CN103841969A - 经由药物介导的对类二十烷酸平衡的操作治疗和预防微生物介导的疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种增强结核病、锥虫病、麻风和利什曼病的抗生素治疗的效力的方法，其包括对经历抗生素治疗的哺乳动物共同给药治疗有效量的第一化合物，其为5-脂氧合酶的抑制剂，以及任选地第二化合物，其为环氧合酶途径的产物。本发明也提供包含抗生素、5-脂氧合酶的抑制剂和环氧合酶途径的产物的药物组合物。

Description

经由药物介导的对类二十烷酸平衡的操作治疗和预防微生物介导的疾病
对相关申请的交叉引用
本专利申请要求在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515,229和在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515,237的权益，所述申请通过引用结合。
发明背景
已知，疾病如结核病(tuberculosis)、锥虫病(trypanosomiasis)、麻风(leprosy)和利什曼病(leishmaniasis)是由微生物导致的。这些疾病导致患者的死亡和外貌损伤。例如，结核病一直是主要的死亡原因。每年大约有8百万的结核病活性案例，归因于它的死亡每年有3百万。估计约有17亿人携带潜伏的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染。
目前，结核病的治疗由四种第一线药物的组合施用组成，所述四种第一线药物为异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)，被单独作为单一药物制剂或作为固定剂量组合施用。为了有效的治疗，在初始或诱导阶段给予患者前述四种第一线药物，在此期间组合使用药物以杀灭迅速倍增的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)种群以及预防出现抗药性。这之后是持续阶段，在此期间给予消毒药、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分开的种群。
目前，这种疾病需要长期用抗生素治疗。治疗中断或者使用不充分的剂量强度可能导致患者中疾病的复发或者抗药性的发展。对于这种疾病的改进疗法，持续存在需要。
发明简述
本发明提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
本发明也提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物，以及任选地(c)抗微生物剂。
本发明附加提供用于在由细胞内微生物导致的疾病的治疗中增强哺乳动物有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物。
本发明还提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的(a)抗微生物剂、(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(c)环氧合酶途径的产物。
若干附图视图的简述
图1图示了花生四烯酸级联(cascade)。
图2图示了在用聚-ICLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通(zileuton)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的重量变化。
图3图示了在用聚-ICLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。
图4图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-(IL-1α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。
图5图示了对于用聚-ICLC单独治疗、用聚-ICLC和PGE2治疗、用聚-ICLC、PGE2和弃白通治疗以及用聚-ICLC和弃白通治疗的感染有结核分枝杆菌的C57BL6小鼠的肺中的菌落形成单位的数目的影响。
图6图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-(IL-1α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用氨苯砜(dapsone)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。
发明详述
本发明提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
在某些实施方案中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是5-脂氧合酶的抑制剂。
在上述实施方案中的某些中，5-脂氧合酶的抑制剂是下式的化合物：
Figure BDA0000487269720000031
其中，R1是氢、C1至C4烷基、C2至C4烯基、或NR2R3，其中R2和R3独立地选自氢、C1至C4烷基和羟基，但R2和R3不同时为羟基；
其中，X是氧、硫、SO2、或NR4，其中R4是氢、C1至C6烷基、C1至C6烷酰基(alkoyl)、芳酰基或烷基磺酰基；
A选自C1至C6亚烷基和C2至C6亚烯基，其各自是直链的或支链的；
n是1-5；
Y独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、卤素取代的烷基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C11烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基、C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基，和芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C12烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基或C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基的取代衍生物，其中，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、烷氧基、和卤素取代的烷基；
Z是氧或硫；且
M是氢、药用阳离子、芳酰基、或C1至C12烷酰基，
或者其药用盐或其立体异构体，
或选自由以下各项组成的组的化合物：
Figure BDA0000487269720000032
Figure BDA0000487269720000041
Figure BDA0000487269720000051
或者其药用盐或其立体异构体。
在一个优选的实施方案中，所述5-脂氧合酶的抑制剂是弃白通，其具有式：
弃白通是来自Abbott Laboratories(Abbott Park,IL)的市售药物。5-脂氧合酶的其他抑制剂在C.Pergola等,Expert Opin.Ther.Pat.2010,March,20(3),355-375中描述。
在另一个优选的实施方案中，5-脂氧合酶的抑制剂是氨苯砜，其是4,4’-二氨基二苯基砜。
在某些实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂是白三烯受体拮抗剂或脂氧素(lipoxin)受体拮抗剂。受体拮抗剂可以是任何合适的受体拮抗剂。例如，白三烯受体拮抗剂可以选自由以下各项组成的组：孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和普仑司特(pranlukast)。
当任何前述5-脂氧合酶途径的抑制剂含有一个或多个可以作为盐存在的碱或酸部分(例如，碱性氮原子、羧酸、或异羟肟酸)时，5-脂氧合酶的抑制剂可以以母体化合物的形式施用或以药用盐的形式施用。词语“药用盐”意在包括通过常规化学方法从含有碱或酸部分的母体化合物合成的无毒的盐。通常，可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应，来制备这样的盐。通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可以在雷明顿药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences),第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,第1445页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)中找到。
合适的碱包括：无机碱如碱金属和碱土金属碱，例如含有金属阳离子如钠、钾、镁、钙等的那些。合适的碱的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。合适的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对-甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、脂肪酸、长链脂肪酸等。优选的具有酸部分(例如，羧酸或异羟肟酸)的本发明的化合物的药用盐包括钠盐和钾盐。优选的具有碱部分(例如，叔胺或含有碱性氮的杂环)的本发明的化合物的药用盐包括盐酸盐和氢溴酸盐。含有酸或碱部分的本发明的化合物可以以游离碱或酸的形式或以其药用盐的形式使用。
应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的具体的抗衡离子通常不是关键的性质，只要该盐作为整体是药理学上可接受的并且只要该抗衡离子没有对作为整体的盐贡献不想要的品质即可。
还理解到，上述化合物和盐可以形成溶剂化物，或者以基本上未配合的形式如无水形式存在。如本文所使用的术语“溶剂化物”是指这样的分子配合物，其中溶剂分子如结晶溶剂结合到晶体晶格中。当结合在溶剂化物中的溶剂是水时，该分子配合物称为水合物。药用溶剂化物包括水合物、醇化物如甲醇化物和乙醇化物、乙腈化物等。这些化合物也可以以多晶型形式存在。
关于前述的5-脂氧合酶途径的抑制剂，当化合物或盐具有单个不对称碳原子时，该化合物和盐可以作为外消旋物，即，作为等量的光学异构体，即等量的两种对映异构体的混合物存在。式(I)或(II)的化合物或盐可以以单一对映异构体的形式存在。如本文所使用的“单一对映异构体”意在表示包含多于50%的单一对映异构体的化合物。当化合物或盐具有多于一个手性中心，并且能够因此作为非对映异构体的混合物存在时，该化合物或盐可以作为非对映异构体的混合物存在或可以以单一非对映异构体的形式存在，或作为其中一种非对映异构体超过另一种非对映异构体(例如，大于50%的单一非对映异构体)的混合物存在。
在某些实施方案中，该方法还包括向哺乳动物施用环氧合酶途径的至少一种产物。环氧合酶可以是COX-1(即，PGH合酶-1)或COX-2(即，PGH合酶-2)。在一个优选的实施方案中，依赖COX-2的前列腺素是前列腺素E2(即，PGE2)。在另一个实施方案中，依赖COX-2的前列腺素是前列腺素F2(例如，PGF2和/或PGF2α)。当环氧合酶是COX-2时，环氧合酶途径的产物可以描述为依赖COX-2的前列腺素。
术语“类二十烷酸”是指源自多不饱和脂肪酸如花生四烯酸和亚麻酸(linolinic acid)，并且涉及细胞活性的任何类型化合物。类二十烷酸得自经由如图1所示的花生四烯酸级联的花生四烯酸的氧化。
术语“氧合酶”是指催化分子氧结合到其底物中的任何种类的酶。
术语“增强”哺乳动物的生物学活性、功能、健康或状况指的是增大、加强、强化或提高的方法。
