CN111620792B - 一种n,n-二取代氰基甲酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明内容为一种N,N‑二取代氰基甲酰胺的合成方法，其反应通式如下：

Description

一种N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法。
背景技术
氰基甲酰胺因其良好的生物活性以及化学合成中作为众多药物、材料的关键结构而被广泛关注。从自然界中提取分离出的氰基甲酰胺天然产物有很多，1996年Fusetani和他的同事从海绵Pseudoceratinapurpurea中分离出来ceratinamine是第一个被报道的相关天然产物，由它具有细胞毒性和有效的防污活性，而后从海绵Aplysinellasp也分离出了一种氰基甲酰胺化合物--7-hydroxyceratinamine，农药降解代谢产物--N,N-二甲基氰基甲酰胺也在西红柿、橙子、苹果等蔬菜水果中分离出来；在有机合成中，氰基甲酰胺被广泛应用于合成氮杂环如四唑、吲哚啉，丙烯腈，对称/不对称取代脲和内酰胺，也可以作为异氰酸酯以及氰化氢的稳定来源。
Figure GDA0002009222690000011
在之前的报到中，关于氰基甲酰胺的制备报道较少，只要是使用胺与羰基氰、isonitroso Meldrum’s Acid、双(三氯甲基)碳酸酯等试剂反应制备(Tetrahedron,2007,63,2978.；Heterocycles,1997,46,503.；Tetrahedron Lett.,2001,42,8197.；Org.Lett.,2015,17,809.)，这些反应有很多缺点，比如所使用的试剂具有毒性、关键底物制备的复杂、反应条件复杂操作繁琐、使用的原料活泼易变值以及价格昂贵；缺点限制了这些方法的实用性。本发明创新性地提出使用原料低毒、易制备的N,N-二取代胺基丙二腈与碱在有机溶剂中，温和反应制备多取代氰基甲酰胺，本方法较以往制备方法更加温和、便捷和安全，具有和好的实用价值以及实际的经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应过程快捷、起始原料简单易得，收率良好，操作安全方便的N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法，以替代以往繁琐危险的制备方法。
本发明的技术方案为：一种N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法，其特征为N,N-二取代胺基丙二腈，碱，依次加入溶剂中，加热条件下得到N,N-二取代的氰基甲酰胺，反应式如下：
Figure GDA0002009222690000021
其中：
(1)R1、R2不在同一个环系上时，R1、R2为相同的基团，选自甲基、乙基、丙基、丁基；
(2)R1、R2不在同一个环系上时，R1、R2为不相同的基团，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基基团；R2选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基基团；
(3)R1、R2在同一个环系上时，R1、R2连同N原子选自二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基；
(4)碱选自氟化铯、碳酸铯、醋酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氨水、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种；
(5)反应溶剂选自：乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、甲苯、环己烷的一种或者几种；
(6)反应温度为20-120℃，反应的持续时间为0.5-36小时；
(7)各种反应物的物质的量比值为：N，N-二取代胺基丙二腈：碱：溶剂＝1:0.5-10:0.5-100。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
1.以N，N-二甲基胺基丙二腈和氟化铯原料(反应式1)
Figure GDA0002009222690000031
在一个10mL的厚壁反应管中将N，N-二甲基胺基丙二腈(50mg，0.458mmol)，氟化铯(34.79mg，0.229mmol)，依次加入到搅拌的二氯甲烷(0.5mL)中，在25℃下加冷凝管回流反应0.5小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得淡黄色液体(24mg，55％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.28(s，3H)，3.01(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.73，110.45，37.85，34.31；HRMS(ESI)calcd for C4H6N2O[M+H]+：99.0553found 99.0542。
2.以2-(二丁基氨基)丙二腈和碳酸铯为原料(反应式2)
Figure GDA0002009222690000032
在一个10mL的厚壁反应管中将2-(二丁基氨基)丙二腈(50mg，0.259mmol)，碳酸铯(84mg，0.259mmol)，依次加入到搅拌的1，4-二氧六环(1mL)中，在35℃下加冷凝管回流反应2小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得淡黄色液体(37.8mg，80％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.43-1.29(m，4H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.74，110.84，48.84，45.06，30.81，29.01，19.99，19.68，13.62，13.56；HRMS(ESI)calcd for C10H18N2O[M+H]+：183.1492found 183.1495。
3.以2-(乙基(苯基)氨基)丙二腈和醋酸铯为原料(反应式3)
Figure GDA0002009222690000041
在一个10mL的厚壁反应管中将2-(乙基(苯基)氨基)丙二腈(100mg，0.540mmol)，醋酸铯(207.2mg，1.080mmol),依次加入到搅拌的乙腈(4mL)中，在45℃下加冷凝管回流反应8小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(78mg，83％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，3.38-3.34(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.32，139.54，129.94，129.55，126.82，124.77，110.52，36.59；HRMS(ESI)calcd for C9H8N2O[M+Na]+：183.0529found 183.0532；熔程：53.6℃-61.8℃。
