RU2001130163A - Производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основеInfo
- Publication number
- RU2001130163A RU2001130163A RU2001130163/04A RU2001130163A RU2001130163A RU 2001130163 A RU2001130163 A RU 2001130163A RU 2001130163/04 A RU2001130163/04 A RU 2001130163/04A RU 2001130163 A RU2001130163 A RU 2001130163A RU 2001130163 A RU2001130163 A RU 2001130163A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ylmethoxy
- piperidin
- propoxy
- phenyl
- methoxynaphthalen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 12
- -1 2-methoxybenzyloxy Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 4
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims 4
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 claims 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims 4
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 3
- HUZOCQSMPREZTO-YYZIUVEKSA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxy-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC(F)=CC=C1OC HUZOCQSMPREZTO-YYZIUVEKSA-N 0.000 claims 2
- NSAUOOQLSGAVDH-YYZIUVEKSA-N (2R)-1-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC NSAUOOQLSGAVDH-YYZIUVEKSA-N 0.000 claims 2
- LJPUCLYLJIYZOU-MWTPBHLGSA-N (2R)-1-methoxy-3-[[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]methoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2COC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC LJPUCLYLJIYZOU-MWTPBHLGSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- QRFDLBDVWFBKSU-ZYQOJWKCSA-N (2R)-1-(2-methoxyethoxy)-3-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COCCOC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC QRFDLBDVWFBKSU-ZYQOJWKCSA-N 0.000 claims 1
- HMLXZGQNBOFDAG-ZLWKXDTISA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(3,5-difluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxy-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC(F)=CC(F)=C1OC HMLXZGQNBOFDAG-ZLWKXDTISA-N 0.000 claims 1
- CKVJVDUZPDMGBS-ZLWKXDTISA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(3-fluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxy-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC(F)=C1OC CKVJVDUZPDMGBS-ZLWKXDTISA-N 0.000 claims 1
- MOCAUPZPVITHLI-SFYXBDFRSA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(4,5-difluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxy-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC(F)=C(F)C=C1OC MOCAUPZPVITHLI-SFYXBDFRSA-N 0.000 claims 1
- BNAQMZRRFOMPFZ-YYZIUVEKSA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(4-fluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxy-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=C(F)C=C1OC BNAQMZRRFOMPFZ-YYZIUVEKSA-N 0.000 claims 1
- MWUCDASIGBSILS-DRDGVYCCSA-N (2R)-1-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-(2-nitrophenoxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CO[C@@H]1CNC[C@@H]([C@H]1C=1C=CC(OCCCOC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=1)OCC=1C=C(C2=CC=CC=C2C=1)OC)N1C=NC=N1 MWUCDASIGBSILS-DRDGVYCCSA-N 0.000 claims 1
- MMEAYLJFGIIIKK-JAIPNUEESA-N (2R)-1-imidazol-1-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-(2-nitrophenoxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CO[C@@H]1CNC[C@@H]([C@H]1C=1C=CC(OCCCOC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=1)OCC=1C=C(C2=CC=CC=C2C=1)OC)N1C=CN=C1 MMEAYLJFGIIIKK-JAIPNUEESA-N 0.000 claims 1
- KLWGFXVOBGPQPW-UFSQBELCSA-N (2R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorophenoxy)propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC([C@H]2[C@H](OC[C@H](O)CO)CNC[C@@H]2OCC=2C=C(C3=CC=CC=C3C=2)OC)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1Cl KLWGFXVOBGPQPW-UFSQBELCSA-N 0.000 claims 1
- FHKHJCYRTIZVOS-ZLWKXDTISA-N (2R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-3-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2OC[C@H](O)CO)OCC=2C=C3C=CC=CC3=C(OC)C=2)C=C1 FHKHJCYRTIZVOS-ZLWKXDTISA-N 0.000 claims 1
- KCJFSYIIUNAJPV-UFSQBELCSA-N (2R)-3-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-(2-nitrophenoxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC([C@H]2[C@H](OC[C@H](O)CO)CNC[C@@H]2OCC=2C=C(C3=CC=CC=C3C=2)OC)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KCJFSYIIUNAJPV-UFSQBELCSA-N 0.000 claims 1
