KR20070007857A

KR20070007857A - 편두통 치료를 위한 헤테로시클릭 ｃｇｒｐ 길항제

Info

Publication number: KR20070007857A
Application number: KR1020067022467A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 피. 디그넌; 시아오준 한; 진 엠. 듀보우칙; 존 이. 마코어
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2004-03-29
Filing date: 2005-03-28
Publication date: 2007-01-16
Also published as: US7772244B2; WO2005095383A1; AU2005228881A1; NO20064888L; CA2562039A1; AR048343A1; PE20060286A1; JP2007530701A; CN1972929A; TW200533398A; ZA200608037B; BRPI0509341A; IL178291A0; EP1730137A1; RU2006138195A; US20050215576A1

Abstract

본 발명은 칼시토닌 유전자-연관 펩티드 수용체 ("CGRP-수용체")의 길항제로서의 하기 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 동정하는 방법, 이를 이용한 치료 방법, 및 이들의 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환성 쇼크, 폐경기 연관 홍조, 천식과 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)과 같은 기도 염증 질환 및 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 기타 증상의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

칼시토닌 유전자-연관 펩티드 수용체, CGRP, CGRP 길항제, 편두통, 신경성 혈관확장.

Description

편두통 치료를 위한 헤테로시클릭 ＣＧＲＰ 길항제{HETEROCYCLIC CGRP ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE}

본 발명은 칼시토닌 유전자-연관 펩티드 수용체 ("CGRP-수용체")의 신규한 길항제 소분자, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 동정하는 방법, 이를 이용한 치료 방법, 및 이들의 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발성 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환성 쇼크, 폐경기 연관 홍조, 천식과 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)과 같은 기도 염증 질환 및 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 기타 증상의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

칼시토닌 유전자-연관 펩티드 (CGRP)는 1982년(Amara, S. G. et al, Science 1982, 298, 240-244)에 처음 확인된 아미노산 37개의 천연 펩티드이다. 래트와 인간에서 각각 1개 및 3개의 아미노산이 다른 두 가지 형태의 펩티드 (αCGRP 및 βCGRP)가 발현된다. 상기 펩티드는 말초 (PNS) 및 중추 신경계 (CNS) 양쪽 모두에 널리 분포하고 주로 감각 신경 및 중추 뉴런에 편재하며, 혈관 확장을 비롯한 다수의 생물학적 효과를 나타낸다.

CGRP는 세포로부터 방출되면 특정 세포 표면 G 단백질-커플링된 수용체에 결합하여 주로 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 그 생물학적 기능을 한다(Poyner, D. R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, NeurosciLett 1990, 119, 195-8). CGRP 수용체의 CGRP1 및 CGRP2 두 종류는 펩티드 단편 CGRP(8-37)의 길항 특성 및 CGRP의 직쇄 유사체가 CGRP2 수용체를 활성화하는 능력에 기초하여 제안되었다(Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 21, 432-438). 그러나, CGRP2 수용체에 대한 분자적 증거가 존재하지 않았다 (Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53). CGRP1 수용체는 (i) 7회 막통과성 칼시토닌 수용체-유사 수용체 (CRLR); (ii) 단일 막통과성 수용체 활성 조절 단백질 1형 (RAMP1); 및 (iii) 세포내 수용체 성분 단백질 (RCP)의 세 가지 구성 성분을 가진다 (Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1은 CRLR를 세포막으로 운반하고 리간드를 CGRP-수용체에 결합시키기 위하여 필요하다 (McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339). RCP는 신호 전달에 필요하다 (Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). 다른 종보다 인간 수용체의 길항 작용에서 보다 큰 친화성이 나타나는 등 소분자 길항제가 CGRP-수용체에 결합하는 것에 종 특이적 차이가 존재한다는 것이 알려져 있다 (Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53). RAMP1의 아미노산 서열이 종 선택성을 결정하며, 특히 아미노산 잔기 Trp74가 인간 수용체의 발현형을 결정한다 (Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8).

수용체 수준에서 CGRP에 대한 억제제가, CGRP 수용체가 과다하게 활성화된 생리병리학적 증상에 있어 유용하다고 알려졌다. 이러한 증상으로서 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발성 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환성 쇼크, 폐 경기 홍조 및 천식을 포함한다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 원인으로 알려졌다 (Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 55, 167- 178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). 편두통이 발생하는 동안 혈청 중 CGRP 수준이 상승하며 (Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990;28:183-7), 편두통 치료용 약물로의 치료는 두통을 완화시킴과 동시에 CGRP 수준을 정상 수준으로 회복시켰다 (Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15: 384-90). 편두통 환자는 대조군에 비해 상승된 CGRP 기저 수준을 나타낸다 (Ashina M, et al., Pain. 2000;86(1-2):133-8.2000). 정맥내로 CGRP를 주입하면 편두통 환자에서 두통이 지속되었다 (Lassen LH, et al. Cephalalgia. 2002 Feb;22(1):54-61). 개와 래트에 대한 예비임상 연구에서 펩티드 길항제 CGRP(8-37)를 이용한 전신성 CGRP 봉쇄가 안정적인 전신성 혈류역학 또는 국소적 혈류를 개선하지 않는 것으로 보고되었다(Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택적 5-HT_1B _/1D 아고니스트 '트립탄' (예를 들어, 수마트립탄)과 연관된 활발한 심장혈관계 혈관의 수축 가능성을 피하는, 신규한 편두통 치료제를 제공할 수 있다.

문헌에서 알려진 다양한 생체내 편두통 모델이 있고, 문헌[De Vries, P. et al, Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74]를 참조할 수 있다. 몇몇 문헌에서, 삼차신경절을 전기적으로 자극하여, 신경전달하는 두개내 혈관의 확장을 측정한다 (예를 들어, Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24). 안면 동맥도 두개내 신경에 의해 자극되기 때문에, 다른 모델에서는 전기적 두개내 활성화에 의해 유도되는 안면 혈류에 있어서의 변화를 연구하였다 (예를 들어, Escort et al. Brain Res 1995 669:93). 대안적으로, 다른 말초 신경 (예를 들어, 두렁신경) 및 혈관상 (예를 들어, 복강 혈류)도 연구하였다 (예를 들어, Escort et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6;). 모든 모델에서 첫 일곱 개의 잔기가 없는 펩티드 단편인 펩티드 길항제 CGPR(8-37)를 이용한 예비처리에 의하여, 또는 소분자 CGRP-수용체 길항제에 의하여 봉쇄되는 것으로 나타났다. 몇몇 경우에는, 외인성 CGRP를 자극제로서 사용하였다. 그러나, 이들 모델은 모두 침습성 말기성 과정(terminal procedure)이고, 어느 것도 CGRP-수용체 길항제의 사후적 처리를 이용하여 임상적으로 중요한, 동맥 확장의 확립된 증가 또는 혈류 증가를 되돌리는 비진행적 효과를 보이지 못하였다. 문헌[Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24, and Williamson et al. Cephalalgia. 1997 17:525-31]에서는, 두개골을 드릴로 얇게하여 두개내 경질막 동맥을 가시화하는 폐쇄형 뇌 창을 만드는 것을 포함하는, 말기성 '생체적' 과정을 사용하여 소듐 펜토바르브로 마취된 래트에서 특히 정맥내 CGRP를 자극제로 사용하여 두개내 경질막 동맥 지름을 증가시켰다. 효과는 정맥내 CGRP(8-37)에 의한 예비처리로 봉쇄되었다. 문헌[Escort et al. Brain Res 1995 669:93]에서는, 뇌근육 폐색, 기관내 삽관 및 인공 환기를 포함하는 말기 치료법을 사용하여 소듐 펜토바르브로 마취된 래트에서, 특히 래트 두개골을 드릴로 뚫어 뇌 전극을 사용하여 삼차신경절을 전기적으로 자극한 뒤, 레이저 도플러 안면 혈류를 측정하였다. 효과는 CGRP(8-37)를 이용한 예비처리에 의해 봉쇄되었다. 문헌 [Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6]에서는, 특히 CGRP를 진피내에 자극제로 주입하여, 마취 및 약물 전달을 위해 목 정맥에 삽관한 소듐 펜토바르브로 마취된 래트의 복부 피부에서의 혈류를 증가시켰다. 효과는 CGRP(8-37)를 이용한 예비처리에 의해 감쇄되었다. 문헌[Chu et al. Neurosci Lett 2001 310, 169-72]에서는 래트에서 특히 진피내 CGRP를 자극제로 사용하고, 목 정맥에 삽관하고 소듐 펜토바르브로 마취하는 말기 치료법에서 래트의 등 피부 혈류의 레이저 도플러 변화를 측정하였으며, 이러한 효과는 피하 이식된 삼투압 펌프로부터 CGRP(8-37)의 연속적 방출에 의한 예비처리로 감쇄되었다. 문헌[Hall et al Br J Pharmacol 1995 114, 592-7 and Hall et al Br J Pharmacol 1999 126, 280-4]에서는 특히 CGRP를 국소적으로 투여하여 햄스터 뺨 주머니 세동맥 지름을 증가시켰고, 진피내 CGRP 주입에 의해 마취 및 약물 전달을 위해 목 정맥에 삽관한 소듐 펜토바르브로 마취된 래트 등 피부에서의 혈류를 증가시켰다. 효과는 CGRP(8-37)를 이용한 예비처리에 의해 봉쇄되었다. 문헌[Doods et al. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3]에서는 특히 소듐 펜토바르비탈로 마취한 영장류의 뇌근육 폐색 및 인공 환기를 포함하는 침습성 말기 치료법에서, 마르모셋(marmoset; 신규한 원숭이 일종)의 두개골을 드릴로 뚫고, 뇌 전극을 사용하여 삼차신경절을 전기적으로 자극한 뒤 안면 혈류를 측정하였다. 혈류의 증가는 소분자 CGRP 길항제를 이용한 예비처리에 의해 봉쇄되었다. WO 03/272252인 "인간화된 칼시토닌 유전자-연관 펩티드 수용체를 코딩하는 분리된 DNA 분자, 관련된 비-인간 트랜스제닉 동물 및 검정법"도 참조할 수 있다. 따라서, 특히 외인성 CGRP-유도된 안면 혈류 변화를 측 정하는 영장류에서의 비침습성 생존 모델인, 이소플루란으로 자발적 호흡마취되어 이후 다시 회복한 마르모셋에서 펩티드 및 작은 분자 CGRP 길항제의 예비 및 사후처리 효과를 보여주는 본 발명의 방법은 매우 유리하다.

최근, 다수의 비-펩티드성 작은 분자 CGRP-수용체 길항제도 보고되었다. WO 97/09046 및 대응출원은 CGRP-수용체의 리간드, 특히 길항제인 퀴닌 및 퀴니딘 연관 화합물을 대표적으로 개시한다. WO 98/09630 및 WO 98/56779과 대응출원은 CGRP-수용체 길항제로서 다양하게 치환된 니트로벤즈아미드 화합물을 대표적으로 개시한다. WO 01/32649, WO 01/49676 및 WO 01/32648과 대응출원은 CGRP-수용체 길항제로서 일련의 4-옥소부탄아미드, 및 연관된 시클로프로판 유도체를 대표적으로 개시한다. WO 00/18764, WO 98/11128 및 WO 00/55154와 대응출원은 CGRP-수용체 길항제로서 벤즈이미다졸리닐 피페리딘을 대표적으로 개시한다. CGRP에 연관되지 않은 일련의 소마토스타틴 길항제가 WO 99/52875 및 WO 01/25228과 대응출원에 개시되었다. 또한, US 6,344,449, US 6,313,097, US 6,521,609, US 6,552,043, US 20030181462, US 20030191068 및 WO 03/076432와 관련 출원도 참조할 수 있다. 따라서, 신경성 염증, 편두통 및 기타 장애의 치료에 효과적인 신규한 CGRP-수용체 길항제가 매우 유리하다.

<발명의 요약>

본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물이 제공된다.

상기 식에서, V는 -N(R¹)(R²) 또는 OR⁴이고;

여기서, R⁴는 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₄할로알킬 또는 (C₁ _- ₄알킬렌)_0-1R^4'이고;

R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며; R^4'는 임의로는 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^4'는 임의로는 카르보닐의 탄소 원자 가 R^4'의 고리 구조의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, -C_1-6알킬렌-아미노(C_1-3알킬)₂, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹이고;

R¹ 및 R²는 임의로는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C_1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C₁ _- ₃알킬)_0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R¹ 및 R²는 임의로는 독립적으로 카르보닐의 탄소 원자가 R¹ 및 R²를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; L¹은 임의로는 독립적으로 그것이 결합되어 있는 질소 원자와의 사이에서 L²에 의해 단속되며, 여기서 L²는 C₁ _- ₃알킬렌 또는 C_1-3알킬리덴이거나; 또는

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 임의로는 디옥솔라닐, C₁ _- ₉알킬, C₂ _- ₉알케닐, C₂ _- ₉알키닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, C₁ _- ₄알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노인 Y로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH₂, -NH-, -C₁ _- ₃알킬렌- 또는 -C₁ _- ₃알케닐렌-NHC(O)O-C₁ _- ₃알킬렌-인 Z로 단속되며; 임의로는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 아미노, C₁ _- ₃알킬아미노, -C₁ _- ₆알킬렌- 아미노(C_1-3알킬)₂, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 독립적으로 카르보닐의 탄소 원자가 X 및 Y를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며;

X가 Y로 치환되고 X 및 Y가 Z로 단속되지 않는 경우, X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하고;

Q는 Q' 또는 Q"이고; 여기서, Q'은 (S^y)_sR³이고; Q"은 NH(S^y)_sR³, NHC(O)(S^y)_sR³, NHC(O)O(S^y)_sR³, NHC(O)NH(S^y)_sR³, O(S^y)_sR³, (S^y)_sNHR³, (S^y)_sNHC(O)R³, (S^y)_sNHC(O)OR³, (S^y)_sNHC(O)NHR³ 또는 (S^y)_sOR³이며; 이때, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌 또는 C_1-3알킬리덴이고, s는 0 또는 1이며;

