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基，和嗎福啉基；其中該雜環隨意地被如下群體所取代：C ! 烷基、C】“烷氧基、Cw鹵烷基、氰基、C3.7環烷基、苯基、鹵苯基 '呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡啶基、嘧 -181 - 200533398 (13) 啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基，或嗎福啉基。

15. 3- (7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-1-酮基-1-(4-(六氫批Π定-I-基）六氣卩比Π疋·卜基）丙-2-基4- ( 1，2· 一氣-2 -嗣基哇唑啉-3 ( 4H )-基）六氫吡啶-1-羧酸酯；（R ) -3- ( 7_ 甲基-1 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫毗啶-1 -基）六氫吡啶-1-基）丙-2-基4- ( 2-酮基-1，2-二氫-D奎唑啉-3 ( 4Η )-基）六氫吡啶-1 -羧酸酯；（R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η-吲口坐-5-基）-1-酬基-1- ( 4- ( /、氣卩比卩疋-1-基）六氣卩比卩疋-1-基 )丙-2-基4· (8·氟-2-酮基-1，2-二氫喹唑啉-3 (4Η)-基）六氫吡啶-1-羧酸酯；（R) -3- ( 7-甲基-1Η·吲唑-5-基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-1 ·基）丙-2 ·基 4- ( 2-酮基-1，2-二氫D奎啉-3-基）六氫吡啶·1-羧酸酯；（ R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η - D引唑-5 -基）-1 ·酮基-1 - ( 4 -(六氫吡 H定-1-基）六氣卩比卩疋-1-基）丙-2-基4- ( 2 -酬基-4-本基-2,3_ 二氫咪唑-1_基）六氫吡啶-1-羧酸酯；（R ) -3- ( 7 -甲基-1H -卩引口坐-5-基）-1-嗣基-1- ( 4-(六氣啦B疋-1-基）六氣口比B定-1-基）丙-2-基4 -經基-4- ( 2-酬基-1，2 - 一氣D奎琳-3-基 )六氫吡啶-1-羧酸酯；（R) -3- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基 )-〗-酬基4-(六氣卩比卩疋-1-基）六氣卩比卩定-1-基）丙- 2-基4- ( 7-氟-2-酮基-1,2-二氫D奎唑啉-3 ( 4H )-基）六氫吡啶-1-羧酸酯；（R)-卜（4- ( 5,6-二氫吡啶-1 ( 2H)-基 )六氨0比卩疋-1-基）-3-(7-甲基-11'1-0弓丨卩坐-5-基）-1-嗣基丙-2-基4- ( 2-酮基-1,2-二氫喧啉-3-基）六氫吡啶-1-羧酸酯； (R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 H-口引唑-5 -基）· 1 -酮基-1 - ( 9 -甲 -182- 200533398 (14) 基-3,9 -二氮雜-螺〔5,5〕十一烷-3·基）丙-2-基4- (2-酮基-1，2 -二氫卩奎啉-3 -基）六氫吡啶-羧酸酯；（R ) · 3 -( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 ·基）-1 -酮基-1 ·(六氫吡啶-^基）丙-2 · 基4- ( 2·酮基-1,2-二氫D奎啉-3-基）六氫吡啶_；[ •羧酸酯； (R) -1- ( 4 -環己基六氫U比D井-1-基）-3- ( 7 -甲基·1Η·Β引 13坐-5-基）-1 ‘酮基丙-2-基4- ( 2 -酮基-1,2 -二氫D奎啉-3-基）六氫吡啶-1 -羧酸酯；（R ) -1 · ( 4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊-1-基）-3-(7-甲基-111-吲唑-5-基）-1-酮基丙-2-基4-(2 -酮基-1，2 -二氫D奎啉-3 -基）六氫吡啶-1 ·羧酸酯；（r )-3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基）、1 -酮基-1 - ( 4 -(吡啶-4 -基 ) 六氫吡畊-1 -基）丙· 2 -基4 - ( 2 -酮基-1，2 -二氫D奎啉-3 -基）六氫吡啶-1-羧酸酯；（士）- 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5· 基）· 1 -酮基-1- ( 4 -(六氫吡啶-1 ·基）六氫吡啶-；[·基）丙· 2 -基4 - ( 2 -酮基-1 , 2 -二氫D奎啉-3 ·基）六氫吡Β定-1 -羧酸酯；或（R ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基）-1 -酮基-1 - ( 4 -(六氫吡啶-1 -基）六氫吡啶-1 ·基）丙-2 -基4 - ( 8 -氟-2 -酮基-1，2 -二氫喹啉-3 ·基）六氫吡啶-1 -羧酸酯，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。 1 6· —種用以於哺乳類中治療偏頭痛之藥學組成物，其含有一如申請專利範圍第1項之化合物。 1 7 .如申請專利範圍第1項的化合物在用於製造可在哺乳類中治療偏頭痛之藥物上的用途。 -183- 200533398 七圖明 >說單 :簡號為符圖件表元代之定圖指表 :案代圖本本表、、代定一二指CC 第八