- QSSBIBVVQIXXRP-IOLBVPFOSA-N (2R)-3-[[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl]methoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2COC[C@H](O)CO)OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1 QSSBIBVVQIXXRP-IOLBVPFOSA-N 0.000 claims 1
- TVQHDSNXQVZSDX-LBUYHFENSA-N (2R)-3-[[(3S,4R,5R)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]piperidin-3-yl]methoxy]propane-1,2-diol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CNC[C@H]2COC[C@H](O)CO)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 TVQHDSNXQVZSDX-LBUYHFENSA-N 0.000 claims 1
- BPQJGSRBGBGPDT-OYSRKBQJSA-N (2R)-3-[[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]methoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2COC[C@H](O)CO)OCC=2C=C3C=CC=CC3=C(OC)C=2)C=C1 BPQJGSRBGBGPDT-OYSRKBQJSA-N 0.000 claims 1
- NSAUOOQLSGAVDH-TWRCKGBRSA-N (2S)-1-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@@H](O)COC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC NSAUOOQLSGAVDH-TWRCKGBRSA-N 0.000 claims 1
- QSSBIBVVQIXXRP-SEXBWERRSA-N (2S)-3-[[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl]methoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2COC[C@@H](O)CO)OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1 QSSBIBVVQIXXRP-SEXBWERRSA-N 0.000 claims 1
- TVQHDSNXQVZSDX-IZVAWUQISA-N (2S)-3-[[(3S,4R,5R)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]piperidin-3-yl]methoxy]propane-1,2-diol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CNC[C@H]2COC[C@@H](O)CO)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 TVQHDSNXQVZSDX-IZVAWUQISA-N 0.000 claims 1
- OGRWJHGIXDLHJQ-VUVDHCLXSA-N (3S,4R,5R)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2CN2C=NC=C2)OCC=2C=C3C=CC=CC3=C(OC)C=2)C=C1 OGRWJHGIXDLHJQ-VUVDHCLXSA-N 0.000 claims 1
- NFQLDBLVTCSTCP-WQZSUXSPSA-N 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-4-yl]phenoxy]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC([C@H]2[C@H](OC[C@H](O)CO)CNC[C@@H]2OCC=2C=C(C3=CC=CC=C3C=2)OC)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1C#N NFQLDBLVTCSTCP-WQZSUXSPSA-N 0.000 claims 1
- FBKIXNJJGZEHSJ-PZXGITDCSA-N 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)propoxy]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-4-yl]phenoxy]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COCCOC)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1C#N FBKIXNJJGZEHSJ-PZXGITDCSA-N 0.000 claims 1
- HBZWTRJPSVWVTB-ZLWKXDTISA-N 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidin-4-yl]phenoxy]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@@H](OCC=3C=C4C=CC=CC4=C(OC)C=3)CNC[C@H]2OC[C@H](O)COC)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1C#N HBZWTRJPSVWVTB-ZLWKXDTISA-N 0.000 claims 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 102100000775 REN Human genes 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims 1
- PHEZVSMVAGZWBE-LCFCVFAESA-N [(3S,4R,5R)-5-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC[C@H]2CO)OCC=2C=C3C=CC=CC3=C(OC)C=2)C=C1 PHEZVSMVAGZWBE-LCFCVFAESA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 1
Claims (34)
1. Соединения формулы (I)
в которой R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной-тремя C1-С5алкоксигруппами,
R2 означает фенил либо бензил, необязательно замещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей один-три атома галогена, одну-три циано-, С1-С3алкокси- и нитрогруппы,
R3 означает группу Н-[CH(OR4)]2-CH2-О-CH2 или группу R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-СН2-О-, R3a означает гидроксигруппу или С1-С3алкоксигруппу, R4 означает водород или С1-С3алкил, k = 1 или 2, при этом если R3a означает водород, то k = 0, и l = 1 или 2,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной С1-С3алкоксигруппой.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 означает нафтил, замещенный С1-С3алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R2 означает фенил либо бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R2 означает бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 означает бензил, замещенный одной С1-С3алкоксигруппой либо одной С1-С3алкоксигруппой в сочетании с одним-тремя атомами галогена.
