RS67696B1 - Vafidemstat za lečenje neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] OBLAST PRONALASKA

[0004] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju graničnog poremećaja ličnosti putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,28)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0005] OSNOVA PRONALASKA

[0007] Granični poremećaj ličnosti (borderline personality disorder, BPD) predstavlja jedan od najsloženijih, funkcionalno najštetnijih i najskupljih psihijatrijskih stanja sa kojima se trenutno suočavaju sistemi za zaštitu mentalnog zdravlja. Ključne osobine BPD-a su poremećaji funkcionisanja ličnosti (prema samom sebi i drugima) i prisustvo patoloških osobina ličnosti. Pacijenti sa BPD-om najčešće doživljavaju emotivnu nestabilnost, impulsivnost, iracionalna uverenja i iskrivljenu sliku stvarnosti, kao i intenzivne, ali nestabilne odnose sa drugim osobama. Do 10% osoba sa ovim poremećajem umire usled samoubistva. Poremećaj se oko tri puta češće dijagnostikuje kod žena nego kod muškaraca.

[0009] Lečenje BPD-a i dalje predstavlja izazov za medicinu. Trenutno nema lekova odobrenih od strane FDA namenjenih specifično za lečenje BPD-a. Lekovi poput stabilizatora raspoloženja i atipičnih antipsihotika koriste se van naznačenih indikacija za lečenje BPD-a, ali uz sumnjivu delotvornost i neželjena dejstva kao što su sedacija i gojenje.

[0011] Stoga, postoji značajna i nezadovoljena medicinska potreba za novim i/ili unapređenim lekovima za lečenje BPD-a, naročito lekovima koji deluju putem novih mehanizama dejstva i leče suštinske karakteristike BPD-a, i koji imaju povoljniji profil neželjenih dejstava u odnosu na trenutne nespecifične terapije van naznačenih indikacija. Predmetni pronalazak se bavi ovim i drugim potrebama.

[0012] WO2019/025588 opisuje upotrebu inhibitora KDM1A, uključujući vafidemstat, za lečenje promena ponašanja poput agresivnosti. Saopštenje za štampu pod nazivom „Oryzon receives approval to begin REIMAGINE: a Phase IIa clinical trial with Vafidemstat (ORY-2001) in aggressiveness“ najavilo je kliničko ispitivanje u cilju procene terapeutske delotvornosti vafidemstata protiv agresivnosti. LH Ripoll, Dialogues Clin Neurosci, 2013, 15(2):213-24 otkriva različite lekove za psihofarmakološko lečenje graničnog poremećaja ličnosti.

[0014] SAŽETAK PRONALASKA

[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju graničnog poremećaja ličnosti putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,28)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (vafidemstat) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0018] Shodno tome, inhibitor KDM1A koji se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom je vafidemstat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0019] KRATAK OPIS SLIKA

[0021] Kao što je prethodno objašnjeno, predmetni pronalazak se odnosi na inhibitor KDM1A, to jest 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (vafidemstat) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a. Sledeće slike prikazuju dejstvo vafidemstata na pacijente sa BPD-om.

[0022] Slika 1 prikazuje dejstvo lečenja inhibitorom KDM1A vafidemstatom (kao što je definisano u ovom tekstu i u primeru 1) za lečenje agresivnosti kod ljudskih pacijenata sa BPD-om, koje se može videti na osnovu statistički značajnog smanjenja kombinovanog rezultata BPDCL domena povezanih sa agresivnošću od 1. posete (početna poseta, pre lečenja) do 7. posete (8 nedelja lečenja vafidemstatom), kao što je detaljnije opisano u primeru 3. Podaci su dati kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM); p=0,0029.

[0023] Slika 2 prikazuje delotvornost inhibitora KDM1A vafidemstata u lečenju BPD-a, što se može videti na osnovu statistički značajnog smanjenja ukupnog rezultata kontrolne liste BPD (BPD Checklist, BPDCL) od 1. posete (početna poseta, pre lečenja) do 7. posete (8 nedelja lečenja vafidemstatom), kao što je detaljnije opisano u primeru 3. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM; p=0,0048.

[0024] Slika 3 pokazuje da lečenje vafidemstatom dovodi do statistički značajnog smanjenja kombinovanog rezultata BPDCL domena nepovezanih sa agresivnošću od 1. posete (početna poseta, pre lečenja) do 7. posete (8 nedelja lečenja vafidemstatom), kao što je detaljnije opisano u primeru 3. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM; p=0,0234.

[0026] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0028] Pronalazak se zasniva na neočekivanom otkriću da su inhibitori KDM1A, kao što je definisano u predmetnim zahtevima, korisni kao terapeutski agensi za lečenje BPD-a.

[0029] Prijavljeno je da su inhibitori KDM1A, uključujući vafidemstat, korisni za smanjenje agresivnosti, kao što je agresivnost povezana sa bolešću, bez sedativnih dejstava. Vafidemstat se trenutno testira u kliničkom ispitivanju faze IIa za lečenje agresivnosti kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, demencijom sa Levijevim telima, poremećajem iz spektra autizma, poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću i BPD-om (ispitivanje REIMAGINE). Rezultati ovog kliničkog ispitivanja su neočekivano pokazali da je vafidemstat delotvoran ne samo za lečenje agresivnosti kod pacijenata sa BPD-om, već pokazuje i dodatna terapeutska dejstva na BPD, kao što je definisano u nastavku teksta i u primerima. Inhibitori KDM1A, a naročito vafidemstat, korisni su kao lečenje za BPD, uključujući lečenje (neagresivnih) suštinskih karakteristika BPD-a, kao što je definisano u nastavku teksta.