R³은 R^3a 또는 R^3b이고;

여기서, R³은 (i) 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합된 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클;

(ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클;

(iii) C₃ _- ₇시클로알킬;

(iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₄알킬렌-페닐, 또는 나프틸; 또는

(v) C₁ _- ₈알킬, C₂ _- ₇알케닐, -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3', C(O)O-R^3' 또는 C₂ _- ₇알키닐이고; 여기서, R^3a는 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C_1-3알킬렌페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂,-N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -O- C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', -SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^3'는 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이며; R^3a가 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3' 또는 -C(O)O-R^3'인 경우, 상기 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3' 또는 -C(O)O-R^3'는 비치환된 것이며;

R^3b는 R^3a이지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 아니며; 임의로는 탄소 골격에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, C_3-8-시클로알킬기, 페닐알킬기, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸술포닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐- 또는 트리플루오로메틸술포닐 기로 단일-, 이- 또는 삼치환되며; 여기서, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 언급한 벤조일, 벤조일아미노- 및 벤조일메틸아미노기는 다시 페닐 잔기에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노기로 추가로 치환될 수 있고;

D는 O, NCN 또는 NSO₂C₁ _- ₃알킬이고;

A는 C, N, CH 또는 COH이고;

m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

이때, m과 n이 0인 경우 A는 N이 아니고, m이 2이면 n은 2가 아니고, n이 2이면 m은 2가 아니며;

E는 N, CH 또는 C이고;

p는 0 또는 1이고;

이때, p가 1인 경우 G, J 및 E가 함께 A^x 또는 A^y를 형성하며;

A^x는 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 융합된 헤테로시클의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하는, 융합된 헤테로시클이며;

A^y는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클이고;

이때, A^x 및 A^y는 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되며;

p가 0이어서, G 및 J가 각각 A에 결합되는 경우, A는 C이고, G, J 및 A가 함 께 스피로시클릭 고리계를 형성하며, 상기 계의 상기 고리들은 A를 함유하고, G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"이고;

이때, GJA'는 A^x 또는 A^y이고;

GJA"는 A^x 또는 A^y이며; 단, A^x가 1,3-디아자-융합된 헤테로시클이 아니고, A^y는 1,3-디아자-헤테로시클이 아니며; Q가 Q"인 경우, R³은 R^3a이며; Q가 Q'인 경우, R³은 R^3b이거나, 또는 R³은 R^3a이고, p는 0이며, G, J 및 A는 함께 GJA"을 형성한다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 R³은 R^3b인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 R³은 R^3a이며, p는 0이어서, G, J 및 A가 함께 GJA"를 형성하는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고 s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고 S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고 S^y는 메틸렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고 S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고, s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고 Q'은 (S^y)_sR³이 고, S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NH(S^y)_sR³인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NH(S^y)_sR³이고, s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NH(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NH(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)(S^y)_sR³인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)(S^y)_sR³이고, s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)O(S^y)_sR³인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)O(S^y)_sR³이고, s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)O(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)O(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)NH(S^y)_sR³인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)NH(S^y)_sR³이고 s는 0인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)NH(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고 Q"은 NHC(O)NH(S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬리덴이고, s는 1인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, V는 OR⁴인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, V는 OR⁴이고, R⁴는 C₁ _- ₆알킬인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, V는 -N(R¹)(R²)인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면,

V는 -N(R¹)(R²) 또는 OR⁴이고;

R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며; R^4'는 임의로는 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알 킬, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^4'는 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 R^4'의 고리 구조의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬렌-아미노(C_1-3알킬)₂, C_3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹이고;

R¹ 및 R²는 임의로는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C_1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C_1-3알킬)_0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R¹ 및 R²는 임의로는 각각 독립적으로 카르 보닐의 탄소 원자가 R¹ 및 R²를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; L¹은 임의로는 그것이 결합되어 있는 질소 원자와의 사이에서 L²에 의해 단속되며, 여기서 L²는 C₁ _- ₃알킬렌이거나; 또는

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자에 함께 결합하여, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 임의로는 디옥솔라닐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, C_1-4알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노인 Y로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH₂, -NH-, -C₁ _- ₃알킬렌- 또는 -C₁ _- ₃알킬렌-NHC(O)O-C₁ _- ₃알킬렌-인 Z로 단속되며; 임의로는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 아미노, C₁ _- ₃알킬아미노, -C₁ _- ₆알킬렌- 아미노(C_1-3알킬)₂, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상 이한 치환체로 치환되며;

X가 Y로 치환되는 경우 X 및 Y가 Z로 단속되지 않으면, X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R⁴는 H, C₁ _- ₆알킬, C_1-4할로알킬 또는 (C₁ _- ₄알킬렌)_0-1R^4'이고; R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며; R^4'는 임의로는 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 본 발명의 제1 국면 의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R⁴는 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₄할로알킬 또는 (C₁ _- ₄알킬렌)_0-1R^4'이고; R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R⁴는 H, C₁ _- ₆알킬 또는 (C₁ _- ₄알킬렌)_0-1R^4'이고; R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, V는 -N(R¹)(R²)이고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬렌-아미노(C_1-3알킬)₂, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라 닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹이거나; 또는

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 디옥솔라닐, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노인 Y로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹이거나; 또는

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐 또는 모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 디옥솔라닐, C₁ _- ₄알킬 또는 피페리디닐인 Y로 치환되며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 디옥솔라닐, 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 C₁ _- ₄알킬인 Y로 치환되며;

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐인 X를 형성하고;

X는 피페리디닐인 Y로 치환되는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 C₁ _- ₄알킬인 Y로 치환되는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

X는 디옥솔라닐인 Y로 치환되는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, X 및 Y가 Z로 단속되지 않는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, X 및 Y가 Z로 단속되지 않고; X 및 Y가 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지며, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 각 고리가 5 내지 7원 인 2개의 융합된 고리를 가지며, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합된 고리의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지며, R^3a가 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₃알킬페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂, - N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -0-C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', - SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'(여기서, R^3'은 H 또는 -C₁ _- ₆알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고; O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합된 고리의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6원의 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원의 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐기를 함유하며, R^3a가 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₃알킬페닐, -C_1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂, -N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -0-C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', - SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'(여기서, R^3'은 H 또는 -C₁ _- ₆알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 4 내지 6원의 헤테로시클인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 C₃ _- ₇시클로알킬인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 C₃ _- ₇시클로알킬이고, 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₃알킬페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, C_1-6알콕시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂, -N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -0-C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', - SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'(여기서, R^3'은 H 또는 -C₁ _- ₆알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 카르바졸릴, 플루오레 닐, 페닐, -O- 페닐, -O-C₁ _- ₄알킬렌-페닐 또는 나프틸인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O- 페닐, -O-C₁ _- ₄알킬렌-페닐 또는 나프틸이고, 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₃알킬페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C_1-3모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂, -N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -0-C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', - SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'(여기서, R^3'은 H 또는 -C₁ _- ₆알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 C₁ _- ₈알킬, C₂ _- ₇알케닐, -C(O)R^3', -C(O)O-R^3' 또는 C₂ _- ₇알키닐인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R^3a가 C_1-8알킬, C_2-7알케닐, -C(O)R^3', -C(O)O-R^3' 또는 C₂ _- ₇알키닐이고; 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C_1-3알킬페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C_1-3모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂, -N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -0-C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', - SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'(여기서, R^3'은 H 또는 -C₁ _- ₆알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^3a가 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3'또는 -C(O)O-R^3'인 경우, 상기 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3'또는 -C(O)O-R^3'는 비치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a이고, R^3a는 페닐, 히드록시페닐, 아제티디닐, 나프틸, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 디히드로퀴놀리 노닐, 히드로퀴놀리노닐, 퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a이고, R^3a는 페닐, 나프틸, 인다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 테트라히드로피라졸로피리디닐이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것 인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a이고, R^3a는 디히드로 벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐 또는 인다졸릴이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a이고, R^3a는 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 할로니트로페닐, 할로피리미디닐, 할로푸리닐, C₁ _- ₃알킬-니트로아미노피리미닐, 트리아졸로피리미디닐, 피리딜, 인다졸릴, 페닐 또는 벤즈디옥솔라닐이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3a이고, R^3a는 나프틸, 페닐-O- 페닐 또는 티에닐이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b인 본 발명의 제1 국 면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는

1H-인돌-5-일,

1H-인다졸-5-일,

1H-벤조트리아졸-5-일,

1,3-디히드로-인돌-2-온-5-일,

3H-벤조옥사졸-2-온-6-일,

1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-5-일,

1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-6-일,

3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일,

1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온-6-일,

3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일,

3-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일, 또는

4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일

인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다. (상기 식에서, T^y는 H, C₁ _- ₄알킬, F, Cl, Br 또는 니트릴이다.)

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 아제티디닐, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸-5-일, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로 닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 1H-인다졸-5-일, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 아제티디 닐, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸-5-일, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 아제티디닐, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 1H-인다졸-5-일, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같 이 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐 또는 카르바졸릴이고; 임의로는 제1 국면의 제1 실시태양에 제시한 바와 같이 치환되는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, R³이 R^3b이고, R^3b는 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 할로니트로페닐, 할로피리미디닐, 할로푸리닐, C₁ _- ₃알킬니트로아미노피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 피리딜, 1H-인다졸-5-일, 페닐 또는 벤즈디옥솔라닐인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고, 절대 R 배위를 가지는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q'이고, 절대 S 배위를 가지는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고, 절대 R 배위를 가지는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, Q는 Q"이고, 절대 S 배위를 가지는 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, m 및 n이 각각 1인 본 발명 의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, D가 O인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A가 C인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A가 CH인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A가 N인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, E가 N인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, E가 CH인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, E가 C인 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같이 CGRP 결합 IC₅₀이 10 nM 미만인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같 이 CGRP 결합 IC₅₀이 100 nM 미만인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같이 CGRP 결합 IC₅₀이 1000 nM 미만인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 1이고, G, J 및 E가 함께 A^x 또는 A^y를 형성하는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 1이고, G, J 및 E가 함께 A^x를 형성하는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 1이고, G, J 및 E가 함께 A^y를 형성하는, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^x가 각각 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지며, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 융합된 고리의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^x가 각각 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지며, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^x가 각각 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지며, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클이며, A^x가 페닐로 치환된 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^x가 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합된 헤테로시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^y가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^y가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로 시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^y가 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클이며, A^y가 페닐로 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, A^y가 본 명세서에 기재된 바와 같은 4 내지 6원 헤테로시클인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"를 이루는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA'를 이루는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형 성하며, G, J 및 A는 함께 GJA"를 이루는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA'를 이루며, GJA'는 A^x인 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA'를 이루며, GJA'는 A^y인 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA"를 이루며, GJA"는 A^x인 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 GJA"를 이루며, GJA"는 A^y인 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤족사지닐, 히드로벤족사지닐, 디히드로벤족사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하며, 상기 헤테로시클은 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C_3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤족사지닐, 히드로벤족사지닐, 디히드로벤족사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸 로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하며, 상기 헤테로시클은 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하며, 상기 헤테로시클은 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C_1-4알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤족사지닐, 히드로벤족사지닐, 디히드로벤족사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤족사지닐, 히드로벤족사지닐 및 디히드로벤족사지노닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제1 국면의 다른 실시태양에 따르면, p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께 A를 고리들에 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며, G, J 및 A는 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노 닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐 및 디히드로벤족사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것인, 본 발명의 제1 국면의 제1 실시태양에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 제2 국면의 다양한 실시태양에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 제3 국면의 다양한 실시태양에 따르면, 염증 (특히 신경성 염증), 두통 (특히 편두통), 통증, 열 손상, 순환성 쇼크, 당뇨병, 레이노(Reynaud) 증후군, 말초 동맥 기능저하, 거미막밑/두개강 출혈, 종양 성장, 폐경기 연관 홍조 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의한 CGRP 수용체의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 기타 증상의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 제4 국면의 다양한 실시태양에 따르면, (a) 장 점막층에서의 면역 조절, (b) 아나필락시스성 심장 손상에 대한 예방 효과, (c) 인터류킨-1b (IL-1b)에 의한 뼈 재흡수의 촉진 및 촉진 방해, (d) 척수 신경 내 NK1 수용체 발현 조절, 및 (e) 기도 염증 질환, 및 천식을 포함하는 만성 폐쇄 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. (a)에 관하여서는, 문헌[Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203]을; (b)에 관하 여서는, 문헌[Protective effects of Calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han- Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311]를; (c)에 관하여서는, 문헌[The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307]를, (d)에 관하여서는, 문헌[Calcitonin gene-related peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160]를, (e)에 관하여서는, 문헌[Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geria트리c Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt.1), L963-L970]를; (f)에 관하여서는, 문헌[Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus- Virchow, Department of Pedia트리c Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130]를, (g)에 관하여서는 문헌[Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218]를 참조할 수 있고, 상기 문헌 모두 참조로 본원에 포함된다.

본 발명의 제5 국면의 다양한 실시태양에 따르면, COX-2 억제제, NSAID, 아스피린, 아세트아미노펜, 트립탄, 에르고타민 및 카페인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제를 포함하는, 편두통 치료를 위한 본 발명의 화합물의 조합이 제공된다.

본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서에 개시된 2 이상의 실시태양 및(또는) 국면의 적절한 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양은 본 명세서에 개시된 2 이상의 실시태양 및(또는) 국면의 적절한 하위군 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양 및 국면은 하기에 제시하는 상세한 설명에 따라 명백할 것이다.

본 발명의 상세한 설명은 화학 결합의 법칙과 원리에 합당하게 해석되어야 한다. 예를 들어, 임의의 주어진 위치에서 치환체를 수용하기 위해서는 수소 원자가 제거되어야 할 수 있다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"은 1개 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 함유하는 환상 잔기를 포함하고, 상기 헤테로시클은 달리 명시되지 않는 한, 방향족 및 방향족이 아닌 것, 즉 "지환식"인 것을 포함한다.