4.以2-(苄基(甲基)氨基)丙二腈和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯为原料(反应4)
Figure GDA0002009222690000042
在一个20mL的厚壁圆底烧瓶中将2-(苄基(甲基)氨基)丙二腈(500mg，2.70mmol)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.413mL，9.45mmol),依次加入到搅拌的正己烷和环己烷(1/1)的混合溶液(10mL)中，在60℃下加冷凝管回流反应12小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(310mg，66％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，1H)，7.38(s，1H)，7.37(d，J＝1.4Hz，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.34(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.25(s，1H)，7.25(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，4.75(s，2H)，4.58(s，2H),3.15(s，3H)，2.90(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ128.29，127.46，110.65，110.43，77.32，77.00，76.68，54.45，50.20，35.31，32.0；HRMS(ESI)calcd forC10H10N2O[M+K]+：213.0425found 213.0428；熔程：55.6℃-64.7℃。
5.以2-((4-氯苯基)(甲基)氨基)丙二腈和碳酸钠为原料(反应式5)
Figure GDA0002009222690000051
在一个50mL的厚壁圆底烧瓶中将2-((4-氯苯基)(甲基)氨基)丙二腈(2g，9.725mmol)，碳酸钠(3.243g，43.76mmol)，依次加入到搅拌的四氢呋喃(20mL)中，在70℃下加冷凝管回流反应15小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(1.476g，78％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.49(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，3.37(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ144.28，138.17，135.77，130.36，129.67，128.33，126.18，110.37，36.73；HRMS(ESI)calcd for C9H7ClN2O[M+H]+：195.0320found 195.0320；熔程：80.9℃-84.0℃。
6.以2-((4-甲氧苯基)(甲基)氨基)丙二腈和碳酸钠和碳酸铯为原料(反应式6)
Figure GDA0002009222690000061
在一个50mL的厚壁圆底烧瓶中将2-((4-甲氧苯基)(甲基)氨基)丙二腈(1g，4.969mmol)，碳酸钠(1.053g，9.939mmol)，碳酸铯(3.238g，9.939mmol)，依次加入到搅拌的四氢呋喃(20mL)中，在70℃下加冷凝管回流反应20小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(0.756g，80％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23–7.22(m，2H)，7.00–6.97(m，2H)，3.89–3.79(m,3H)，3.60–3.27(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.24，144.74，132.30，128.29，115.12，114.67，110.70，55.45，36.85；HRMS(ESI)calcd for C10H10N2O2[M+H]+：191.0815found191.0811；熔程：58.8–61.4℃。
7.以2-((4-氟苄基)(甲基)氨基)丙二腈和三乙胺、吡啶和氨水为原料(反应式7)
Figure GDA0002009222690000062
在一个50mL的厚壁圆底烧瓶中将2-((4-氟苄基)(甲基)氨基)丙二腈(1g，4.921mmol)，三乙胺(0.684mL，4.921mmol)，吡啶(0.396mL，4.921mmol)，氨水(0.094mL，2.461mmol)，依次加入到搅拌的四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在60℃下加冷凝管回流反应24小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(0.605g，64％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26–7.20(m，4H)，7.11–7.00(m，4H)，4.72(s，2H)，4.54(s，2H)，3.16(s，3H)，2.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.75(d，J＝246.8Hz)，162.58(d，J＝246.1Hz)，145.05，144.52，130.24(d，J＝8.3Hz)，131.02(d，J＝3.4Hz)，129.54(d，J＝3Hz)，129.41(d，J＝8.4Hz)，116.26，116.02(d，J＝4.6Hz)，115.78，110.62，110.38，53.80，49.59，35.30，31.99；HRMS(ESI)calcd for C10H9FN2O[M+H]+：193.0772found193.0773；熔程：62.3–66.6℃。
8.以2-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)丙二腈和氟化铯和氨水为原料(反应式8)。
Figure GDA0002009222690000071
