TW542823B - A compound having potassium channel inhibition activity potassium channel inhibitors - Google Patents

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Description

542823
五、發明說明（2) 候選化合物之鑑定上是有用的目標。例如，據報告含有 Kvl· 5 α -次單位基因產物的稱作Ikur或isus的延長整流器電 壓控制鉀通道一般相信在人心房動作電位的再極化上是重 要的，所以4用作治療心律不整，特別是見於心房的心律 不整，的候選鉀通道目標（Wang et al.，circ. Res. 73: 1061， 1993; Fedida et al·, Circ· Res. 73·21〇 1 993； Wang et a 1. , J. Pharmacol. £Xp^ Ther 272:184, 1995; Amos et al., J. Physiol 491.31，
1996) 。 ’ · ’ 本發明導向於用作鉀通道功能抑制劑的化合物。 所以，本發明目的在提供用於哺乳動物，包括人，的病 病治療的化合物，特別是用以處理可以抑制細胞膜钟通道 得以治療的疾病。 本發明另一目的在提供治療哺乳動物，包括人，的疾病 的方法，此等疾病對鉀通道功能抑制反應，而此方法包括 給予有此需要的哺乳動物本發明化合物。 本發明詳述 本發明說明化合物及其作為钟通道功能抑制劑的用途。 本發明特別導向於抑制鉀通道的化合物，此_通道可用作 心律不整（即，Ikur，即Kvl · 5)，特別是出現於心房的心律 不整（例如，心房撲動及心房纖維性顫動）治療的目標 (Wang et al., Circ. Res. 73:1061, 1993； Fedida et al·， Circ. Res· 73:210， 1993; Wang et al·， J·
Pharmacol· Exp· Ther· 2 72:1 84， 1995)。本發明也提供
542823 五'發明說明（3) 一種對鉀通 包括，但不 覺系統疾病 病，血管及 本發明特 (I )化合物 胞膜的運送 物顯示對抗 是以，本 性的化合物 複合物，螯 代謝物，代 ，抑：反應的疾病的治療方法 限於，心律不整’細胞 ；疾病 ’由中枢神經系統介導的運動；礙聽 内臟平滑肌收縮疾病。 σ卩疾 別以發明人等的發現為 L八相达 ，其為鉀通道功能抑二基礎门，此發現為如下式 人㈣道有；性不整。特定地說，此等化合 式⑴之具鉀通道抑制活 :物，水合物，立體異構物，晶體或非 謝丽體或藥前體： 體
視需要
W 其中t是1 ，或2 ; A及B各是η 上> , R丨是Η ρ ，我在土取代的碳間共同形成 Κ ’燒基，或選自包 取代的雜芳基，視需要取代要取代的: 烷基； 542823
Y2 是（ch2) 2，q 是Ο，/ 不能是Η ; (CH2)w〇 ’ HOCH，乙炔基或ΝΗ，w 是〇，J 或 或2，先決條件是如果Y2是（CH2)q及q = 〇，則π 或S〇2 ;先決條件是如果γ2是（CH2\〇
:S X2 是 C : 〇， 則 X2不是S〇2 ; 疋烷基，視需要取代的芳基，視需要取代的芳烷 :取：2取代的雜芳I’視需要取代的雜芳烷基；視需 代=雜環，視需要取代的雜環基，視需要取代的碳環 、元土日’或視需要取代的伸烷基一（經取代的胺基）； 又 f疋H ’院基’、歸基，伸烧基（雜環基），伸烧基（雜芳 ί 伸烷基— NHC(〇)烷基），伸烷基— NHC(〇)(芳基），伸f 基一 NHC(0)(雜環基），伸烷基—NHC(〇)雜芳基），伸烷基凡 -NHC(0)(伸烷基—雜環基），伸烷基-NHC⑺）（雜芳烷基^， 伸烷基-c(o)(烷基），伸烷基—c(〇)〇(烷基），〇ru，&14 ’， 或NRlDR16 ;其中Ru是選自包括η，（CnR8，或 C(0)-(CH2)r-R8 ; ，2，3 或4 ; γ 是；），i，2，或3 (cm(^)2，ch2n(r9)3l，或c〇2R9 ;各…是獨立選自η，或， 基；L是相對離子；Ri5 ，或烷基；及…6是η，疒美 方 C02Ri◦，而R丨◦是Η或烷基； 凡土永 R2是選自包括Η，烷基，視需要取代的芳基，視需要取 代的芳烷基，視需要取代的雜芳基，視需要取代^雜環 基，視需要取代的雜芳烷基，視需要取代的碳環烷基衣 〇-，及RbIM ;其中以及驴是獨立選自包括烷基;"視哈 要取代的芳基’視需要取代的芳烷基，視需要取代的雜^ 542823 五、發明說明（5) ί要代的雜環基，|需要取代的雜芳烷基，及視 = ”基；r是選自包括Η，院基，視需要取 視需要^πΪ而要取代的芳烷基，視需要取代的雜芳基， 取;的雜環基’視需要取代的雜芳院基，及視需要 γι曰的，壤院基；或把狀及與其相關的ι形成雜環基；
2 p CHR (CH2 )。，HOCH，或乙炔基；其中Ri7是 選自包括視需要取代的芳基，視需要取代的雜芳 =晛需要取代的雜環基，及視需要取代的碳環烷基；p ’ 1，2 或3 ;及〇 是〇，1，或2 ; ' = 0 ’ C = S ’ S02 或（CH2)n ;其中η 是〇，1，或2 ; R ，烷基，視需要取代的芳基，視需要取代的芳烷 ^视需要取代的雜芳基q見需要取代的雜芳院基；視需 代的雜環，硯需要取代的雜環基，視需要取代的碳環 院基，或伸烷基—（經取代的胺基）；及 先決條件是（υ如果r是（CH2)p，p是〇及χι* ㈣不是η，（⑴如奸是η肝是师ρ(其中則 λ不是S〇2，及（1U)如果Ζ不是H，〇R14，SR14，或肥^， 則χ2必須是so2。
j一方面，本發明係關於式⑴）之具奸通道抑制活性的 铷口物及方法，及其醫藥上可接受的鹽，酯，醯胺，複合 你’聲合物.，水合物’立體異構物，晶體或非晶體，代謝 物’代謝前體或藥前體：
542823 五、發明説明（6)
其中t是1，或2 ; R1是Η，烷基，或是選自包括視需要取代的芳基，祝需 要取代的雜環基及視需要取代的碳環烷基； Υ2 疋（CH2)q ’（CH2)wO ’HC = CH ’ 乙快基或 NH，w 是0 ’1 或2，q是〇，1，或2，先決條件是如果γ2是（CIj2)q及’ 則R1不能是Η ; ' x2是oo，c=s，或so2 ;先決條件是如果Υ2是（CH2x〇，則 X2不是S02 ; R3是Η，烷基，視需要取代的芳基，或視需要取代的雜 方基； Ζ 是Η，OR14，SR14 或NR15R16，其中Ru 是選 (CH2)m〜R8，或C(0)-(CH2)r-R8 ; ^^丨。， 包括Η， 或4 ; r是〇 猶 2、’ 或3 HCH2N(R9)2，CH2N(R9)3L，或C02R9 ;各R9 是 ^ ^自Η，或院基；L是相對離子，R15是Η，或烷基；及 ^，烧基或C〇2R1G，而。是Η，或院基； 代的^選自包括Η ’烧基，視需要取代的芳基，視需要敢 雜务基’視需要取代的雜環基，視需 ， J灭％烷
542823 五、發明說明（7) —__— 基’ Ra-Ο-及护俨-付-;其中Ra及护 ' 需要取代的芳基’視需要取代的雜^選自包括貌基，視 碳環烷基，· Rc是選自包括H，俨"方基，及視需要取代的 視需要取代的雜芳基，視需要u二要取代的芳基， 代的碳環烷基； 雜衣基’及視需要取 ^ 是（CH2)P，CHRn(CH2)。，或 =土或選自包括視需要取代的芳基f 、土代、二是
是0或3;及Γ是;基/2需要取代的碳環院基；P R43~〇、pC:S’’S〇:或(CH2)n ;其中。是0，1，或2 ; 芳基；及兀土 ’視需要取代的芳基，或視需要取代的雜 厭牛奸是（CIU ’ P是0及χ1不是（CHA， 則χι不是s〇 (。⑴如果R2是卜〇-及Y1是（ch2)p(其中P=0)， 的ϋ = ί = = Π匕合物包括以式⑴1)代表 合物， /、商樂上可接雙的鹽，酯，醯胺，複合物，螯 % ^ ^ 7+合物，立體異構物，晶體或非晶體，代謝物，代
°射別體或藥前體： 代 R2 •X1
^Y2 I 好 R3 N m R4
第10頁 542823 五、發明說明（8) 其中t，Y1，R2，R3及R4之定義如於式（I)所述，Y2是 (CH2)q，HOCH，或乙炔基，及q是0，1，或2，R1是選自視 需要取代的芳基及視需要取代的雜芳基；X1是00，C = S， 或（CIUn ;其中η是0，1 ，或2 ;及Z是Η或OR14，其中R14是 或4 ; r是 (CH9)m-R8，或C(0)-(CH9)r-R8 ; m 是1 0，1，2，或3 ; R8 是CH2N(R9)2，CH2N(R9)3L，或C02R9 ;其中 各R9獨立是選自Η或烷基；及L是相對離子。
實行此類方法的另一較佳的次組化合物包括以式（I V)代 表的化合物及其醫藥上可接受的鹽，酯，醯胺，複合物， 螯合物，水合物，立體異構物，晶體或非晶體，代謝物， 代謝前體或藥前體：
(IV)
其中t，R2，R3及R4之定義如於式（I)所述，q是0，1，或 2是Η或選自苯基及蔡基的視需要取代的芳基，先決條 件是當q = 〇時，則R1不能是Η ; X1是00，或（CH2)n ; Ζ是Η或 〇Η;其中η是0，1 ，或2 ;及Υ1是CH二CH，乙炔基，或 (CH2)P :其中ρ 是0，1 ，2 或3。 實行此類方法的特佳的次組化合物包括以式（V)代表的
第11頁 542823
物及其醫藥上可接受的鹽，酯，醯胺，複合物，螯人 水合物，立體異構物，晶體或非晶體，代謝 ς w體或藥前體： 代謝 R2
R1
其中R2，R3及R4之定義如於式（1)所述（R3較佳是Η)，其 R1是選自視需要取代的苯基及萘基的芳基，Ζ是Η，或卯、· X 疋C-〇 ’ 或（CH2)n ;其中η 是〇，1，或2 ;及γι 是ch-ch 炔基，或（CH2)P ;其中？是〇 q，2或3。 —CH ’乙