7. Соединение по любому из пп.4-6, в котором С1-С3алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, а галоген представляет собой фтор.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R3 означает группу R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]1-CH2-O-.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором l = 1.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R3 означает группу СН3-О-СН2-CH(OR4)-СН2-О-, группу Н-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2- или группу НО-СН2-CH(OR4)-СН2-О-.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R4 означает водород.
12. Соединение по любому из пп.1-11, которое выбрано из группы, включающей:
1) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол,
2) (S)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол,
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокси]бензонитрил,
4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокси]бензонитрил,
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси]фенил]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
11) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
13) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
14) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
15) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
16) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-дифтор-2-метоксибензилок-си)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
17) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-дифтор-2-метоксибензилок-си)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
18) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол и их фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол
и его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол и его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол и его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли.
18. (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли.
19. (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метиламинопропан-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли.
20. 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)пропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокси]бензонитрил и его фармацевтически приемлемые соли.
21. (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси]фенил]пиперидин-3-илокси]-3-[1,2,4]триазол-1-илпропан-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли.
22. (R)-1-имидазол-1-ил-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси]фенил]пиперидин-3-илокси)пропан-2-ол и его фармаицевтически приемлемые соли.
23. (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-ил]метанол и его фармацевтически приемлемые соли.
24. (3S,4R,5R)-3-имидазол-1-илметил-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметок-си)пиперидин и его фармацевтически приемлемые соли.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая любое действующее вещество, обладающее активностью в отношении рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления и необратимого поражения органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
27. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства, содержащего соединение по любому из пп.1-24 и предназначенного для лечения или профилактики рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления и необратимого поражения органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
28. Способ профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, в патологии которых ренин играет важную роль, прежде всего рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления и необратимого поражения органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности, заключающийся во введении человеку или животному соединения по любому из пп.1-24.
29. Способ получения соединений по любому из пп.1-24, заключающийся в отщеплении защитной группы P1 и необязательно гидроксизащитных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы (II)
где R1, R2 и R3 имеют указанные в п.1 значения и необязательно несут гидроксизащитную группу;
Р1 означает NH-защитную группу,
и при необходимости в переводе соединения формулы I по п.1 в фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ по п.29, в котором NH-защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, алкилсилилалкилоксикарбонил и трихлорэтоксикарбонил, а гидроксизащитная группа представляет собой защитную группу в виде простого эфира или защитную группу в виде сложного эфира либо защитную группу в виде циклического простого эфира.
31. Соединения по любому из пп.1-24, полученные способом по п.29.
32. Соединения по любому из пп.1-24 для лечения заболеваний, связанных с рестенозом, глаукомой, инфарктом миокарда, высоким кровяным давлением и необратимым поражением органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
33. Соединения формулы (II)
в которой Р1 представляет собой NH-защитную группу;
R1, R2 и R3 имеют указанные в п.1 значения.
34. Новые соединения, способы и методы, а также применение таких соединений, как это в основном представлено в описании.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99108199 | 1999-04-27 | ||
| EP99108199.3 | 1999-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001130163A true RU2001130163A (ru) | 2003-07-10 |
| RU2213731C2 RU2213731C2 (ru) | 2003-10-10 |
Family