[0031] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0033] Tako, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju BPD-a kod pacijenta (poželjno ljudskog bića) putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata primenu na pacijentu terapeutski delotvorne količine inhibitora KDM1A, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0034] U skladu sa predmetnim pronalaskom, „suštinska karakteristika BPD-a“ označava ključne odlike BPD-a prema petom izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje (DSM-5), koji je objavilo Američko psihijatrijsko udruženje, i obuhvataju poremećaje funkcionisanja ličnosti (prema samom sebi i drugima) i prisustvo patoloških osobina ličnosti.

[0036] Kao što je prethodno objašnjeno, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja (npr. ublažavanja ili poboljšavanja) jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0038] U skladu sa predmetnim pronalaskom, „neagresivni“ kao što se, na primer, koristi u kontekstu simptoma BPD-a, znači da pomenuti simptom BPD-a nije neposredno povezan sa agresijom ili agresivnim ponašanjem. „Agresija“, „agresivan“ i srodni termini, kao što se ovde koriste, odnose se na bilo koju vrstu abnormalnog, patološkog ili neprikladnog agresivnog ili nasilnog ponašanja, neprijateljstva ili agitacije, na primer fizičkog ili verbalnog, uključujući interpersonalnu agresivnost (tj. prema drugim subjektima) i/ili intrapersonalnu agresivnost (tj. autoagresivnost).

[0040] Primeri za neagresivne simptome BPD-a uključuju emotivnu nestabilnost, iracionalna uverenja, intenzivne ali nestabilne odnose sa drugim osobama, osećaj napuštenosti, poremećaj identiteta, osećaj praznine i odvojenost.

[0042] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju pacijenta sa BPD-om putem lečenja (npr. ublažavanja ili poboljšavanja) jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0044] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0045] Kao što je prethodno objašnjeno, inhibitor KDM1A za upotrebu u skladu sa pronalaskom je jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, poznato i kao (41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin, vafidemstat (INN) ili ORY-2001, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a naročito je poželjno da inhibitor KDM1A bude jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (u obliku koji nije so). Nazivi „5-((((1R,2S)-2-(4(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin", „(41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin“, „vafidemstat“ ili „ORY-2001“ u ovom tekstu se koriste naizmenično.

[0047] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja (npr. ublažavanja ili poboljšavanja) jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a.

[0049] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju pacijenta sa BPD-om putem lečenja (npr. ublažavanja ili poboljšavanja) jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a.

[0051] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a.

[0053] Poželjno, inhibitor KDM1A za upotrebu u ovde opisanom lečenju, tj. vafidemstat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, primenjuje se oralnim putem. Primeri formulacija koje se mogu primeniti putem peroralnog unosa detaljnije su opisani u nastavku.

[0055] Kao što je prethodno objašnjeno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a. Shodno tome, pronalazak se odnosi na jedinjenje vafidemstat u vidu slobodne baze (u obliku koji nije so) za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a i, nadalje, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat vafidemstata za upotrebu u lečenju BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a.

[0056] Kao što je prikazano u primerima, u kontekstu predmetnog pronalaska je neočekivano otkriveno da je inhibitor KDM1A vafidemstat koristan za lečenje BPD-a. U okviru kliničkog ispitivanja faze IIA koje procenjuje inhibitor KDM1A vafidemstat kao lečenje za agresiju kod ljudskih pacijenata sa dijapazonom poremećaja CNS-a, pokazalo se da vafidemstat dovodi do značajnog smanjenja agresivnog ponašanja kod pacijenata sa BPD-om, kao što je prikazano u primeru 3 i na slici 1. Kao što je prikazano na slici 1, lečenje inhibitorom KDM1A vafidemstatom dovodi do statistički značajnog smanjenja rezultata za agresiju kod pomenutih pacijenata sa BPD-om, što se vidi kada se rezultat nakon 8 nedelja lečenja inhibitorom KDM1A vafidemstatom (rezultat na 7. poseti) poredi sa rezultatom na početnoj poseti, pre početka lečenja vafidemstatom (rezultat na 1. poseti). Delotvornost lečenja kod pacijenata sa BPD-om se poželjno procenjuje pomoću validirane skale koja je specifično osmišljena za BPD, kao što je kontrolna lista za granični poremećaj ličnosti (BPDCL). Kao što je detaljnije objašnjeno u primeru 3.3, skala BPDCL obuhvata procenu domena ili simptoma BPD-a koji su povezani sa agresijom, kao i onih koji nisu povezani sa agresijom (tj. nezavisni su od agresije). Putem procene dejstva lečenja na ukupni rezultat BPDCL, što obuhvata rezultate povezane sa agresijom, kao i one koje nisu povezani sa agresijom, i/ili na kombinovani rezultat BPDCL koji se odnosi na domene BPD-a koji nisu povezani sa agresijom, kao što je prikazano u primeru 3.3, moguće je proceniti delotvornost leka za lečenje BPD-a pored specifičnog dejstva na agresiju (tj. zasebno od tog dejstva). Kao što je prikazano u primeru 3 i na slikama 2 i 3, iznenađujuće je otkriveno da, osim terapeutskog dejstva na agresiju, lečenje inhibitorom KDM1A vafidemstatom dovodi do značajnih poboljšanja sveukupnog BPD-a i neagresivnih karakteristika BPD-a, što se vidi na osnovu statistički značajnih smanjenja ukupnog rezultata BPDCL (kao što je prikazano na slici 2) i kombinovaneog rezultata simptoma nevezanih za agresiju (kao što je prikazano na slici 3) nakon 8 nedelja lečenja. Ovi rezultati pokazuju da inhibitor KDM1A vafidemstat ima opsežno terapeutsko dejstvo kod BPD-a, pri čemu kod pacijenata sa BPD-om ima terapeutska dejstva nevezana za lečenje agresije, te tako može da se koristi za lečenje BPD-a, uključujući ključne karakteristike BPD-a, kao što je prethodno definisano, putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a, kao što je navedeno u zahtevima.

[0057] Inhibitori KDM1A

[0059] Kao što se ovde koristi, inhibitor KDM1A je jedinjenje koje inhibira KDM1A, naročito humani KDM1A.

[0060] Inhibitor KDM1A koji se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom je jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, poznato i kao vafidemstat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:

[0062]

[0065] U struci je poznat niz daljih inhibitora KDM1A (nisu obuhvaćeni zahtevima).

[0067] Konkretno, otkriveni su kako nepovratni, tako i povratni inhibitori KDM1A.

[0068] Nepovratni inhibitori KDM1A vrše svoju inhibitornu aktivnost putem kovalentnog vezivanja sa FAD kofaktorom u okviru aktivnog mesta KDM1A i generalno se zasnivaju na 2-ciklilciklopropilamino ostatku kao što je 2-(hetero)arilciklopropilamino ostatak. Takođe su otkriveni povratni inhibitori KDM1A.

[0070] Inhibitori KDM1A koji su poznati u struci su otkriveni, npr.

[0071] u: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/13169 7, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/05732 2, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013 /022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/ 164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961 340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, W O2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, W O2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2 012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2 015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2 016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2 016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2 017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN1064 78639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, WO2019/009412, WO2018/234978, WO2018/226053, WO2018/216800, WO2018 /213211, ili WO2018/137644. Dalji inhibitori KDM1A koji su poznati u struci uključuju:

[0072]

[0073] 5-{(1R,2R)-2-[(ciklopropilmetil)amino]ciklopropil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofen-3-karboksamid (TAK-418);

[0074] 3-((1S,2R)-2-(ciklobutilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid (T-448); ili

[0075] 3-((1S,2R)-2-(ciklopropilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid; uključujući bilo koji optički aktivan stereoizomer istog, ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. Bilo koje od prethodno prikazanih jedinjenja koja obuhvataju 1,2-supstituisani ciklopropil prsten može biti u obliku odgovarajućeg trans-izomera (pri čemu su dva supstituenta na ciklopropil prstenu u trans-konfiguraciji), ili u obliku bilo kog od odgovarajućih specifičnih trans-izomera (pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu imaju istu apsolutnu konfiguraciju koja je prikazana na nacrtanoj strukturi; ili pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu imaju suprotnu apsolutnu konfiguraciju kao što je prikazano na nacrtanoj strukturi).

[0077] Dalji inhibitori KDM1A koji su poznati u struci su otkriveni, npr. u: K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi:

[0078] 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015; 92:377-386. doi: 10.10161j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7.

[0079] PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol.2014, 9(6):1284-93. doi:

[0080] 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; and Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054.

[0081] Sposobnost jedinjenja da inhibira KDM1A može da se testira in vitro koristeći bilo koji postupak za određivanje inhibicije KDM1A koji je poznat u struci, na primer postupak koji je otkriven u primeru 2.

[0083] Kao što je prethodno objašnjeno, inhibitor KDM1A za upotrebu u skladu sa pronalaskom je vafidemstat (tj.5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0084] Farmaceutske formulacije

[0086] Mada je moguće da se inhibitor KDM1A za upotrebu u terapiji primenjuje direktno u datom obliku, obično se primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja obuhvata dato jedinjenje kao aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.

[0088] Bilo koja referenca na inhibitor KDM1A u ovoj specifikaciji uključuje referencu na jedinjenje u datom obliku, tj. odgovarajuće jedinjenje u obliku koji nije so (npr. u obliku slobodne baze) ili u obliku bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao i referencu na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata pomenuto jedinjenje i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.

[0090] Inhibitor KDM1A može da se primeni na bilo koji način kojim se ostvaruje predviđeni cilj. Primeri uključuju primenu oralnim, parenteralnim (uključujući, npr. intravenski, supkutano ili intracerebralno) ili topikalnim putem.

[0092] [0036] Za oralnu isporuku, jedinjenje može biti inkorporirano u formulaciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljive nosače kao što su vezivači (npr. želatin, celuloza, tragakant guma), ekscipijensi (npr. skrob, laktoza), lubrikansi (npr. magnezijum stearat, silicijum dioksid), dezintegransi (npr. alginat, Primogel i kukuruzni skrob) i zaslađivači ili arome (npr. glukoza, saharoza, saharin, metil salicilat i pepermint). Formulacija može da se isporuči oralnim putem, npr. u obliku zatvorenih želatinskih kapsula ili komprimovanih tableta. Kapsule i tablete mogu da se pripreme bilo kojim uobičajenim tehnikama. Kapsule i tablete takođe mogu da se oblože različitim oblogama koje su poznate u struci radi modifikacije arome, ukusa, boje i oblika kapsula i tableta. Pored toga, tečni nosači poput masnih ulja takođe mogu biti uključeni u kapsule. Pogodne oralne formulacije takođe mogu biti u obliku suspenzije, sirupa, žvakaće gume, oblande, eliksira i slično. Po želji takođe mogu da se dodaju uobičajeni agensi za modifikaciju arome, ukusa, boje i oblika posebnih formi. Pored toga, za jednostavnu primenu putem enteralne cevi za hranjenje kod pacijenata koji ne mogu da gutaju, aktivno jedinjenje može biti rastvoreno u prihvatljivom lipofilnom biljnom ulju kao vehikulumu, kao što je maslinovo ulje, kukuruzno ulje i suncokretovo ulje.

[0094] Jedinjenje takođe može da se primeni parenteralno u obliku rastvora ili suspenzije, ili u liofilizovanom obliku koji može da se konvertuje u oblik rastvora ili suspenzije pre primene. U takvim formulacijama, mogu da se koriste razblaživači ili farmaceutski prihvatljivi nosači kao što je sterilna voda i puferovani fiziološki rastvor. Takođe mogu biti uključeni drugi uobičajeni rastvarači, pH puferi, stabilizatori, antibakterijski agensi, surfaktansi i antioksidansi. Na primer, korisne komponente uključuju natrijum hlorid, acetatni, citratni ili fosfatni pufer, glicerin, dekstrozu, fiksna ulja, metil parabene, polietilen glikol, propilen glikol, natrijum bisulfat, benzil alkohol, askorbinsku kiselinu, i slično.

[0095] Parenteralne formulacije mogu da se skladište u bilo kojoj uobičajenoj ambalaži, kao što su bočice i ampule.

[0097] Za topikalnu primenu, jedinjenje može da se formuliše u losione, kreme, meleme, gelove, praškove, paste, sprejeve, suspenzije, kapi i aerosole. Tako, u formulaciju može da se uključi jedan ili više zgušnjivača, humektanasa i stabilizatora. Primeri za takve agense uključuju, bez ograničenja, polietilen glikol, sorbitol, ksantan gumu, meki parafin, pčelinji vosak ili mineralno ulje, lanolin, skvalen, i slično.

[0099] Poseban oblik topikalne primene je isporuka putem transdermalnog flastera. Postupci za pripremu transdermalnih flastera su otkriveni, npr. u Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med.

[0100] 39:221-229.

[0102] [0040] Supkutana implantacija za produženo oslobađanje jedinjenja takođe može biti pogodan put primene. Ovo podrazumeva hirurške procedure za implantaciju aktivnog jedinjenja u bilo kojoj odgovarajućoj formulaciji u supkutani prostor, npr. ispod prednjeg trbušnog zida. Vidite, npr. Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrogelovi mogu da se koriste kao nosač za produženo oslobađanje aktivnih jedinjenja. Hidrogelovi su generalno poznati u struci. Oni se obično proizvode unakrsnim vezivanjem biokompatibilnih polimera velike molekulske mase u mrežu, koja bubri u vodi kako bi nastala supstanca nalik gelu. Hidrogelovi su poželjno biorazgradivi ili bioresorptivni. U svrhe ovog pronalaska mogu biti korisni hidrogelovi napravljeni od polietilen glikola, kolagena ili poli(glikolne-ko-L-mlečne kiseline). Vidite, npr. Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.

[0104] Jedinjenje takođe može biti konjugovano sa neimunogenim nepeptidnim polimerom velike molekulske mase rastvorljivim u vodi kako bi se dobio konjugat polimera. Na primer, jedinjenje može biti kovalentno vezano sa polietilen glikolom tako da gradi konjugat. Takav konjugat obično ispoljava poboljšanu rastvorljivost, stabilnost i smanjenu toksičnost i imunogenost. Tako, kada se primeni na pacijentu, jedinjenje u konjugatu može imati duži poluživot u organizmu, i pokazuje veću efikasnost. Generalno, vidite Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. PEGilovani proteini se trenutno koriste u proteinskim supstitucionim terapijama i u druge terapeutske svrhe. Na primer, PEGilovani interferon (PEG-INTRON A<®>) klinički se koristi za lečenje hepatitisa B. PEGilovana adenozin deaminaza (ADAGEN<®>) koristi se za lečenje teške kombinovane imunodeficijencije (SCIDS). PEGilovana L-asparginaza (ONCAPSPAR<®>) koristi se za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL). Poželjno je da kovalentna veza između polimera i aktivnog jedinjenja i/ili samog polimera bude hidrolitički razgradiva u fiziološkim uslovima. Takvi konjugati, poznati kao „prolekovi“, lako mogu da oslobode aktivno jedinjenje unutar tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja takođe može da se postigne inkorporacijom aktivnog sastojka u mikrokapsule, nanokapsule ili hidrogelove koji su generalno poznati u struci. Drugi farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja uključuju, bez ograničenja, estre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternerne derivate tercijarnih amina, N-Manihove baze, Šifove baze, konjugate aminokiselina, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre.

[0106] Lipozomi takođe mogu da se koriste kao nosači aktivnog jedinjenja. Lipozomi su micele načinjene od različitih lipida kao što su holesterol, fosfolipidi, masne kiseline i derivati prethodnog. Takođe mogu da se koriste različiti modifikovani lipidi. Lipozomi mogu da smanje toksičnost aktivnih jedinjenja i da povećaju njihovu stabilnost. Postupci za pripremu lipozomskih suspenzija koje sadrže aktivne sastojke su generalno poznati u struci. Vidite, npr. U.S. patent br.4,522,811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, sveska XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).

[0107] Farmaceutske kompozicije, kao što su oralne i parenteralne kompozicije, mogu biti formulisane u jediničnim doznim oblicima radi lakše primene i jednoobraznosti doza. Kao što se ovde koristi, „jedinični dozni oblik“ označava fizički zasebne jedinice pogodne kao jedinične doze za primenu na ispitanicima, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se dobije željeno terapeutsko dejstvo, zajedno sa jednim ili više pogodnih farmaceutskih nosača.

[0109] U terapeutskim primenama, farmaceutske kompozicije treba da se primenjuju na način koji odgovara bolesti koja se leči, na osnovu procene stručnjaka u oblasti medicine.

[0110] Odgovarajuća doza i prikladno trajanje i učestalost primene biće određeni faktorima kao što su, između ostalog stanje pacijenta, vrsta i težina bolesti, konkretan oblik aktivnog sastojka, postupak primene. Uopšteno, odgovarajuća doza i režim primene obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju u količini koja je dovoljna da se obezbedi terapeutska korist, na primer poboljšani klinički ishod, kao što je učestalija potpuna ili delimična remisija, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma, ili bilo koje druge poboljšanje koje može objektivno da se identifikuje na osnovu zapažanja kliničkog lekara. Delotvorne doze se generalno mogu proceniti ili ekstrapolirati korišćenjem eksperimentalnih modela kao što su krive doza-odgovor izvedene iz in vitro test sistema ili test sistema na životinjskim modelima, ili iz kliničkih ispitivanja.

[0112] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu se nalaziti u ambalaži, pakovanju ili dozatoru zajedno sa uputstvom za primenu.

[0114] Otkriveno je da je inhibitor KDM1A vafidemstat oralno aktivan i delotvoran u lečenju BPD-a kada se primenjuje oralnim putem, kao što je takođe prikazano u primeru 3. Shodno tome, poželjno je da se inhibitor KDM1A primenjuje oralnim putem.

[0116] [0047] Predmetni pronalazak takođe uključuje korišćenje inhibitora KDM1A, u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno specifičnim izotopom odgovarajućeg atoma. Na primer, pronalazak obuhvata korišćenje inhibitora KDM1A, u kome je jedan ili više atoma vodonika (ili npr. svi atomi vodonika) zamenjeno atomima deuterijuma (tj.<2>H; takođe se označava sa „D“). Shodno tome, pronalazak takođe uključuje inhibitore KDM1A koji su obogaćeni deuterijumom. Vodonik koji se nalazi u prirodi je izotopska smeša koja sadrži oko 99,98 mol.% vodonika-1 (<1>H) i oko 0,0156 mol.% deuterijuma (<2>H ili D). Sadržaj deuterijuma na jednoj ili više pozicija vodonika u inhibitoru KDM1A može biti povećan koristeći tehnike deuteracije koje su poznate u struci. Na primer, inhibitor KDM1A ili reaktant ili prekursor koji se koristi u sintezi inhibitora KDM1A može da se podvrgne reakciji izmene H/D koristeći, npr. tešku vodu (D<2>O). Dalje pogodne tehnike deuteracije su opisane u: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Sadržaj deuterijuma može da se odredi npr. koristeći masenu spektrometriju ili NMR spektroskopiju. Osim ako nije konkretno naznačeno drugačije, poželjno je da inhibitor KDM1A koji se koristi prema predmetnom pronalasku nije obogaćen deuterijumom. Shodno tome, poželjno je prisustvo prirodnih atoma vodonika ili<1>H atoma vodonika u inhibitoru KDM1A. Uopšteno, poželjno je da nijedan od atoma u inhibitoru KDM1A koji se koristi prema pronalasku ne bude zamenjen specifičnim izotopima.

[0117] Definicije

[0119] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku za oblast kojoj ovaj pronalazak pripada.

[0121] Sledeće definicije važe u celoj predmetnoj specifikaciji i zahtevima, osim ako nije izričito naznačeno drugačije.

[0123] „Pacijent“ ili „ispitanik“ za potrebe predmetnog pronalaska uključuje i ljude i druge životinje, posebno sisare. Tako, jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa pronalaskom mogu da se primenjuju za lečenje ljudi kao i u veterinarskim primenama. U jednom poželjnom aspektu, ispitanik ili pacijent je sisar, a u najpoželjnijem aspektu, ispitanik ili pacijent je ljudski ispitanik (npr. ljudski ispitanik muškog ili ženskog pola; koji može biti odrasla osoba, npr. ljudsko biće staro 18 godina ili više, ili dete, npr. ljudsko biće staro 17 godina ili manje).

[0125] Termini „lečenje“, „lečiti“ i slično ovde se koriste da uopšteno označe postizanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog dejstva. Dejstvo može biti profilaktičko u pogledu potpune ili delimične prevencije bolesti (u ovom tekstu, BPD) ili njenog simptoma i/ili može biti terapeutsko u pogledu delimičnog ili potpunog izlečenja ili ublažavanja bolesti (tj. BPD) i/ili simptoma ili neželjenog uticaja koji se pripisuje bolesti ili delimičnog ili potpunog zaustavljanja progresije bolesti i/ili simptoma ili neželjenog uticaja koji se pripisuje bolesti.

[0126] Termin „lečenje“, kao što se ovde koristi, obuhvata bilo koje lečenje bolesti (t. BPD) kod pacijenta i obuhvata, bez ograničenja, jedno ili više od sledećeg: (a) prevenciju BPD-a kod pacijenta kod koga mogu postojati predispozicije/rizik za nastanak BPD-a; (b) odlaganje pojave BPD-a; (c) inhibiciju BPD-a, tj. zaustavljanje, odlaganje ili usporavanje njegovog razvoja/progresije; ili (d) ublažavanje BPD-a, tj. izazivanje (potpunog ili delimičnog) povlačenja, otklanjanja ili ublažavanja BPD-a. Kao što je prethodno objašnjeno, predmetni pronalazak se odnosi na lečenje BPD-a putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma BPD-a.

[0128] Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski delotvorna količina“ se odnosi na količinu koja je dovoljna da se postigne željeno biološko dejstvo (npr. terapeutsko dejstvo) kod ispitanika. Shodno tome, terapeutski delotvorna količina jedinjenja može biti količina koja je dovoljna za lečenje bolesti (tj. BPD) i/ili odlaganje pojave ili progresije bolesti i/ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti, kada se primenjuje na ispitaniku koji boluje od te bolesti ili joj je podložan.

[0130] Kao što se ovde koristi, skraćenica „BPD“ se odnosi na granični poremećaj ličnosti.

[0132] [0054] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiva so“ treba da označava so koja zadržava biološku delotvornost slobodnih kiselina i/ili baza naznačenog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna. Jedinjenje može imati dovoljno kiselu, dovoljno baznu, ili obe funkcionalne grupe, i shodno tome reaguje sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza i neorganskih i organskih kiselina, kako bi nastala farmaceutski prihvatljiva so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju one soli pripremljene reakcijom jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr. vafidemstata sa mineralnom ili organskom kiselinom, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrofosfati, dihidrofosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, nitrati, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formijati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebacati, fumarati, maleati, butin-1,4-dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, gama-hidroksibutirati, glikolati, tartarati, metansulfonati, etan-sulfonati, propansulfonati, benzensulfonati, toluensulfonati, trifluorometansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati, mandelati, piruvati, stearati, askorbati ili salicilati. Kada jedinjenje ima kiseli ostatak, njegove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju soli alkalnih metala, npr. soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr. soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli nastale sa odgovarajućim organskim ligandima kao što su amonijak, alkilamini, hidroksialkilamini, lizin, arginin, N-metilglukamin, prokain i slično. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci.

[0134] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv solvat“ se odnosi na kompleks različite stehiometrije koji grade rastvorak i farmaceutski prihvatljiv rastvarač kao što je voda, etanol i slično. Kompleks sa vodom se naziva hidrat. Treba razumeti da pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive solvate inhibitora KDM1A u oblicima koji nisu soli, kao i u oblicima njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0136] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ odnosi se na supstance koje nisu API (API označava aktivni farmaceutski sastojak) kao što su dezintegransi, vezivači, punioci i lubrikansi koji se koriste pri formulaciji farmaceutskih proizvoda. Oni su generalno bezbedni za primenu na ljudima u skladu sa postojećim državnim standardima, uključujući one koje objavljuje Uprava za hranu i lekove SAD i/ili Evropska agencija za lekove. Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za oblast.

[0138] Kao što se ovde koristi, „mali molekul“ označava organsko jedinjenje sa molekulskom masom manjom od 900 daltona, poželjno manjom od 500 daltona. Molekulska masa je masa molekula i izračunava se kao zbir atomskih masa svakog gradivnog elementa pomnožen sa brojem atoma tog elementa u formuli molekula.

[0140] Kao što se ovde koristi, termin „sadrži“ (ili „koji sadrži“, „obuhvata“ ili „koji obuhvata“), osim ako nije izričito naznačeno drugačije ili opovrgnuto kontekstom, ima značenje „sadrži, između ostalog“, tj. „sadrži, između daljih opcionih elemenata,...“. Pored toga, ovaj termin takođe uključuje uža značenja „suštinski se sastoji od“ i „sastoji se od“. Na primer, termin „A sadrži B i C“ znači „A sadrži, između ostalog, B i C“, pri čemu A može da sadrži dalje opcione elemente (npr. takođe bi bilo obuhvaćeno „A sadrži B, C i D“) ali ovaj termin takođe uključuje značenje „A se sastoji suštinski od B i C“ i značenje „A se sastoji od B i C“ (tj. nema komponenata pored B i C koje su sadržane u A).

[0141] Kao što se ovde koristi, ako nije izričito naznačeno drugačije ili opovrgnuto kontekstom, termini za jedninu se koriste naizmenično sa „jedan ili više“ i „najmanje jedan“. Tako, na primer, kompozicija koja sadrži inhibitor KDM1A može da se tumači kao pozivanje na kompoziciju koja sadrži „jedan ili više“ inhibitora KDM1A.

[0142] PRIMERI

[0144] Sledeći primeri prikazuju različite aspekte pronalaska. Naravno, treba razumeti da primeri predstavljaju samo ilustraciju samo određenih otelotvorenja pronalaska i ne predstavljaju ograničenje opsega pronalaska. Rezultati su takođe prikazani i opisani na slikama i legendama slika. Lečenje neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti čini deo predmetnog pronalaska. Lečenje agresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti predstavlja referentni primer.

[0145] Primer 1: Inhibitor KDM1A

[0147] Vafidemstat je jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, poznato i kao (-) 5-{(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, (41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin ili ORY-2001, čija hemijska struktura je prikazana ispod.

[0149]

[0152] Ovo jedinjenje se može dobiti kako je otkriveno u WO2012/013728.

[0153] Primer 2: In vitro test inhibicije KDM1A

[0155] Inhibitorna aktivnost jedinjenja protiv KDM1A može da se utvrdi koristeći postupak koji je opisan ispod. Humani rekombinantni protein KDM1A (GenBank pristupni br.

[0156] NM_015013, aminokiseline 158-kraj sa N-terminalnom GST oznakom, MW: 103 kDa).

[0158] [0064] 3-struka serijska razblaženja ispitivanog jedinjenja u rasponu od 30 µM do 1 nM prethodno su inkubirana tokom 15 min sa humanim rekombinantnim KDM1A enzimom (BPS Bioscience, Ref. 50100) na ledu u ispitivanom puferu (50 mM natrijum fosfat pH 7,4). Svaka koncentracija inhibitora je testirana u dva primerka. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem dimetil H3K4 peptidnog supstrata (Anaspec, Ref.63677), na appK<M>KDM1A. Nakon 30 minuta inkubacije na 37 °C, Amplex Red reagens i rastvor peroksidaze rena (HRP) dodati su radi detekcije H<2>O<2>nastale u enzimskoj reakciji, prateći preporuke dobavljača (Invitrogen). Mešavina je inkubirana 5 min na sobnoj temperaturi u mraku i konverzija Amplex Red reagensa u visoko fluorescentni resorufin je analizirana korišćenjem Infinite F200 Tecan čitača fluorescentnih mikroploča (λexcitacije=540 nm, λemisije=590 nm).

[0159] Maksimalna aktivnost demetilaze KDM1A je dobijena u odsustvu inhibitora i korigovana je za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu KDM1A. Vrednost IC<50>za svaki inhibitor je izračunata pomoću softvera GraphPad Prism5 na osnovu najmanje dva nezavisna eksperimenta.

[0161] Vafidemstat je inhibitor KDM1A, što pokazuje srednja vrednost IC<50>od 101 ± 40 nM dobijena u testu KDM1A opisanom ovde.

[0162] Primer 3: Procena dejstva inhibitora KDM1A za lečenje BPD-a kod ljudi

[0164] Kao što je prethodno objašnjeno, predmetni pronalazak se odnosi na lečenje graničnog poremećaja ličnosti putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti.

[0166] Jedna kohorta pacijenata sa BPD-om je regrutovana i 8 nedelja lečena vafidemstatom u okviru kliničkog ispitivanja faze IIa (ispitivanje REIMAGINE, EudraCT broj 2018-002140-88) radi procene bezbednosti, podnošljivosti i delotvornosti inhibitora KDM1A vafidemstata za lečenje agresije u odrasloj populaciji pacijenata sa različitim poremećajima CNS-a. U nastavku su dati sažetak protokola ovog kliničkog ispitivanja i rezultati koji su dobijeni u BPD kohorti.

[0167] 3.1 Dizajn kliničkog ispitivanja

[0169] Reimagine je unicentrična, otvorena, jednokraka, 8-nedeljna klinička studija za procenu efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti vafidemstata kod agresije u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD) i poremećajem iz spektra autizma (ASD). Šest pacijenata treba regrutovati po poremećaju.

[0170] Glavni cilj ispitivanja: Proceniti bezbednost i podnošljivost vafidemstata u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD), poremećajem iz spektra autizma (ASD)

[0171] Sekundarni ciljevi ispitivanja: Istražiti efikasnost vafidemstata kod agresije u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD), poremećajem iz spektra autizma (ASD)

[0173] Glavni kriterijumi uključivanja:

[0174] ● starost 18-85

[0175] ● trenutna dijagnoza za AD, LBD, ADHD, BPD ili ASD prema kriterijumima DSM-5 ● značajna ili dugotrajna uznemirenost ili agresija koja je pacijentima ometala svakodnevni život ili ugrozila pacijenta tokom najmanje 3 dana nedeljno tokom najmanje 4 nedelje pre posete za skrining

[0177] Lečenje: Svi pacijenti su primali vafidemstat (kao slobodnu bazu) u dozi od 1,2 mg/dan, primenjenu oralno kao jednu kapsulu, prema rasporedu 5 dana uzimanja/2 dana pauze, tokom 8 nedelja.

[0178] 3.2 BPD kohorta

[0180] Regrutovano je šest pacijenata sa BPD-om, ali je jedan napustio studiju, te stoga rezultati koji su ovde opisani predstavljaju 5 pacijenata sa BPD-om koji su podobni za analizu. Rezime pacijenata koji su regrutovani u ovu BPD kohortu (demografski podaci na početnoj poseti) nalazi se u tabeli 1.

[0181] Tabela 1:

[0183]

[0184]

[0187] 3.3 Procena delotvornosti u BPD kohorti

[0189] Procena delotvornosti lečenja pacijenata sa BPD-om je obavljena koristeći validiranu skalu specifičnu za BPD, kontrolnu listu za granični poremećaj ličnosti (BPDCL). BPDCL je instrument koji je specifično osmišljen za procenu subjektivnog opterećenja BPD-a tokom prethodnog meseca, kao i za ocenu promena BPD-a nakon terapijske intervencije. BPDCL je prvobitno razvijena na holandskom jeziku, a zatim je prevedena na engleski, španski i druge jezike, i primenjivana je na kliničkim i nekliničkim uzorcima. Dokazano je da BPDCL pokazuje adekvatne psihometrijske osobine i trenutno se smatra najpouzdanijom skalom za procenu delotvornosti lečenja usmerenih na BPD.

[0191] BPDCL je upitnik za samoprocenu sa 47 stavki; stavke su zasnovane na kriterijumima DSM-IV BPD, literaturi koja opisuje manifestacije BPD-a, i kliničkim zapažanjima. Stavke se ocenjuju na Likertovoj skali sa 5 tačaka, u rasponu od „nimalo“ do „izuzetno“, što pokazuje u kojoj meri je 47 različitih tegoba BPD-a tokom prethodnog meseca mučilo osobu koja odgovara.47 stavki BPDCL mogu da se grupišu u sledećih 9 domena BPD-a:

[0192] 1) Osećaj napuštenosti

[0193] 2) Odnosi

[0194] 3) Poremećaj identiteta

[0195] 4) Impulsivnost

[0196] 5) (Para)suicid

[0197] 6) Nestabilnost raspoloženja

[0198] 7) Osećaj praznine

[0199] 8) Kontrola besa

[0200] 9) Disocijacija

[0202] Ukupni zbirni rezultat BPDCL (ukupni rezultat BPDCL) može da se koristi kao opšti indeks subjektivnog opterećenja koje uzrokuju simptomi BPD-a, ili mogu da se koriste zbirni rezultati jednog ili više zasebnih domena BPD-a. BPDCL je obavljen 1. dana (1. poseta), što odgovara početnoj poseti (tj. pre započinjanja lečenja vafidemstatom), i 8. nedelje lečenja vafidemstatom (7. poseta). Procene delotvornosti su uvek vršene pre primene lečenja na dan odgovarajuće posete.

[0204] Procena delotvornosti je obavljena putem ocene promene od početne posete (1. poseta) do 8. nedelje (7. poseta) kombinovanog rezultata domena BPDCL povezanih sa agresijom (tj. rezultata koji se dobija kombinovanjem rezultata domena BPDCL koji su povezani sa agresivnim ponašanjem, poimence: kontrolom besa, impulsivnošću i (para)suicidom), ukupnog rezultata BPDCL, kao i kombinovanog rezultata domena BPDCL koji nisu povezani sa agresijom (tj. rezultata koji se dobija kombinovanjem rezultata svih drugih domena BPDCL, poimence: osećaja napuštenosti, odnosa, poremećaja identiteta, nestabilnosti raspoloženja, osećaja praznine i disocijacije).

[0206] Statistička analiza je izvršena korišćenjem uparenog jednosmernog t-testa za poređenje vrednosti 1. posete sa vrednostima 7. posete.

[0208] 3.4 Rezultati

[0209] [0077] Lečenje vafidemstatom je kod pacijenata sa BPD-om bilo bezbedno i dobro se podnosilo, bez značajnih neželjenih dejstava. Lečenje vafidemstatom pacijenata sa BPD-om tokom 8 nedelja dovelo je do značajnog poboljšanja agresije, što se vidi na osnovu statistički značajnog smanjenja kombinovanih rezultata domena BPDCL povezanih sa agresijom (kao što je detaljno prikazano iznad u primeru 3.3) između 1. posete i 7. posete, kao što je prikazano na slici 1 (p= 0,0029).

[0211] Iznenađujuće, pored kombinovanog rezultata povezanog sa agresijom, i ukupni rezultat BPDCL i kombinovani rezultat domena BPDCL koji nisu povezani sa agresijom pokazali su statistički značajno smanjenje nakon 2 meseca lečenja vafidemstatom, kao što je prikazano na slici 2 (ukupni rezultat BPDCL, p=0,0048) i slici 3 (kombinovani rezultat domena BPDCL koji nisu povezani sa agresijom, p=0,0234).

[0213] Značajna poboljšanja koja su uočena u ukupnom rezultatu BPDCL i u kombinovanom rezultatu domena koji nisu povezani sa agresijom putem lečenja vafidemstatom pacijenata sa BPD-om pokazuju da inhibitori KDM1A kao što je vafidemstat imaju dodatna terapeutska dejstva kod pacijenata sa BPD-om osim lečenja agresije.

[0215] Dakle, podaci i rezultati koji su dobijeni u primeru 3 govore u prilog otkriću da su inhibitori KDM1A, naročito vafidemstat, korisni za lečenje BPD-a, uključujući lečenje ključnih karakteristika BPD-a ili simptoma BPD-a koji nisu povezani sa agresijom.

[0217] Publikacije, patenti i patentne prijave pomenuti u specifikaciji su obezbeđeni isključivo zbog njihovog otkrivanja pre datuma podnošenja ove prijave. Ništa ovde ne treba tumačiti kao priznanje da oni predstavljaju prethodno stanje tehnike za trenutnu prijavu.

Claims (5)

1. Patentni zahtevi

1. Inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju graničnog poremećaja ličnosti putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju graničnog poremećaja ličnosti putem lečenja jednog ili više neagresivnih simptoma graničnog poremećaja ličnosti, pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata inhibitor KDM1A i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija namenjena za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu, pacijent kojeg treba lečiti je čovek.

4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 3 ili farmaceutska kompozicija namenjena za upotrebu prema zahtevu 2 ili 3, pri čemu, inhibitor KDM1A je 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin.

5. Jedinjenje namenjeno za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1, 3 ili 4 ili farmaceutska kompozicija namenjena za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 4, pri čemu se inhibitor KDM1A ili farmaceutska kompozicija primenjuje oralno.