於以上各式中，Ri及R2較佳在生理pH下是非離子化的 分。於本發明較佳方面，R2是選自包括H，烷基，視需要 取代的芳基’視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜環 基’視需要取代的碳環烷基，Ra—〇 —及RbRc —N—;其中俨及r 是獨立選自包括烷基，視需要取代的芳基，視需要取代 雜芳基，視需要取代的雜環基，視需要取代的碳環烷基 及RC是選自包括Η，烷基，視需要取代的芳基，視需 代的雜芳基，視需要取代的雜環基，視需要取代=碳 基，及R3與R4是獨立自Η，烷基，視需要取代的芳美，> 述式（I)，（II)，（III)，（IV)及（V)中之視需要取土代的2雜 芳基。本發明化合物特別導向於式（[)，（π )，（ I I丨）， 542823 五、發明說明（10) "一 - V )及（V )之化合物，其先決條件是當R1是視需要取代的 芳基時’則該視需要取代的芳基不是二烷氧基苯基，及特 別不是3, 4-二烷氧基苯基。 另一些較佳化合物是前述式（1)(其中A及b是氫）， (π)，（Iπ)，（IV)及（v)化合物；但如式（VI)所代表的， 於該結構的飽和環上聯有立體化學構形的取代基：
(VI) 尤佳的本發明化合物是前述式（I II)及（V)方向有J襄取代 基的式（I)，（Π)，（IV)及（VI)化合物。 此處所謂”烷基” 一詞，不論是單獨使用或合併使用，意 為直鏈或支鏈的有一至十個碳原子的烴屬基。燒基較佳是 f Ci_6烧基’’或’’低院基”，其有一至六個碳原子’如甲基， 乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，第二-丁基，苐三一 丁基，等。 相關的"伸烷基” 一詞，不論是單獨使用或合併使用，意 為直鏈或支鏈的有一至十個碳原子的飽和的二價蛵屬基。 伸烷基較佳是"伸烷基π或，，低伸烷基π ’其係指含〜至 六個碳原子的，如亞曱基’伸乙基，正-伸丙基，異伸丙
542823 五、發明說明（11) 基，正-伸丁基，第二-伸丁基，第三-伸丁基，等。 π烷氧基”一詞，此處不論是單獨使用或合併使用，意為 直鏈或支鏈的烷基，以共價經-0-鍵合於母分子上，含一 至六個碳原子，及” Ch烷氧基π及”低烷氧基” 一詞指令一 至六個竣原子的，如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧 基，丁氧基，第三-丁氧基，等。 π烷氧基烷基” 一詞指以烷氧基取代的烷基。
"鹵烷基"一詞是取代的烷基，較佳是經取代的低烷基， 是以一或多個鹵素原子取代的，較佳是以一至三個鹵素原 子取代的*^至<:4烷基。鹵烷基的一例是三氟甲基。 此處所謂π烷醯基”一詞，不論是單獨使用或合併使用， 意為衍生自烷羧酸，特別是低烷羧酸的醯基，包括，例 如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，及4-曱基戊醯 基。 ”胺基羰基π —詞意為胺基取代的羰基（胺曱醯基或羧醯 胺），其中胺基可以是初級的，二級的（單取代的胺基）或 三級的（二取代的胺基），有作為取代的低烷基。
π碳環基π —詞意指安定的，飽和的或部分不飽和的單環 的，橋聯的單環、雙環、及螺旋環烴基，有3至1 5個碳原 子，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，雙環 己基，雙環辛基，雙環壬基，螺壬基，及螺癸基。”視需 要取代的’’一詞在用於此處的π碳環烷基”時是指碳環烷基 可於一或多個可取代的環位置上以一和多個取代基所取 代，此等取代基是獨立選自烷基（較佳是低烷基），芳烷
第14頁 542823 五、發明說明（12) 基’烷氧基（較佳是低烷氧基），硝基，單烷基胺基（較佳 疋低院基胺基），二烷基胺基（較佳是二[低]烷基胺基）， 氛基’鹵素，函烷基（較佳是三氟甲基），烷醯基，胺基幾 基’單院基胺基羰基，二烷基胺基羰基，烷基醯胺基（較 佳是低院基酸胺基），烷氧基烷基（較佳是低烷氧基[低]烷 基）’烧氧基羰基（較佳是低烷氧基羰基），烷基羰基氧基 (較佳是低烷基羰基氧基）及芳基（較佳是苯基），該芳基是 視需要以i素，低烷基及低烷氧基取代的。
此f =謂"雜環基，，一詞意指安定的，飽和的或部份不飽 和的單環^橋聯的單環，雙環及螺旋環系統，含碳原子及 其他選自氮，硫及/或氧的原子。雜環基較佳是5—或6—員 的單環形環或8-11員的雙環形環，其含碳原子及一、二或 三個選自氮，硫及/或氧的雜原子。"視需要取代的,，一詞 此處用於”雜環基”時意指此雜環基可於一或多個可取代的 環位置亡以一或多個獨立選自燒基（較佳是低烧基），芳烧 基’烷氧基（較佳是低烷氧基），硝基，單烷基胺基（較佳 ί低烷基：基），二烷基胺基（較佳是二[低]烷基胺基）， 氰基鹵烷基（較佳是三氟甲基），烷醯基，胺基羰
^ ^ 一 一燒基胺基羰基，烷基醯胺基（較 佳是低烧基知胺基），惊S I h 4 / 况氧基烷基（較佳是低烷氧基[低]烷 基）’烧氧基^基（較佳是柄 Q ▼ 1主疋低烷虱基羰基），烷基羰基氧基 (較佳疋低烷基羰基氧基）a ^ / ^ $ , a 土 乳卷）及方基（較佳是苯基），該芳基是 0田π口口 τ甘 久低坑虱基取代的。此類雜環基的 例是異卩弓唑基，咪唑啉基，& rr ^ % 噻唑啉基，咪唑啶基，吡咯
542823
五、發明說明（13) 基，吡咯啉基，吡喃基，吡畊基，六氫吡啶基，嗎福啉基 及噻哇基。雜環基可經由碳原子或經由雜環基上的任何雜 原子聯於母構造上形成安定的結構。
此處所謂”雜芳基”一詞意指含碳原子及其他選自氮，硫 及/或氧的原子的安定的芳香族單環或雙環系統。較佳的 雜芳基是5 -或6-員的單環（視需要是苯并稠合的）或8 —丨丨員 的雙環’含碳原子及一、二或三個選自氮，硫及/或氧的 原子。此”雜芳基”中所指的，，視需要取代的” 一詞是指雜芳 基的一或多個可取代的環位上以一或多個獨立選自烷基 (較佳是低烷基），芳烷基，烷氧基（較佳是低烷氧基），硝 基’單燒基胺基（較佳是低烷基胺基），二烷基胺基（較佳 疋一[低]燒基胺基），氰基，齒素，齒烧基（較佳是三氟甲 基）’院醯基，胺基羰基，單烷基胺基羰基，二烷基胺基 幾基’烧基醯胺基（較佳是低烷基醯胺基），烷氧基烷基 (較佳是低燒氧基[低]烷基），烷氧基羰基（較佳是低烷氧 基载基）’烧基羰基氧基（較佳是低烷基羰基氧基），及芳 基（較佳是笨基），該芳基是視需要以鹵素，低烷基及低烷 氧基取代的。此類雜芳基的例是異噚唑基，咪唑基，噻唑 基’異噻哇基，吡啶基，呋喃基，嘧啶基，吡唑基，吡啡 基’咲咕基及噻吩基。此雜芳基可經由碳原子或經由任何 雜芳基上的雜原子聯於母構造上形成安定的結構。 +此處所謂"雜芳烷基"一詞意指前述的低烷基，其中的一 個風、原+子由前述的雜芳基所取代。π雜芳烷基，，一詞中所謂 的視需要取代的”一詞意指此雜芳基可於一或多個可取代
542823 五、發明說明（14) 的環位上以一或多個基團所取代，此等基團選自烷基（較 佳是低烧基）’芳烷基，烷氧基（較佳是低烷氧基），硝 基’單烧基胺基（較佳是低院基胺基），二烧基胺基（較佳 是二[低]烷基胺基），氰基，鹵素，鹵烷基（較佳是三氟曱 基）’烷酿基，胺基羰基，單烷基胺基羰基，二烷基胺基 幾基’烷基酿胺基（較佳是低烷基醯胺基），烷氧基烷基 _ (較佳是低烷氧基[低]烷基），烷氧基羰基（較佳是低烷氧 · 基幾基）’烷基羰基氧基（較佳是低烷基羰基氧基），及芳 · 基（較佳是苯基），該芳基是視需要以鹵素，低烷基及低烷 氧基取代的。此類雜芳烷基的例是2_吡啶基甲基，3—吡啶\ 基甲基，4-吡啶基曱基，及4-嘧啶基甲基。 w述鉀通道抑制劑化合物終端部分R1及R2的視需要取代 的雜環基及雜芳基的特異化學性質，如前所述，並不是限 於窄範圍内的，可用廣範圍内的取代基。此等雜環基及雜 芳基的取代基較佳是作這樣的選擇：構成經取代的雜環基 及雜芳基的碳及雜原子的總數不多於2 5個。 、此處所謂π鹵”及” _素”意為取代基部分，代表氟、氯、 /臭或碘。較佳是氣或氟。 芳基” 一詞’不論是單獨使用或合併使用，意為未取代I $視需要取代的單環或雙環芳香族烴屬環系統。較佳是視 需要取代的笨基或蔡基。此芳基可視需要於一或多個可取 · 代的環位上以一或多個基團所取代，此等基團選自烷基 · (較佳疋低烧基）’芳燒基，炫氧基（較佳是低烧氧基），確 基’單烧基胺基（較佳是低烷基胺基），二烷基胺基（較佳
第17頁 542823 五、發明說明（15) 是二[低]炫基胺基），氰基，鹵素，鹵烷基（較佳是三氟甲 基）’烧酸基，胺基羰基，單烷基胺基羰基，二烷基胺基 放基’烧基酿胺基（較佳是低烷基醯胺基），烷氧基烷基 (較佳是低烧氧基[低]院基），烷氧基羰基（較佳是低烷氧 基幾基）’烧基魏基氧基（較佳是低烷基羰基氧基），及芳 ，（較佳是苯基），該芳基是視需要以鹵素，低烷基及低烷 氧基取代的。此芳基較佳是以達四個，一般是一或二個基 團’較佳是選自烷基，Ch烷氧基，及氰基，三氟甲基 及鹵素取代的苯基。 ”芳院基” 一詞，不論是單獨使用或合併使用，意為上述 的低烷基，其中一個氫原子是以前述芳基所取代，包括苄 基，及2 -苯基乙基。此芳烷基可視需要於一或多個可取代 的^位上以一或多個基團所取代，此等基團選自烷基（較 佳是，烷基），芳烷基，烷氧基（較佳是低烷氧基），硝 ，，單烷基胺基（較佳是低烷基胺基），二烷基胺基（較佳 ^二[低]烷基胺基），氰基，鹵素，鹵烷基（較佳是三氟曱 =)，烷醯基，胺基羰基，單烷基胺基羰基，二烷基胺基 幾基’院基酿胺基（較佳是低烷基醯胺基），
佳是低烧氧基[低]烧基），烧氧基幾基（較佳是氧 &蜮基）^烷基羰基氧基（較佳是低烷基羰基氧基），及芳 =(议仏疋苯基），該芳基是視需要以鹵素，低烷基及低烷 虱基取代的。 ”烷氧基羰基”一詞，不論是單獨使用或合併使用，意為 式〜c(0) -烷氧基基團，其中烷氧基一定義如前述。
第18頁 542823 五、發明說明（16) /烷基羰基氧基，，一詞，不論是單獨使用或合併使兩，意 ·、、、式-o-c(o)-，基基團，其中烷基一定義如前述。 人烯基〃一詞意為二至七個碳原子的直鏈或支鏈的烴屬， =有-或多個雙鍵’較佳是一或二個雙鍵。烯基的例包括 烯基，丙烯基，1，3- 丁二烯基，及丨，3, 5—己三烯基。 經取代的胺基”一詞意為式NZ，z”基團，其中z，是H，烷 二碳環烷基：芳基，雜芳基，雜環基，雜芳烷基，或雜 二:（稀），及2"是H，烷基，碳環烷基，或又以羧酸或羧 夂赌取代的芳基，先決條件是#ζ，是H時，則z,f不是H，或
