RU2005136131A

RU2005136131A - Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист р2х7 рецептора и фактор некроза опухоли

Info

Publication number: RU2005136131A
Application number: RU2005136131/15A
Authority: RU
Inventors: Найджел БАУТОН-СМИТ (GB); Найджел БАУТОН-СМИТ
Original assignee: Астразенека Аб (Se); Астразенека Аб
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2006-07-27
Also published as: AR044452A1; EP1633401A1; JP2007501270A; WO2004105798A1; NO20056131L; CA2526883A1; KR20060037258A; RU2350354C2; MXPA05012705A; US20070032465A1; AU2004243137A1; UY28335A1; TW200507829A; IS8188A; CO5640094A2; BRPI0410739A

Claims

1. Фармацевтический продукт, содержащий, в сочетании, препарат первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇ рецептора, причем антагонист Р2Х₇ рецептора является производным адамантила, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли α (ФНОα), для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.

2. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой соединение формулы

где m представляет собой 1, 2 или 3;

каждый R^1a независимо представляет собой атом водорода или галогена;

А^a представляет собой C(O)NH или NHC(О);

Ar^a представляет собой группу

или

X^a представляет собой связь, атом кислорода или группу СО, (CH₂)_1-6, СН=, (CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6, O(СН₂)_2-6О, O(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, CR'(OH), (CH₂)_1-3О(СН₂)_1-3, (СН₂)_1-3О(СН₂)_2-3О, NR^5a, (CH₂)_1-6NR^5a, NR^5a(CH₂)_1-6, (CH₂)_1-3NR^5a(CH₂)_1-3, O(CH₂)_2-6NR^5a, O(CH₂)_2-3NR^5a(CH₂)_1-3, (CH₂)_1-3NR^5a(CH₂)_2-3O, NR^5a(CH₂)_2-6O, NR^5a(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3, CONR^5a, NR^5aCO, S(O)_n, S(O)_nCH₂, CH₂S(O)_n, SO₂NR^5a или NR^5aSO₂;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R' представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

один из R^2a и R^3a представляет собой галоген, циано, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) С₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним С₃-С₆циклоалкилом, (2) С₃-С₆циклоалкила, (3) С₁-С₆алкилокси, возможно замещенного по меньшей мере одним С₃-С₆циклоалкилом, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, а другой из R^2аи R^3а представляет собой атом водорода или галогена;

либо R^4а представляет собой 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и возможно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆алкила, С₁-С₆гидроксиалкила, -NR^6aR^7а, -(CH₂)_rNR^6aR^7a и -CONR^6aR^7a,

либо R^4a представляет собой 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атома -NR^6aR^7a, -(CH₂)_rNR^6aR^7a и -CONR^6aR^7a, причем кольцевая система возможно дополнительно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов фтора, гидроксила и C₁-С₆алкила;

r представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R^5a представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную или С₃-С₈циклоалкильную группу;

R^6а и R^7а каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную, С₂-С₆гидроксиалкильную или С₃-С₈циклоалкильную группу, или R^6а и R^7а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

при условии, что

а) когда А^a представляет собой С(O)NH, и R^4a представляет собой незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда X^a не является связью, и

б) когда А^a представляет собой С(O)NH, и X^a представляет собой группу (СН₂)_1-6 или O(СН₂)_1-6, тогда R^4a не представляет собой незамещенную имидазолильную, незамещеную морфолинильную, незамещенную пиперидинильную или незамещенную пирролидинильную группу, и

в) когда А^a представляет собой NHC(О), и R^4a представляет собой незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда X^a не является связью, и

г) когда А^a представляет собой NHC(O), и X^a представляет собой O(CH₂)_1-6, NH(CH₂)_1-6 или SCH₂, тогда R^4a не представляет собой незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-пирролидинильную группу, и

д) когда A^a представляет собой NHC(O), и Х^a представляет собой O(СН₂)_2-3NH(СН₂)₂, тогда R^4a не представляет собой имидазолильную группу,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

3. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой соединение формулы

где D^b представляет собой CH₂ или СН₂СН₂;

Е^b представляет собой C(O)NH или NHC(О);

R^1b и R^2b каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена или группу амино, нитро, C₁-С₆алкильную или трифторметильную группу;

R^3b представляет собой группу формулы

Х^b представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, SO или SO₂;

Y^b представляет собой атом кислорода или серы или группу NR^11b, SO или SO₂;

Z^b представляет собой группу -ОН, -SH, -CO₂Н, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, -NR^6bR^7b, -C(O)NR^8bR^9b, имидазолил, 1-метилимидазолил, -N(R^10b)C(O)-C₁-C₆алкил, С₁-С₆алкилкарбонилокси, С₁-С₆алкоксикарбонилокси, -OC(О)NR^12bR^13b, -OCH₂OC(O)R^14b, -OCH₂OC(O)OR^15b или -OC(O)OCH₂OR^16b;

R^4b представляет собой С₂-С₆алкильную группу;

R^5b представляет собой С₁-С₆алкильную группу;

R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^12b и R^13b каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой;

R^11b представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидроксила и С₁-С₆алкокси; и

R^14b, R^15b и R^16b каждый независимо представляет собой С₁-С₆алкильную группу;

при условии, что (1) когда Е^b представляет собой NHC(О), Х^bпредставляет собой О, S или NH, и Y^b представляет собой О, тогда Z^b представляет собой группу -NR^6bR^7b, где R^6b представляет собой атом водорода, a R^7b представляет собой либо атом водорода, либо С₁-С₆алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой, и (2) когда E^b представляет собой NHC(O), Х^b представляет собой О, S или NH, Y^b представляет собой NH, и R^5b представляет собой СН₂СН₂, тогда Z^b не представляет собой -ОН или имидазолил,

4. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой соединение формулы

где D^cпредставляет собой СН₂ или СН₂СН₂;

Е^c представляет собой C(O)NH или NHC(O);

R^1c и R^2c каждый независимо представляет собой водород, галоген, амино, нитро, С₁-С₆алкил или трифторметил, но R^1c и R^2c не могут оба одновременно представлять собой водород;

R^3c представляет собой группу формулы

R^4c представляет собой С₁-С₆алкильную группу;

X^c представляет собой атом кислорода или серы или группу NR^13c, SO или SO₂;

R^5c представляет собой водород, или R^5с представляет собой С₁-С₆алкил или С₂-С₆алкенил, каждый из которых может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-С₁-С₆алкиламино, -Y^c-R^6c,

и

5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем само гетероароматическое кольцо может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и С₁-С₆алкила;

Y^с представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, SO или SO₂;

R^6с представляет собой группу -R^7сZ^c, где R^7c представляет собой С₂-С₆алкильную группу, а Z^c представляет собой -ОН, -CO₂Н, -NR^8cR^9c, -C(O)NR^10cR^11c или -N(R^12c)С(O)-С₁-С₆алкильную группу, и в случае когда Y^cпредставляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R^6сдополнительно представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, -C(O)NR^14cR^15c, -CH₂OC(O)R^16c, -CH₂OC(O)OR^17c или -C(O)OCH₂OR^18c;

R^8c, R^9c, R^10c, R^11c и R^12c каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R^13c представляет собой водород, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилметил или R^13с представляет собой C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила и С₁-С₆алкокси; и

R^14c, R^15c, R^16c, R^17c и R^18c каждый независимо представляет собой C₁-С₆алкильную группу;

при условии, что когда Е^c представляет собой С(O)NH, X^c представляет собой О, NH или N(С₁-С₆алкил), тогда R^5c не представляет собой атом водорода или незамещенную С₁-С₆алкильную группу,

5. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой соединение формулы

где m представляет собой 1, 2 или 3;

каждый R^1d независимо представляет собой атом водорода или галогена;

А^d представляет собой C(0)NH или NHC(О);

Ar^d представляет собой группу

или

один из R^2d и R^3d представляет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, (2) C₃-С₈циклоалкила, (3) C₁-С₆алкокси, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, и (4) C₃-С₈циклоалкилокси, а другой из R^2b и R^3b представляет собой атом водорода или галогена;

R^4d представляет собой группу

X^d представляет собой атом кислорода или серы или группу >N-R^8d;

n представляет собой 0 или 1;

R^5d представляет собой С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

R^6d и R^7d каждый независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена, С₁-С₆алкокси и (ди)-С₁-С₄алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой)) или С₃-С₈циклоалкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси); и

R^8d представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

при условии, что

г) когда n представляет собой 0, тогда А^d представляет собой NHC(O), и

д) когда n представляет собой 1, X^d представляет собой кислород, и А^dпредставляет собой C(0)NH, тогда R^6d и R^7d оба одновременно не представляют собой атом водорода или оба одновременно не представляют собой незамещенный С₁-С₆алкил, или когда один из R^6d и R^7d представляет собой атом водорода, тогда другой из R^6d и R^7d не представляет собой незамещенный С₁-С₆алкил, и

е) когда n представляет собой 1, X^d представляет собой кислород, серу или >NH, и А^d представляет собой NHC(O), тогда R^6d и R^7d оба одновременно не представляют собой атом водорода или оба одновременно не представляют собой незамещенный С₁-С₆алкил, или когда один из R^6d и R^7d представляет собой атом водорода, тогда другой из R^6d и R^7d не представляет собой незамещенный С₁-С₆алкил или -СН₂СН₂ОН,

6. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой соединение формулы

где m представляет собой 1, 2 или 3;

А^e представляет собой C(О)NH или NHC(O);

Y^e представляет собой N или СН;

X^е представляет собой связь, СО, (CH₂)_1-6, O(CH₂)_1-6, (CH₂)_1-6NH(CH₂)_1-6, (CH₂)_1-6O(CH₂)_1-6, NH(CH₂)_1-6;

Z^е представляет собой NR^2eR^3e;

R^1e представляет собой галоген, циано, нитро, амино, гидроксил, C₁-С₆алкил или C₃-С₈циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора;

R^2e и R^3e каждый независимо представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил или C₃-С₈циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, галогена или C₁-С₆алкокси,

или R^2e и R^3e вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-9-членное насыщенное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов азота и, возможно атом кислорода, причем гетероциклическое кольцо может быть возможно, замещено одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, галогена или C₁-С₆алкокси,

7. Композиция по п.1, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой

2-хлор-5-[[2-(2-гидрокси-этиламино)-этиламино]-метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикпо[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

(R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[3-(3-гидрокси-пропиламино)-пропокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропиламино)этиламино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[[2-[[2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)этил]амино]этил]амино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(4-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

5-хлор-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

2-хлор-5-[3-[[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-[[(2S)-2-гидроксипропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

N-[2-метил-5-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илкарбонил)фенил]-трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамид

или фармацевтически приемлемые соль или сольват любого из них.

8. Продукт по любому из пп.1-7, где второй активный ингредиент представляет собой рецепторную молекулу, способную связываться с ФНОα.

9. Продукт по п.8, где второй активный ингредиент представляет собой этанерсепт.

10. Продукт по любому из пп.1-7, где второй активный ингредиент представляет собой антитело против ФНОα.

11. Продукт по п.10, где второй активный ингредиент выбран из инфликсимаба и адалимумаба (D2E7).

12. Набор, содержащий препарат первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇ рецептора, причем антагонист Р2Х₇ рецептора является производным адамантила, препарат второго активного ингредиента, который представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли α (ФНОα), и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.

13. Набор по п.12, где антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой

2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

N-[2-метил-5-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илкарбонил)фенил]-трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамид,

14. Набор по любому из пп.12-13, где второй активный ингредиент представляет собой рецепторную молекулу, способную связываться с ФНОα.

15. Набор по п.14, где второй активный ингредиент представляет собой этанерсепт.

16. Набор по любому из пп.12-13, где второй активный ингредиент представляет собой антитело против ФНОα.

17. Набор по п.16, где второй активный ингредиент выбран из инфликсимаба и адалимумаба (D2E7).

18. Применение фармацевтического продукта или набора по любому из пп.1-17 в производстве лекарства для лечения воспалительного расстройства.

19. Применение по п.18, где воспалительное расстройство представляет собой ревматоидный артрит.

20. Способ лечения воспалительного расстройства, включающий одновременное, последовательное или раздельное введение

а) (терапевтически эффективной) дозы первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇ рецептора, причем антагонист Р2Х₇ рецептора представляет собой производное адамантила; и

б) (терапевтически эффективной) дозы второго активного ингредиента, который представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли α (ФНОα), пациенту, нуждающемуся в этом.

21. Способ по п.20, где воспалительное расстройство представляет собой ревматоидный артрит.