ID=8238050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001130163/04A RU2213731C2 (ru) | 1999-04-27 | 2000-04-19 | Производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6376672B1 (ru) |
| EP (1) | EP1175400B1 (ru) |
| JP (1) | JP3808706B2 (ru) |
| KR (1) | KR100443684B1 (ru) |
| CN (1) | CN1147471C (ru) |
| AR (2) | AR018719A1 (ru) |
| AT (1) | ATE512949T1 (ru) |
| AU (1) | AU763718B2 (ru) |
| BR (1) | BR0010080B1 (ru) |
| CA (1) | CA2370888C (ru) |
| CO (1) | CO5170513A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302012B6 (ru) |
| DK (1) | DK1175400T3 (ru) |
| EG (1) | EG23979A (ru) |
| ES (1) | ES2366668T3 (ru) |
| GC (1) | GC0000251A (ru) |
| HK (1) | HK1045999B (ru) |
| HR (1) | HRP20010762A2 (ru) |
| HU (1) | HU227764B1 (ru) |
| IL (2) | IL146002A0 (ru) |
| JO (1) | JO2256B1 (ru) |
| MA (1) | MA26787A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01010934A (ru) |
| MY (1) | MY127894A (ru) |
| NO (1) | NO320803B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ514981A (ru) |
| PE (1) | PE20010069A1 (ru) |
| PL (1) | PL199895B1 (ru) |
| PT (1) | PT1175400E (ru) |
| RS (1) | RS51156B (ru) |
| RU (1) | RU2213731C2 (ru) |
| TR (1) | TR200103095T2 (ru) |
| TW (1) | TWI224593B (ru) |
| WO (1) | WO2000064873A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200108735B (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376672B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
| US6835686B2 (en) * | 2001-07-05 | 2004-12-28 | Millennium Specialty Chemicals | Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols |
| US20060009497A1 (en) * | 2002-06-27 | 2006-01-12 | Actelion Pharmaceuticals, Ltd. | Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors |
| US20040214832A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Cuiman Cai | Piperazine derivative renin inhibitors |
| CA2521932A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives |
| TW200513461A (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organische verbindungen |
| AR045950A1 (es) * | 2003-10-09 | 2005-11-16 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos. |
| WO2005037317A2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Mast cell-derived renin |
| RU2374228C2 (ru) * | 2003-11-26 | 2009-11-27 | Новартис Аг | Производные 4-фенилпиперидина в качестве ингибиторов ренина |
| TW200613274A (en) * | 2004-07-09 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| BRPI0516128A (pt) | 2004-10-08 | 2008-08-26 | Novartis Ag | uso de inibidores de renina para a prevenção ou tratamento de disfunção diastólica ou insuficiência cardìca diastólica |
| GB0428526D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0500784D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200833687A (en) * | 2005-03-31 | 2008-08-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
| EP1707202A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | Speedel Experimenta AG | Organische Verbindungen |
| US20090270380A1 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-29 | Peter Herold | 3,4,5-Substituted Piperidines as Renin Inhibitors |
| EP1897879A3 (en) * | 2005-03-31 | 2008-06-11 | Speedel Experimenta AG | 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
| TW200722424A (en) | 2005-03-31 | 2007-06-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
| CN101151262B (zh) * | 2005-03-31 | 2011-07-06 | 斯皮德尔实验股份公司 | 取代的哌啶 |
| NZ564689A (en) | 2005-05-27 | 2011-02-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives |
| GB0514203D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0617621A2 (pt) * | 2005-10-21 | 2011-08-02 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
| CN101356156B (zh) * | 2005-11-14 | 2012-12-05 | 生命医药公司 | 天冬氨酸蛋白酶抑制剂 |
| EP1968940B1 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-02 | Novartis AG | 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors |
| EP1816122A3 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-19 | Speedel Experimenta AG | 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds |
| TW200804359A (en) | 2006-01-19 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted 4-phenylpiperidines |
| TW200821303A (en) * | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| WO2008021552A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Duke University | Biased ligands and methods of identifying same |
| EP1911758A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-16 | Speedel Experimenta AG | Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors |
| EP1908761A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-09 | Speedel Experimenta AG | Organic compounds |
| EP2527338B1 (en) | 2007-06-25 | 2015-05-06 | Novartis AG | N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors |
| BRPI0819352A2 (pt) * | 2007-11-02 | 2015-04-22 | Novartis Ag | Piperidinas 4,4-dissubstituídas |
| US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
| EP2488661B1 (en) | 2009-10-14 | 2014-12-24 | Oberbauer, Rainer | Acute kidney injury risk testing |
| WO2013045505A1 (en) | 2011-09-28 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Biomarkers for raas combination therapy |
| EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK231088D0 (da) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DE3640475A1 (de) | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Hoechst Sa Lab | Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69119098T2 (de) | 1991-06-24 | 1996-10-31 | Optische Ind De Oude Delft Nv | Vorrichtung zur beobachtung der atmung |