及Z"與，相聯的氮原子共同是卜吡咯啶基，卜六氫吡啶 t | ^ 一虱七圜烯基，4—嗎福啉基，4-噻嗎福啉基，1-六 哄基，41基+六氫吼哄基，4:芳基烷基+六氫吡 其土，一方基烷基―1—六氫吡畊基，各是視需要以烷 土、烷虱基、烷基硫基、齒素、芳基或羥基取代的。 改ί =謂"治療"一詞，說明對患有藉給予本發明化合物 文鉀k運的作用或活性的疾病的處理，及預防因此等疾 症狀或併發症的發生，以舒緩此等疾病所致之症 狀或併發症，或排除此等疾病。
應了，到，本發明範圍内的化合物可有一或二個對掌性 这==以此等化合物可以各種立體異構物形式存在。申 上Λ本發明範圍内包括所有的異構物，即此處所稱 的順Λ Λ受的立體異構物"。是以，本發明包括式hv . 式異構物及應的對映體。雖然此等化合物可以 消旋物製備並以此形式使用，如有需要也可以已知技術
第19頁 五 發明說明（17) 分ί出或合成個別的對映體。 !明也包括式⑴，⑴），。⑴及(ίν)的醫 又的S旨，醯胺，篇人 '樂上可接 體，代謝物，代謝：糾；Ϊ : J ’水合物，晶體或非晶 胺可分別藉:醫藥上可接受的… 酸，如下所述者” 與醫藥上可接受的有機 學修改並可能是於ii: 可體是藥物1曾作過化 他活體内的過程中作降解或修改，
於母樂物，致使易於經由黏膜上 2姑不同 程性或溶解性及/戋i且有、 /、/、有較佳鹽生 半衰期）。 次/、具有較佳糸統安定性（例如較長血漿 精於此技藝者會了解到，母藥物作化學修〜 解；(2则肽，可以嶋脂酶裂 經由膜選擇使藥前體累積於作用位的厂 的合併使；：習用的製備藥前體衍生物的方法及選；ΐ: Bundgaard， Design of prnHri /1Λ k知見·
gS， （l985)。精於此技藝 mi 製備並瞭解其意義的。 酸的醫藥上可接受的鹽的以f衍生自無機或有機 合物的醫藥上可接受的酸加^可用以製成本發明化 成·^的酸包括益擒酿，δί 酸，硫酸及磷酸，及有機酸如二 ^孤 檸檬酸。是以此等鹽包括，作 ，、，、祕久，丁二酸，及 仁不限於：醋酸鹽，己二酸
苐20頁 542823 五、發明說明（18) 鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽， 鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽， 丙酸鹽，十二碳烷基硫酸 甘油基磷酸鹽，半硫酸鹽 鹽酸鹽’氮 >臭酸鹽’氮碳 酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺 草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果 酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸 氰酸鹽，對-曱苯磺酸鹽： 另外，鹼性含氮的基團 級化，如曱基、乙基、丙 硫酸酯，如二曱基、二乙 鏈鹵素化物，如癸基、月 礎，芳烧基鹵素化物如爷 或分散於水或油的產物。 本發明化合物的醫藥上 的形式存在，如水，曱醇 酯的溶劑合物。也可製成 劑合物也屬於本發明範圍 本發明化合物的鉀通道 此技藝者以常規實驗鑑定 及技術。評估特定化合物 現特定钟通道的細胞，及 說，可使用安定轉染以表 天冬胺酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸 樟腦酸鹽，二葡糖酸鹽，環戊烷 鹽，乙烷磺酸鹽，葡糖庚酸鹽， ，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽， 酸鹽，2-羥基-乙烷磺酸鹽，乳 酸鹽，菸鹼酸鹽，2 -萘磺酸鹽， 膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙 鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫代 及十一碳烷酸鹽。 可用類如低烷基函素化物的劑四 基、及丁基氣、溴及碘；二烷基 基、二丁基及二戊基硫酸酯，長 桂基、肉桂基及硬脂基氯、溴及 基及苯基溴等。一般可製得溶於 可接受的鹽也可以各種溶劑合物 ，乙醇，二曱基甲醯胺，醋酸乙 此等溶劑合物的混合物。此類溶 0 抑制活性之藥理學特點可由精於 ，如使用下述實例中所述的工序 活性的鑑定可使用安定轉染以表 天然的哺乳動物細胞。特定地 現特定鉀通道的細胞，此細胞曾
42823 種途徑 直腸或 ，佐劑 括皮下 。局部 的使用 滅菌的 適宜的 的製劑 劑，例 液。於 林格氏 是習用 子的固 如雙-（1， 理過，測 知的抑制 ，如 86Rb 通道的條 的鉀通道 柑術全細 391:85, 評估本發 五 '發明說明（19) 以電壓依賴性熒光染料 甲基嗜嗯醇（oxonol)處 抑制活性，可能是與已 細胞可用可測出的元素 定化合物在適於活化鉀 的鉀抑制活性。化合物 乳動物細胞及已知膜片 a 1 ·，P f 1 ugers Arch i v 用此等及其他已知技術 活性水平。 本發明化合物可以各 舌下，鼻内，吸入，經 的4藥上可接受的載劑 予。此處所謂非經腸包 臟内〉主射，或輸液技術 I皮綷或離子電游裝置 可注射製劑，例如， 液可根據已知的技藝用 配 此等滅菌的可注射 予可接受的稀釋劑或 :可注射的溶液或i; 可以使用的是水， 此外，滅菌的固< & ^ 的使用時，可用任何牌 3-二丁基巴比土酸）三次 量鉀通道抑制劑化合物 劑作比較。或者是，此類 ’製成引物，然後再用特、 件下激發，以評估化合物 抑制活性也可用分離的喷 胞構形測定（Hami 1 1 et ^981)。精於此技藝者可 明鉀通道抑制劑化合物的 給予，包括經口，非經腸， 局部以需要時含習用的無毒 及載體劑量單位調配物給 注射，靜脈内、肌肉内、心 給予也可包括經皮給予，如 〇 可/主射的水性或含油的懸浮 分散或濕潤劑及懸浮劑調 也可以是於無毒的非經腸給 如丙烷二醇，内的滅菌 ，等可接受的載體及溶劑 /谷液’及等張氣化鈉溶液。 的溶劑或懸浮介質。作此目 定油，包括合成的單-或二-
第22頁 542823 五、發明說明（20) 甘油雖。此外 供此藥物直 $性的賦形劑 溫下是固體但 並釋出藥物。 供經〇給予 粒。於此類固 釋劑如蔗糖， —般實形時所 硬脂酸鎂。於 刮。錠及丸還 I口給予 液’懸浮液， 劑如水。此類 浮劑，以及甘 本發明化合 脂質體一般是 ，脂肪酸如油 腸給予的塞劑 如椰子油及聚 於直腸溫度下 酸以可用於可注射的舍“ 可藉混合此藥物與適=琍。 乙二醇製備，&類蜱形的無刺 ，所以/到於常 是液體，所以可在直 腸内埝 化 的固體 體劑形 乳糖，示，惰 膠囊， 可以腸 的液體 糖漿及 組合物 味劑， 物也可 衍生自 劑形可 中，活 或澱粉 性稀釋 錠，及 塗覆製 劑形可 §4，内 也可含 矯味劑 以脂質 填脂質 成單或多薄片狀的水合的液 使用任何無毒的生理上可接 的脂質。此脂質體形式的組 含安定劑，防腐劑，賦形劑 脂醯膽鹼（卵磷脂），可以是 備方法是此技藝已知的。見 Methods in Cell Biology, 包括膠囊，錠，丸 性化合物可與至少一 混合。此類劑形也可包^作 劑之外的物質，例如Jj如 丸的情形，劑形内也‘甽如 備。 s緩_ 包括醫藥上可接受的乳液，、、☆ 含此技藝一般使用的惰 ，合 佐劑，如濕潤劑，乳化奇 及芳香劑。 及％ 體形式給予。如此技藝所知， 或其他脂質物質。脂質體是製 晶體，分散於水性介質内。^ 受的及可代謝的能形成辟質體 合物除了本發明化合物外，$ 等。較佳的脂質是磷脂質及鱗 合成的或天然的。脂質體的製 例如 j Prescott, Ed., Volume XIV, Academic 散 及顇 稀
第23頁 542823 五、發明說明（21)
Press, New York, N.Y. (1976)，頁 33 及其後。 從不甚佳的化合物選擇較佳化合物時’可用’例如’下 面次標題為生物鑑定所述的活體外鑑定的例子。一般是’ 較佳化合物於活體外鑑定中能於約1 0 nM至約1 # Μ的濃度 產生半最大阻斷活性。一般技藝人員會了解最終及適宜劑 量以及治療計劃主要依任何給予的藥物決定。 以單一或分次投藥的總每日劑量可以是，例如，〇 · 〇 〇 1 至100毫克活性成分/公斤體重/天，一般是0· 01至約10毫 克/公斤/天。劑量單位組合物可含多個次量以構成每曰的 總劑量。可預期到活性成分的治療有效血清濃度為1 0 ηΜ 至10 //Μ (5毫微克/毫升至5微克/毫升）。 可與載劑物質合併製成單一劑形的活性成分的量可視要 治療的病主及特定給予方式而有很大變化。 但應了解到’特疋病人的特定劑量取決於多種因素，包 括所用特定化合物的活性，病人的年齡，體重，一般健康 狀況，性別，及飲食，給予時間，給予途徑，排洩速率， 是否使用合併藥物，及特定疾病的嚴重程度。
下述實例進一步詳細說明本發明。此等實例意在說明本 發明，不能認作是限制本發明。除非另有說明，所有的份 及百分比是以重量為基礎，所有溫度是以攝氏度表示。不 能認為本發明範圍只包括下述實例。 實例 除非另有說明’所有溶劑及試劑都是由供應商購得，未 作進一步純化。分析用薄層色層分析^^)是以Whatman
第24頁 542823 五、發明說明（22)
Inc· 60二氧化矽膠碟（〇· 25毫米厚）完成。化合物是於紫 外線燈下觀察或藉用ΚΜη04/Κ0Η，茚三酮，或Hanessian溶 液發展。閃色層分析用購自Selectro Scientific的二氧 化石夕膠（顆粒大小32-63 )完成。4 NMR及UC NMR譜是分別 於3 0 0 MHz 及75· 5 MHz 完成。 化合物芻借 四氫萘（tetral in[四氫化萘])及苯并環庚烷，及前述可 用作本發明鉀通道抑制劑的式U )，（丨丨），（丨丨j)及（丨v)化 合物可根據製備四氫化萘化合物的方法分幾個步驟製備， 如下述。 、， 製備1 ~~四氫-2-萘醇之合成 此製備顯示以硝基四氫蔡酮還原製成對應的醇
NaBH4 MeOH, 0°C
硝基—1〜四氫萘酮（10· 14克，〇· 0 5 3莫耳）於MeOH
