RU2001133386A

RU2001133386A - Полусинтетический способ и новые соединения

Info

Publication number: RU2001133386A
Application number: RU2001133386/04A
Authority: RU
Inventors: Кармен Куэвас; Марта ПЕРЕС; Андрес ФРАНСЕСЧ; Каролина ФЕРНАНДЕС; Хосе Луис ЧИЧАРРО; Пилар ГАЛЬЕГО; Мария САРСУЭЛО; ЛА КАЛЬЕ Фернандо ДЕ; Игнасио МАНСАНАРЕС
Original assignee: Фарма Мар, С.А.
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2003-06-27

Claims

1. Применение 21-Nuc соединения, структура которого представлена формулой (XIV)

где, по меньшей мере, одно из колец А или Е является хинолиновым, в качестве исходного вещества для синтеза.

2. Способ получения соединения с конденсированной кольцевой системой формулы (XIV)

который включает одну или более реакций, исходящих из 21-цианосоединения формулы (XVI):

в которой R¹ представляет амидометиленовую группу или ацилоксиметиленовую группу;

R⁵ и R⁸ независимо выбирают из -Н, -ОН или -ОСОСН₂OH, или R⁵ и R⁸ оба являются кето, и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом;

R^14a и R^14b оба представляют -Н, или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН₃ или –ОСН₂СН₃, или R^14a и R^14bвместе образуют кетогруппу;

R¹⁵ и R¹⁸ независимо выбирают из -Н или -ОН, или R⁵ и R⁸оба являются кето, и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом.

3. Способ по п.2, где R¹ представляет –CH₂-NH-CO-CR^25aR^25BR^25C, где R^25a и R^25b образуют кетогруппу или один представляет -ОН, -NH₃ или –ОСОСН₃, а другой представляет –СН₂СОСН₃, -Н, -ОН или –ОСОСН₃, при условии, что в том случае, когда R^25a представляет -ОН или –NH₂, тогда R^25b не является -ОН, и R^25c представляет -Н, -СН₃ или –СН₂СН₃, или R¹представляет –CH₂-O-CO-R, где R представляет -С(СН₃)=СН-СН₃ или –СН₃.

4. Способ по п.2, где 21-цианосоединение формулы (XVI) представляет цианосафрацин В.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение с конденсированной кольцевой системой формулы (XIV) представляет соединение формулы (XVIIa)

или формулы (XVIIb)

где R¹ представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу;

R⁴ представляет -Н; или

R¹ и R⁴ вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII):

R⁵ представляет -Н или -ОН;

R⁷ представляет –ОСН₃ и R⁸ представляет -ОН, или R⁷ и R⁸вместе образуют группу -O-CH₂-O-;

R^14a и R^14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН₃ или –ОСН₂СН₃, или R^14a и R^14bвместе образуют кетогруппу; и

R¹⁵ представляет -Н или -ОН;

R²¹ представляет -Н, -ОН или CN;

и их производные, включая ацилпроизводные, а также включая производные, в которых группа –NCH₃ в 12-положении заменена группами -NH- или –NCH₂СН₃-, и производные, в которых группа –NH₂ в соединении формулы (VI) необязательно модифицирована.

6. Способ по п.5, где R⁵ представляет группу алканоилокси, содержащую от 1 до 5 атомов углерода.

7. Способ по п.6, где R⁵ представляет ацетилокси.

8. Способ по пп.5, 6 или 7, где R^14a и R^14bпредставляют водород.

9. Способ по любому из пп. от 5 до 8, где R¹⁵представляет водород.

10. Способ по любому из пп. от 5 до 9, где R²¹представляет -ОН или CN.

11. Способ по любому из пп. от 5 до 10, где получают соединение формулы (XVIIb).

12. Способ по п.11, где R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -O-CH₂-O-.

13. Способ по любому из пп. от 4 до 11, где R¹ и R⁴вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII):

14. Способ по любому из пп. от 5 до 12, где R¹представляет необязательно защищенную или модифицированную амин ометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу; и R⁴ представляет -Н.

15. Способ по п.14, где R¹ представляет группу –CH₂NH₂ и –CH₂-NH-aa, где аа представляет ацильную группу аминокислоты.

16. Способ по п.15, где используют N-ацилпроизводные групп –CH₂NH₂ и –CH₂-NH-aa.

17. Способ по п.16, где R¹ представляет N-ацилпроизводное, в котором ацильная группа представлена формулой -CO-R^a, где R^a представляет алкил, алкокси, алкилен, арилалкил, арилалкилен, аминокислотный ацил или гетероциклил; каждая из которых необязательно замещена галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, амино или замещенной аминогруппой; или R^a представляет аа.

18. Способ по пп.15, 16 или 17, где присутствует одна или более групп аа, которая представляет аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипропил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, или другую ацильную группу аминокислот.

19. Способ по любому из пп. от 5 до 18, где одна или более групп-заместителей защищена посредством защитной группы.

20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где продукт представлен формулой (XXIIa):

или формулой (XXIIb):

где R¹ представляет –CH₂-NH₂ или –CH₂OH, или защищенный или модифицированный вариант такой группы, и R⁴ представляет -Н; или

R^1a и R⁴ вместе образуют группу формул (IV), (VI) или (VII)

R⁵ представляет -ОН, или защищенный или модифицированный вариант такой группы;

Р^14a и R^14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой -ОН, или защищенный или модифицированный вариант такой группы; -ОСН₃ или –ОСН₂СН₃, или R^14a и R^14b вместе образуют кетогруппу;

R¹² представляет -NH-, -NCH₃- или –NCH₂СН₃-;

R¹⁵ представляет -ОН, или защищенный или модифицированный вариант такой группы; и

R¹⁸ представляет -ОН, или защищенный или модифицированный вариант такой группы.

21. Способ по любому из предшествующих пунктов, где продукт представлен формулой (XXIII)

где R¹ является таким, как определено выше для формулы (XVIIb) и, предпочтительно, представляет производное аминометиленовой группы среднего размера;

R⁵ является таким, как определено выше для формулы (XVIIb) и, предпочтительно, представляет производное гидроксигруппы небольшого размера;

R¹² является таким, как определено выше и, предпочтительно, представляет –NCH₃- и

R²¹ представляет гидрокси или цианогруппу.

22. Способ по п.21, где R¹ представляет гидрофобную группу.

23. Способ по п.22, где R¹ представляет группу –CH₂-NH₂-CO-R^a, где R^a содержит линейную цепь длиной менее, чем 20 атомов, более предпочтительно, менее, чем 15 или 10 атомов.

24. Способ по пп.20, 21 или 22, где R⁵ представляет ацетильную группу.

25. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает стадию

где R⁵ в конечном продукте является такой, как определено для соединения (XXXII), но может быть другой в исходном веществе и образоваться в результате превращения, составляющего часть способа,

R¹⁸ представляет гидроксигруппу в конечном продукте, но может являться защищенной гидроксигруппой в исходном веществе и образоваться в результате превращения, составляющего часть способа,

R¹² в конечном продукте может быть такой же, как и в исходном веществе, или может образоваться в результате превращения, составляющего часть способа,

R²¹ в конечном продукте является такой, как определено, и если является гидроксигруппой, то может образоваться из цианогруппы в результате превращения, составляющего часть способа,

R^a является такой, как определено, и может быть дополнительно ацилирована, что составляет часть способа получения конечного продукта с ацилированной группой R^a.

26. Способ по любому из предшествующих пунктов, где аа представляет аланил.

27. Способ по п.26, где аланильная группа присутствует в исходном веществе и защищена Вос группой.

28. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает реакцию

29. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает реакцию

30. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает реакцию, где соединение, содержащее группу R¹, представляющую аминометиленовую группу, превращают в соединение, где R¹ представляет гидроксиметиленовую группу.

31. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение, содержащее группу R¹, которая представляет гидроксиметилен, взаимодействует с реагентом формулы (XIX)

в которой Fu обозначает защищенную функциональную группу, Prot³ представляет защитную группу, а пунктирная линия показывает необязательно присутствующую двойную связь.

32. Способ получения 21-цианосоединения формулы (XVI), как определено в п.2, который включает взаимодействие соединения формулы (XV):

где R¹, R⁵, R⁸, К^14a, R^14b, R¹⁵ и R¹⁸ являются такими, как определено, и R²¹ представляет гидроксигруппу, с источником цианид-иона с получением при этом необходимого 21-цианосоединения.

33. 21-Цианосоединение формулы (XVI)

R⁵ и R⁸ независимо выбирают из -Н, -ОН или –OCOCH₂OH, или R⁵ и R⁸ оба являются кето, и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом;

Р^14a и R^14b оба представляют -Н, или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН₃ или –ОСН₂СН₃, или R^14a и R^14bвместе образуют кетогруппу;

R¹⁵ и R¹⁸ независимо выбирают из -Н или -ОН, или R⁵ и R⁸оба являются кето, и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом, за исключением сафрацина В.