본 명세서에서, 예를 들어, 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5,6-융합된 바이시클릭 계를 기술하는 "융합된 바이시클릭 계"는 지방족 및 지환식 계, 예를 들어, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 3H-인돌, 인돌린, 인다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함한다.

치환체가 총괄 명칭으로 명명되어 있는 경우, 그 군의 임의의 모든 종이 본 발명의 국면을 이룬다. 예를 들어, "피롤로닐"로 총칭으로 명명된 치환체 (카르보닐을 가지는 피롤인 "피롤론"의 라디칼)는 카르보닐이 질소에 인접한 피롤-2-오닐과 카르보닐과 질소 사이에 메틸렌이 낀 피롤-3-오닐을 포함한다.

유사하게, 달리 명시되지 않는 한 본 발명은 치환체의 임의의 모든 적절한 결합점에서 결합될 수 있는 치환체를 포함한다.

그러나, 본 발명의 범주에 포함되는 화합물은 화학적으로 안정된 것이므로, 즉 본 발명의 헤테로지환식 치환체는, 결합점이 역시 헤테로원자인 경우 상기 헤테로지환식 치환체의 헤테로 원자는 결합점에 대해 알파 위치가 되는 방식으로 부착되어서는 안된다는 사실도 이해하여야 한다.

다른 실시태양 또는 국면에 따른 실시태양 또는 국면은, 그것이 의존하는 실시태양 또는 국면과 다른 값을 가지는 변수 또는 전제만 기재할 것이다. 예를 들어, 종속 실시태양이 R²만 정의하는 경우, R²에 연관되지 않은 변수 및 전제는 종속 실시태양이 의존하는 실시태양의 것을 반영하여야 한다.

변수가 0의 값으로 매겨지는 경우, 상기 변수를 결합시키는 결합은 존재하지 않는다.

본 명세서에서, "알킬렌"은 2가 알칸, 즉 상기 알칸으로부터 2개의 수소 원자를 제거한 알칸 (상기 알칸이 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우, 상기 수소는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 제거됨), 예를 들어 -CH₂CH₂CH₂-를 의미한다.

본 명세서에서, "알킬리덴"은 상기 알칸에서 1개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 알칸, 예를 들어 하기 화학식의 기를 의미한다.

화학식 I에 나타낸 5,6원 융합 구조의 6원 고리에서 교대로 나타나는 이중 결합 표시는 상대적이며, 상기 고리의 비편재화된 π 오비탈 전자를 나타낸다는 것을 이해하여야 한다.

본 명세서에서, "아릴" 또는 "아르-"는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로아릴 및 헤테로지환식 모두를 포함한다.

본 명세서에서, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 또한 각각의 잔기 상에 치환될 수 있는 1종 이상의 동일하거나 상이한 할로겐도 의미한다.

달리 명시되지 않으면, 비환식 탄화수소, 예컨대 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다.

달리 명시하는 기재가 있지 않으면, 본 발명이 임의의 모든 가능한 입체이성질체, 기하이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 아노머 및 광학이성질체를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.

본 명세서에서, "Trp74"은 RAMP1 중 74번 잔기가 트립토판임을 의미한다 (Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8; 참조로 본원에 포함됨).

본 명세서에서 "편두통 치료적 화합물"은 CGRP-수용체 매개 혈관 확장을 되돌리거나 감쇄시킬 수 있는 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편 (변형 또는 비변형)을 포함한다 (예를 들어, CGRP-수용체 길항제).

본 명세서에서 "시험 화합물"은 CGRP-수용체 매개 혈관 확장을 되돌리거나 감쇄시킬 수 있는지 여부를 시험할 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편 (변형 또는 비변형)을 포함한다 (예를 들어, CGRP-수용체 길항제 후보물질).

본 명세서에서, "CGRP-수용체 아고니스트"는 CGRP-수용체 매개 혈관 확장을 유도할 수 있는 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편 (변형 또는 비변형), 특히 예를 들어, αCGRP 또는 βCGRP; 칼시토닌 가족의 다른 구성원, 예를 들어 아드레노메둘린; N-말단 CGRP 단편, 예를 들어, CGRP(1-12) CGRP(1-15) 및 CGRP(1-22); C-말단 아미드 (NH₂)형의 CGRP, 예를 들어, CGRP(1-8+NH₂), CGRP(1-13+NH₂) 또는 CGRP(1-14+NH₂); 및 비천연 CGRP 유도체, 예를 들어, Ala¹ 및 Cys² 사이에 슈도펩티드 결합을 함유하는 [Ala¹ ψ(CH₂NH)Cys²]hCGRP를 포함한다. 이와 관련하여서는, 참조로 본원에 포함되는 문헌[Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, MeIi A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10;l79(1 -2):217-9; Qing X, Wimalawansa SJ5 Keith 1M. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rat. Regul Pept. 2003 Jan 31;110(2):93-9; and Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov;251(2):718-25]를 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 예컨대 염산 및 황산과 같은 무기산 및 예컨대 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 말레산과 같은 유기산의 부가염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산기를 함유하는 경우, 산기는 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 염 및 나트륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 및 유기 염기를 가지는 염, 예컨대 트리에틸암모늄 염 및 아르기닌 염의 형태로 존재할 수 있다. 설하 제형의 경우, 사카린 염 또는 말레에이트 염이 특히 유리하다. 본 발명의 화합물은 수화되거나 수화되지 않을 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (각각 서방형 또는 속방형 제형을 포함함), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구투여형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에게 잘 알려진 모든 투여형으로 정맥내, 복막내, 피하 또는 근육내 투여될 수도 있다. 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 선택한 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기초로 선택한 제약적 담체와 함께 투여하는 것이 일반적이다. 본 발명의 화합물은 적절한 비내 비히클을 국소적으로 사용한 비내 투여형으로 투여하거나, 경피성 패치를 사용한 경피적 경로로도 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 경피적으로 투여할 때, 투여량은 투여 계획 전체에서 연속적일 것이다.

본 발명의 화합물에 대하여 투여량은 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg로 예상되지만, 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 계획은 각각의 경우에 전문가의 세심한 판단을 통하여, 환자의 나이, 체중 및 상태, 투여 경로 및 병증의 특성 및 정도를 고려하여 조심스럽게 조절하여야 한다. 양호한 의료 관행에 따라, 어떠한 악영향 및 역효과를 일으키지 않고, 이로운 효과를 발생시키는 농도 수준에서 상기 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.

합성법

본 발명의 화합물은 하기 제시한 반응식에 따라 합성할 수 있다. 하기 반응식에 제시된 변수는 달리 명시되지 않는 한 상기 화학식의 화합물에 대한 기재에 따라 정의된다. 본 발명의 화합물은 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응식을 당업자에게 알려진 방식으로 변형하여 본 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.

반응식 1. 화학식 I의 화합물의 합성

반응식 1에 도시한 합성은 적절한 히드록실 보호된 말단을 가진 α-히드록시 카르복실산인 화학식 II의 화합물로부터 출발한다. 통상의 히드록시 보호기 (PG)는 치환된 벤질기 및 트리알킬실릴기를 포함하며, 이들의 추가 및 제거는 당업계에 잘 알려져 있다. 화학식 II의 화합물의 카르복실산 잔기는 화학식 HNR¹R²의 아민과 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 커플링되어 화학식 III의 아미드를 형성한다. 히드록시 보호기가 제거되면 화학식 IV의 화합물이 생성된다. 그후 이 화합물은 하기 화학식 VIII의 아민과 카르바메이트 형성 반응에서 커플링되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 카르바메이트 형성은 편리하게는 포스겐, 디숙신이미딜 카르보네이트, 카르보닐디이미다졸 또는 기타 동등물을 사용하여 실시된다.

반응식 2. 화학식 I의 화합물의 합성

반응식 2에 도시한 합성은 보호된 카르복실레이트 말단을 가지는 α-히드록시카르복실산인 화학식 V의 화합물로부터 출발한다. 보호에는 일반적으로 메틸릴 에스테르를 사용하나, 예컨대 에틸, t-부틸 및 벤질 에스테르와 같은 다른 보호기도 사용될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 상기 기재한 바와 같이 하기 화학식 VIII의 아민과 카르바메이트 형성 반응에서 커플링되어 화학식 VI의 화합물을 생성한다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 유리산 화합물로 전환된 뒤, 화학식 HNR¹R²의 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.

반응식 3. 화학식 I의 화합물의 합성

반응식 3에 도시된 합성은 화학식 2에서 생성된 화학식 VII의 화합물로부터 출발한다. 화학식 VII의 화합물은 알콜인 R⁴-OH와 커플링된다. 이러한 에스테르 형성 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 N,N-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 커플링 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 또한, 4-디메틸아미노피리딘과 같이, 아실화를 촉진하는 첨가제를 포함시키는 것이, 특히 2차 및 3차 알콜의 에스테르의 경우 종종 유리하다.

HNR ¹ R ² 및 화학식 VIII 의 아민의 제조

화학식 VIII 및 HNR¹R²의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌 또는 본 명세서에 기재된 방법으로 제조된다.

화학식 II 및 화학식 V의 α- 히드록시카르복실산의 제조

화학식 II의 α-히드록시카르복실산 및 화학식 V의 α-히드록시카르복실산 에스테르는 당업계에 알려진 방법으로 제조하거나, 반응식 4에 도시한 방법으로 제조될 수 있다.

반응식 4. 화학식 II 및 화학식 V의 화합물의 합성

화학식 II 및 화학식 V의 화합물의 합성을 반응식 4에 도시하였다. 화학식 X의 화합물은 디아자비시클로운데센 또는 테트라메틸구아니딘과 같은 염기, 또는 당업계에 잘 알려진 다른 유기 또는 무기 염기를 이용하여 탈양성자화된다. 화학식 IX의 알데히드를 화학식 X의 글리신 포스포네이트와 와즈워스-엠몬(Wadsworth-Emmons) 커플링 반응에서 반응시켜, 화학식 XI의 올레핀을 얻는다. 화학식 XI의 화합물에서 아미노 보호기를 제거하여 화학식 XII의 α-케토에스테르로 전환한 뒤, 물 단독으로 또는 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 산 또는 다른 유기 또는 무기산을 함께 사용하여 가수분해한다. 화학식 XII의 α-케토에스테르는 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 탄소 상 팔라듐과 같이 적절한 촉매 존재하의 수소와 같은 적절한 환원제, 또는 당업계에 잘 알려진 다른 환원제에 의해 환원되어 화학식 V의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 V의 화합물의 히드록실을 보호하여 화학식 XIII의 적절한 히드록실 보호된 말단을 얻을 수 있다. 통상의 히드록실 보호기 (PG)는 메톡시메틸 에테르, 벤질옥시메틸에테르, 치환된 벤질기 및 트리알킬실릴기를 포함하고, 이들의 추가 및 제거는 당업계에 잘 알려져 있다. 화학식 XIII의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 물 또는 다른 적절한 용매를 사용하여, 염화리튬, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 다른 유기 또는 무기 염기로 처리하여 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 II 및 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

반응식 5. 화학식 II 및 화학식 V의 화합물의 합성

화학식 XIV의 화합물은 예컨대 디아자비시클로운데센 또는 테트라메틸구아니딘과 같은 염기, 또는 당업계에 잘 알려진 다른 유기 또는 무기 염기로 탈양성자화된다. 화학식 IX의 알데히드는 화학식 XIV의 락테이트 포스포네이트와 와즈워스-엠몬 커플링 반응에서 반응하여 화학식 XV의 올레핀을 생성한다. 화학식 XV의 화합물은 이중 결합의 수소화에 의하여 화학식 V의 락테이트 에스테르로 환원된다. 환원에 의해서, 예를 들어, 팔라듐화 목탄 상에서의 수소화를 이용하여 라세미 화합물을 얻거나, 또는 (-)-1,2-비스-((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트와 같은 키랄 촉매를 사용하여 키랄 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 V의 화합물의 히드록실기를 보호하여 화학식 XIII의 적절한 히드록실 보호된 말단을 얻을 수 있다. 통상의 히드록실 보호기 (PG)는 메톡시메틸 에테르, 벤질옥시메틸에테르, 치환된 벤질기 및 트리알킬실릴기를 포함하 며, 이들의 추가 및 제거는 당업계에 잘 알려져 있다. 화학식 XIII의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 물 또는 다른 적절한 용매를 사용하여, 염화리튬, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 다른 유기 또는 무기 염기로 처리하여 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.

R³이 방향족 고리인 화학식 XI의 화합물도 반응식 6에 도시한 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응식 6. 화학식 XVII 의 화합물의 합성

반응식 6은 예컨대 요오드 또는 브롬과 같은 이탈기 (X)가 부착될 수 있는 방향족 고리를 포함하는 화학식 XVII의 화합물과, 팔라듐 (II) 아세테이트와 같은 전이금속 촉매의 존재하에서 비-반응성 용매 중, 가열하면서 또는 가열없이 커플링할 수 있는 화학식 XVI의 N-보호된 아미노아크릴레이트로부터 출발한다. 화학식 II의 α-히드록시 카르복실산 및 α-히드록시 카르복실산 에스테르는 문헌에서 종래부터 잘 알려져 있으며, 이들의 합성법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

중간체 및 실시예

일반적 실험방법.

¹H-NMR 및 ¹³C-NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) 500 또는 300 MHz 장치에서 실시하고, 테트라메틸실란 (δ = 0.0)을 기준으로 하여 화학적 이동을 ppm (δ)으로 기록하였다. 모든 증발은 감압하에서 실시하였다. 달리 명시하지 않으면, LC/MS 분석은 용매 A에서 3분간 실시한 뒤 2분 선형 구배로 용매 B를 0%에서 100%로 하여 YMC C18 칼럼 (3 x 50 mm)을 사용하는 시마쯔(Shimadzu) 장치 상에서 실시하였다. UV 탐지기를 220 nm에 세팅한 LC/MS 및 시마쯔 분리형 HPLC 시스템에 대하여, 용매 A는 10% 메탄올/90% 물/0.1% 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 90% 메탄올/10% 물/0.1% 트리플루오로아세트산이다.

1-벤질-2',3'- 디히드로 -2'- 옥소스피로 -피페리딘-4,4'(1'H)- 퀴나졸린

폴리인산 (113 g)을 100-110℃로 가열하고 교반하면서, 1-벤질-피페리딘-4-온 (9.27 ml, 50 mmol)을 가하였다. 가한 직후, 페닐 우레아 (9.55 g, 70 mmol) 를 과도한 기포발생을 방지하도록 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 밤새 150-160℃로 가열하였다. 그런 다음 100-110℃ (더 낮은 온도에서는, 혼합물은 교반하기에는 너무 점성도가 높음)로 식힌 혼합물에 물 (200 mL)을 천천히 가하였다. 생성된 용액을 10N NaOH로 약 pH 8로 중화한 뒤, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (6:4 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (9.0 g, 58%)을 수득하였다. 질량 분석: 308.25 (MH)⁺.

2',3'- 디히드로 -2'- 옥소스피로 -피페리딘-4,4'(1'H)- 퀴나졸린

가스제거한 메탄올 (50 ml) 및 6N 염산 (2.0 ml) 중 1-벤질-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-피페리딘-4,4'(1H)-퀴나졸린 (1.00 g)의 용액에 10% 팔라듐화 목탄 (150 mg)을 가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서, 50 psi 수소 대기 하에서 밤새 진탕하였다. LC/MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 추가의 10% 팔라듐화 목탄 (200 mg)을 가하고, 혼합물을 2일간 더 진탕하였다. 이 시점에서 모든 출발물질이 소모되었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 531 mg (64%)을 얻었다. 질량 분석: 218.12 (MH)⁺.

4-아미노-4- 시아노 -피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

메탄올 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.0 g, 45.3 mmol)의 잘 교반한 용액에 실온에서 염화암모늄 (2.66 g, 49.8 mmol)를 가하고 1시 간 교반하였다. 시안화나트륨 (2.44 g, 49.8 mmol)를 가하고, 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (50 ml)로 급냉하고, 물로 희석하고, 회전 증류로 메탄올을 증류하였다. 메틸렌 클로라이드 (3 x 100 mL)로 시아노아민을 추출한 뒤, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 91% 수율로 수득하였다.

2- 페닐 -1,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-4-온, 히드로클로라이드

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.24 mL, 8.88 mol)을 가한 뒤 벤조일 클로라이드 (936 mg, 6.66 mmol)를 가하였다. 30분 후, 4-(디메틸아미노)피리딘 (40 mg, 0.33 mmol)를 가하고 추가로 12시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 (10 mL)으로 급냉하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 (40 mL), 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 차례로 세척한 뒤, 탄산나트륨으로 건조하였다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용매로 사용한 결정화를 통해, 표제 화 합물인 4-벤조일아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 90% 수율로 수득하였다.

에탄올 (10 mL) 중 4-벤조일아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 4 mmol)의 용액에 6M 수산화나트륨 (1.5 mL)을 가한 뒤, 30% 과산화수소를 가하였다. 그후 반응 혼합물을 3시간 환류하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고 탄산나트륨으로 건조하였다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 결정화를 통해, 원하는 화합물인 4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-1-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 80% 수율로 수득하였다. 그후 tert-부틸 에스테르를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해하고, 디옥산 (25 mL) 중 포화 염화 수소 용액을 가하였다. 2시간 후, 용매를 제거하여 2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온, 히드로클로라이드을 백색 분말로서, 95% 수율로 수득하였다.

5- 포르밀 - 인다졸 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

디-tert-부틸디카르보네이트 (388 mg, 1.78 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 용액을 실온에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1H-인다졸-5-카르브알데히드 (273 mg, 1.87 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (114 mg, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 연노랑색 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 (25 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 액체로 수득하였다. (414 mg, 90%)

5-(2- 벤질옥시카르보닐아미노 -2- 메톡시카르보닐 -비닐)- 인다졸 -1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (5.50 g, 16.6 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (1.99 mL, 15.9 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분간 교반하였다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 5-포르밀-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.72 g, 15.1 mmol)의 용액을 주사기를 이용하여 10분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반한 뒤, 밤새 실온으로 가온되도록 두었다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:2 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다.

2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 클로라이드

0℃, 화염 건조한 3구 둥근바닥 플라스크 내에서 술푸릴 클로라이드 (43 ml, 539 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (200 mL)의 투명한 용액에 3분간 가하였다. 0℃에서 5분간 교반한 뒤, 얼음-수조를 제거하고 소듐 2-트리메틸실릴에탄술포네이트 (50 g, 245 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 나누어 가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 16시간 교반한 뒤, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 약 50 ml로 농축한 뒤, 에틸 아세테이트/헥산 (1:3, 1000 mL) 및 셀라이트 (40 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 교반한 뒤 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 1:3 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 (300 mL)을 사용한 미리 적셔진 칼럼 상에 로딩하였다. 용매를 제 거하여, 표제 화합물을 연갈색 액체로 수득하였다 (41.9g, 85%). 즉시 사용하지 않는 경우, 최종 생성물의 분해를 최소화하기 위하여 냉동고 또는 냉장고 내에서 질소 하에 보존하여야 한다.

1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H-인돌-5- 카르복실산 에틸 에스테르

디메틸포름아미드 (50 mL) 중 1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (10.31 g, 58.8 mmol)의 용액을 0℃에서 디메틸포름아미드 (15O mL) 중 수소화나트륨 (1.83g, 76.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 디메틸포름아미드 (10O mL) 중 2-트리메틸실라닐-에탄술포닐 클로라이드 (17.7 g, 88.2 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 천천히 가하였다. 2시간 뒤, 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척한 뒤, 무수 탄산나트륨로 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 1:1.5 메틸렌 클로라이드/헥산을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체)로 수득하였다 (15.8 g, 79%).

유사하게 제조함:

1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카르복실산 에틸 에스테르

[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H-인돌-5-일]-메탄올

디이소부틸알루미늄 히드리드 (82.9 mL, 톨루엔 중 YM, 82.9 mmol)의 용액을 0℃에서 톨루엔 (20OmL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (8.81 g, 25.9 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 0℃에서 45분간 가열한 뒤, 메탄올 (26mL), 분쇄한 탄산나트륨 10수화물 (194 g) 및 셀라이트 (26 mL)를 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 가온하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 매우 점성 높은 액체로 수득하였고, 이는 냉각함에 따라 백색 고체로 고화되었다 (8.08 g, 100% 수율).

[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]-메탄올

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 용액 (톨루엔 (2회)으로 공비건조됨, 5.77g, 16.9 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 리튬 보로히드리드 (3.68g, 169 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각한 뒤 리튬 보로히드리드 (3.5g)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 냉각한 뒤 포화 염화암모늄 수용액 (25 mL)을 천천히 가하였다. 생성된 백색 현탁액을 셀라이트 패트를 통하여 여과한 뒤, 용매를 제거하고 잔류물을 1% 트리에틸아민를 포함하는 에틸 아세테이트/헥산 (1:1.5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.8g, 72%).

1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H-인돌-5- 카르브알데히드

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 [1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-메탄올 (2.1g, 6.74 mmol)의 용액을 0℃에서, 500 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 활성화된 이산화 망간 (22 g, 톨루엔 (2회)으로 공비건조됨) 및 메틸렌 클로라이드 (70 mL)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 셀라이트 패트를 통하여 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.8 g, 80%).

유사하게 제조함:

1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카르브알데히드

질량 분석. 311.10 (MH)⁺.

2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H-인돌-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르

1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.68 mL, 5.43 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.88 g, 5.69 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 뒤, -78℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르브알데히드 (1.6 g, 5.17 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반한 뒤, 실온에서 3시간 동안 가온하였다. 진공에서 용매를 제거한 뒤, 잔류물을 1% 트리에틸아민을 포함하는 메틸렌 클로라 이드/헥산 (1:1.5)을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 92:8 Z/E 혼합물로 수득하였다 (CO₂CH₃의 통합으로 측정함, Z 이성질체에 대해서는 3.79 ppm, E 이성질체에 대해서는 3.65 ppm).

Z 이성질체에 대해서:

유사하게 제조함:

2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-1H- 인다졸 - 5-일]-아크릴산 메틸 에스테르

1% 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드를 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 95:5 Z/E 혼합물(-CH=C(CO₂Me)(NHCBz)의 통합으로 측정함, 3.72g, 92%)로 수득하였다.

Z 이성질체에 대해서:

7- 메틸 -2-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-2H- 인다졸 -5- 카르브알데히드

메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 7-메틸인다졸 5-알데히드 (3.0 g, 18.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (7.83 mL, 56.2 mL, 3 당량)을 가한 뒤, 순수한 2-트리메틸실라닐-에탄술포닐 클로라이드 (5.60 g, 28.1 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 혼합물이 점차 균질화되면 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 최소량의 메틸렌 클로라이드로 농축한 뒤, 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 생성물 4.7 g (77%)을 연노랑색 고체로 수득하였다.

2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-[7- 메틸 -2-(2- 트리메틸실라닐 - 에탄술포닐 )-2H-인다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르

무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (4.93 g, 14.9 mmol, 1.1 당량)의 용액에 테트라메틸구아니딘 (1.78 mL, 1.05 당량)을 가하였다. 혼합물을 질소하 실온에서 5분간 교반한 뒤, -78℃로 냉각하였다. -78℃에서 15분간 교반한 뒤, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-카르브알데히드의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. 반응이 완료되지 않았지만, 용매를 증발시켰다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1M 황산으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 생성물 2.66 g (37 %)을 백색 유리 포움으로 수득하였다.

4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐디아조 -t-부틸 술피드

4-브로모-2,6-디메틸아닐린 (20.00 g, 100 mmol) 막자사발과 막자를 이용하여 분말로 분쇄한 뒤, 24% 염산 (41 mL)에 현탁하였다. 교반한 혼합물을 -20℃로 냉각한 뒤, 온도를 -5℃ 아래로 유지하면서 40분에 걸쳐 물 (16 mL) 중 소듐 니트리트 (7.24 g, 1.05 당량)로 처리하였다. -5℃ 내지 -20℃에서 추가로 30분 후, 혼합물을 약 pH 5의 고체 소듐 아세테이트로 완충하였다. 이 혼합물 (약 -10℃로 유지)을 0℃에서 약 10분에 걸쳐 에탄올 (100 mL) 중 t-부틸 티올 (11.3 mL, 1 당량)의 교반된 용액에 소량씩 나누어 가하였다. 가한 뒤, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 쪼갠 얼음 (약 150 mL)을 가하였다. 혼합물을 밤새 냉장고에 보관하였다. 생성된 연갈색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 뒤 높은 진공하에서 서너 시간 건조하였다 (26.90 g, 89%). 혼합물은 고체로서 안정적인 것 같았으나, 에탄올로부터 재결정을 시도하자 심하게 분해되었다.

5- 브로모 -7- 메틸인다졸

화염 건조한 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-2,6-디메틸페닐디아조- t-부틸 술피드 (12.50 g, 41.5 mmol) 및 포타슘 t-부톡시드 (46.56 g, 10 당량)를 합하였다. 교반 막대를 넣고 혼합물을 질소하에 정치하였다. 여기에 무수 DMSO (120 mL)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 격렬하게 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 쪼갠 얼음 (400 mL) 및 10% 염산 (200 mL)의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 생성된 현탁액을 밤새 4℃에 정치한 뒤, 여과로 고체를 수집하여 물로 세척하였다. 조 생성물 고체를 5:1 메틸렌 클로라이드/메탄올에 용해하고, 용액을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 증발시켜, 생성물을 회백색 고체로 수득하였다 (7.60 g, 87%).

7- 메틸인다졸 -5- 카르복스알데히드

5-브로모-7-메틸인다졸 (6.1O g, 28.9 mmol) 및 수소화나트륨 (광물유 중 60%, 1.27 g, 1.1 당량)을 계량하여 자석 교반 막대가 들어있는 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 실온, 질소 대기 하에서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하여 균질화하였다. 교반한 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 시클로헥산 중 sec-부틸리튬의 용액 (1.4M, 45 mL, 2.2 당량)을 수분에 걸쳐 가하였다. -70℃에서 1시간 뒤, 디메틸포름아미드 (10 mL)을 수분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그런 다음 0℃로 냉각한 뒤 1N 염산 (60 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 수분 후, 고체 중탄산나트륨을 가하여 혼합물을 pH 9-10로 염기화하였다. 층을 분리하여 수상을 에 틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척한 뒤, 고체 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조한 뒤 (황산 마그네슘) 증발시켜 생성물을 연갈색 고체로 수득하였다 (3.01 g, 65%).

2-벤질옥시 카르보닐아미노 -3-(7-메틸- 1H -인다졸-5- 일 )-아크릴산 메틸 에스테르

실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (5.51 g, 1.2 당량)의 교반된 용액을 테트라메틸구아니딘 (1.91 mL, 1.1 당량)로 처리하였다. 10분 뒤, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 7-메틸인다졸-5-카르복스알데히드 (2.22 g, 13.86 mmol)을 가하였다. TLC 및 LC/MS로 출발 물질의 소진을 모니터하였다. 실온에서 5일 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 2% 인산 및 염수로 세척하고, 건조한 뒤 (황산 마그네슘) 증발시켰다. 잔류물을 1) 1:1 및 2) 2: 1 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 무색 포움으로 수득하였다 (4.93 g, 97%).

tert -부틸 (Z)-1-( 메톡시카르보닐 )-2-(2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 비닐카르바메이트

실온에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (4.46 g, 15.4 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-메틸-2-(디메틸포스포노)글리시네이트 (4.80 g, 1.0 당량)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (3.29 mL, 1.7 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디에틸 에테르에 붓고, 물로 희석한 뒤 (2회) 염수로 의석하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산 -> 40% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 생성물 5.90 g (83%)을 포움으로 수득하였다. 질량 분석: 462.40 (MH)⁺.