(600毫井旱么一 洋液冷至〇°C，用NaBH4 (4.25克，0.11莫 ^ i · 1當量）處理。將1 -四氫萘酮硝基化，可製得硝基四 ίΐΐ 酿]，由，丨、曰一 „ , ^夏副產物中分離出所需產物。此反應混合物 幾乎立卽鐵+认/ 古 夂成均質。於0 °C攪拌30分鐘後，加2N HC1 (100 .^ '、、$冉攪拌3 0分鐘。將反應混合物減壓濃縮（約 1 50宅升），用Γιι。 用CH2C 12 ( 2 0 0毫升）及119 0 ( 1 0 0毫升）稀釋。分
第25頁 542823 五、發明說明（23) 離水層，用另外的CH2C12 (2x 100毫升）萃取。合併之有 機層用鹽水（100毫升）洗，乾燥（Na2S04)，過濾，減壓濃 縮，得7 -硝基-1,2, 3, 4-四氫-2 -萘醇，為白色固體（1〇. 13 克，99%)，不必純化用於下一步驟。Rf (二氧化矽膠）： 〇·5 0 ( 40% 己烷：40% CH2C12: 20% EtOAc); 4 NMR (300 MHZ, CDC13) 8.29 (d, J-2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J-2·1 及8·1 Hz, 1H)， 7.21 (d， J=8·1Ηζ，1Η)，4·80-4·77 (m, 1H)，2·94-2·73 (m，2H), 2·47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.9 0- 1.74 (m, 2H); 13C NMR (75 MHZ, CDC 13 ) 1 46.5, 1 4 5.1, 1 40.6, 1 29.9, 123. 6， 122· 2， 67· 8， 31· 9， 29· 3, 18. 6 。 製備2 7 -硝基-3, 4 -二氫萘之合成 此一製備說明將製備1產物作酸催化脫水，製得對應的 四氫萘烯。
甲苯，100。0 cat. TsOH-H 2〇
將7 -硝基-1，2, 3, 4 -四氫-2 -萘醇（10. 13克，〇. 0 5 3莫耳） (由製備1)在有Ts0H-H20 (1·72克，0.009莫耳，〇.2當量） 之存在下於曱苯（150毫升）内於100 °C加熱2小時。減壓除 去溶劑，殘餘物用EtOAc (150毫升）及飽和NaHC03水溶液 (150毫升）處理。分離水層，用另外的EtOAc (2 X 100毫
542823 五、發明說明（24) 升）萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液（200毫升）洗： 乾燥（Na2S04)，過濾，減壓濃縮，製得7-硝基-3,4-二氫 萘，為棕色油體（9. 18克，100%)，不必純化用於下一步 驟。Rf (二氧化矽膠）：〇· 79 ( 70 % 己烷：30% EtOAc) ; 1 NMR ( 3 0 0 MHZ，CDC13) 7.95 (dd，J:2.4 及 8·1 Hz，1H)， 7·83 (d，J二2·4 Ηζ，1Η)，7·21 (d，J二8·1 Hz, 1Η)， 6.50 (d， J二6·50 Hz, 1H)， 6.18 (dt， J=4.5 及9·6 Hz， 2H)，2.88 (t，J = 8.4 Hz, 2H), 2.40 -2.34 (m, 2H) ; 13
NMR (75 MHZ, CDC 13 ) 1 47.1, 1 43.1, 1 3 5.3, 1 3 1.4, 128· 2， 126· 5， 121· 8， 120·3， 27·4， 22· 5 。 製備3 1，2 -環氧-7-硝基-3, 4-二氫蔡之合成 於此製備中，將製備2所得四氫萘烯之雙鍵氧化，製成 對應的環氧化物。
mCPBA
CH2CI2, 25°C
將7-硝基-3, 4-二氫萘（9. 18克，0. 0 5 2莫耳）（由製備2) 於CH2C 12 ( 6 0 0毫升）内之溶液冷至0°C，用m-CPBA， 5 7 - 8 5 %，（ 1 3 · 8 6克，約0 · 0 5 6莫耳，約1 · 1當量）處理。任 反應混合物攪拌4 8小時，同時緩慢升至室溫。此混合物用 N a H C 03水溶液（3 0 0毫升）處理，分離有機層。此有機層再 用NaHC03水溶液萃取，用NaCl水溶液洗，乾燥（Na2S04)，
第27頁 542823 五、發明說明（25) 過;慮’減壓濃縮’製得1，2 -環氧-7 -硝基_ 3，4 -二氫蔡 (9 · 9 4，1 〇 〇 % )，為白色固體，不必純化用於下用於下一步 驟。Rf (二氧化矽膠）：0· 56 (70% 己烷：30% EtOAc) ; !H 酬（ 3 0 0 MHZ，CDC13) 8·24 (s，1H)，8·08 (dd，J = 1.8 及8·1 Hz，1H), 7·23 (d，J = 8.1 Hz，1H)，3·92 (d, 】二4.2 Hz, 1H), 3·77 (s， 1H)， 2·87-2.62 (m， 2H), 2.47 (dd，J = 6.6 及 14·4 Hz, 1H)， 1.78 (dt，J = 5.7 及 14.1 Hz, 1H) °13C NMR (75 MHZ, CDC 13 ) 1 46.5, 1 44.7,
1 34.5, 1 29.4, 1 24.4, 1 23.4, 54.7, 5 1.8, 24.5, 21·〇。 製備4 呈二L-胺基-7 -石肖基-1，2，g, 4~四氫-2-萘醇之合成 於此製備中，以環氧化物與氫氧化銨反應製得對應的胺 基醇。
將1，2 -環氧-7 -硝基-3, 4 -二氫萘（1〇· 84克，0· 0 5 7莫耳） C由製備3)於THF (50毫升）及Et〇H (5〇毫升）内之溶液加熱 至4〇°C ，用1小時滴加商4仙（60毫升）。加完後，將-度… 增加至60 C，將反應物攪拌24小時。再加5〇毫升關$〇H， 再將反f物攪拌24小時。減壓除去溶劑，得棕色粉末 (10. 73克’於50 t高真空乾燥48小時。此反+胺基—了 —
第28頁 M2823 五 、發明說明（26) 石肖1
土 ，2, 3, 4-四氫—2一萘醇用於以下二製備，不必純化C 製備5 方法合成反-N —(苄基）-卜胺基-7-硝 上，：此製備中’以胺基醇與醛反應使R，-部分聯於胺基 其中相當於式（D中界定的R3。
以胺基醇與適宜的溶劑内與醛在還原胺化條件下反應。 =於此^應進行的溶劑包括冰醋酸，MeOH，或1,2-二氯乙 '元。適宜的還原劑包括三乙醯氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化 鈉’或硼氫化鈉。 2將^反―1—胺基―7—硝基—丨，2,3,4—四氫―2—萘醇（〇·58克， ♦毫莫耳）（由製備4)於冰醋酸内之溶液用苯曱醛（0.31毫 升’ 3.0¾莫耳，丨.1當量）處理，再用三乙醯氧基硼氫化 納（^ · 8 2克3 · 9毫莫耳，1 · 4當量）處理。任此反應混合物 於室溫攪拌丨6小時。此反應混合物用EtOAc (50毫升）稀 釋’加IN NaOH將pH調整至9。分離有機層，用NaCl水溶液 (50毫升）洗，過濾’乾燥Na2s〇4)，減壓濃縮。粗製產物於 二氧化矽膠上作閃色層分析純化，製得反-N-(苄基）-1-胺
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五 、發明說明（27) 基一硝基-1，2,3,4-四氫-2-萘醇（0.37 克，44%)。&(二 氧化矽膠）：〇· 58 ( 6 0% EtOAc: 20% 己烷：20% CH2C12); 1H NMR ( 3 0 0 MHz, d6-丙酮）8·38 (d，J = 2.1 Hz，1H)， 7·96 (dd，J:2.1 及8·7 Hz，1H)，7·43 (d，J = 7.2 Hz， 2H)， 7.35-7.30 (m， 3H)， 7.25-7.20 (m， 1H)， 4.20- 4·14 (m， ih), 3.93 (d, J=13.5 Hz, 1H)， 3.81 (s， !H), 3.80 (d, J-6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz,
1H)，3·07-2.84 (m，2H)，2.27-2.17 (m，1H)，1·97-196(111，11〇;13〇關1?(75%}12，（16-丙酮）146.5， 145.6，141.3，139·8，129.6，128.3(二個碳）， 128.2(二個碳），126.8，124.2，121.1, 67.2，61.9， 4 9. 8, 27. 5, 2 6.3。 製備6 以合成磺醯胺的方法合成反-N-( 4-乙基笨基磺醯基)二 基-7 -石肖基-1，2，3，4-四氫~2-萘g
雖則製備4或5之胺基醇可視需要用習用的保護基以阻斷 或保護fe基（- ΝΗ‘2)及/或說基（—q)官能度以便於母化合物 之官能基上反應，但此（及以後的）製備顯示也可直接以胺 基醇反應而不需使用任何保護基。 於此製備中，用胺基醇與磺醯氣反應使胺基上聯上 R’-S〇2 -基，其中R’相當於式（I)中所界定的Ri-γ2。此胺基 醇是於適宜的溶劑内在有酸清除劑之存在下與續酸氯 (R ’ S 02 C 1)或續酸酐反應。此反應所用適宜的溶劑可包括 二氣曱烷，DMF及四氫咲喃。適宜的酸清除劑包括三乙基
第30頁 542823 五、發明說明（28) 胺，及吡啶
Et
將反-1-胺基-7-硝基-1，2,3,4-四氫-2-萘醇（0.91克， 4.37毫莫耳）（由製備4)於THF (20毫升）内之溶液冷至0 °C，用 DMAP (0· 010 克，〇· 0 82 毫莫耳，〇· 〇2 當量），NEt3 (0.90毫升，6.46毫莫耳，1·5當量）及4-乙基苯磺醯氣 (1.05克，5.13毫莫耳，1·2當量）處理。於〇°c過15分鐘 後’任反應升至室溫，再攪拌2 4小時。減壓除去溶劑，殘 餘物用EtOAc (150毫升）及20%濃鹽酸溶液（50毫升）處理。 分離有機層，用N a C 1水溶液（5 0毫升）洗，過濾，乾燥 (N S Ο#)，濃縮。此粗製產物於二氧化矽膠上作閃色層分 析純化，製得反-N-(4-乙基苯基確酿基）-l -胺基—7-墙基 -1，2, 3, 4-四氫-2 -萘醇，為棕色固體（1·1〇克，67%)。