在本发明的上下文中，“预防”是指对倾向于或经受病症(尤其是由细胞内微生物引起或介导的疾病，例如，其中所述疾病选自由结核病、锥虫病、麻风和利什曼病组成的组)的发展的预防性治疗。例如，医疗领域技术人员可以能够基于临床症状和患者历史确定对于由细胞内微生物介导或引起的疾病的发展来说特定个体的统计学倾向性，例如，暴露于由细胞内微生物引起或介导的疾病的历史可以用于评估特定个体对发展所述疾病的倾向性，并且因此告知该个体利用5-脂氧合酶途径的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素、其盐或其立体异构体、或由其形成的药物的预防性治疗的理想性。因此，倾向于发展由细胞内微生物引起或介导的疾病(如选自由结核病、锥虫病、麻风和利什曼病组成的组的疾病)的个体可以用5-脂氧合酶途径的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素、其盐或其立体异构体治疗，以预防、抑制或减慢所述疾病的发展。
在某些实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂可以用任何合适的方法向哺乳动物施用。例如，5-脂氧合酶途径的抑制剂可以以包含药用载体和5-脂氧合酶途径的抑制剂的药物组合物的形式施用。
在某些实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素可以用任何合适的方法向哺乳动物施用。例如，5-脂氧合酶途径的抑制剂和/或依赖COX-2的前列腺素可以以包含药用载体和5-脂氧合酶途径的抑制剂和/或依赖COX-2的前列腺素的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素可以在分开的药物组合物中施用。在其他实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素可以在单一药物组合物中施用。
优选的是药用载体是这样的，其在化学上对活性化合物是惰性的，并且在使用条件下没有有害副作用或毒性。
载体的选择将部分通过选择的本发明的具体化合物以及用于施用该组合物的具体方法来决定。因此，存在多种本发明的药物组合物的合适制剂。以下用于经口的、气溶胶、经鼻的(例如鼻内)、肺部的、肠胃外的、皮下的、静脉内的、动脉内的、肌内的、腹膜内的、鞘内的、肿瘤内的、局部的、直肠的和阴道的施用的制剂仅仅是示例性的并且不以任何方式造成限制。
药物组合物可以经肠胃外施用，例如，静脉内地、动脉内地，皮下地、皮肤内地或肌内地施用。因此，本发明提供用于肠胃外施用的组合物，该组合物包含溶解或悬浮在可接受的适合于肠胃外施用的载体中的本发明的化合物或盐的溶液或悬浮液，包括水性和非水性的等张无菌注射液。
总的说来，对于用于肠胃外组合物的有效药用载体的要求对本领域普通技术人员而言是已知的。见例如Banker和Chalmers编辑的制药和配药实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice),J.B.Lippincott Company,Philadelphia,第238-250页(1982)，和Toissel,可注射药物ASHP手册(ASHPHandbook on Injectable Drugs),第四版,第622-630页(1986)。这样的溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使得制剂与意图的接受者的血液等张的溶质，以及水性和非水性的无菌的悬浮液，所述水性或非水性的无菌的悬浮液可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。本发明的化合物或盐可以在药用载体中在生理用稀释剂中施用，如无菌液体或液体的混合物，包括水，盐水，右旋糖和相关的糖的水溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，二甲亚砜，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药用表面活性剂，如肥皂或去垢剂，悬浮剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物佐剂。
可以用于肠胃外制剂中的油类包括石油、动物油、植物油或合成油。可用于这样的制剂的油类的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林、和矿物。适用于肠胃外制剂的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。
用于肠胃外制剂的合适的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去垢剂包括(a)阳离子去垢剂如例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶
Figure BDA0000487269720000091
(b)阴离子去垢剂如例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐，和磺基琥珀酸酯，(c)非离子去垢剂如例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性去垢剂如例如，烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)它们的混合物。
肠胃外制剂可以含有防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射位置的刺激，这样的组合物可以含有一种以上具有约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。在这种制剂中表面活性剂的量将典型地在约5至约15重量%的范围内。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇单油酸酯，和环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的疏水碱的高分子量加合物。肠胃外制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封的容器(如安瓿和小瓶)中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，为了注射，仅需要在使用前立刻添加无菌液体赋形剂例如水。可以从前述种类的无菌粉剂、粒剂和片剂制备临时的注射液和悬浮液。
局部制剂，包括用于透皮药物释放的那些，对本领域技术人员而言是熟知的，并且适合于本发明的用于施用至皮肤的情况。局部施用的组合物通常处于液体、霜剂、糊剂、洗剂和凝胶的形式。局部施用包括施用到口腔粘膜，包括口腔、口上皮、上颚、齿龈和鼻粘膜。在一些实施方案中，组合物含有至少一种活性成分和合适的赋形剂或载体。它还可以含有其他组分，如防刺激剂。载体可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，组合物是水溶液。备选地，组合物可以是用于各种组分的分散体、乳液、凝胶、洗剂或霜剂赋形剂。在一个实施方案中，主要赋形剂是水或基本上中性或已经被变得基本上中性的生物相容的溶剂。液体赋形剂可以包括其他材料，如缓冲剂、醇、甘油和矿物油，具有各种本领已知的乳化剂或分散剂，以获得想要的pH、稠度和粘度。可能的是，组合物可以制备成固体如粉剂或粒剂。固体可以直接施用或在使用前溶解在水或生物相容的溶剂中以形成基本上中性或已被变得基本上中性的溶液，并且其随后可以被施用到目标位置。在本发明的实施方案中，用于局部施用到皮肤的赋形剂可以包括水、缓冲溶液、各种醇、二醇如甘油、脂质物质如脂肪酸、矿物油、磷酸甘油酯、胶原、明胶和有机硅系物质。
适合用于口服的制剂可以由以下组成：(a)液体溶液，如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的治疗有效量的本发明化合物，(b)作为固体或粒剂的胶囊、小药囊、片剂、锭剂和药片，其各含有预定量的活性成分，(c)粉剂，(d)在适当的液体中的悬浮液，和(e)合适的乳液。液体制剂可以包括稀释剂，如水和醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是通常的硬壳或软壳明胶型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种，以及其他赋形剂、着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂、润湿剂，防腐剂，芳香剂，和药理学相容的赋形剂。锭剂形式可以包含在调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及软锭剂，所述软锭剂含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分，乳液，凝胶等，其除活性成分之外还含有本领域中已知的赋形剂。
本发明的化合物或盐，单独地或与其他合适组分组合地，可以制成将经由吸入施用的气溶胶制剂。化合物优选以精细划分的形式与表面活性剂和推进剂一起提供。活性化合物的典型百分比为0.01重量%-20重量%，优选为1%-10%。当然，表面活性剂必须是无毒的，且优选可溶于推进剂中。这样的表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸与脂族多羟基醇或其环状酸酐的酯或偏酯，所述脂肪酸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸(olesteric acid)和油酸。可以使用混合的酯，如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂可以占组合物的重量的0.1%-20%，优选0.25%-5%。组合物的余量通常为推进剂。当需要时也可以含有载体，例如用于鼻内递送的卵磷脂。这些气溶胶制剂可以置于可接受的加压推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。它们也可以被配制成药物用于非加压制备，如在喷雾器或雾化器中。这样的喷雾制剂可以用于喷射粘膜。
此外，本发明的化合物或盐可以通过与各种基质如乳化基质或水溶性基质混合制成栓剂。适合于阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、棉球、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其除活性成分之外还含有如本领域已知的适当载体。
本领域一般技术人员将理解的是，除了前述药物组合物，本发明的化合物或盐可以配制为包合络合物，如环糊精包合络合物，或脂质体。脂质体用于将化合物靶向特定组织，如淋巴组织或患癌的肝细胞。脂质体也可以用于提高本发明化合物的半衰期。用于本发明的脂质体包括乳液、泡沫、微团、不可溶的单层、液晶、磷脂分散体、层状层等。在这些制剂中，待递送的活性药剂单独地或与合适的化疗药剂联合，结合为脂质体的一部分。这样，填充有所需的本发明化合物或其盐的脂质体可以被导向具体组织类型的位点，例如肝细胞，随后脂质体将在其中递送所选的组合物。用在本发明中的脂质体由标准的小泡形成脂质形成，所述小泡形成脂质通常包括中性或带负电的磷脂和甾醇，如胆甾醇。通常，通过考虑例如脂质体的尺寸和脂质体在血流中的稳定性，指导脂质的选择。多种方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所述。为了靶向特定组织类型的细胞，将被结合到脂质体中的配体可以包括例如对目标组织类型的细胞表面决定簇具有特异性的抗体或其片段。含有本发明的化合物或盐的脂质体悬浮液可以静脉内施用、局部(locally)施用、局部(topically)施用等，剂量根据施用模式、被递送的药剂和待治疗的疾病的阶段变化。
在某些实施方案中，该方法还包括向哺乳动物施用至少一种抗微生物剂。合适的抗微生物剂包括抗生素剂、抗原生动物剂以及它们的组合。
本发明的方法理想地增强对由细胞内微生物导致的疾病的抗微生物治疗的效力，所述方法包括向针对选自由结核病、锥虫病、麻风和利什曼病组成的组的疾病进行抗生素治疗的哺乳动物共同施用。抗生素可以是任何一种或多种适合于治疗前述疾病的抗生素。