메틸 3-(2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)-2- 히드록시프로파노에이트

디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (Z)-1-(메톡시카르보닐)-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)비닐카르바메이트 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 가하였다. 얼음조를 제거하였다. 30분 뒤, 반응을 에틸 아세테이트와 물이 들어 있는 분별 깔대기에 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화한 뒤, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 노란색 잔류물을 소듐 시아노보로히드리드 (200 mg, 7.4 당량) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2회), 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 생성물 20.4 mg (13%)을 연노란색 오일로 수득하였다. 질량 분석: 365.40 (MH)⁺.

1-(메톡시 카르보닐 )-2-(2-((2-(트리 메틸실릴 )에톡시)메틸)-7-메틸-2H- 인다졸-5- 일 )에틸 4-니트로 페닐 카르보네이트

피리딘 (1 mL) 중 메틸 3-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-메틸- 2H-인다졸-5-일)-2-히드록시프로파노에이트 (20 mg, 55 μmoles)의 용액에 4-니트로페닐크로로포르메이트 (55 mg, 5 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 추가의 4-니트로페닐크로로포르메이트 (30 mg, 2.7 당량)로 처리한 뒤 실온에서 8시간 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르에 붓고, 강산성이 될 때까지 1M 중황산칼륨으로 세척한 뒤, 포화 비카르보네이트 용액, 그후 1M 수산화나트륨으로 니트로페놀 대부분이 제거될 때까지 세척한 다음, 탄산나트륨으로 건조하고 농축하여 연노란색 고체 50 mg (정량적)을 수득하였으며, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. 질량 분석: 530.30 (MH)⁺.

1-( 메톡시카르보닐 )-2-(2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)에틸 4-(l,2- 디히드로 -2- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

플라스크에 1-(메톡시카르보닐)-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (27 mg, 51 μmoles) 및 3,4-디히드로-3-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온 (34 mg, 2.8 당량)을 채웠다. 고체를 디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 11 당량)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 20% 수산화칼륨 (3회), 그후 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 기저 물질을 제거하여 생성물 50 mg (정량적)을 수득하였다. 질량 분석: 622.50 (MH)⁺.

1-( 메톡시카르보닐 )-2-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)에틸 4-(l,2- 디히드로 -2- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

1-(메톡시카르보닐)-2-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)에틸 4-(l,2-디히드로-2-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 40 μmoles)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 5 mL)에 용해하였다. 실온에서 2시간 뒤, 반응물을 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산 -> 100% 에틸 아세테이트)를 실시하여 생성물 14.5 mg (37%)을 수득하였다. 질량 분석: 492.15 (MH)⁺.

<실시예 1>

3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(l,2- 디히드로 -2- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

메탄올 (1 mL) 중 1-(메톡시카르보닐)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸 4- (l,2-디히드로-2-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.5 mg, 30 μmoles)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (6.2 mg, 5 당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물에 용해하고, 1M 염산 0.1 mL로 처리하였다. 침전물이 형성되고, 반응물을 농축하여 조 카르복실산을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 질량 분석: 478.17 (MH)⁺.

디메틸포름아미드 (1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 조 카르복실산, 4-피페리디노피페리딘 (9.9 mg, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (10 ㎕, 2 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥(PyBOP)^® (16 mg, 1.05 당량)을 가하였다. 얼음조를 제거하고, 1시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 73%)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.

7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2-H- 인다졸 -5- 카르브알데히드

무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 7-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (5.0 g, 31.25 mmol) 및 N-메틸-디시클로헥실아민 (13.5 mL, 62.35 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (6.65 mL, 39.5 mmol)를 가하였다. 얼음조를 제거하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 정제하고, 물로 2회, 그후 염수로 2회 세척한 뒤, 탄산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 생성물 8.5 g (93%)을 수득하였다.

2- 아세톡시 -2-( 디에톡시포스포릴 )아세트산

글리옥실산 일수화물 (4.0 g, 43.45 mmol)을 디에틸 포스파이트 (5.59 mL, 1.0 당량) 중에 현탁하고, 60℃로 가온하여 그 온도에서 5시간 유지하였다. 반응물을 냉각하고, 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석한 뒤, 피리딘 (3.51 mL, 1.0 당량) 및 아세틸 클로라이드 (3.09 mL, 1.0 당량)로 처리하였다. 상당한 열이 발생하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 1 M 염산 (2 X 20 mL), 그후 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 생성물 2 g 미만을 오일로 수득하였다. 수상 세척액을 합하여 디클로로메탄 (4X)으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 생성물 5.85 g (53%)을 오일로 수득하였으며, 이를 정치하면 고화되었다.

메틸 2- 아세톡시 -2-( 디에틸포스포릴 )아세테이트

0℃, 화염-처리한 엘렌메이어(erlenmeyer) 플라스크 내의 5 M 수산화나트륨 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)의 불균질 혼합물에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (6.37 g, 43.3 mmol)을 (교반 막대 없이) 흔들어 섞으면서 소량씩 나누어 가하였다. 모두 가한 뒤, 혼합물을 0℃에서 가끔씩 흔들어 섞으면서 15분간 정치하였다. 에테르 혼합물을 에테르 (약 50 mL) 중 2-아세톡시-2-(디에톡시포스포릴)아세트산 (5.50 g, 21.6 mmol)의 현탁액에, 고체가 모두 용해되고 노란색이 지속될 때까지 소량씩 가하였다. 0℃에서 15분간 정치한 뒤, 반응물에서 미반응 디아조메탄을 제거하기 위해 용액 전체에서 질소 버블링을 실시하였다. 반응물을 농축하여 생성물 5.90 g (정량적)을 연노란색 오일로 수득하였다.

메틸 2- 아세톡시 -3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 - 5-일) 아크릴레이트

테트라히드로푸란 (7 mL) 중 메틸 2-아세톡시-2-(디에틸포스포릴)아세테이트 (923 mg, 3.44 mmol)의 용액에 염화리튬 (146 mg, 3.44 mmol)를 가하였다. 완전히 용해될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각한 뒤, N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (0.43 mL, 3.44 mmol)으로 처리하여 백색 현탁액을 얻었고, 이를 10분간 교반하였다. 이 현탁액에 7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-H-인다졸-5- 카르브알데히드 (1.00 g, 3.44 mmol)를 한번에 가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 교반한 뒤, 듀어(dewar) 플라스크에서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물/에테르에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2회)로 추출하여, 물, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (12%, 그후 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 표제 화합물 825 mg (59%)을 Z- 및 E- 이성질체의 혼합물로서, 무색 오일로 수득하였다.

주성분 (Z 이성질체):

부성분 (E 이성질체):

(R)- 메틸 2-아세톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일) 프로파노에이트

(질소 버블링에 의해) 가스 제거한 디클로로메탄 (20.00 mL) 중 메틸 2-아세톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)아크릴레이트 (825 mg, 2.04 mmol)의 용액에, 질소 하에서 고체 (-)-1,2-비스-((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠-(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (100.00 mg)를 한번에 가하였다. 반응을 수소 대기 (55 psi) 하에 두고, 6시간 진탕하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 700 mg (84%)을 무색 오일로 수득하였다.

(R)-2-히드록시-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)프로판산

테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중 (R)-메틸 2-아세톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)프로파노에이트 (700 mg, 1.72 mmol)의 용액에, 0℃에서 물 (6 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (289 mg, 6.89 mmol)의 용액을 가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 5 mL의 물에 용해한 뒤, 0℃로 냉각하고, 약산성이 될 때까지 1 M 염산으로 처리하였다. 비-고체 침전물이 생성되었다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한뒤 농축하여, 표제 화합물 620 mg (정량적)을 수득하였는데, 이는 LC/MS로 순수한 물질임을 확인하였으며, 정제 없이 사용하였다. 질량 분석: 351.13 (MH)⁺.

2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 카르브알데히드

테트라히드로푸란 (200 mL) 중 7-메틸인다졸-5-카르복스알데히드 (8.80 g, 54.9 mmol) 및 N-메틸-디시클로헥실아민 (23.6 mL, 110 mmol)의 용액에, 0℃에서 클로로메틸 메틸 에테르 (7.50 mL, 1.8 당량)를 가하였다. 반응물이 밤새 실온으로 점차 가온되도록 하였다. 반응물을 농축하고, 디에틸 에테르에 용해하고, 물, 그후 1M 염산, 그후 물, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해하고, 완전히 불투명해질 때까지 헥산으로 처리하였다. 용액이 투명해질 때까지 현탁액을 가열한 뒤, 플라스크를 냉동고에 두었다. 생성된 고체 결정을 주걱으로 부순 뒤, 고체의 일부가 용해되도록 재가열하고, 냉동고에 두었다. 고체를 여과하고, 냉각된 디에틸 에테르 (-78℃)로 세척한 뒤, 공기 건조하여 표제 화합물 5.43 g을 수득하였다. 모액을 농축하고, 디에틸 에테르 (약 20 mL)에 재용해하고, -78℃로 냉각한 뒤 생성물의 씨드 결정으로 처리하였다. 1시간 뒤, 생성된 고체를 여과하고, 냉각된 디에틸 에테르 (-78℃)로 세척한 뒤, 공기 건조하여 표제 화합물 1.05 g을 추가로 수득하였다 (총 수율 = 58%).

메틸 2- 아세톡시 -3-(2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 아크릴레이트

테트라히드로푸란 (25 mL) 중 메틸 2-아세톡시-2-(디에틸포스포릴)아세테이트 (4.89 g, 18.2 mmol)의 용액에 염화리튬 (0.74 g, 17.5 mmol)를 가하였다. 완전히 용해될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각한 뒤, 테트라메틸구아니딘 (2.20 mL, 17.5 mmol)으로 처리하여 백색 현탁액을 얻었으며, 이를 10분간 교반하였다. 이 현탁액에 2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (3.1O g, 15.2 mmol)를 한번에 가하였다. 10분 뒤, 얼음조를 제거하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응물을 물/디에틸 에테르 상에 붓고, 층을 분리하였다. 에테르 혼합물을 물, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (0.57 g, 18%) 및 표제 화합물 (2.86 g, 59%)을 Z- 및 E- 이성질체의 혼합물로서, 무색 오일로 수득하였다.

주성분 (Z 이성질체):

부성분 (E 이성질체):

(R)- 메틸 2- 아세톡시 -3-(2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 프로파노에이트

디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 2-아세톡시-3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H- 인다졸-5-일)아크릴레이트 (2.80 g, 8.8 mmol)의 용액 전체에 질소류를 통과시켜 가스를 제거하였다. 이 용액에 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐 (I) 트리플루오로메틸술포네이트 (100 mg, 0.016 당량) 고체를 재빨리 가하였다. 반응물을 수소 대기 (55 psi) 하에 두고, 밤새 진탕하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.74 g (97%)을 무색 오일로 수득하였다.

(R)-2-히드록시-3-(2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)프로판산

테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 (R)-메틸 2-아세톡시-3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸- 2H-인다졸-5-일)프로파노에이트 (2.70 g, 8.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 물 (20 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (1.41 g, 4.0 당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물 (5 mL)에 용해한 뒤, 0℃로 냉각하고, 약산성이 될 때까지 1 M 염산으로 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트, 그후 디클로로메탄으로 완전히 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 표제 화합물 1.40 g (63%)을 오일로 수득하였으며, 이를 정치하면 고체 결정으로 고화되었다.

(R)-메틸 2-히드록시-3-(2-(메톡시 메틸 )-7-메틸-2H-인다졸-5-일) 프로파노에이트

화염-처리한 엘렌메이어 플라스크 중 5 M 수산화나트륨 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (60 mL)의 불균질한 혼합물에, 0℃에서 (교반 막대 없이) 흔들어 섞으면서 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (1.17 g, 7.95 mmol)을 소량씩 가하였다. 전부 가한 뒤, 혼합물을 0℃에서 가끔씩 흔들어 섞으면서 15분간 정치하였다. 에테르 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-2-히드록시-3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)프로판산 (1.40 g, 5.30 mmol)의 현탁액에, 고체가 모두 용해되고 노란색이 지속될 때까지 소량씩 가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분간 정치한 뒤, 미반응 디아조메탄을 제거하기 위하여 용액 전체에 질소 버블링을 실시하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (50% to 75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 칼럼 크로마토그래피 (50% to 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 무색 오일로 수득하였다.

2-(벤조 일옥시 )-2-( 디에톡시포스포릴 )아세트산

글리옥실산 일수화물 (20.10 g, 218 mmol)을 디에틸 포스파이트 (28.1 mL, 1.0 당량)에 현탁시키고, 60℃로 가온한 뒤, 그 온도에서 5시간 유지하였다. 반응 을 0℃로 냉각한 뒤, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 피리딘 (17.7 mL, 1.0 당량) 및 벤조일 클로라이드 (25.3 mL, 1.0 당량)로 처리하였다. 얼음조를 제거하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 그후 1M 중황산칼륨, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 오일을 수득하였다. 오일에 에테르를 적정하여 백색 분말을 얻어, 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 뒤 공기 건조하여 표제 화합물 29.0 g (42%)을 수득하였다.