Rf(二氧化矽膠）：0.6 7 ( 6 0% EtOAc·· 20% 己烷·· 20% CH2C12); lH NMR ( 3 0 0 MHZ, CDC1;3) 7.93 (d, J-2.1 Hz, 1H)，7.89 (d, J:8.4 Hz，2H)，7.44 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J-8.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.03 (d, J-2.7 Hz, 1H),
542823 五、發明說明（29) 2.98-2.88 (m, 2H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.51-2.16 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHZ， CDC13) 150.7， 146.5， 144.7， 136.9， 135.7， 129.7，129.1(二個碳），127.1(二個碳），123.8，122.3, 70. 4，58, 4，28· 6，27· 1，26. 3，14· 7。 製備7 以如下說明使芳香族硝基官能度還原以合成反-Ν1 - (4 -乙 基苯基確醯基）-1，7 -二胺基-1，2, 3, 4_四氫-1-萘醇 用製備6之磺醯化產物於此製備中還原製得對應的苯 胺
將反-N-(4-乙基苯基磺醯基）-i —胺基-7 —硝基-四氫-2_萘醇（0.96克，2.6毫莫耳）（由製備6)於丁 HF (15毫 升）及MeOH (10毫升）内之溶液冷至〇〇c，用NaBH4 (〇·46 克，1 2 · 2宅莫耳，4 · 7當量）處理，然後立即用Ν丨c込 (0·15克，1·2毫莫耳，〇·5當量）處理。任反應物升至室 溫，攪拌1小時。減壓除去溶劑，得黑色殘餘物，此殘餘 物用EtOAc (100毫升）及NaCl水溶液〇00毫升）處理。分離 水層，再用EtOAc (3x50毫升）萃取。將合併之有機^乾
第32頁 542823 五、發明說明（30) 燥（Na2S04)，過濾，減壓濃縮，製得反-N卜（4-乙基苯基磺 蕴基）-1,7-二胺基-1，2，3，4-四氫-1-蔡醇，用於下一步骤 不必純化。Rf (二氧化矽膠）·· 0· 43 ( 60% EtOAC: 20%己 烷：20% CH2C12); 1 NMR ( 3 0 0 MNZ，d4-MeOH) 7.86 (d， J:8.4 Hz，2H)，7.45 (d，J二8·4 Hz，2H)，6.80 (d， J 二 8·1 Hz，1H)，6·55 (dd，J 二2·4 及 8.4 Hz，1H)，6.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J-4.8 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.30 (t, J-7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHZ, d6-DMS0) 148.8, 146.8，140.8，135.5，129.1，128.8，127.1，124.5， 115.5，114.5，68.4，57.1，28.4，25.9，23.4，15.5。 製備8 反-Nl(4-乙基笨基磺醯基）-N7-(4-三氟曱氧基苄基）-l，7-二胺基-1，2, 3, 4-四氫-2 -蔡醇之合成 於此製備中，使製備7苯胺產物上的胺基被取代。
DMF, 25°C 將反-Nl-(4-乙基苯基磺醯基）-1,7 -二胺基-1,2, 3, 4-四
542823 五、發明說明（32) 15.3° 製備9 ^ 反-Π -（4 -正-丙篡1基磺醯基）-N7 基）-1,7 -二胺基-1，2, 3, 4-四氫-^之^^ 於此製備中，將類似製備7之笨胺醯化，例如用R^〇C1 其中R相當於R2-r，及X1是00，如式（I)中所述’聯於胺 基的取代基上。
n-Pr
將反-N；l-(4 -正-丙基苯基磺醯基）-1,7 -二胺基
-1，2, 3, 4 -四氫-2 -萘醇（0.076克，0.21毫莫耳）於無水DMF
(2毫升）内之溶液冷至〇°C，用NEt3 (30微升，0·22毫莫 耳，1當量）處理，再用肉桂醯氣（0.049克，0.29毫莫耳， 1.4當量）處理。於〇°C過15分鐘後’任反應物升至室溫， 攪拌12小時。此反應混合物EtOAc (15毫升）及IN HC1 (20 毫升）豨釋。分離有機層，再用IN HC1 (20毫升）及鹽水 (2 0毫升）洗，乾燥（N a2 S 04)，過遽，濃縮。此粗製產物於 二氧化矽上作閃色層分析純化，製得反-Nl~( 4-正-丙基苯 基磺醯基）-N7-(苯乙烯基胺曱醯基）-1，7-二胺基 -1，2, 3, 4-四氫-2-萘醇（0.061克，59%)，為白色固體。
第35頁 542823 五、發明說明（33)
Rf(二氧化矽膠）：0.61 (60% EtOAc: 20% 己烷：20% CH2C12);); NMR ( 3 0 0 MHZ, d6-DMS0) 10.06 (s, 1H), 7.96 (d，J:8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J:8.4 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, J-8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J-15.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J-4. 1 Hz, 1H), 3.61 (d, J-2.7 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.61 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H),
1.6 0- 1.53 (m, 3H), 0.85 (t, J-7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHZ, d6-DMS0 ) 1 63.8, 1 47.2, 1 40.6, 1 40.4, 137.5，135.6，135.4，132.5，130.2，129.6(二個碳）， 129· 4(二個碳），129· 1，128· 2(二個碳），126. 9(二個 碳），123.0，121.9，119.4，67.9，56·8, 37·4，25·2， 24· 0，23. 5，13· 9。 當於特定合成中使用保護基時’所用保護基之種類並不 十分重要’只要衍化出的-Ν Η2或-0 Η基在以後的反應條件 下是安定的並於適宜步驟中可以除去而不擾亂分子其餘部 分即可。有關胺基的保護基見T. W. Greene and P. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第 7 章 (1991 )。較佳的胺基保護基是第三-丁氧基羰基（Boc)，苯 鄰二曱醯亞胺，環形烷基，及苄基氧基羰基。有關羥基的 保護基見T.W. Greene and P. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 2 章（1 9 9 1 )。適宜的 n 羥基護基 "包括在對化合物的其他官能基反應時一般用於阻斷或保
第36頁 542823
五、發明說明 (34) 类备基的醚或酯輕基衍生物。經基保護基包括第三-丁基 —笨基石夕烧基氧基（TBDPS)，第三-丁基二曱基石夕烧基氧基 (丁BDMS)，三苯基甲基（三苯甲游基），單—或二一甲氧^基三 本甲游基，或烧基或芳基g旨。 使用製備1至9的原則及技術（及文獻上可得到的方法， 如W0 98/04521及W0 98/36749 )，及適宜的起始物質，此 都是精於此技藝者所週知的，可合成屬於本發明的苴他化 合物。關於此事’可合成⑽，1B，及1(:所列之化ς物。
542823 五、發明說明（35) 表1A «* 〇i 條目 R1 R2 -Υι-Χι- 1 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 2 3-乙基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 3 3-正-丙基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 4 4-乙基苯基 4-甲氧基苯基 -C(O)- 5 4-乙基苯基 4-氯苯基 -C(〇)- 6 4-乙氧苯基 4-戊氧基苯基 -c(0)- 7 4-異丙基苯基 3-甲氧基苯基 -c(0)- 8 4-正-丙基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 9 4-乙基苯基 3-乙氧基苯基 -C(O)- 10 4-氯苯基 3-乙氧基苯基 -C(〇)- 11 4-氯苯基 苯基 -c(〇)- 12 4-溴苯基 3-乙氧基苯基 -CO- 13 4-乙基苯基 2-甲氧基苯基 -C(〇)- 14 4-苯乙烯基 3-甲苯基 -C(O)- 15 4-異丙基苯基 4-甲苯基 -反-CHCHC(〇)- 16 4-異丙基苯基 4-氯苯基 -反-CHCHC(O)- 17 4-正-丙基苯基 苯基 -反-CHCHC(O)· 18 2-甲基胺基-6-萘基 4-乙基苯基 -C(O)- 19 4-正-丁基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 20 2-第三-丁基苯基 4-甲苯基 -C(O)- 21 4-正-戊基苯基 3-甲氧基苯基 -C(〇)- 22 4-乙基苯基 苯基 -環丙基-C(〇)- 23 4-乙基苯基 οα -C(O)- 24 4-乙基苯基 CCC -C(O)- t … !
第38頁 542823 五、發明說明（36)
Λ' 〇i 八./ax5r 25 反-2-(4-氯苯基)乙烯基 3-甲氧基苯基 -c(o)- 26 4-氯苯基乙炔基 3-甲氧基苯基 -c(0)· 27 苯基乙炔基 3-甲氧基苯基 -c(0)· 28 4-乙基苯基 苯基 -C = CC(0)- 29 4-乙基苯基 苯基 •ch2ch2c(o)- 30 3-甲苯基 苯基 -CH2CH2C(0)- 31 4-氰基苯基 苯基 -CH7CH,C(0)- 32 4-第三-丁基苯基 3-甲氧基苯基 -c(0)· 33 4-乙基苯基 3-氯苯基 -c(0)- 34 4-乙基苯基 苯基 -NHC(O)- 35 4-乙基苯基 苯基 -反-CHCHC(O)- 36 4-乙基苯基 苯基乙炔基 -C(O)- 37 4-乙基苯基 4-甲氧基苯基 -C^CC(O)- 38 4-正-丙基苯基 2-甲氧基苯基 -c(0)- 39 4-乙基苯基 * 4-乙基苯基 -c(0)- 40 4-異丙基苯基 4-乙基苯基 -c(0)- 41 4-正-丙基苯基 4-乙基苯基 -C(O)- 42 4-乙基苯基 3-甲苯基 -C(O)- 43 4-聯苯基 3,5-二甲氧基苯基 -C(O)- 44 4-正-丙基苯基 3-甲苯基 -C(O)- 45 4-乙基苯基 3-乙氧基苯基 -C(O)- 46 4-異丙基苯基 3-乙氧基苯基 -c(0)- 47 4-正-丙基苯基 3-乙氧基苯基 -C(O)- 48 萘基 4-甲氧基苯基 -C(〇)- ! 49 4-異丙基苯基 苯基 -反-CHCHC(O)- I 50 4-甲氧基苯基 苯基 -反-CHCHC(O)- | 51 3-甲苯基 苯基 -反-CHCHC(O)- ! 52 苯基 苯基 -反-CHCHC(O)- ! 53 反-2-(4-氯苯基)乙烯基 苯基 -反-CHCHC(O)- 54 反-2-(4-氣苯基)乙烯基 4-甲苯基 -c=cc(〇)- I 55 3-甲苯基 2,2-二苯乙基 -c(〇)- ! 56 苯基 2>二苯乙基 -c(〇)- ! 57 4-甲氧基-2,6-二甲基 3-甲氧基苯基 -C(O)- ί 58 4-乙基苯基 苯基-NH- -ch2c(〇)- I 59 5-氯-2-萘基 4-甲氧基苯基 -C(O)- ! 60 4-乙基苯基 4-三氟甲氧基苯基 -CHr 丨 61 3,4-二氯苯基 3-三氟甲氧基苯基 -c(6)- I 第39頁 542823 五、發明說明（37) R· 62 3-甲苯基 3-三氟甲氧基苯基 -C(O)- 63 反-/3 _苯烧基 3-三氟甲氧基苯基 -c(〇)- 64 4-溴苯基 3-乙氧基苯基 -C(O)- 65 4-硝基 3-甲氧基苯基 -c(0)- 66 4-氯苯基乙炔基 4-甲苯基 -CECC(〇)- 67 4-氯苯基乙炔基 苯基 -C^CC(O)- 68 4-氯苯基乙炔基 4-甲苯基 -反-CHCHC(O)- 69 4-氯苯基乙炔基 苯基 -反-CHCHC(O)- 70 基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 71 -¾ 4·乙基苯基 -C(O)- 72 4-硝基苯基 2-甲氧基苯基 -c(o)- 73 4-正-丙基苯基 4-甲氧基苯基 -C(〇)- 74 4-乙基苯基 3-乙醯基苯基 -C(O)- 75 4-乙醯基苯基 4-甲苯基 -c(0)- 76 4-甲苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 77 4-甲苯基 4-乙基苯基 -C(O)- 78 4-甲氧基苯基 4-甲苯基 -C(O)- 79 苯基 3-甲氧基苯基 -C(〇)- 80 4-甲氧基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 81 2-噻吩基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 82 2-乙基苯基 苯基 -CH2C(0)- 83 4-正-丁基苯基 苯基 -CHX(O)- 84 4-正-戊基苯基 苯基 -ch2c(〇)-' 85 4-正-丙基苯基 4-硝基苯基 -c(6)- 86 苯基 4-乙基苯基 -C(〇)- 87 苯基 二甲基苯基 -C(〇)- 88 3-三氟甲基苯基 3,4-二甲基苯基 -C(O)- 89 4-乙基苯基 13-甲苯基 -C(O)- 90 4-異丙基苯基 3-甲苯基 -C(O)- 91 4-甲氧基苯基 3-甲苯基 -C(〇)- 92 4-乙基苯基 4-氟苯基 -C(〇)- 93 4-異丙基苯基 4-氟苯基 -C(O)- 94 4-正-丙基苯基 4-氟苯基 -C(O)- 95 3-甲苯基 4-乙基苯基 -C(〇)- 96 3-硝基苯基 3,5-二甲氧基苯基 -C(〇)- 97 3-甲苯基 3-甲苯基 -C(O)- 98 4-乙基苯基 二苯乙基 -c(0)-
542823 五、發明說明（38) R· 〇]、 99 4-異丙基苯基 二苯乙基 -C(O)- 100 4-正-丙基苯基 二苯乙基 -c(o)- 101 4-甲氧基苯基 二苯乙基 -C(O)- 102 3-甲苯基 苯氧基 -CHX(O)- 103. ‘乙基苯基 :嚇基 -C(〇)- 104 4-乙基苯基 4-二甲基胺基苯基 -c(〇)- 105 4·異丙基苯基 2,2-二甲基苯基 -C(O)- 106 4-異丙基苯基 4-硝基苯基 -C(O)- 107 3-甲苯基 4-氟苯基 -C(O)- 108 3-甲苯基 3-甲氧基苯基 -c(o)· 109 2,3,6-三甲基4-甲氧基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 110 4-甲氧基·2,3,6-三甲基苯基 苯基 -C(O)- 111 2-苯乙基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 112 反-2-苯基乙烯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 113 4-正·丙基苯基 3,5-二甲氧基苯基 -C(O)- 114 4-正-戊基苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)- 115 4-異丙基苯基 4-甲氧基苯基 -CH2C(0)- 116 4-三氟甲氧基苯基 苯基 -C(O)- 117 4-三氟甲基苯基 3-甲苯基 -c(o)· Π8 3-氯苯基 3-甲氧基苯基 -C(O)-
表1B R' 八 關 R1 R: R4 R3 -ν^χ1 119 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Η -c(o)- 120 4-乙基苯基 環丙基 5基 Η -C(O)- 121 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 •^基 Η -C(O)- 122 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Ck. Η -C(O)- 123 4-乙基苯基 環丙基 (X Η -C(O)- 124 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基 3-¾啶 Η Η |-ch2-
第41頁 542823 五、發明說明（39) R1 125 4-乙基苯基 環丙基 (X Η -C(〇)- 126 4-三氟甲氧基苯基 3-甲苯基 (X Η •C(O)- 127 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 CX Η -C(〇)- 128 4-乙基苯基 4-吡啶 Η Η -ch2- 129 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基 4-吡啶 Η Η -ch2- 130 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 乙基 Η -C(O)- 131 4-乙基苯基 第三-丁基 Η (X. -C(O)- 132 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Η Ο/ -C(O)- 133 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Η 5基 -C(O)- 134 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Η 丁基 -C(O)- 135 4-乙基苯基 α 0^9 Η Η -c(o)- 136 4-乙基苯基 Η Η -C(O)- 137 4-乙基苯基 αΌ^9 Η Η -c(o)· 138 4-乙基苯基 Η Η -c(o)- 139 4-乙基苯基 苯基-ΝΗ- Η Η -CHX(O)- 140 4-乙基苯基 ^-ΝΉ- Η Η -CH2C(0)- 141 4-乙基苯基 3,4-二甲氧基 Η Η -CH:C(0)- 142 4-乙基苯基 3,4-二甲基苯基-Ν((：Η+ Η Η -CH2C(0)- 143 4-乙基苯基 ‘菜:主基-N(CH士 Η Η -CH2C(0)- 144 4-乙基苯基 ^-N(CH3)- Η Η -CH2C(0)- 145 4-乙基苯基 4·甲氧基苯基-N(CH〇- Η Η -CH2C(0)-
苐42頁 542823 五、發明說明（40) R* 146 4-乙基苯基 3，心二甲氧基苯基-N(CH3)- Η Η -CH,C(0)- 147 4-乙基苯基 00、 Η Η •ch2c(o)- 148 對-乙基苯基 00 1 Η Η -CH2C(0)- 149 4-乙基苯基 α xy Η Η -C(〇)- 150 4-乙基苯基 Η Η -C(〇)- 151 4-乙基苯基 Η Η -C(〇)- 152 4-乙基苯基 era Η Η -c(o)- 153 4-乙基苯基 φ甲氧基苯基 乙基 甲基 -c(o)- 154 4-乙基苯基 冬甲氧基苯基 (X 甲基 -C(O)- 155 4·乙基苯基 3-¾淀 乙基 Η -CH:- 156 4-乙基苯基 3-¾啶 甲基 甲基 -CHr 157 4-乙基苯基 苯基 甲基 Η -CH2CH2-
表1C
542823 五、發明說明（41)
R1 161 ‘乙基苯基 3-氣苯基 Η Η -C(O)- 162 冬乙基苯基 環丙烷 Η -c(o)· 163 4-乙基苯基 甲基 (X Η •c(o)- 164 4-乙基苯基 第三-丁基 (X Η ，c(o)_ 165 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Ου Η -C(O)- 166 4-乙基苯基 3-甲氧基苯基 Η -C(O)- 167 4-乙基苯基 環丙烷 Η <c(o)- 168 4-乙基苯基 第三-丁基 Η Ου -C(O)- 169 ‘乙基苯基 Η Η -ch2- 170 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基 3-咄啶基 Η Η -CHr ! 171 4-乙基苯基 4-咄啶基 Η Η -CHr ; 172 4-乙基本基 3-吡啶基 甲基 Η -CHr | 173 4-乙基苯基 4-CF;0-苯基 Η Η -CH2- ! 174 4-乙基苯基 3-¾啶基 Η -ch2- ； 1 175 4-乙基苯基 4·乙基苯基 Η —Ο/ *CHr 1 第44頁 542823
苐45頁 542823
使用膜片夾技術全細皰構形（HamiU et al·，Pflugers Archn 3 9 1:85， 1981)以表達Κν1·5鉀通道次單位的中國 鼠卵巢細胞作鉀電流電生理記錄。以精於此技藝者所知的 標準技術製備表達Kvl· 5的細胞系。將細胞以2 X 1〇4細胞 /1玻片的密度置於玻璃蓋玻片上，於24 一小時内使用。 作電生理記錄用的溶液如下。含（以mM表示）132 Nan， 5· 4 KC1 ’ 1 · 8 CaCl2 ’ 0· 8 MgCl2，1 0 HEPES，5 葡萄糖， P Η 7 · 3，的細胞外浴（谷液。供測定κ v 1 · 5的電極移液管溶
液含（以 mM 表示）1〇〇 KF，40 KC1，5 NaCl，2 MgCl2，5 mM EGTA，10 mM HEPES 及 5 葡萄糖，pH 7.4，295 mOsm。 將蓋玻片置於倒轉的顯微機械台上的小室（容積約20Q微 升）内，用細胞外記錄溶液灌注（2毫升/分鐘）。用一系列 細孔玻璃毛細管（内直徑約1 〇〇微米）將藥物施於距細^約 2 0 0微米處。 由表1A-C選出的化合物以此法鑑定的結果見表2(EP)， 表示以本發明化合物抑制Kv 1 · 5鉀電流的效果。 542823 mm- 五、發明說明（44) 表2
條目 # Ι〇5〇 (μΜ) (HP) ICjo (μΜ) (flux) 1 0.25 6.8 13 0.4 >50 19 0.05 2.9 24 0.6 5.9 28 0.09 5.9 40 ND 9 60 0.5 >50 70 2.1 29 85 ND 46 97 ND 39 103 ND 20 110 ND 12 123 0.1 ND 132 0.5 ND 135 0.1 ND 158 0.6 ND 162 0.2 ND
前面說明中已敘述過本發明的原理，較佳具體實施例， 及操作方式。但本發明需要保護的不能認作是限於前述特 定形式，因為這些特定形式只是說明性而非限制性的。精 於此技藝者還可作各種變化而仍離不開本發明精神。精於 此技藝者會瞭解到上述製法中的變化，也會瞭解到以上述 製造及使用本發明化合的揭示為基礎的適宜的變化。 於前述說明中使用如下的縮寫：
第47頁 542823 五、發明說明（45) 縮寫 試劑或片段 m-CPBA 間-氯過氧基苯甲酸 THF 四氫咲喃 TLC 薄層色層分析 DMF 二曱基甲醯胺 DMAP 對-二曱基胺基吡啶 Me 曱基 Et 乙基 EtOH 乙醇 MeOH 曱醇 E tOAc 醋酸乙酯 TsOH · H20 對-甲烧績酸•水 NEt3 三乙基胺 DMSO 二曱基亞楓 n -Pr 正·"丙基 NMR 核磁共振 MHz 兆赫 Hz 赫 CDC13 氣仿-d UV 紫外線 Rf 滯留因子 cat. 催化的
O:\56\56904.ptc 第1頁 54282知丄 02 修正 _案號 88101240 五、發明說明（1) 發明背景 1 ·發明範圍 本發明係廣泛導向於一類用作鉀通道抑制劑的化合物。 2.相關技藝說明 鉀通道表現於真核及原核細胞，是控制電及非電細胞功 能的要素。此等要素以其胺基酸排序及功能性質又分為三 次類，包括，例如，電壓控制鉀通道（例如K v 1，K v 2，
K v 3，K v 4 )。於此等次類中又以其推定功能，藥理，及於 細胞及組織内的分佈分成次型（Chandy and Gutman, "Voltage - gated potassium channel genesf, in Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; doupnik et a 1. , Curr. Opin. Neurobiol. 5:2 6 8, 1995)。 鉀通道抑制劑導致鉀離子通過細胞膜減少。因之，此類 抑制劑誘發含有被抑制的或阻斷的鉀通道的細胞之電動作 電位或膜電位毁極化之延長。在某些疾病，如心律不整， 之治療上’電動作電位之延長是有益的機制（C〇latSky et al·， Circulation 82:2235， 1990)。在治療另一些疾
病，如包括免疫系統在内的疾病的治療上，膜電位毁極化 τξΐ 車乂 制（Kaczorowski and Koo， Perspectives in Drug Discovery and Design, 2:233, 1994) o 展現功能性、藥理及組織分佈特點的鉀通道現已克隆 出。此等克隆出的鉀通道在確定用於治療各種疾病治療的
O:\56\56904-920102.ptc 第4頁 54282》”_於 , __案號88101240 1二年I—月 日 修正__ 五、發明說明（31) 氫-2 -萘醇（0.049克，0_14毫莫耳）（由製備6)於無水DMF (2毫升）内之溶液用K2C03 (0.040克，〇·29毫莫耳，2.1當 量）及18 -冠-6 (0.060克，0.23亳莫耳，1.6當量）處理， 再用4-三氟曱氧基节基溴（30//M，0.19毫莫耳，：L3當量） 處理。此反應混合物加熱至6 0 °C，攪拌2 4小時。此反應混 合物用EtOAc (10毫升）及IN HC1 (20毫升）稀釋。分離有 機層，再用IN HC1 (20毫升）及鹽水（20毫升）洗，乾燥 (N a2 S 04)，過濾，濃縮。此粗製產物於二氧化矽上作閃色 層分析純化，製得反-Nl-(4-乙基苯基磺醯基）-N7-(4 -三 氟甲氧基苄基）-1，7 -二胺基-1，2, 3, 4_四氫-2 -萘醇（〇·〇35 克，48%)，為白色固體。Rf (二氧化矽膠）：〇·54 (30% EtOAc·· 40% 己烷·· 30°/〇 CH2C12); 4 NMR ( 3 0 0 MHZ， d6-DMS0) 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2h), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=2.1 及8.4 Hz, 1H), 6·03 (d, J=1.8
Hz, 1H), 5.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J-3.3
Hz, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.58 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2. 39-2.30 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.60- 1.54 (m, 1H), 1· 12 (t，J = 7. 5 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHZ, \ d「DMS0) 148· 8, 147.7，1 4 6. 9, 1 4 0. 5, 1 4 0. 4, 1 3 5. 3, 1 2 9.7, 1 2 9.3, 1 2 8.8，1 2 7.2, 1 24.9，121.4，113.5， 113.0， 68.8, 57.0, 46.2, 28.3, 25.6, 23.2,
O:\56\56904-920102.ptc 第34頁 542823 ι ί
O:\56\56904.ptc 第49頁

Claims (1)

1 542823 1 ^ν> Λ 案號 f年彡月 修正 六、申請專利範圍 1 · 一種式（I )化合物 v
0) 或其醫藥上可接受的鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物 其中t是1或2 ; A及B各是Η ; R1是未經或經一至四個選自Ci_6烷基、i素、Ci_4烷氧基 及-0CF3取代基取代之苯基，或為未經或經一至二個鹵素 取代之噻吩基，其限制條件為當R1為經取代之苯基時，則 R1不為二烷氧基苯基； Y2 是（CH2)q 或 HC = CH，且q 是 0 或1 ； X2 是S02 ; R3是Η或CH2R13，其中R13是Η、苯基或吡啶基； Ζ是Η或〇R14 ，其中R14是Η ; R2是選自下列所組成之群Ci_6烧基、烧基、未經或 經一至二個選自Cu烧基、Ci_4烧氧基、三氟曱氧基、瑞基 及鹵素取代基取代之苯基、
0-\56\56904-920327.ptc 第50頁 542823
Ο \56\56904-920327.ptc 第51頁 542823 修正 案號 88101240 六、申請專利範圍 、未經或經一至二個選自Ci_4烷基、Ci_4烷氧基及環丙基取 代基取代之
ch2
N^N 、未經或經一至二個Ci_6烷基取代之
0-\56\56904-920327.ptc 第52頁 542823
0.\56\56904-920327.ptc 第53頁 542823 _案號88101240_年今月 曰_修正 六、申請專利範圍 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接 受的鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物，其係為
0) ζ B 其中t是1或2 ; A及B各是Η ; R1是未經或經一至四個選自Ch烧基、鹵素、（V4烧氧基 及-〇CF3取代基取代之苯基，或為未經或經一至二個鹵素 取代之噻吩基，其限制條件為當R1為經取代之苯基時，則 R1不為二燒氧基苯基， Y2 是（CH2)q 或 HOCH，且q 是0 或 1 ; X2是S〇2 ; R3是Η或CH2R13，其中R13是Η、苯基或吡啶基； Ζ是Η或OR14，其中R14是Η ; R2是選自下列所組成之群Ci_6烷基、C3_6環烷基、未經或 經一至二個選自烷基、（^_4烷氧基、三氟甲氧基、硝基
O:\56\56904-920327.ptc 第54頁 542823 修正 案號 88101240 六、申請專利範圍 及鹵素取代基取代之苯基、
、笨并噻吩基、噻吩基、未經或經Ci_4烷基取代之
、未經或經烷基取代之吡啶基、
，其中Rb是鹵素或Ra-0-，其中以是苯基； Y1 是（CH2)P，CHR17(CH2)。，HC 二 CH，——c = c——或環丙 基；其中R17是CV4烷基、苯基或環丙基；p是0 ，1 ，2或3 ; 及〇是0或1 ; X1 是00，S02*(CH2)n :其中η 是0 或1 ; R4是Η，未經或經一個選自烷基、（V4烷氧基、鹵素及 CN取代基取代之|——CH2—说淀基、
Ο \56\56904-920327.ptc 第55頁 542823
Ο \56\56904-920327.ptc 第56頁 542823
Ο \56\56904-920327.ptc 第57頁 542823 _案號88101240_年 > 月 曰_修正 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接 受的鹽，烷酯，烷醯胺或、立體異構物，其中 A及B各是Η ; Υ2 是（CH2)q 4HC 二 CH，及q 是0 或 1 ; X2是S〇2 ; R1是未經或經一至四個選自Ci_6烷基、鹵素、（^_4烷氧基 及-〇CF3取代基取代之苯基，或為未經或經一至二個鹵素 取代之噻吩基； X1是C =〇，或（CH2)n ;其中η是0或1 ;及 Ζ 是Η 或OR14。 6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接 受的鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物，其中 A及B各是Η ; Υ2 是（CH2)q，而q 是0 或1 ; X2是S〇2 ; R1是未經或經一至四個選自Ci_6烧基、鹵素、Ci_4烧氧基 及-〇CF3取代基取代之苯基； X1是C =〇，或（CH2)n ;其中η是0或1 :及 Υ1 是（CH2)P 或 CH = CH，其中 p 是0 ，1 ，2 ，或3。 7.根據申請專利範圍第3項之化合物，或其醫藥上可接
0.\56\56904-920327.ptc 第58頁 542823 _案號 88101240_年 3 月 曰_ίΜζ_ 六、申請專利範圍 受的鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物，其中 t是1 ; A及B各是Η ; Υ2 是（CH2)q，q 是0 ; X2 是S02 ; R1是未經或經一至四個選自院基、鹵素、Ci_4院氧基 及-OCF3取代基取代之苯基； Γ是C =〇，或（CH2)n ;其中η是0或1 ;及 Ζ是Η，或ΟΗ ;及 Υ1 是CH二CH，或（CH2)P，其中ρ 是0，1 ，2，或3。 8 .根據申請專利範圍第7項之化合物，或其醫藥上可接 受的鹽，烧酯，院驢胺或立體異構物，其中R3是Η。 9 .根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R1是未經或 經一至四個選自（^6烷基、鹵素、C1M烷氧基及-OCF3取代基 取代之苯基。 1 0 . —種用於抑制鉀運送之醫藥組合物，其包含根據申 請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，烷 酯，烷醯胺或立體異構物，及醫藥上可接受的稀釋劑或載 劑。 1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 2 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根
O:\56\56904-920327.ptc 第59頁 542823 _案號88101240_%!年3月 日 修正_ 六、申請專利範圍 據申請專利範圍第3項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第4項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體、異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 4.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 5 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第6項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 6 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第7項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 7 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第8項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 8 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其包含根
O:\56\56904-920327.ptc 第60頁 542823 修正 案號 88101240 六、申請專利範圍 據申請專利範圍第9項之化合物，或其醫藥上可接受的 鹽，烷酯，烷醯胺或立體異構物及醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑。 1 9 .根據申請專利範圍第1 0至1 8項中任一項之醫藥組合 物，其中與鉀運送相關之鉀通道是電壓控制的鉀通道。 2 0 .根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中鉀通 道是選自對心臟IkL^鉀電流負責的鉀通道。 2 1 .根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中鉀通 道是Kvl. 5 。 2 2 . —種用於治療心律不整之醫藥組合物，其包含申請 專利範圍第1項之化合物及醫藥物上可接受的稀釋劑或載 劑。 2 3 .根據申請專利範圍第2 2項之醫藥組合物，其包含申 請專利範圍第2項之化合物及醫藥上可接受的稀釋劑或載 劑。 2 4.根據申請專利範圍第2 2項之醫藥組合物，其包含申 請專利範圍第4項之化合物及醫藥上可接受的稀釋劑或載 劑。 2 5 .根據申請專利範圍第2 2項之醫藥組合物，其包含申 請專利範圍第6項之化合物及醫藥上接受的稀釋劑或載 劑0
0-\56\56904-920327.ptc 第61頁 補充數據 54琢為3〇1240號專利申請案 中文補充說明書(90年12月） j 項目 1 結構 i 抑制（％) !濃度 _) 1 a έ >50 0.3 2 Chitei CX^ X >50 I | 0.1 3 >50 0.3 | 4 ^〇rV^ >50 3 i I 5 ! | .I ! ..JO i — 1 1 >50 • ! i- I 丨0.1 i I . I 6 I i j ί Ol^o % | ΧΧ0 ! >20 j • ! ! 9 0.1 7 〇w。 ^C0 | >50 0.1 8 I I r〇 ^ r、 Λ X〇rV^ i 1 >50 i ί 0.3 i xX) I ； 9 (5^5 >5° 03 : ^ ! ; ： I 1 1^0, ; ； i ； j 10 I ί >20 ! 0.3 ! ^ ! 542823 11 wC〇rN >50 ί I i | 1 12 | >20 3 13 >50 ! 1 14 >50 1 15 I i ί : >50 1 I分 16 ! V。 :crrxdr i . >50 I ! i 1 I ! 〇φ 17 IvS· 1 1 1 ! | >50 1 18 >20 1 ! 分 19 r^vS。 i 、 >20 1 I ! 20 ^Voir i >50 ! 1 542823 21 r ^§： ^V〇ir j >50 1 22 j I >50 0.3 542823 項目 結構 抑制（％) 濃度 _ 23 >50 1 24 ^Voir >50 1 25 外為。- >50 1 26 '«： >50 ) 1 27 ! ! 「分 >50 1 ί 28 χΆ ^ό6° ， 丨>20 I 1 29 ! ； -1 ΐ >20 ! 1 ! i 30 >50 1 i t I - ;| i I >50 1 j i !α Φ； 32 | v' >50 0.3 542823 項目i 結構 抑制（％) 濃(fM) 33 j ^ 1於 I I >50 ! 0.1 ! ί 34 | -¾ 1供 ί >20 ί I 0.1 35 ^Χό >20 1 0.1 I se 〇w。έ: ό切 >50 i 0.1 i t 37 !°χού^ j W-n >20 0.1 33 Ι ί ! >20 0.1 39 ί^οό^ ; n〜n - >20 0.1 in Φ 40 >50 0.1 1 φ 41 1。"^ >50 0.1 42 I >50 1 0.1 I I !,XX々 Ί . 丨 43 ； ^C^i〇° 、 ! >20 | 0.1 ：σΧΧ^° ί ! 44 ^*1^0 j >50 ： 0.1 542823 45 | ! :r >20 i \ ! 0.1 46 |%5^. _I___T >20 0.1 I ! 47 ! >50 i 0.1 1 i i 48 >50 I i I I 0.1 ! 49 iccb? w >50 0.1 50 >20 0.1 51 1¾^ >20 i 0.1 52 >20 0.1 1 η Φ 53 ! C^XnA；：： :"co6 >20 0.1 1 \。V。 54 i >20 ____ _j_ 0.1 I /N=Nv ^//° j ! 55 >50 0.1 , / ' —~- ； | 56 | (X5^X^^X^ >20 0.1 ; ； ! ... 542823 57 α?χ^9 ! | >50 0.1 58 °^€0? >20 0.1 59 >50 0.1 60 /N=NV 0^0 >50 0.1 61 o^br >50 ! ! I 0.1 j j 62 I - I w j ! I 0.1 I 63 63 ! ^XOdV ! w I I >20 0.1 I j ! r · I 64 ; CW S I >20 : 0.3 I㈣ I i I ί 65 cf i i ! >20 ; 0.3 ! I r· 66 ! O—f° :於 ! >20 0.3 67 i °\〇 §： i >50 I ：CTC0 、、 ! ! 0.3 i r ; 68 l°^〇? | >50 0.3 542823 69 ! V ^ UXC0 ί UJ >20 ί 0.3 1 1 ί 7。1^0? 1 >50 0.3 71 έ I χα^ >50 1 0.3 72 A, ^ :3¾ >20 1 0.3 73 >20 V ΐ 0.3 ! ! 74 °^α? >50 0.3 I | .CX,C~- 75 ! 2 I αχό ί >50 0.3 ; 广 I ! η φ ! 76 卜XV p * >20 I I於 ! 0.3 I XX ! 77 I >50 0.3 78 >50 0.3 79 ! χχό1^ 1 >5° 1 、' ι 0.3 ； ^ 8〇 ! 〇^γ° X ! ! I ί 1 >20 ι 0.3 ! ! 542823 81 I ! .^ I Ό—r^^|t〇0 I >50 I 0.3 82 >20 t 0.3 83 >50 i 0.3 84 ΑϋόΑ · | : i >20 I 0.3 I ί I ；αΧΧ^° ! I 85 丨 | >5〇 I 0.3 〜L ! ! 542823 項目 結構 抑制（％) 濃度 (μΜ) 86 >50 1 87 Ql^〇 >50 1 88 Ά居， 0功〜 >50 1 89 ”，c^Y^c«， M，W gt^r°" >50 1 90 〇^。兮， 0价 丨 >50 1 1 i i 91 ，秦. ό^°". I I >50 1 92 I i i φτ 0价 >50 1 Λ 93 hv S j >20 1 I η 1 ! 94 ! ^ X ! >5〇 I 0.3 卜从xcir ! i ! 95 I 〜s'、 i >20 ， ! 0.1 542823 項目 結構 丨抑制（％) : %) 96 ! >50 ί 3 ! 97 〇^。S ! i ί I >50 ! 0.1 ! ί i ί 98 o^。S >20 ί 0.1 99 〇^〇 >50 0.1 100 Λ Χ〇τΝτ^ >50 0.3 101 Ου^ο >cO 6?00 >50 0.3 102 Ον^。 >20 0.3 103 β、丫 °ν wcaN >50 1 104 ί ^〇r>^° >20 3
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