当疾病是结核病时，抗微生物剂典型地为选自由以下各项组成的组的抗生素：异烟肼、利福平(rifampin)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及它们的组合。前述抗生素的组合在医药领域作为结核病的合适的第一线疗法是熟知的。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的剂量可以是如典型地用于治疗结核病的那样。
在一个优选的实施方案中，疾病是由结核分枝杆菌复合群(MTC)中的一个或多个成员感染而导致的结核病。结核分枝杆菌由非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、坎纳分枝杆菌(Mycobacterium canettii)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)和结核分枝杆菌组成。在更优选的实施方案中，疾病是由结核分枝杆菌感染所致的结核病。
在一个实施方案中，结核病是耐多药结核病(multi-drug resistanttuberculosis)(MDR)。耐多药结核病定义为至少耐受异烟肼和利福平的TB。在完全敏感TB的治疗期间，当抗生素疗程中断并且体内药物水平不足以杀死100%的细菌时，MDR结核病发展。
在一个实施方案中，结核病是极端耐药结核病(extremely drug resistanttuberculosis)(XRT)。当给予患有结核病的患者抗结核病药但是剂量不足或间隔不适当时，极端耐药结核病可能发展。
在某些实施方案中，疾病选自由以下各项组成的组：锥虫病、麻风和利什曼病。在这些实施方案中，抗微生物剂典型的是选自由以下各项组成的组的抗原生动物剂：美拉胂醇(melarsoprol)、硝呋莫司(nifurtimox)、喷他脒(pentamidine)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibuglyconate)、苏拉明(suramin)、阿托夸酮(atovapuone)、替硝唑(tinidazole)、氨苯砜(dapsone)、氯法齐明(clofazinime)和利福平(rifampin)，以及它们的组合。
在本发明中记录的建议的免疫治疗策略可有效地治疗除了结核分枝杆菌之外的一些感染。特别地，麻风，查格斯病(Chagas'Disease)(美国锥虫病)和利什曼病是三种全球性的的传染性疾病，它们和Mtb一样是由细胞内病原体导致的。对于本文描述的治疗策略，实验动物模型中的研究暗示了花生四烯酸代谢物调节宿主对这些感染的抗性，并且涉及的途径是潜在的靶标(Reiner等,J.Immunology,1985,1月,134(1):556-63;Machado等,Adv.Parasitol.2011,76:1-31;Fink等J.Leukoc.Biol.2010,3月;87(3):361-3)。
期望地，5-脂氧合酶途径抑制剂的施用和任选地环氧合酶途径的产物的施用通过增加被治疗的哺乳动物的免疫应答而增加了抗生素治疗的效力。优选地，所述增强导致降低整体的疾病严重性和死亡率，降低抗生素治疗方式的持续时间，增加抗生素的耐受性，或它们的任意组合。5-脂氧合酶途径的抑制和用环氧合酶途径的产物的治疗导致在用其治疗的哺乳动物中类二十烷酸平衡的变化。据信，改变类二十烷酸平衡和用抗生素治疗的协同效应导致更有效的细菌负荷降低和免疫病理学，从而降低整体的疾病严重性和死亡率。作为结果，据信抗生素施用所需的时间段可以缩短，并且抗生素剂量降低，这导致下降的毒性(并且因此提高对抗生素的耐受性)并降低耐药性的发生率。此外，因为对先天免疫应答的定向作用，本发明的方法可以尤其有利地治疗T细胞缺陷型HIV患者的结核病。
抗生素、5-脂氧合酶途径的抑制剂和/或环氧合酶途径的产物可以同时、顺序或循环地施用。例如，抗生素、5-脂氧合酶途径的抑制剂和环氧合酶途径的产物可以在单一的药物组合物中施用。在另一个实施方案中，例如，抗生素可以在单独的药用组合物中施用，例如，在短的时间内。在其他实施方案中，抗生素可以施用一段时间。随后，可以在与抗生素共同施用或不共同施用的情况下，将5-脂氧合酶途径的抑制剂和环氧合酶途径的产物一起施用。在一些实施方案中，抗生素、5-脂氧合酶途径的抑制剂和环氧合酶途径的产物的施用可以是交替地。附加的实施方案将容易被医药领域的一般技术人员所理解。
根据本发明，向哺乳动物施用的剂量应当足以实现期待的响应。这样的响应包括：逆转或预防需要治疗的疾病的有害效果，或者得到所需的益处。本领域技术人员将理解，剂量将取决于多种因素，包括哺乳动物的年龄、状况和体重，以及疾病的来源尤其是种类，以及哺乳动物中疾病的程度。剂量还取决于施用的路径、定时和频率，以及任何可能伴随特定化合物的施用的副作用的存在、性质和程度，以及想要的生理学效果。本领域技术人员将理解的是，结核病的治疗可能需要包括多次施用的长时间治疗。
5-脂氧合酶的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素的合适的剂量和用药方案可以通过本领域一般技术人员已知的常规的范围寻找技术来决定。通常，用比5-脂氧合酶的抑制剂和依赖COX-2的前列腺素的最佳剂量少的较小的剂量开始治疗。随后，以小增量增加剂量直至达到该情形下的最佳效果。本发明的方法典型地涉及每kg哺乳动物体重施用约0.1至约300mg的一种或多种5-脂氧合酶的抑制剂和约0.1至约300μg的依赖COX-2的前列腺素。
作为实例且不限制本发明，用于结核病治疗方法的5-脂氧合酶的抑制剂的剂量可以为每天约0.001至约1mg/kg被治疗对象体重，例如每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体量。用于结核病治疗方法的依赖COX-2的前列腺素的剂量可以为每天约0.001至约1μg/kg被治疗对象体重，例如每天约0.001μg、0.002μg、0.005μg、0.010μg、0.015μg、0.020μg、0.025μg、0.050μg、0.075μg、0.1μg、0.15μg、0.2μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg或1μg/kg体重。
如本文所使用的术语“治疗”、“预防”、“改进”和“抑制”以及由其衍生的词语不必定表示100%的或完全的治疗、预防、改进或抑制。更确切地说，存在变化的治疗、预防、改进或抑制的程度，本领域一般技术人员将其理解为具有潜在益处或疗效。出于此考虑，本发明的方法可以提供任何量的任何程度的向哺乳动物中的失调的治疗、预防、改进或抑制。日路，一种失调，包括症状或其病症，可以减少100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。此外，由本发明的方法提供的治疗、预防、改进或抑制可以包括对该失调的一种以上病症或症状(例如，癌症)的治疗、预防、改进或抑制。而且，为了本文的目的，“治疗”、“预防”、“改进”和“抑制”可以包括对失调或其症状或病症的开始的延迟。
术语“哺乳动物”包括但不限于啮齿目，如小鼠，和兔形目，如兔。优选的是哺乳动物来自食肉目，包括猫科(猫)和犬科(狗)。更优选的是，哺乳动物来自偶蹄目，包括牛科(牛)和猪科(猪)，或奇蹄目，包括马科(马)。最优选的是，哺乳动物是灵长目、Ceboids或Simioid(猴)或类人目(人和猿)。尤其优选的哺乳动物是人。此外，所述对象可以是任何前述宿主、特别是哺乳动物(例如，人类)的未出生的后代，在此情况中，任何对对象或对象细胞的筛选或化合物向对象或对象的细胞的施用，可以在子宫中进行。
本发明也提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和/或(b)环氧合酶途径的产物，以及(c)任选的抗微生物剂。
本发明还提供一种用于在结核病的治疗或预防中增强哺乳动物的有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和(b)环氧合酶途径的产物，和治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的使用说明。
本发明还提供一种治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的方法。所述方法包括向哺乳动物施用有效量的(a)抗微生物剂和(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂，以及任选地(c)环氧合酶途径的产物。
下述实施例进一步举例说明本发明，但是，当然不应该解释为以任何方式限制本发明的范围。
C57BL/6小鼠购自Taconic Farms,Inc.(Germantown,NY)。IL-1a/bDKO-/-小鼠在国家健康研究院(National Institutes of Health)保存。
PGE2购自Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis,MO)。获得的弃白通为Zyflo(Abbott Laboratories,North Chicago,IL)。
实施例1
此实施例说明弃白通和PGE2的共同施用对感染有结核分枝杆菌并且同时用聚-ICLC治疗的C57BL6小鼠的效果。
在此研究中使用四组、每组五只C57BL/6小鼠(“B6小鼠”)。所有四组经由鼻内气溶胶路径暴露于100-150菌落形成单位的水平的结核分枝杆菌。对照组的五只小鼠不进一步治疗。比较组经由鼻内施用聚-ICLC每周治疗两次，所述聚-ICLC是与聚-L-赖氨酸和羧甲基纤维素缩合的聚次黄苷-聚胞苷酸(Oncovir Inc.,Washingon,DC)。比较组的五只小鼠不进一步治疗。测试组的五只小鼠用弃白通(在饮水中以6mg/mL的浓度施用)、PGE2(每只小鼠以在磷酸盐缓冲盐水中的6μg/30μL的浓度鼻内施用，一周两次)和聚-ICLC治疗。第二对照组的五只小鼠用弃白通和PGE2治疗，但不用聚-ICLC治疗。
已经证明鼻内聚-ICLC通过容许病原体的单核细胞/巨噬细胞种群的肺部募集，加剧小鼠的结核病。Antonelli,L.R.V.,等,J.Clin.Investigation2010,120(3),1674-1682。
随时间追踪在三组的各组中的存活小鼠的重量的平均值。在31天后，对照组的B6小鼠的平均重量为它们初始重量的约103%。用弃白通和PGE2但不用聚-ICLC治疗的第二对照组的B6小鼠的平均重量为它们初始重量的约100%。用弃白通和PGE2以及聚-ICLC治疗的测试组的平均重量为它们初始重量的约105%。仅用聚-ICLC治疗的比较组的平均重量为它们初始重量的约74%。结果图形化地描述在图2中。
此外，在感染后53天，用弃白通和PGE2以及聚-ICLC治疗的测试组100%存活。在感染后53天，仅用聚-ICLC治疗的比较组没有存活。用聚-ICLC治疗的比较组和用弃白通和PGE2以及聚-ICLC治疗的测试组的随时间的存活图形化地示于图3中。
因此，与不进一步治疗的用聚-ICLC治疗的感染有结核病的小鼠相比，进一步用弃白通和PGE2治疗的用聚-ICLC治疗的感染有结核病的小鼠的治疗导致存活和重量保持。
实施例2
在此研究中使用两组、每组五只IL-1a/bDKO-/-(IL-1α/β双敲除)小鼠和五只的一组C57BL/6小鼠。C57BL/6小鼠用作对照。
所有三组经由鼻内气溶胶路径暴露于100-150菌落形成单位的水平的结核分枝杆菌。测试组的五只IL-1a/bDKO-/-小鼠和对照组的C57BL/6小鼠用弃白通(在饮水中以6mg/mL的浓度施用)和PGE2(每只小鼠以在磷酸盐缓冲盐水中的6μg/30μL的浓度鼻内施用，一周两次)治疗。比较组的IL-1a/bDKO-/-小鼠不用弃白通和PGE2治疗。
在感染后40天，没有比较组的IL-1a/bDKO-/-小鼠存活。测试组的五只IL-1a/bDKO-/-小鼠中的一只在第40天死亡，剩余的四只小鼠存活多于40天但少于约65天。对照组的C57BL/6小鼠全部存活超过60天。三组的随时间的存活示于图4中。
已知细胞因子IL-1在诱发保护性前列腺素中是重要的，且缺少IL-1的小鼠死于实验性结核病感染。参见例如Mayer-Barber等,J.Immunol.2010184:3326-3330;先于出版在2010年3月3日公开,doi:10.4049/jimmunol.0904189。
此实施例的结果说明，通过用弃白通和PGE2治疗改变结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-小鼠的类二十烷酸平衡增强了小鼠的存活。
实施例3
用200CFU的Mtb，通过气溶胶路径感染C57BL6，并每周两次地给予聚-ICLC。作为对照，一组小鼠用PBS治疗，且不用聚-ICLC治疗。第二组小鼠不进一步治疗。第三组小鼠进一步用PGE2治疗。第四组小鼠进一步用PGE2和弃白通治疗。第五组小鼠进一步仅用弃白通治疗。
在一段时间后，确定各组小鼠的肺中的菌落形成单位(“CFU”)，且结果图形化地图示在图5中。
如在图5中所绘的结果显然，对照组具有约7.4log10CFU。Mtb感染的聚-ICLC治疗的小鼠具有约8.9log10CFU。进一步用PGE2治疗的Mtb感染的聚-ICLC治疗的小鼠具有约9.2log10CFU。进一步用PGE2治疗的Mtb感染的聚-ICLC治疗的小鼠具有约8.9log10CFU。进一步用PGE2和弃白通治疗的Mtb感染的聚-ICLC治疗的小鼠具有约7.6log10CFU。进一步用单独的弃白通治疗的Mtb感染的聚-ICLC治疗的小鼠具有约7.6log10CFU。
实施例4
重复在实施例2中描述的实验，不同之处在于使用氨苯砜代替弃白通。三组小鼠的随时间的存活描绘于图6中。
此实施例的结果说明，通过用氨苯砜和PGE2治疗改变结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-小鼠的类二十烷酸平衡，增强了小鼠的存活。
本文引用的所有的参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用以如同每一参考文献单独且特别表示通过引用结合的相同程度结合于此，并且在本文中完全阐述。
术语“一个”和”一种”和”所述”以及相似指示词在描述本发明的上下文中（特别是在后附权利要求中）的使用应该解释为涵盖单数和复数，除非另外在本文中指明或者明显与上下文相抵触。术语“包括”，“具有”，“包含”，和“含有”应该被解释为开放的术语（即，意指“包括，但不限于”），除非另外指明。本文中数值范围的引用仅意欲作为单独引用落入该范围的每个独立值的速记方法，除非本文中另外指明，并且每个独立值结合在本说明书中，如同其在本文中独立地引用那样。本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行，除非本文另外指明或者明显与上下文相抵触。本文提供的任何和全部实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意欲更好地举例说明本发明，并且不产生对本发明范围的限制，除非另外要求。在本说明书中没有任何语言应该被解释为指示对实施本发明是重要的任何未要求的元件。
本文记述了本发明的优选的实施方案，包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当阅读前述说明书后，对于本领域的普通技术人员，这些优选实施方案的变化可以变得显而易见。本发明人预计熟练的技术人员适当使用所有变化，并且本发明人意欲本发明以与本文具体描述不同的方式实施。因此，本发明包括在后附权利要求中引用的主题由现行法律所允许的所有改进和等价物。此外，本发明包括上述要素以其所有可能的变化的任意组合，除非本文另外指明，或者明显与上下文相抵触。

Claims (39)

1.治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是5-脂氧合酶的抑制剂。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂是下式的化合物：
Figure FDA0000487269710000011
其中，R1是氢、C1至C4烷基、C2至C4烯基、或NR2R3，其中R2和R3独立地选自氢、C1至C4烷基和羟基，但R2和R3不同时为羟基；
其中，X是氧、硫、SO2、或NR4，其中R4是氢、C1至C6烷基、C1至C6烷酰基、芳酰基或烷基磺酰基；
A选自C1至C6亚烷基和C2至C6亚烯基，其各自可以是直链的或支链的；
n是1-4；
Y独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、卤素取代的烷基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C11烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基、C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基、和芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C12烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基或C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基的取代衍生物，其中，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、烷氧基、和卤素取代的烷基；
Z是氧或硫；且
M是氢、药用阳离子、芳酰基、或C1至C12烷酰基，
或者其药用盐或其立体异构体，
或选自由以下各项组成的组的化合物：
Figure FDA0000487269710000021
或者其药用盐或其立体异构体。
4.权利要求1或2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂具有下式：
Figure FDA0000487269710000041
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所述哺乳动物施用环氧合酶途径的至少一种产物。
6.权利要求5所述的方法，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