| WO1997003911A1 (de) | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Railfix N.V. | Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last |
| ATE242213T1 (de) * | 1995-09-07 | 2003-06-15 | Hoffmann La Roche | Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz |
| WO1999012532A2 (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
| US6376672B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
-
2000
- 2000-04-04 US US09/542,303 patent/US6376672B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 WO PCT/EP2000/003555 patent/WO2000064873A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 CA CA002370888A patent/CA2370888C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 RU RU2001130163/04A patent/RU2213731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR10-2001-7013696A patent/KR100443684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CZ CZ20013854A patent/CZ302012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010934A patent/MXPA01010934A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 AU AU42968/00A patent/AU763718B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 DK DK00922651.5T patent/DK1175400T3/da active
- 2000-04-19 IL IL14600200A patent/IL146002A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-19 BR BRPI0010080-3A patent/BR0010080B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HU HU0203669A patent/HU227764B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PL PL353442A patent/PL199895B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00922651T patent/ES2366668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 TR TR2001/03095T patent/TR200103095T2/xx unknown
- 2000-04-19 TW TW089107377A patent/TWI224593B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP00922651A patent/EP1175400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PT PT00922651T patent/PT1175400E/pt unknown
- 2000-04-19 JP JP2000613826A patent/JP3808706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 NZ NZ514981A patent/NZ514981A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00922651T patent/ATE512949T1/de active
- 2000-04-19 CN CNB008068003A patent/CN1147471C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 RS YUP-771/01A patent/RS51156B/sr unknown
- 2000-04-23 JO JO200063A patent/JO2256B1/en active
- 2000-04-24 EG EG20000523A patent/EG23979A/xx active
- 2000-04-25 PE PE2000000386A patent/PE20010069A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 GC GCP2000632 patent/GC0000251A/en active
- 2000-04-25 MY MYPI20001771A patent/MY127894A/en unknown
- 2000-04-26 CO CO00029975A patent/CO5170513A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 AR ARP000101954A patent/AR018719A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-17 IL IL146002A patent/IL146002A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HR HR20010762A patent/HRP20010762A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 ZA ZA200108735A patent/ZA200108735B/xx unknown
- 2001-10-25 NO NO20015206A patent/NO320803B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 MA MA26386A patent/MA26787A1/fr unknown
- 2001-12-18 US US10/023,679 patent/US6673931B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-22 HK HK02107639.0A patent/HK1045999B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-25 AR ARP090100634A patent/AR070473A2/es active IP Right Grant
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2001130163A (ru) | Производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2213731C2 (ru) | Производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2005117964A (ru) | Замещенные 4-алкоксиоксазолпроизводные в качестве агонистов ppar | |
| RU2561729C2 (ru) | Аналоги tofa, применимые при лечении дерматологических расстройств или состояний | |
| RU2221795C2 (ru) | Имидазолил-циклические ацетали, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2005139524A (ru) | Ингибиторы гфат | |
| RU2419626C2 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы | |
| RU98102959A (ru) | Замещенные бензиламинопиперидины | |
| ES2906379T3 (es) | Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos | |
| RU2011106364A (ru) | Жидкие составы | |
| US5086050A (en) | Method of treating inflammatory disorders and psoriasis with salts of azelastine | |
| RU95113148A (ru) | Производное 2-(2-амино-1,6-дигидро-6-оксопурин-9-ил)-метокси-1,3-пропандиола | |
| RU2002135312A (ru) | Средство, усиливающие секрецию гормона роста | |
| JP2007507494A5 (ru) | ||
| RU2011117927A (ru) | Карбаматное соединение или его соль | |
| RU2001124604A (ru) | Лекарственное средство для лечения гипертензии | |
| RU2001119461A (ru) | Гидроксаматы сульфонамидов | |
| RU2221788C2 (ru) | Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| JP2003514893A5 (ru) | ||
| RU2008129377A (ru) | Замещенные производные имидазолина | |
| RU98119076A (ru) | Производные 2-(3h)-оксазолона и их применение в качестве ингибиторов сох-2 | |
| RU2220956C2 (ru) | Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
| RU2007141564A (ru) | Аминоалкиламидометилзамещенные производные 2-(4-сульфониламино)-3-гидрокси-2н-хроман-6-ила и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| KR880009923A (ko) | 질소함유 헤테로사이클릭 메탄올의 아릴옥시메틸 유도체 및 그의 에테르 | |
| RU2005136426A (ru) | 5-гидроксииндолы с пиридин-n-оксидными группами и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |