RU2000122451A - Ингибиторы калиевого канала - Google Patents
Ингибиторы калиевого каналаInfo
- Publication number
- RU2000122451A RU2000122451A RU2000122451/04A RU2000122451A RU2000122451A RU 2000122451 A RU2000122451 A RU 2000122451A RU 2000122451/04 A RU2000122451/04 A RU 2000122451/04A RU 2000122451 A RU2000122451 A RU 2000122451A RU 2000122451 A RU2000122451 A RU 2000122451A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- alkylene
- heterocyclyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 42
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 31
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 claims 24
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 claims 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 22
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 claims 22
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 22
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 22
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 8
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 claims 5
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 claims 4
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 4
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
Claims (1)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереойзомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма:
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетеро-циклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила, при условии, что если R1 представляет собой необязательно замещенный арил, то R1 не является диалкоксифенилом;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, НC= СН или этинил, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой C= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен (гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С (О) О (алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(О)-(CH2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и Rb-Rc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (СН2)оO, НС= СН или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой С= O, C= S или SO2 или (CH2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (CH2)p, р равно 0, и X1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетеро-циклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила, при условии, что если R1 представляет собой необязательно замещенный арил, то R1 не является диалкоксифенилом;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, НC= СН или этинил, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой C= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен (гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С (О) О (алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(О)-(CH2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и Rb-Rc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (СН2)оO, НС= СН или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой С= O, C= S или SO2 или (CH2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (CH2)p, р равно 0, и X1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
2. Соединение по п. 1, где А и В каждый представляют собой Н, а формула (I) имеет стереохимическую конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (Iа):
3. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где А и В каждый представляют собой Н; R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; Z представляет собой Н, OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(0)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или C02R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10, и R10 представляет собой Н или алкил; R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; и R4 представляет собой H, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
3. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где А и В каждый представляют собой Н; R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; Z представляет собой Н, OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(0)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или C02R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10, и R10 представляет собой Н или алкил; R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; и R4 представляет собой H, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
4. Соединение по п. 1, где формула (I) имеет конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (IIa):
5. Соединение по п. 4, где А и В каждый представляют собой Н, а формула (IIа) имеет стереохимическую конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (IIIa):
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где А и В представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, HC= CH или этинил, a q равно 0, 1 или 2; X2 представляет собой SO2; R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; X1 представляет собой С= O, C= S или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2; и Z представляет собой Н или OR14.
5. Соединение по п. 4, где А и В каждый представляют собой Н, а формула (IIа) имеет стереохимическую конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (IIIa):
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где А и В представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, HC= CH или этинил, a q равно 0, 1 или 2; X2 представляет собой SO2; R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; X1 представляет собой С= O, C= S или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2; и Z представляет собой Н или OR14.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где
А и В представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, a q равно 0, 1 или 2; X2 представляет собой SO2; R1 представляет собой Н или необязательно замещенный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила; X1 представляет собой С= O или (CH2)n; где n равно 0, или 2; и
Y1 представляет собой (СН2)p, НС= СН или этинил, где р равно 0, 1, 2 или 3.
А и В представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, a q равно 0, 1 или 2; X2 представляет собой SO2; R1 представляет собой Н или необязательно замещенный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила; X1 представляет собой С= O или (CH2)n; где n равно 0, или 2; и
Y1 представляет собой (СН2)p, НС= СН или этинил, где р равно 0, 1, 2 или 3.
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где t равно 1; А и В представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, a q равно 0; X2 представляет собой SO2; R1 представляет собой необязательно замещенный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила; Х1 представляет собой C= 0 или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2; и Z представляет собой Н или ОН; и Y1 представляет собой СН= СН, этинил или (СН2)p, где р равно 0, 1, 2 или 3.
9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма, где R3 представляет собой Н.
10. Соединение по п. 9, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил.
11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
14; Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
15. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
16. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п. 11, включающая соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
21. Способ ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, включающий воздействие на клеточные мембраны, имеющие указанные каналы, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида, комплекса хелата, гидрата, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарственной формы:
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, CH= CH, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой С= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (СН2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен (гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О) (гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(О)О(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(О)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, СН2N(R9)3L или CO2R3; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-О- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой C= O, C= S или SO2 или (CH2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, р равно 0, и X1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, CH= CH, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой С= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (СН2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен (гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О) (гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(О)О(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(О)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, СН2N(R9)3L или CO2R3; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-О- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой C= O, C= S или SO2 или (CH2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, р равно 0, и X1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
22. Способ по п. 21, где калиевый канал представляет собой потенциал-зависимый калиевый канал.
23. Способ по п. 22, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток Ikur в сердце.
24. Способ по п. 22, где калиевый канал представляет собой Kvl. 5.
25. Способ по п. 21 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где в соединении формулы (I): А и В каждый представляют собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, СН= СН или этинил, и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q, и q равно 0, то R1 не может быть Н; X2 представляет собой SO2; и X1 представляет собой С= O, C= S или (СН2)n, где n равно 0, 1 или 2.
26. Способ по п. 25, где калиевый канал представляет собой потенциал-зависимый калиевый канал.
27. Способ по п. 26, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток Ikur в сердце.
28. Способ по п. 26, где калиевый канал представляет собой Kvl. 5.
29. Способ по п. 25 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где далее в соединении формулы (I): Y2 представляет собой (CH2)q, и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если q равно 0, то R1 не может быть Н; и X1 представляет собой С= О или (CH2)n, где n равно 0, 1 или 2.
30. Способ по п. 29, где калиевый канал представляет собой потенциал-зависимый калиевый канал.
31. Способ по п. 30, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток Ikur в сердце.
32. Способ по п. 30, где калиевый канал представляет собой Kvl. 5.
33. Способ по п. 29 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где далее в соединении формулы (I): t равно 1; и Y2 представляет собой (CH2)q, и q равно 0.
34. Способ по п. 33, где калиевый канал представляет собой потенциал-зависимый калиевый канал.
35. Способ по п. 34, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток Ikur в сердце.
36. Способ по п. 34, где калиевый канал представляет собой Kvl. 5.
37. Способ лечения сердечной аритмии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, гидрата, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарственной формы:
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, CH= CH, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой С= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен(гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(O)O(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(O)-(CH2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой C= O, C= S или SO2 или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, p равно 0, и Х1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой Н, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила;
Y2 представляет собой (CH2)q, (CH2)wO, CH= CH, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой С= O, C= S или SO2; при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)wO, то X2 не является SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен(гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О)(арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(O)O(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)m-R8 или С(O)-(CH2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (CH2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой C= O, C= S или SO2 или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, p равно 0, и Х1 не является (CH2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2, и (iii) если Z не является Н, OR14, SR14 или NR15R16, то X2 должен быть SO2.
38. Способ лечения сердечной аритмии по п. 37, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, гидрата, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарственной формы, где А и В каждый представляет собой Н; Y2 представляет собой (CH2)q, СН= СН или этинил, и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н; X2 представляет собой SO2; и Х1 представляет собой C= O, C= S, SO2 или (CH2)n, где n равно 0, 1 или 2.
39. Способ лечения сердечной аритмии по п. 38, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, гидрата, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарственной формы, где далее в соединении формулы (I): Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если q равно 0, то R1 не может быть Н; и X1 представляет собой С= O, или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2.
40. Способ лечения сердечной аритмии по п. 39, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, гидрата, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарственной формы, где далее в соединении формулы (I): t равно 1; и Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0.
41. Соединение формулы (I) или его
фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, гидрат, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарственная форма:
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой H, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила, при условии, что если R1 представляет собой необязательно замещенный арил, то R1 не является диалкоксифенилом;
Y2 представляет собой (CH2)q, СН= СН, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен(гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О) (арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О) (гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(O)О(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (СН2)m-R8 или С(О)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (СН2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетеро-циклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой С= O, C= S или SO2 или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, р равно 0, и X1 не является (СН2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2.