在一个50mL的厚壁圆底烧瓶中将2-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)丙二腈(1g，4.646mmol)，氟化铯(0.706g，4.646mmol)，氨水(0.688mL，17.856mmol)，依次加入到搅拌的1，2-二氯乙烷、乙腈、正庚烷(2/2/1)(15mL)中，在60℃下加冷凝管回流反应28小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得透明液体(0.531g，56％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21–7.16(m，4H)，6.94–6.84(m，4H)，4.69(s，2H)，4.52(s，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.14(s，3H)，2.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)159.80，159.56，144.90，144.41，130.03，129.66，129.19，128.83，126.11，125.55，114.60，114.40，114.25，114.07，110.75，110.49，55.34，55.10，54.01，49.68，35.28，34.97，31.96，31.62；HRMS(ESI)calcd for C11H12N2O2[M+Na]+：227.0791found 227.0793。
9.以2-(二氢吲哚-1-基)丙二腈和氟化铯和碳酸钾为原料(反应式9)
Figure GDA0002009222690000081
在一个100mL的厚壁圆底烧瓶中将2-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)丙二腈(5g，0.0273mol)，氟化铯(4.146g，0.0273mol)，碳酸钾(3.773mg，0.0273mol)，依次加入到搅拌的二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、正庚烷(1/1/1/1)(40mL)中，在60℃下加冷凝管回流反应30小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得透明液体(1.88g，40％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.2Hz,1H)，7.33–7.15(m，3H)，4.35(t，J＝8Hz，2H)，3.29(t，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.19，132.54，127.86，126.56，125.16，117.59，113.16，110.92，49.07，27.45；HRMS(ESI)calcd for C10H8N2O[M+H]+：173.0709found 173.0710；熔程：100.1–101.8℃。
10.以2-(1,3,4-三氢异喹啉-(1H)-基)丙二腈和氨水为原料(反应式10)
Figure GDA0002009222690000082
在一个100mL的厚壁圆底烧瓶中将2-(1,3,4-三氢异喹啉-(1H)-基)丙二腈(10g，0.051mol)，氨水(10.74mL，0.279mol),依次加入到搅拌的1,2-二氯乙烷(50mL)中，在80℃下加冷凝管回流反应32小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(4.94g，52％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.13(m，4H)，4.91(s，1H)，4.76(s，1H)，4.20(t，J＝8Hz，1H)，3.86(t，J＝8.4Hz，1H)，3.23(t，J＝8Hz，1H)，2.94(t，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ151.72，150.45，134.80，133.18，131.16，130.27，128.66，126.64，122.10，119.82，118.98，89.20，79.87；HRMS(ESI)calcd for C11H10N2O[M+Na]+：209.0685found209.0690；熔程：74.3℃-79.6℃。
11.以2-(哌啶-1-基)丙二腈和吡啶为原料(反应式11)
Figure GDA0002009222690000091
在一个250mL的厚壁圆底烧瓶中将2-(哌啶-1-基)丙二腈(10g，0.067mol)，吡啶(43.18mL，0.536mol),依次加入到搅拌的正庚烷(100mL)中，在100℃下加冷凝管回流反应34小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得黄色液体(7.96g，86％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，3.6-3.53(m，2H)，1.77-1.54(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.71，110.25，47.83，42.71，25.92，24.64，23.63；HRMS(ESI)calcd for C7H10N2O[M+Na]+：161.0685found 161.0692。
12.以2-(4-甲基哌啶-1-基)丙二腈和吡啶为原料(反应式12)
Figure GDA0002009222690000092
在一个10mL的厚壁圆底烧瓶中将2-(4-甲基哌啶-1-基)丙二腈(50mg，0.306mmol)，吡啶(0.0197mL，2.451mol),依次加入到搅拌的正庚烷(2mL)中，在100℃下加冷凝管回流反应34小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得黄色液体(39.56mg，85％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.41–4.33(m，1H)，4.20–4.12(m，1H)，3.20(td，J＝15.9，12.9Hz，1H)，2.73(td，J＝15.9，12.9Hz，1H)，1.84–1.60(m，3H)，1.26–1.07(m，2H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.93，110.41，47.39，42.30，34.10，32.88，30.62，21.24；HRMS(ESI)calcd for C8H12N2O[M+H]+：153.1022found 153.1025。
13.以2-吗啉代丙二腈和氟化铯为原料(反应式13)
Figure GDA0002009222690000101
在一个250mL的厚壁反应管中将2-吗啉代丙二腈(5g，0.033mol)，氟化铯(50g，0.331mol),依次加入到搅拌的二甲基亚砜(100mL)中，在120℃下加冷凝管回流反应12小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(4.02g，87％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(s，4H)，3.71-3.67(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ143.19，109.88，66.40，65.80，46.93，42.47；HRMS(ESI)calcd forC6H8N2O2[M+H]+：141.0659found 141.0661；熔程：54.1℃-60.1℃。
14.以2-(2，6-二甲基吗啉)代丙二腈和氟化铯为原料(反应式14)
Figure GDA0002009222690000102
在一个10mL的厚壁反应管中将2-(2，6-二甲基吗啉)代丙二腈(100mg，0.288mmol)，氟化铯(87.5mg，0.576mmol)，依次加入到搅拌的乙腈(2mL)中，在60℃下加冷凝管回流反应小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得白色固体(80.71mg，86％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26(dt，J＝13.2，2Hz，1H)，4.00(dt，J＝13.2，2Hz，1H)，3.66–3.49(m，2H)，2.97(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ143.02，110.06，72.01，71.34，51.96，47.39，18.49，18.38；HRMS(ESI)calcd for C8H12N2O2[M+H]+：169.0972found169.0974；熔程：52.4–58.9℃。
15.以2-(苄基(苯基)氨基)丙二腈和氟化铯为原料(反应式15)
Figure GDA0002009222690000111
在一个10mL的厚壁反应管中将2-(苄基(苯基)氨基)丙二腈100mg，0.404mmol)，氟化铯(122.8mg，0.809mmol),依次加入到搅拌的乙腈(2mL)中，在80℃下加冷凝管回流反应小时完成反应，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，经硅胶柱层析得黄色液体(69.74m g，73％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44–7.36(m，3H)，7.34–7.25(m，3H)，7.20–7.12(m，2H)，7.12–7.04(m，2H)，4.90(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.71，138.09，134.47，129.87，129.84，129.44，128.92，128.69，128.49，128.29，128.21，127.86，126.32，110.50，52.95；HRMS(ESI)calcd for C15H12N2O[M+H]+：237.1022found 237.1023。

Claims (2)

1.一种N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法，其特征为N,N-二取代氨基丙二腈、碱，依次加入溶剂中，加热条件下得到N,N-二取代氰基甲酰胺，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：
（1）R1、R2不在同一个环系上时，R1、R2是相同的基团，选自甲基、乙基、丙基、丁基；
（2）R1、R2不在同一个环系上时，R1、R2是不相同的基团，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基基团；R2选自苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苄基、4-甲氧基苯基亚甲基、4-氟基苯基亚甲基；
（3）R1、R2在同一个环系上时，R1、R2连同N原子选自二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基；
(4)碱选自氟化铯、碳酸铯、醋酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氨水、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种；
(5)反应溶剂选自：乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、甲苯、环己烷的一种或者几种；
(6) 反应温度为20-120℃，反应的持续时间为0.5-36小时。
2.根据权利要求书1所述的N,N-二取代氰基甲酰胺的合成方法，其特征为所选用的各种反应物的物质的量比值为：N,N-二取代胺基丙二腈：碱：溶剂=1:0.5-10:0.5-100。
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JP2002322142A (ja) * 2001-04-27 2002-11-08 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 芳香族シアノカルボン酸アミドの製造方法

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"Reactions of polysubstituted aromatics. Part LXII. Anomalous reaction of arylmalononitriles with nitric acid. Para-directing nature of dicyanomethyl group and a through-ring nitro/aci-nitro tautomerism of 4-nitrophenylmalononitrile";Suzuki, Hitomi等;《Bulletin of the Chemical Society of Japan》;19881231;第61卷(第2期);第501-504页 *
二芳甲酮化合物合成方法的进展;杜葩等;《上海应用技术学院学报(自然科学版)》;20080615;第8卷(第02期);第111-115页 *

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