1-( 디에톡시포스포릴 )-2- 메톡시 -2- 옥소에틸 벤조에이트

화염-처리한 엘렌메이어 플라스크 3개에, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (17.1 g 116. mmol), 5 M 수산화나트륨 (200 mL), 및 디에틸 에테르 (450 mL)를 각각 1/3 씩 넣고, 0℃에서 구아니딘을 다른 2개의 플라스크에 가끔 흔들어 섞으면서 소량씩 가하여 디아조메탄을 생성시켰다. 전부 가한 뒤, 혼합물을 0℃에서 가끔 흔들어 섞으면서 10분간 정치하였다. 에테르 혼합물을 디클로로메탄 (약 20 mL) 중 2-(벤조일옥시)-2-(디에톡시포스포릴)아세트산 (21.O g, 66.4 mmol)의 현탁 액에, 고체가 모두 용해되고 노란색이 지속될 때까지 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 정치한 뒤, 미반응 디아조메탄의 대부분을 제거하기 위하여 용액 전체에 질소 버블링을 실시하였다 (반응물은 거의 무색이었다). 반응물을 농축하여 표제 화합물 22.0 g (정량적)을 연노란색 오일로 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

1- 메톡시 -3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1- 옥소프로프-2-엔-2-일 벤조에이트

테트라히드로푸란 (70 mL) 중 1-(디에톡시포스포릴)-2-메톡시-2-옥소에틸 벤조에이트 (13.7 g, 41.3 mmol)의 용액에 염화리튬 (1.75 g, 41.3 mmol)를 가하였다. 완전히 용해될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각한 뒤, N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (5.20 mL, 41.3 mmol)으로 처리하여 백색 현탁액을 얻고, 이를 10분간 교반하였다. 이 현탁액에 7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-H-인다졸-5-카르브알데히드 (10.0 g, 34.4 mmol)를 한번에 가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 0℃ 배스에 둔 다음, 밤새 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 그후 1 M 중황산칼 륨, 그후 포화 중탄산나트륨 용액, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 표제 화합물 15.10 g (94%)을 Z- 및 E- 이성질체의 혼합물로서, 점도 높은 무색 오일로 수득하였다.

주성분 (Z 이성질체):

부성분 (E 이성질체):

(R)-1-메톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리 메틸실릴 )에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 벤조에이트

파르 진탕기를 질소로 퍼징하였다. 1-메톡시-3- (7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소프로프-2-엔-2-일 벤조에이트 (15.7 g, 33.7 mmol)가 들어있는 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 기질을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 카눌라를 통해 파르 진탕기로 옮기고, 용액에 질소류를 통과시켜 30분간 가스를 제거하였다. (-)-1,2-비스-((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠 (시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 (300 mg)를 재빨리 플라스크에 붓고, 재밀봉하고 추가로 5분간 퍼징하였다. 파르 진탕기에 60 psi의 수소로 가압하고, 밤새 진탕하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15.5 g (98%)을 무색 오일로 수득하였다. 질량 분석: 469.24 (MH)⁺.

(R)- 메틸 2-히드록시-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일) 프로파노에이트

테트라히드로푸란 (80 mL) 및 메탄올 (80 mL) 중 (R)-I-메톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 벤조에이트 (14.2 g, 30.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 물 (80 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (5.09 g, 121 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물 (5 mL)에 용해한 뒤, 0℃로 냉각하고, 약산성이 될 때까지 1M 염산으로 처리하였다. 비-고체 침전물이 생성되었다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3회)로 추출한 뒤, 염수로 세척하 고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여 조 히드록시산을, 백색 고체 (아마 잔류 벤조산일 것임)를 함유하는 오일로서 수득하였고, 정제 없이 사용하였다.

질량 분석: 349.34 (M-H)^-.

화염-처리한 엘렌메이어 플라스크 중 5 M 수산화나트륨(150 mL) 및 디에틸 에테르 (450 mL)의 불균질한 용액에, 0℃에서 (교반 막대 없이) 흔들어 섞으면서 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (13.4 g, 90.9 mmol)를 소량씩 가하였다. 모두 가한 뒤, 혼합물을 0℃에서, 간간히 흔들어 섞으면서 15분간 정치하였다. 에테르 혼합물을 상기와 같이 제조한 디에틸 에테르 최소량 중 조 히드록시산의 용액에, 노란색이 지속될 때까지 소량씩 나누어 가하였다. 반응을 실온에서 5분간 정치한 뒤, 미반응 디아조메탄 대부분을 제거하기 위하여 용액 전체에 질소 버블링을 실시하였다 (반응물은 거의 무색이었다). 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (25, 그후 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 10.5 g (95%)을 무색 오일로 수득하였다.

(R)-2-히드록시-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온

디메틸포름아미드 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-2-히드록시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)프로판산 (610 mg, 1.74 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.61 mL, 3.48 mmol) 및 4-피페리디노피페리딘 (585.76 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (951 mg, 1.83 mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 그후 염수로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (4:96:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하여 표제 화합물 795 mg (91%)을 수득하였다. 질량 분석: 501.40 (MH)⁺.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4- 니트로페닐 카르보네이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-2-히드록시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (795 mg, 1.59 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.18 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-니트로페닐-크로로포르메이트 (352 mg, 1.10 당량), 그후 디메틸아미노피리딘 (10 mg)을 가하였다. 얼음조를 제거하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.45 mmol), 4-니트로페닐-크로로포르메이트 (352 mg, 1.10 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (10 mg)으로 처리한 뒤, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 용해하고, 포화 중탄산나트륨 (3회), 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여, 표제 화합물 1.06 g (정량적)을 연갈색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 분석: 666.31 (MH)⁺.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린 - 3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니 트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 3-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (78.2 mg, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (79 ㎕)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 mg (53%)을 무색 필름으로서 수득하였다. 질량 분석: 758.56 (MH)⁺.

<실시예 2>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.12 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 그런 다음 화합물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그를 통과시켜, 표제 화합물 23 mg (31%)을 백색 고체로 수득하였다.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 8-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (84.2 mg, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (79 ㎕, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 78 mg (45%)을 무색 필름으로 수득하였다. 질량 분석: 776.58 (MH)⁺.

<실시예 3>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.10 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그에 통과시켜, 표제 화합물 40.1 mg (62%)을 백색 고체로 수득하였다.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (89.5 mg, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.90 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 102 mg (60%)을 무색 필름으로서 수득하였다. 질량 분석: 755.53 (MH)⁺.

<실시예 4>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.14 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그를 통과시켜, 표제 화합물 56.4 mg (67%)을 백색 고체로 얻었다.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-4- 페닐 -2,3- 디히드로이미다졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 4-페닐-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (PCT 1998년 출원, WO 9811128 A1) (82.2 mg, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (79 ㎕, 0.45 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 74 mg (43%)을 무색 필름으로 수득하였다. 질량 분석: 770.57 (MH)+.

<실시예 5>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-4- 페닐 -2,3- 디히드로이미다졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 96.1 μmol)을 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그를 통과시켜, 표제 화합물 31.7 (52%)을 백색 고체로 수득하였다.

tert -부틸 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

플라스크에 3-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (미국 특허 공개 공보 2002, US 2002099208 A1; Payack, LF. J. Org. Chem. 2005, 70, 1, 175.) (1.0 g, 4.46 mmol) 및 수소화나트륨 (118 mg, 4.91 mmol)를 충전하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해하고, 15분간 교반한 뒤, -78℃로 냉각하였다. 용액을 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 5.25 mL, 8.93 mmol)으로 처리하고, 1시간 교반하였다. 이 용액에 N-tert-부톡시카르보닐-4- 피페리돈 (889 mg, 1.0 당량)을 가하였다. 얼음조를 제거하고, 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 가하여, 반응을 급냉시켰다. 반응을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (2회), 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 적정하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과한 뒤, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 430 mg (28%)을 백색 분말로 수득하였다

3-(4- 히드록시피페리딘 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온

tert-부틸 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.87 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시켰다. 반응물을 30분간 교반한 뒤 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 (2회) 제거하였다. 수상을 고체 탄산칼륨로 염기화하였다. 생성된 고체를 여과하여, 표제 화합물 145 mg (68%)을 백색 분말로 수득하였다. 질량 분석: 245.35 (MH)⁺.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1-카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 3-(4-히드록시피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (55 mg, 1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (79 ㎕, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (3:97:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하여 표제 화합물 90 mg (52%)을 포움 고체로 수득하였다. 질량 분석: 771.48 (MH)⁺.

<실시예 6>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1- 일 프로판-2-일 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.12 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시킨 뒤, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1, 그후 10:90:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그를 통과시켜, 표제 화합물 41 mg (55%)을 백색 고체로 수득하였다.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드 로퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘- 1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (150 mg, 0.23 mmol) 및 7-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (56.2 mg, 1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (79 ㎕, 0.45 mmol)을 가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (3:97:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하여, 표제 화합물 93 mg (53%)을 갈색 포움 고체로 수득하였다. 질량 분석: 776.48 (MH)⁺.

<실시예 7>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴나졸린 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (93 mg, 0.12 mmol)를 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:95:1, 그후 10:90:1 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민)로 정제하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 플러그에 통과시켜, 표제 화합물 41 mg (53%)을 백색 분말로 수득하였다.

(R)- 메틸 3-(2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)-2-((4- 니트로페녹시 ) 카르보닐옥시 ) 프로파노에이트

디클로로메탄 (27 mL) 중 (R)-메틸 2-히드록시-3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸- 2H-인다졸-5-일)프로파노에이트 (1.45 g, 5.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.73 mL, 3.0 당량)의 용액에, 0℃에서 4-니트로페닐-크로로포르메이트 (1.58 g, 1.5 당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (10 mg)을 가하였다. 얼음조를 제거하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 1.65 당량), 4-니트로페닐-크로로포르메이트 (1.6 g, 1.5 당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (10 mg)로 처리한 뒤, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 물, 그후 1M 중황산칼륨, 그후 포화 중탄산나트륨 (5회), 그후 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여, 표제 화합물 6.O g(정량적)을 연갈색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 그대로 사용하였다. 질량 분석: 444.10 (MH)⁺.

(R)-1- 메톡시 -3-(2-( 메톡시메틸 )-7- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)-1- 옥소프로판 -2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

플라스크에 (R)-메틸 3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)프로파노에이트 (2.31 g, 5.20 mmol), 3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (1.78 g, 1.5 당량), 디이소프로필에틸아민 (1.82 mL, 2.0 당량), 및 디메틸포름아미드 (20 mL)를 충전하였다. 반응을 실온에서 8시간 교반한 뒤, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 희석하여 현탁액을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트, 그후 디클로로메탄으로 반복하여 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산, 그후 10% 메탄올/에틸 아세테이트)를 실시하여, 표제 화합물 2.40 g (86%)을 연노란색 포움 고체로 수득하였다. 질량 분석: 533.30 (MH)⁺.

(R)-1- 메톡시 -3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1- 옥소프로판 -2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

메탄올 (20 mL) 중 (R)-1-메톡시-3-(2-(메톡시메틸)-7-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.25 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.40 mL, 5.62 mmol)를 가하였다. 반응을 가온환류한 뒤, 그 온도에서 1시간 유지하였다. 반응물을 고진공 하에서 회전 증류로 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물 1.09 g (99%)을 백색 포움 고체로 수득하였다. 질량 분석: 489.29 (MH)⁺.

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페 리딘 -1- 카르보닐옥시 )프로판산

메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-1-메톡시-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.46 mmol)의 용액에, 0℃에서 미리 냉각한 물 (10 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (309 mg, 3.0 당량)의 용액을 가하였다. 2시간 후, 반응물을 고진공 하에서 농축하였다 (25℃ 미만). 생성된 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 1N 염산으로 약 pH 2로 산성화하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 유지한 뒤 여과하고, 고체를 냉각된 물로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 공기 건조한 뒤, 밤새 고진공 하에서 건조하여, 표제 화합물 1.04 g (89%)을 백색 고체로 수득하였다. 질량 분석: 475.30 (MH)⁺.

<실시예 8>

디메틸포름아미드 (4 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (500 mg, 1.05 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.37 mL, 2.11 mmol) 및 4-피페리디노피페리딘 (355 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (576 mg, 1.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하고 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1 내지 93:7:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼을 통과시켜, 표제 화합물 600 mg (88%)을 백색 분말로 수득하였다. 질량 분석: 625.56 (MH)⁺.

tert -부틸 4-(5,6- 디히드로피리딘 -1-(2H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (797 mg, 4 mmol), 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (349 mg, 4.2 mmol), 소듐 시아노보로히드리드 (126 mg, 2 mmol), 염화 아연 (410 mg, 3.2 mmol) 및 무수 메탄올 (20 mL)을 함께 혼합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 N 수산화나트륨과 디클로로메탄으로 분할하였다. 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트, 그후 에틸 아세테이트, 그후 1:3 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물 800 mg (75%)을 무색 오일로 수득하였다.

1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘

tert-부틸 4-(5,6-디히드로피리딘-1-(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 3 mmol)를 디클로로메탄 (54 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (7.9 ml) 및 트리에틸 실란 (1.2 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 진공에서, 혼합물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 용해시키고, 30분간 교반하였다. 용액에 수산화나트륨 (50 ml, 물 중 50%)을 가한 뒤, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 370 mg (74%)을 무색 오일로 수득하였다.

<실시예 9>

(R)-1-(4-(5,6-디히드로피리딘-1-(2H)-일)피페리딘-1-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.50 mL) 및 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (75.7 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼을 통과시켜, 표제 화합물 35.9 mg (53%)을 백색 분말로 수득하였다.

3- 메틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데칸 디히드로클로라이드

3-벤질-9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸 (Rice, L.M. et al. J. Heterocyclic Chem. 1964, 1, 3, 125.) (1.2 g, 4.65 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 염산 (디옥산 중 4 N, 3 mL) 및 팔라듐 (목탄 상 10%, 500 mg)을 가하였다. 반응을 파르 진탕기에서 60 psi의 수소 하에 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축한 뒤, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 처리하여, 표제 화합물 670 mg (60%)을 백색 분말로 수득하였다.

<실시예 10>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(9- 메틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데칸 -3-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.50 mL) 및 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 3-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸 디히드로클로라이드 (65.2 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼에 통과시켜, 표제 화합물 52 mg (77%)을 백색 분말로 수득하였다.

<실시예 11>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2- 옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 피페리딘 (21 ㎕, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼에 통과시켜, 표제 화합물 55 mg (93%)을 백색 분말로 수득하였다.

<실시예 12>

(R)-1-(4- 시클로헥실피페라진 -1-일)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1- 옥소프로 판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.50 mL) 및 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 1-시클로헥실피페라진 (35.5 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼에 통과시켜, 표제 화합물 62.3 mg (92%)을 백색 분말로 수득하였다.

<실시예 13>

(R)-1-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1- 옥 소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.50 mL) 및 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 N-(4- 플루오로페닐)피페라진 (38.0 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼에 통과시켜, 표제 화합물 71.2 mg (정량적)을 백색 분말로 수득하였다.

<실시예 14>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디메틸포름아미드 (0.50 mL) 및 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)프로판산 (50 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 1-(4-피리딜)피페라진 (34.4 mg, 2.0 당량)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (57.6 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 교반하고 반응물을 농축한 뒤, 칼럼 크로마토그래피 (95:5:1, 그후 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 알루미나 칼럼에 통과시켜, 표제 화합물 53.8 mg (80%)을 백색 분말로 수득하였다.

(±)-2-히드록시-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)프로판산

파르 진탕기에 1-메톡시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소프로프-2-엔-2-일 벤조에이트 (1.0 g, 2.14 mmol), 메탄올 (15 mL) 및 팔라듐 (목탄 상 10%, 100 mg)을 충전하였다. 파르 진탕기에 60 psi의 수소로 가압하고, 6시간 진탕하였다. 반응물을 셀라이트를 통과시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 물 (8 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (358 mg, 8.54 mmol)의 용액을 가하였다. 반응을 0℃에서 1시간, 그후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물에 용해시키고, 0℃로 냉각한 뒤, 1M 염산으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 유기상을 최소량의 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (5%, 그후 10% 메탄올/디클로로메탄)를 실시하여 표제 화합물 340 mg (45%)을 무색 오일로서 수득하였다.

(±)-2-히드록시-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온

디클로로메탄 (3.6 mL) 중 (±)-2-히드록시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)프로판산 (100 mg, 0.29 mmol), 4-피페리디노피페리딘 (96.0 mg, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol)의 용액에, 0℃에서 피밥^® (156 mg, 0.30 mmol)을 2회에 나누어 가하였다. 반응을 0℃에서 15분, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (4%, 그후 10% 메탄올/디클로로메탄)를 실시하여 표제 화합물 130 mg (91%)을 오일로 수득하였다. 질량 분석: 501.36 (MH)⁺.

(±)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

디클로로메탄 (1 mL) 중 (±)-2-히드록시-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (130 mg, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (91 ㎕, 0.52 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-니트로페닐-크로로포르메이트 (57.6 mg, 1.10 당량)를 가하였다. 얼음조를 제거하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (88.9 mg, 1.50 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (91 ㎕, 0.52 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물/디클로로메탄에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 뒤 (2회), 포화 중탄산나트륨 용액, 그후 물 (2회), 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (5%, 그후 20% 메탄올/디클로로메탄)를 실시하여, 표제 화합물 112 mg (57%)을 오일로 수득하였다.

<실시예 15>

(±)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(±)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1-옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (112 mg, 0.15 mmol)을 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중 50%, 6 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄, 그후 7:93:1 메탄올/디클로로메탄/에탄올 중 33% 트리메틸아민)로 정제하여, 표제 화합물 89.6 mg (97%)을 백색 고체로 수득하였다. 질량 분석: 755.37 (MH)⁺.

(R)-1- 메톡시 -3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-메틸 3-(4-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸- 6-일)-2-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)프로파노에이트 (75 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.6 mmol), 그후 8-플루오로-3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (75 mg, 0.27 mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2회), 1N 염산 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤, 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 82% 수율로, 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다. 질량 분석: 637.2 (MH)⁺.

(R)-2-(4-(8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르보닐옥시 )-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)프로판산

(R)-1-메톡시-3-(4-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL)에 용해시켰다. 상 기 혼합물에 물 (2 mL), 그후 수산화리튬 일수화물 (25 mg, 0.60 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 3시간 교반한 뒤, 1N 염산을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다 (2회). 합한 유기상을 건조시키고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤, 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 95% 수율로, 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다. 질량 분석: 621.1 (M-H)^-.

(R)-3-(7- 메틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

(R)-2-(4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르보닐옥시)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)프로판산 (105 mg, 0.17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.57 mmol), 그후 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (65 mg, 0.20 mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 5분간 교반하였다. 4-피페리디노피페리딘 (41 mg, 0.22 mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석한 뒤, 물 (3회) 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤, 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 96% 수율로, 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다. 질량 분석: 773.3 (MH)⁺.

<실시예 16>

(R)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실 레이트

(R)-3-(7-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-1- 옥소- 1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (122 mg, 0.16 mmol)를 에틸 아세테이트 (2 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 염산 (디옥산 중 4N, 3.0 mL)을 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획으로부터 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수용액을 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기 추출물을 건조시키고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 59% 수율로, 회백색 고체로서 수득하였다.

tert -부틸 2- 플루오로페닐카르바메이트

테트라히드로푸란 (414 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (90.4 g, 414 mmol)의 용액에 2-플루오로벤젠아민 (40.0 mL, 414 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새 가열환류하였다. 반응을 냉각시킨 뒤 농축하고, 펜탄에 용해하고, 차례로 1N 중황산칼륨 (2회), 물, 20% 수산화칼륨 및 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여, 표제 화합물을 연갈색 오일로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

tert -부틸 2- 플루오로 -6- 포르밀페닐카르바메이트

진공에서, tert-부틸 2-플루오로페닐카르바메이트 (42.7 g, 202 mmol)를 톨루엔으로부터 3회 농축하여, 미량의 물을 제거하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (600 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 285 mL, 485 mmol)을 적가하였다. 모두 가한 뒤, 반응을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 용액이 점차 -20℃로 가온되도록 한 뒤, 다시 -78℃로 냉각하였다. 여기에 디메틸포름아미드 (46.9 mL, 606 mmol)를 가하였다. 반응을 밤새 실온으로 점차 가온되도록 하였다. 반응물을 디에틸 에테르 및 물이 들어있는 분별 깔때기에 부었다. 유기상을 물로 세척한 뒤 (3회) 농축하였다. 합한 수상을 1M 중황산칼륨으로 중화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 혼합물층을 다른 유기물과 합한 뒤, 물, 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여, 표제 화합물 48.1 g (100%)을 노란색 오일로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

tert -부틸 2-((1- 벤질피페리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-6- 플루오로페닐카르바메이트

에탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-6-포르밀페닐카르바메이트 (48.0 g, 201 mmol)의 용액에 4-아미노-1-벤질피페리딘 (41.0 mL, 201 mmol)를 가하였다. 용액을 진공에서 농축한 뒤, 잔류물을 톨루엔에 2회 용해시켜 물을 제거하고, 진공에서 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 테트라히드로푸란 (250 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 뒤 소듐 보로히드리드 (3.80 g, 100 mmol)로 처리하였다. 얼음조를 제거하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에탄올 (250 mL) 및 추가의 소듐 보로히드리드 (2.00 g, 53 mmol), 및 추가의 4-아미노-1-벤질피페리딘 (2.0 mL, 9.8 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각한 뒤, 포화 염화암모늄 용액을 가하여 급냉시키고, 여과하여 고체를 제거한 뒤 농축하여 대부분의 테트라히드로푸란 (전부는 아님)을 제거하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2회). 에테르 혼합물 층을 물 (3회), 그후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축하여, 표제 화합물 83 g (100%)을 점도 높은 노란색 오일로 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용할 수 있을 만큼 순도가 높았다. 질량 분석: 414.51 (MH)⁺.

3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-8- 플루오로 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온

tert-부틸 2-((1-벤질피페리딘-4-일아미노)메틸)-6-플루오로페닐카르바메이트 (83.0 g, 201 mmol)를 피리딘 (600 mL)에 용해시키고, 12시간 동안 가열환류 하였다. 반응물을 농축하고, 고온의 디에틸 에테르로 적정한 뒤, 밤새 냉동고에 두었다. 생성된 고체를 여과하여, 표제 화합물 68.1 g (64%)을 백색 고체로 수득하였다.

8- 플루오로 -3-(피페리딘-4-일)-3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온

아세트산 (50 mL) 중 용액 of 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-8-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (2.50 g, 7.37 mmol)의 용액에, 질소하에서 팔라듐 (목탄 상 10%, 300 mg)을 가하였다. 파르 진탕기에 50 psi로 가압하고, 2일간 진탕하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 여과한 뒤 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 재농축하여 정치하면 고화되는 연갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 1N 염산에 용해시키고, 40℃의 온도를 유지하면서 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올에 용해시키고, 농축한 뒤, 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 2.19 g (정량적)을 회백색 고체로 수득하였다.

유리 염기의 생성: 히드로클로라이드 염 (15.1 g, 52.8 mmol)을 2N 수산화나트륨 (40 mL) 중에 현탁하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 잔류 고체를 여과하고, 물 (0℃, 2 X 50 mL), 그후 무수 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 고진공 하에서 밤새 건조하여, 표제 화합물의 유리 염기 12.5 g (95%)을 수득하였다.

메틸 2-(1- 벤질피페리딘 -4-일)아세테이트

수소화나트륨 (광물유 중 60%, 10.55 g, 264 mmol)를 헥산으로 세척한 뒤, N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 트리메틸 포스포노아세테이트 (38.0 mL, 249 mmol)를 적가하였다. 반응을 0℃에서 30분간 교반하였다. 1-벤질-4-피페리돈 (40.0 mL, 220 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 주위 온도로 가온한 뒤, 그 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 물 (2회), 그후 염수로 세척하 였다. 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (220 mL)에 용해시켰다. 산화백금(IV) (600 mg, 2.64 mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응기를 파르 진탕기에 넣고, 40 psi의 수소 가스로 충전한 뒤, 실온에서 5시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 장치로부터 제거하여, 셀라이트를 통해 여과한 뒤 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 짧은 실리카 겔 칼럼에 통과시켰다. 분획들을 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 90% 수율로 호박색 오일로서 수득하였다.

메틸 2-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-3-히드록시-3-(2- 니트로페닐 ) 프로파노에이트

디이소프로필아민 (3.50 mL, 24.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 부틸리튬 (펜텐 중 2.5 M, 9.8 mL, 24.5 mmol)을 적가하고, 반응을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물에 THF (8 mL) 중 메틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일)아세테이트 (5.50 g, 22.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -78℃에서 45분간 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물에 THF (5 mL) 중 2-니트로벤즈알데히드 (3.70 g, 24.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -78℃에서 30분간 교반한 뒤, 포 화 염화암모늄 수용액을 가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기상을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 89% 수율로, 연노란색 포움으로 수득하였다. 질량 분석: 399.3 (MH)⁺.

3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-4-히드록시-3,4- 디히드로퀴놀린 -2(1H)-온

메틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-히드록시-3-(2- 니트로페닐)프로파노에이트 (950 mg, 2.4 mmol)를 아세트산 (20 mL)에 용해하였다. 철(0) (1.0 g, 17.7 mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응을 85℃로 가열한 뒤, 그 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 고체로부터 액체부를 제거하였다. 수용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 시켰다. 생성된 현탁액에 셀라이트를 가하여 슬러리를 만들고 이를 다시 여과하였다. 여액층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 추가적인 정제 없이 표제 화합물을 69% 수율로 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 분석: 335.3 (MH)⁺.

3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)퀴놀린-2(1H)-온

3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (550 mg, 1.6 mmol)을 벤젠 (10 mL)에 현탁하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (370 mg, 1.9 mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응물을 가열환류하고, 그 상태로 1시간 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 10% 에탄올/디클로로메탄 (50 mL)에 용해시킨 뒤, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다 (2회). 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 적정하여 고체를 얻어, 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 뒤 진공 건조하였다. 표제 화합물을 63% 수율로 회백색 고체로써 수득하였다.

3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온

3-(1-벤질피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (1.72 g, 5.40 mmol)을 메탄올 (70 mL) 중에 현탁하였다. 팔라듐 히드록시드의 촉매량 (탄소 상 20%)을 혼합물에 가 하였다. 반응기를 파르 진탕기에 넣고, 55 psi의 수소로 충전하였다. 반응물을 실온에서 5시간 진탕하였다. 혼합물을 진탕기로부터 꺼내어 여과하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.

N-(2- 브로모 -6- 플루오로페닐 ) 피발아미드

2-브로모-6-플루오로아닐린 (8.2 g, 43.2 mmol)를 피리딘 (10 mL) 중에 용해한 뒤, 피발로일 클로라이드 (7.0 mL, 57.2 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 1N 염산 (2회), 그후 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 적정하여 고체를 얻고, 이를 여과한 뒤 헥산으로 세척하고 진공 건조하였다. 표제 화합물을 76% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.

N-(2- 플루오로 -6- 포르밀페닐 ) 피발아미드

N-(2-브로모-6-플루오로페닐)피발아미드 (7.0 g, 25.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각한 뒤, 부틸리튬 (시클로헥산 중 2M, 31.0 mL, 62.0 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 유지하였다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL, 129 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 -78℃에서 30분간 유지한 뒤, 염화암모늄 수용액을 가하여 급냉시켰다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 80% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.

tert -부틸 4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )피페리딘- 1- 카르복실레이트

수소화나트륨 (광물유 중 60%, 4.8 g, 120 mmol)를 헥산으로 세척한 뒤, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리 메틸 포스포노아세테이트 (17.0 mL, 111 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응을 0℃에서 45분간 유지하였다. N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (18.5 g, 92.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 유지하고, 실온으로 가온하여 1시간 유지하였다. 반응을 1N 염산으로 급냉시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 물 (2회), 그후 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 (60 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 팔라듐 (목탄 상 10%)을 혼합물에 가했다. 반응기를 파르 진탕기에 두고, 55 psi의 수소로 충전한 뒤, 실온에서 18시간 진탕하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기로부터 꺼내어 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 94% 수율로 연한 색의 오일로 수득하였다.

tert -부틸 4-(1-(3- 플루오로 -2- 피발아미도페닐 )-1-히드록시-3- 메톡시 -3- 옥소프로판 -2-일)피페리딘- 1- 카르복실레이트

디이소프로필아민 (3.40 mL, 24.2 mmol)을 테트라히드로푸란 (70 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (시클로헥산 중 2M, 12.2 mL, 24.4 mmol)을 반응에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하면서 20분간 유지하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.20 g, 20.2 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하면서 45분간 유지하였다. 별도의 플라스크에서, 수소화나트륨 (광물유 중 60%, 970 mg, 24.3 mmol)를 헥산으로 세척한 뒤, 테트라히드로푸란 (50 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-(2-플루오로-6-포르밀페닐)피발아미드 (4.50 g, 20.2 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하면서 1시간 유지하였다. 상기 제조된 알데히드 혼합물을 에스테르 혼합물에 1.25 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을-78℃에서 교반하면서 1시간 유지하였다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 급냉시키고, 실온으로 가온한 뒤, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 (2회), 수상을 제거해서 버렸다. 물질을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과한 뒤 건조상태로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 81%의 수율로 백색 포움으로서 수득하였다. 질량 분석: 381.2 (M-C₄H₈O₂+H)⁺.