где t равно 1 или 2;
А и В каждый представляют собой H, или взятые вместе, образуют связь между замещенными атомами углерода;
R1 представляет собой Н, алкил, или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила, при условии, что если R1 представляет собой необязательно замещенный арил, то R1 не является диалкоксифенилом;
Y2 представляет собой (CH2)q, СН= СН, этинил или NH, w равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2, при условии, что, если Y2 представляет собой (CH2)q и q равно 0, то R1 не может быть Н;
X2 представляет собой SO2;
R3 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил; необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу);
Z представляет собой Н, алкил, алкиенил, алкилен(гетероциклил), алкилен(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкил), алкилен-NHC(О) (арил), алкилен-NHC(О)(гетероциклил), алкилен-NHC(О)(гетероарил), алкилен-NHC(О)(алкиленгетероциклил), алкилен-NHC(О) (гетероаралкил), алкилен-С(О)(алкил), алкилен-С(O)О(алкил), OR14, SR14 или NR15R16; где R14 выбран из группы, состоящей из Н, (СН2)m-R8 или С(О)-(СН2)r-R8; m равно 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2 или 3; R8 представляет собой CH2N(R9)2, CH2N(R9)3L или CO2R9; каждый R9 независимо выбран из Н или алкила; L является противоионом; R15 представляет собой Н или алкил; и R16 представляет собой Н, алкил или CO2R10 и R10 представляет собой Н или алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного карбоциклоалкила, Ra-O- и RbRc-N-; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; Rc выбран из группы, состоящей из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероаралкила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
Y1 представляет собой (СН2)p, CHR17 (CH2)oO, CH= CH или этинил, где R17 является алкилом или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетеро-циклила и необязательно замещенного карбоциклоалкила; р равно 0, 1, 2 или 3; и о равно 0, 1 или 2;
X1 представляет собой С= O, C= S или SO2 или (СН2)n; где n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный карбоциклоалкил или алкилен-(замещенную аминогруппу); и
при условиях, (i) что, если Y1 представляет собой (СН2)p, р равно 0, и X1 не является (СН2)n, то R2 не является Н, (ii) что, если R2 представляет собой Ra-O- и Y1 представляет собой (СН2)p при р= 0, то X1 не является SO2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7271998P | 1998-01-27 | 1998-01-27 | |
US60/072,719 | 1998-01-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000122451A true RU2000122451A (ru) | 2002-08-10 |
RU2218330C2 RU2218330C2 (ru) | 2003-12-10 |
Family
ID=22109343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000122451/04A RU2218330C2 (ru) | 1998-01-27 | 1999-01-27 | Ингибиторы калиевого канала |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6333337B1 (ru) |
EP (1) | EP1051394B1 (ru) |
JP (1) | JP2002501041A (ru) |
KR (1) | KR20010034377A (ru) |
CN (1) | CN1294577A (ru) |
AT (1) | ATE265426T1 (ru) |
AU (1) | AU745845B2 (ru) |
BR (1) | BR9907236A (ru) |
CA (1) | CA2317457A1 (ru) |
DE (1) | DE69916792D1 (ru) |
HU (1) | HUP0101269A3 (ru) |
ID (1) | ID25853A (ru) |
IL (1) | IL137219A0 (ru) |
NO (1) | NO20003600L (ru) |
NZ (1) | NZ505666A (ru) |
PL (1) | PL341859A1 (ru) |
RU (1) | RU2218330C2 (ru) |
TR (1) | TR200002191T2 (ru) |
TW (1) | TW542823B (ru) |
WO (1) | WO1999037607A1 (ru) |
ZA (1) | ZA99550B (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6333349B1 (en) * | 1997-02-26 | 2001-12-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them |
EP1109544A4 (en) | 1998-09-01 | 2004-10-27 | Bristol Myers Squibb Co | POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE |
CA2385047A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Ann H. Cornell-Bell | Uses of kappa-conotoxin pviia |
US6458794B2 (en) | 1999-12-21 | 2002-10-01 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6566380B2 (en) | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6620849B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-09-16 | Icafen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
DE10059418A1 (de) | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE10060807A1 (de) * | 2000-12-07 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE10061876A1 (de) | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