7.权利要求6所述的方法，其中，所述前列腺素E2被鼻内施用。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是白三烯受体拮抗剂或脂氧素受体拮抗剂。
9.权利要求8所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是选自由孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特组成的组的白三烯受体拮抗剂。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂经口施用。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所述哺乳动物施用至少一种抗微生物剂。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗生素剂。
13.权利要求12所述的方法，其中，所述抗生素剂选自由以下各项组成的组：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、以及它们的组合。
14.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
15.权利要求14所述的方法，其中，所述抗原生动物剂选自由以下各项组成的组：美拉胂醇、硝呋莫司、喷他脒、葡萄糖酸锑钠、苏拉明、阿托夸酮、替硝唑、氨苯砜、氯法齐明和利福平，以及它们的组合。
16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，所述方法导致增强所述抗微生物剂的效力。
17.权利要求16所述的方法，其中，所述增强导致降低整体的疾病严重性和死亡率，降低抗微生物治疗方式的持续时间，增加的对所述抗微生物剂的耐受性，或它们的任意组合。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疾病是结核病。
19.权利要求18所述的方法，其中，所述结核病是分枝杆菌结核病。
20.权利要求18或19所述的方法，其中，所述结核病是耐多药结核病(MDR)。
21.权利要求18或19所述的方法，其中，所述结核病是极端耐药结核病(XRT)。
22.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疾病是锥虫病、麻风或利什曼病。
23.权利要求16-22中任一项所述的方法，其中，通过增强所述哺乳动物的免疫应答来增强所述效力。
24.权利要求11-23中任一项所述的方法，其中，所述抗微生物剂、所述5-脂氧合酶途径的抑制剂和/或所述依赖COX-2的前列腺素被同时、顺序或循环地施用。
25.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的
(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和/或
(b)环氧合酶途径的至少一种产物，以及任选地
(c)抗微生物剂，
26.权利要求25所述的组合物，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
27.权利要求25所述的组合物，其中，所述任选的抗微生物剂是抗生素。
28.权利要求25所述的组合物，其中，所述任选的抗微生物剂是抗原生动物剂。
29.用于在由细胞内微生物导致的疾病的治疗或预防中增强哺乳动物的有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的
(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和/或
(b)环氧合酶途径的至少一种产物，和
治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的使用说明。
30.权利要求29所述的试剂盒，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
31.权利要求29所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包含抗微生物剂。
32.权利要求31所述的试剂盒，其中，所述抗微生物剂是抗生素。
33.权利要求31所述的试剂盒，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
34.治疗或预防患者的由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗微生物剂和
(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂，以及任选地
(c)环氧合酶途径的至少一种产物。
35.权利要求34所述的方法，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
36.权利要求34所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗生素。
37.权利要求34所述的组合物，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
38.化合物，所述化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，所述化合物用于治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
39.组合物，所述组合物包含有效量的(a)抗微生物剂和(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂，以及任选地(c)环氧合酶途径的至少一种产物，所述组合物用于治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病。
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