8- 플루오로 -3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드

tert-부틸 4-(1-(3-플루오로-2-피발아미도페닐)-1-히드록시-3-메톡시-3-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.86 g, 16.4 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 물 (45 mL)을 혼합물에 가한 뒤, 고농도 염산 (15 mL, 183 mmol)을 가하였다. 반응을 가열환류한 뒤 2.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에탄올 (50 mL)에 재용해시킨 뒤, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 생성된 고체를 여과한 뒤, 냉각된 에탄올로 세척하고 진공 건조하였다. 표제 화합물을 83% 수율로, 백색 고체로서 수득하였다.

N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-4- 플루오로 -2- 니트로벤즈아미드

오븐 건조된 플라스크에 4-플루오로-2-니트로벤조산 (7.87 g, 42.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (6.32 g, 46.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (8.96 g, 46.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 충전한 뒤, 실온에서 트리에틸아민 (11.8 mL, 84.7 mmol)을 재빨리 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 3시간 교반하였다. 반응물을 1:1 물/에틸 아세테이트 (400 mL)에 부었다. 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 진공에서 농축하여 고체를 수득 하였고, 이를 밤새 정치하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 6 mL)로 적정 후 세척하여 표제 화합물은 연노란색 고체로 수득하였다 (9.87 g, 71% 수율).

N-(2-아미노-4- 플루오로벤질 )-1- 벤질피페리딘 -4-아민

환류된 무수 1,4-디옥산 (40 mL) 중 리튬 알루미늄 히드리드 (4.01 g, 105.7 mmol)의 용액에, 질소하에서 무수 1,4-디옥산 (125 mL) 중 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (9.87 g, 30.2 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 냉각된 물 (10 mL), 수산화나트륨 (물 중 50%, 50 mL)로 조심스럽게 급냉시키고, 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 진공에서 농축하여 표제 화합물 (8.64 g, 100% 수율)을 노란색 오일로 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용될 수 있을 만큼 순도가 높았다.

3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 플루오로 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온

1,1'-카르보닐디이미다졸 (6.92 g, 42.7 mmol)을, 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 N-(2-아미노-4-플루오로벤질)-1-벤질피페리딘-4-아민 (8.64 g, 30.2 mmol)의 용액에 한번에 가하였다. 5분 뒤, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 교반하였다. 반응물을 물/디에틸 에테르 (200 mL/200 mL)로 분리하였다. 분리 후, 수용액을 디에틸 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 진공에서 농축하여 연노란색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 적정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.41 g, 36% 수율).

7- 플루오로 -3-(피페리딘-4-일)-3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온

3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (1.32 g, 3.89 mmol)을 실온에서 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 팔라듐 ( 목탄 상 10%, 130 mg)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 풍선 하에서 4일간 교반하였다. 반응물을 에탄올 (50 mL)로 용리하여 셀라이트 패드를 통해 여과한 뒤, 진공에서 농축하여 노란색 잔류물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 가하면, 용액으로부터 고체가 침전한다. 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)를 이용하여 적정 및 여과를 실시하여, 표제 화합물을 노란색 고체 (0.842 g, 87% 수율)로 수득하였다.

또한, 하기 식들도 본 발명의 화합물로 예상되는 것이다 (구조식으로 도시함):

CGRP 결합 검정

<조직 배양>

SK-N-MC 세포를 37℃, 5% CO₂,얼(Earle) 염 및 L-글루타민 (Gibco)을 포함하며, 10% 소 태아 혈청 (Gibco)을 보충한 MEM으로 구성된 배지 중에서 단일층으로 배양하였다.

<세포 펠렛>

세포를 포스페이트 완충된 염수 (155 mM NaCl, 3.3 mM Na₂HPO₄, 1.1 mM KH₂PO₄, pH 7.4)로 2회 세정하고, 4℃의 10 mM 트리스 (pH 7.4) 및 5 mM EDTA로 이루어진 저장성 용해 완충액 중에서 5 내지 10분간 인큐베이션 하였다. 세포를 플레이트에서 폴리프로필렌 튜브 (16 x 100 mm)로 옮기고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 32,000 x g에서 30분간 원심분리하였다. 펠렛을 0.1% 포유류 프로테아제 억제제 칵테일 (Sigma)을 포함하는 냉각된 저장성 용해 완충액에 재현탁하고, 단백질 농도를 검정하였다. 그런 다음 SK-N-MC 균질화물을 분주하고 사용할 때까지 -80℃에 저장하였다.

<방사성 리간드 결합 검정>

본 발명의 화합물을 가용화하고, 100% DMSO를 사용하는 계단 희석을 실시하였다. 화합물의 계단 희석으로부터의 분취액을 검정 완충액 (50 mM 트리스-Cl, pH 7.5, 5 mM MgCl₂, 0.005% 트리톤 X-100)으로 추가로 25배 희석하고, 96 웰 검정판으 로 옮겼다 (50 ㎕ 부피). [¹²⁵I]-CGRP (Amersham Biosciences)를 검정 완충액 중 60 pM으로 희석하고, 각 웰에 50 ㎕의 부피를 가하였다. SK-N-MC 펠렛을 풀어, 새로 사용하는 0.1% 포유류 프로테아제 억제제 칵테일 (Sigma)을 포함하는 검정 완충액으로 희석하고, 다시 균질화하였다. SK-N-MC 균질화물 (5 ㎍/웰)을 100 ㎕의 부피로 가하였다. 그런 다음, 검정판을 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. 과량의 냉각된 세척 완충액 (20 mM 트리스-Cl pH 7.5, 0.1% BSA)을 가하여 검정을 중단한 직후에, 0.5% PEL에 미리 적신 유리 섬유 필터 (Whatman GF/B) 상에서 여과하였다. 비특이적 결합을 1 μM 베타-CGRP로 정의하였다. 방사성 결합된 단백질을 감마 또는 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. IC₅₀은 방사성 리간드 결합의 50%를 대체하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 농도로 정의하였다.

실시예 1 내지 15에 대한 인간 CGRP 수용체 결합 친화성은 각각 1 nM 미만이었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서, V는 -N(R¹)(R²) 또는 OR⁴이고;

여기서, R⁴는 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₄할로알킬 또는 (C₁ _- ₄알킬렌)_0-1R^4'이고;

R^4'는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며; R^4'는 임의로는 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미 노, (C₁ _- ₃알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^4'는 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 R^4'의 고리 구조의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, -C₁ _- ₆알킬렌-아미노(C_1-3알킬)₂, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 L¹이고;

R¹ 및 R²는 임의로는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C_1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, C₁ _- ₃디알킬아미노, (C_1-3알킬)_0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R¹ 및 R²는 임의로는 독립적으로 카르보 닐의 탄소 원자가 R¹ 및 R²를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; L¹은 임의로는 독립적으로 그것이 결합되어 있는 질소 원자와의 사이에서 L²에 의해 단속되며, 여기서 L²는 C₁ _- ₃알킬렌 또는 C₁ _- ₃알킬리덴이거나; 또는

R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 X를 형성하고;

X는 임의로는 디옥솔라닐, C₁ _- ₉알킬, C₂ _- ₉알케닐, C₂ _- ₉알키닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C₁ _- ₄알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노인 Y로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH₂, -NH-, -C₁ _- ₃알킬렌- 또는 -C₁ _- ₃알케닐렌-NHC(O)O-C₁ _- ₃알킬렌-인 Z로 단속되며; 임의로는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 아미노, C₁ _- ₃알킬아미노, -C₁ _- ₆알킬렌- 아미노(C_1-3알킬)₂, (C1-3알킬)_0- ₂우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;

X 및 Y는 임의로는 독립적으로 카르보닐의 탄소 원자가 X 및 Y를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며;

X가 Y로 치환되고 X 및 Y가 Z로 단속되지 않는 경우, X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하고;

Q는 Q' 또는 Q"이고; 여기서, Q'은 (S^y)_sR³이고; Q"은 NH(S^y)_sR³, NHC(O)(S^y)_sR³, NHC(O)O(S^y)_sR³, NHC(O)NH(S^y)_sR³, O(S^y)_sR³, (S^y)_sNHR³, (S^y)_sNHC(O)R³, (S^y)_sNHC(O)OR³, (S^y)_sNHC(O)NHR³ 또는 (S^y)_sOR³이며; 이때, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌 또는 C_1-3알킬리덴이고 s는 0 또는 1이며;

R³은 R^3a 또는 R^3b이고;

여기서, R³은 (i) 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합된 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클;

(ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클;

(iii) C₃ _- ₇시클로알킬;

(iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C₁ _- ₄알킬렌-페닐, 또는 나프틸; 또는

(v) C₁ _- ₈알킬, C₂ _- ₇알케닐, -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3', C(O)O-R^3' 또는 C₂ _- ₇알키닐이고; 여기서, R^3a는 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C_1-3알킬렌페닐, -C₁ _- ₃알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬, C₁ _- ₃모노-비-트리-할로알킬옥시, (C₁ _- ₃알킬)_1- ₂아민, -OR^3', -C(O)R^3', -C(O)O-R^3', -0-C(O)R^3', -N(R^3')₂, -C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)(R^3')₂,-N(R^3')C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')C(O)OR^3', -O- C(O)N(R^3')₂, -N(R^3')SO₂R^3', -SO₂N(R^3')₂ 및 -SO₂R^3'로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R^3'는 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이며; R^3a가 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3' 또는 -C(O)O-R^3'인 경우, 상기 -C(O)R^3', CHC(O)O-R^3', CH(CH₃)C(O)O-R^3' 또는 -C(O)O- R^3'는 비치환된 것이며;

R^3b는 R^3a이지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 아니며; 임의로는 탄소 골격에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, C₃ _-8-시클로알킬기, 페닐알킬기, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸술포닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐- 또는 트리플루오로메틸술포닐 기로 단일-, 이- 또는 삼치환되며; 여기서, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 언급한 벤조일, 벤조일아미노- 및 벤조일메틸아미노기는 다시 페닐 잔기에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노기로 추가로 치환될 수 있고;

D는 O, NCN 또는 NSO₂C₁ _- ₃알킬이고;

A는 C, N, CH 또는 COH이고;

m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

이때, m과 n이 0인 경우 A는 N이 아니고, m이 2이면 n은 2가 아니고, n이 2이면 m은 2가 아니며;

E는 N, CH 또는 C이고;

p는 0 또는 1이고;

이때, p가 1인 경우 G, J 및 E가 함께 A^x 또는 A^y를 형성하며;

A^x는 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 융합된 헤테로시클의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하는, 융합된 헤테로시클이며;

A^y는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클이고;

이때, A^x 및 A^y는 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리 딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되며;

p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되는 경우, A는 C이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하며, 상기 계의 상기 고리들은 A를 함유하고, G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"이고;

이때, GJA'는 A^x 또는 A^y이고;

GJA"는 A^x 또는 A^y이며; 단, A^x가 1,3-디아자-융합된 헤테로시클이 아니고, A^y는 1,3-디아자-헤테로시클이 아니며; Q가 Q"인 경우, R³은 R^3a이며; Q가 Q'인 경우, R³은 R^3b이거나, 또는 R³은 R^3a이고, p는 0이며, G, J 및 A는 함께 GJA"을 형성한다.
제1항에 있어서, Q는 Q'이고, R³은 R^3b인 화합물.
제1항에 있어서, Q는 Q'이고, R³은 R^3a이며, p는 0이어서 G, J 및 A가 함께 GJA"를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, Q는 Q'이고, Q'은 (S^y)_sR³이고 s는 0인 화합물.
제1항에 있어서, Q는 Q'이고, Q'은 (S^y)_sR³이고, S^y는 C₁ _- ₃알킬렌이고, s는 1인 화합물.
제1항에 있어서, Q는 Q'이고, Q'은 (S^y)_sR³이고, S^y는 메틸렌이며, s는 1인 화합물.
제1항에 있어서, V는 -N(R¹)(R²)이고, 여기서 R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노인 X를 형성하고; X는 디옥솔라닐, 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 C₁ _- ₄알킬인 Y로 치환되며; X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, V는 -N(R¹)(R²)이고, 여기서 R¹ 및 R²가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노인 X를 형성하고; X는 디옥솔라닐, 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 C₁ _- ₄알킬인 Y로 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, X 및 Y가 Z로 단속되지 않는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R³은 R^3a이고, R^3a가 페닐, 히드록시페닐, 아제티디닐, 나프틸, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이며; 임의로는 제1항에 정의된 바와 같이 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R³은 R^3b이고, R^3b가 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 1H-인다졸-5-일, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이며; 임의로는 제1항에 정의된 바와 같이 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, m과 n이 각각 1인 화합물.
제1항에 있어서, D가 0인 화합물.
제1항에 있어서, p는 0이어서, G 및 J가 각각 A에 결합되고, G, J 및 A가 함께, 고리에 A를 함유하는 스피로시클릭 고리계를 형성하며; G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤족사지닐, 히드로벤족사지닐, 디히드로벤족사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르 폴리노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하며; 상기 헤테로시클은 임의로는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, 시아노, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되는 것인 화합물.
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(1,2-디히드로-2-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-히드록시-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-1-(4-(5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-1-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;

(±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 또는

(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-옥소-1-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일 4-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트,

또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
편두통 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제16항에 따른 제약 조성물의 편두통 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 편두통 치료 방법.