DE10121003A1 (de) | 2001-04-28 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US7470518B2 (en) | 2002-02-12 | 2008-12-30 | Cellectricon Ab | Systems and method for rapidly changing the solution environment around sensors |
US20060078961A1 (en) | 2002-02-12 | 2006-04-13 | Daniel Chiu | Systems and methods for rapidly changing the solution environment around sensors |
US20030199578A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-23 | Turner Sean C. | Naphthalene amides as potassium channel openers |
ES2292959T3 (es) * | 2002-05-08 | 2008-03-16 | Xention Limited | Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea. |
DK1569896T3 (da) * | 2002-12-06 | 2007-12-10 | Xention Ltd | Tetrahydronaphthalenderivater |
PT1572632E (pt) * | 2002-12-09 | 2008-09-19 | Xention Ltd | Derivados de tetra-hidro-naftaleno como antagonistas do receptor vanilóide |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
US7638515B2 (en) | 2003-10-08 | 2009-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
US7662821B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-02-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
NZ546473A (en) | 2003-10-08 | 2009-09-25 | Bayer Schering Pharma Ag | 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics |
US20080153859A1 (en) | 2004-04-05 | 2008-06-26 | Hartmut Rehwinkel | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
DE102005017316A1 (de) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Schering Ag | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
EP1834948A1 (de) | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
CN101420949A (zh) * | 2006-04-14 | 2009-04-29 | 诺瓦提斯公司 | 联芳基甲酰胺类在治疗Hedgehog通路相关病症中的用途 |
DE102006019589A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-10-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals |
BRPI0716715B1 (pt) * | 2006-08-23 | 2021-07-06 | Xenon Pharmaceuticals, Inc | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula |
KR20090083479A (ko) * | 2006-11-28 | 2009-08-03 | 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 | 칼륨 채널 조절제로서의 1,4 디아미노 이환 레티가빈 유사체 |
GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
NO3175985T3 (ru) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
WO2013112932A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005140A (en) | 1974-02-07 | 1977-01-25 | American Cyanamid Company | Ureidotetralin compounds |
GB1479544A (en) | 1974-02-07 | 1977-07-13 | American Cyanamid Co | 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use |
US3953506A (en) | 1974-02-07 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Ureidotetralin compounds |
GB8707123D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
US5006512A (en) | 1987-10-02 | 1991-04-09 | Tsuyoshi Ohnishi | Therapeutic usages of inhibitors for a potassium efflux channel |
IL88314A (en) | 1987-11-18 | 1994-05-30 | Tanabe Seiyaku Co | History of sulfonylamino indane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
PT89205B (pt) | 1987-12-14 | 1993-06-30 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de derivados de indano |
US5242947A (en) | 1988-02-10 | 1993-09-07 | New York University | Use of polyamines as ionic-channel regulating agents |
DE3818245A1 (de) | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
US5215985A (en) | 1990-07-20 | 1993-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker |
EP0472053B1 (en) | 1990-08-20 | 1998-06-17 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
US5401848A (en) | 1990-11-26 | 1995-03-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indane and quinoline derivatives |
US5310932A (en) | 1991-04-15 | 1994-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Chromanyl substituted indole potassium channel openers |
US5234947A (en) | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
US5356775A (en) | 1992-07-29 | 1994-10-18 | Brigham & Women's Hospital | Primary structure for functional expression from complementary DNA of a mammalian ATP-sensitive potassium channel |
US5328830A (en) | 1992-09-08 | 1994-07-12 | Miles Inc. | Potassium channel modulators |
US5374643A (en) | 1992-09-11 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives |
US5453421A (en) | 1992-09-11 | 1995-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives |
DE4302051A1 (de) | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
GB9309716D0 (en) | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US5401758A (en) | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
US5631275A (en) | 1993-12-30 | 1997-05-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds |
FR2717805B1 (fr) | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant . |
US5615460A (en) | 1994-06-06 | 1997-04-01 | The Procter & Gamble Company | Female component for refastenable fastening device having regions of differential extensibility |
ZA96211B (en) | 1995-01-12 | 1996-07-26 | Teva Pharma | Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
AU5772396A (en) | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
CA2243500A1 (en) | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Joseph Wendell Wilson | Combinatorial process for preparing substituted indane libraries |
US6083986A (en) | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6048877A (en) | 1997-02-21 | 2000-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents |
-
1999
- 1999-01-13 US US09/229,315 patent/US6333337B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-26 ZA ZA9900550A patent/ZA99550B/xx unknown
- 1999-01-27 DE DE69916792T patent/DE69916792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 JP JP2000528531A patent/JP2002501041A/ja active Pending
- 1999-01-27 RU RU2000122451/04A patent/RU2218330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 CA CA002317457A patent/CA2317457A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-27 ID IDW20001654A patent/ID25853A/id unknown
- 1999-01-27 TR TR2000/02191T patent/TR200002191T2/xx unknown
- 1999-01-27 PL PL99341859A patent/PL341859A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 CN CN99804373A patent/CN1294577A/zh active Pending
- 1999-01-27 KR KR1020007008128A patent/KR20010034377A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 AT AT99902443T patent/ATE265426T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 EP EP99902443A patent/EP1051394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 IL IL13721999A patent/IL137219A0/xx unknown
- 1999-01-27 HU HU0101269A patent/HUP0101269A3/hu unknown
- 1999-01-27 BR BR9907236-0A patent/BR9907236A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 AU AU22419/99A patent/AU745845B2/en not_active Ceased
- 1999-01-27 NZ NZ505666A patent/NZ505666A/xx unknown
- 1999-01-27 TW TW088101240A patent/TW542823B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 WO PCT/US1999/001663 patent/WO1999037607A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003600A patent/NO20003600L/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2000122451A (ru) | Ингибиторы калиевого канала | |
RU2218330C2 (ru) | Ингибиторы калиевого канала | |
JP2002501041A5 (ru) | ||
WO1998004521B1 (en) | Potassium channel inhibitors | |
KR920006369A (ko) | 트리펩티드 혈전방지제 | |
RU2021139070A (ru) | Ингибиторы ERBB/BTK | |
RU2000100825A (ru) | Азотные соли асе-ингибитора | |
RU99128073A (ru) | Замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-фталимиды и -1-оксоизоиндолины и способ снижения уровней фноа | |
RU98120057A (ru) | Производные d-пролина | |
RU96101161A (ru) | Новые пептидные производные | |
RU2009115963A (ru) | Производные оксадиазола, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессантными свойствами | |
RU2002135312A (ru) | Средство, усиливающие секрецию гормона роста | |
RU96113118A (ru) | Замещенные 5-членные гетероциклы, их получение и применение | |
KR900015721A (ko) | 신규 방법 및 화합물들 | |
RU2002123641A (ru) | С-4 карбонатсодержащие таксаны | |
RU2000125889A (ru) | Замещенные бисиндолималеимиды, предназначенные для ингибирования пролиферации клеток | |
RU2003134629A (ru) | Соединения цефема | |
RU2002118700A (ru) | Замещенные производные норборниламина, способ их получения, их применение в качестве медикаментов или диагностических средств, а также содержащие их медикаменты | |
RU96101800A (ru) | Производные амида фенилциклогексилкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция с антиартериосклеротической и антирестенозной активностью | |
RU94012934A (ru) | Производные 5-ациламино-1,2,4-тиадиазолов, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
JP2002509858A5 (ru) | ||
RU99128028A (ru) | Цианогуанидины как ингибиторы разрастания клеток | |
RU97115107A (ru) | Бициклические производные изотиомочевины, применяемые в терапии | |
RU2004125609A (ru) | Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 | |
RU97109003A (ru) | Замещенные 2-нафтоилгуанидины, способ их получения и лекарственное средство на их основе |