RS65668B1 - Kombinovana terapija koja obuhvata ivosidenib, citarabin i daunorubicin ili idarubicin za lečenje akutne mijelogene leukemije - Google Patents

Kombinovana terapija koja obuhvata ivosidenib, citarabin i daunorubicin ili idarubicin za lečenje akutne mijelogene leukemije

Info

Publication number
RS65668B1
RS65668B1 RS20240663A RSP20240663A RS65668B1 RS 65668 B1 RS65668 B1 RS 65668B1 RS 20240663 A RS20240663 A RS 20240663A RS P20240663 A RSP20240663 A RS P20240663A RS 65668 B1 RS65668 B1 RS 65668B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
day
compound
dose
cytarabine
administered
Prior art date
Application number
RS20240663A
Other languages
English (en)
Inventor
Samuel V Agresta
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS65668B1 publication Critical patent/RS65668B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
ZAHTEVANJE PRIORITETA
[0001] Ova prijava zahteva prioritet od U.S.S.N.62/242,267 podnetog 15. oktobra 2015., i U.S.S.N.
62/255,253 podnetog 13. novembra 2015.
OBLAST
[0002] Ovde su obezbeđene kombinovane terapije za lečenje akutne mijeloidne leukemije. U nekom načinu ostvarivanja, terapije uključuju lečenje nekim IDH1 inhibitorom i indukcionu i konsolidacionu terapiju.
POZADINA
[0003] Izocitrat dehidrogenaze (IDH) katalizuju oksidativnu dekarboksilaciju isocitrata do 2-oksoglutarata (tj., α-ketoglutarata). Ovi enzimi pripadaju dvema različitim podklasama, od kojih jedna koristi NAD(+) kao primaoca elektrona, a druga NADP(+). Prijavljeno je pet izocitrat dehidrogenaza: tri NAD(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, koje se lokalizuju u mitohondrijskom matriksu, i dve NADP(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, od kojih je jedna mitohondrijalna dok je druga pretežno citosolna. Svaki NADP(+)-zavisan izozim je homodimer.
[0004] IDH1 (izocitrat dehidrogenaza 1 (NADP+), citosolna) takođe je poznata kao IDH; IDP; IDCD; IDPC ili PICD. Protein kojeg kodira ovaj gen je NADP(+)-zavisna izocitrat dehidrogenaza koja se nalazi u citoplazmi i peroksizomima. Sadrži PTS-1 peroksizomalnu targetnu signalnu sekvencu. Prisustvo ovog enzima u peroksizomima ukazuje na ulogu u regeneraciji NADPH za intraperoksizomalne redukcije, kao što je konverzija 2, 4-dienoil-CoA u 3-enoil-CoA, kao i u peroksizomalnim reakcijama u kojima se troši 2-oksoglutarat, naime alfa-hidroksilaciji fitanske kiseline. Citoplazmatični enzim ima značajnu ulogu u proizvodnji citoplazmatičnog NADPH.
[0005] Humani IDH1 gen kodira protein od 414 aminokiselina. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za humani IDH1 mogu se naći kao GenBank ulazi NM_005896.2 i NP_005887.2, tim redom. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za IDH1 opisane su i u, npr., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol.15:16741684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem.274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res.14:2121-2127(2004); Lubec et al., Dostavljene (DEC-2008) u UniProtKB; Kullmann et al., Dostavljene (JUN-1996) u EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
[0006] Nemutirana, npr., divljeg tipa, IDH1 katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata do αketoglutarata čime se redukuje NAD<+>(NADP<+>) u NADH (NADPH), npr., u sledećoj reakciji:
[0007] Otkriveno je da mutacije IDH1 prisutne u određenim ćelijama kancera dovode do nove sposobnosti tog enzima da katalizuje NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat (2HG). Veruje se da proizvodnja 2HG doprinosi obrazovanju i razvoju kancera (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44). Potentan inhibitor IDH1 opisan je npr., u Hansen et al, Blood 2014, 124, 3734.
Randomizovana studija za procenu optimalne terapije nakon remisije za AML kod odraslih u prvoj CR opisana je u Miyawaki et al., Blood 2008, 112, 135.
[0008] Razvoj selektivnih inhibitora IDH1 mutiranog enzima obezbedio je mogućnost terapijske koristi kod pacijenata sa AML koji nose IDH1 mutaciju. Postojali su uspešni odgovori na klinici sa smanjenom populacijom blasta i koristi od diferenciranih funkcionalnih krvnih zrnaca. Međutim, kod pacijenata prisutno je genetsko opterećenje čak i pri dobrom potpunom odgovoru. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim terapijama za lečenje akutne mijeloidne leukemije sa IDH1 mutacijama.
SUŠTINA
[0009] Ovaj pronalazak definisan je priloženim zahtevima. Bilo koji način ostvarivanja koji ne spada u obim priloženih zahteva ne čini deo ovog pronalaska. Bilo koja upućivanja u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje humanog (ili životinjskog) organizma terapijom (ili za dijagnozu).
[0010] Ovaj pronalazak usmeren je na inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku lečenja akutne mijelogene leukemije (AML), koji obuhvata davanje subjektu neke terapijski efektivne količine inhibitora izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i
a) režim indukcione terapije koji se sastoji od kombinacije citarabina i daunorubicina ili kombinacije citarabina i idarubicina; i
b) režim konsolidacione terapije koji se sastoji od citarabina; pri čemu je inhibitor mutirane IDH1 (S)-N-((S)-1-(2-hlorfenil)-2-((3,3-difluorciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (JEDINJENJE 2), koji ima sledeću formulu:
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili polimorf i daje se i indukcionom i konsolidacionom terapijom, i pri čemu se AML karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1.
[0011] Ovde je obezbeđen inhibitor mutirane IDH1 za upotrebu u postupcima za lečenje akutne mijeloidne leukemije (AML) koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu neke terapijski efektivne količine kombinacije inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije. U nekom načinu ostvarivanja, AML, koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, je refraktorna, ili relapsna AML.
[0012] Inhibitor mutirane IDH1 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorfenil)-2-((3,3-difluorciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili polimorf (JEDINJENJE 2).
[0013] U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata davanje subjektu neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2, i indukcione i konsolidacione terapije.
[0014] U određenim načinima ostvarivanja, indukciona terapija za lečenje AML obuhvata davanje citarabina ili sa daunorubicinom ili sa idarubicinom. U određenim načinima ostvarivanja, indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa daunorubicinom. U određenim načinima ostvarivanja, indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa idarubicinom.
[0015] U određenim načinima ostvarivanja, konsolidaciona terapija za lečenje AML obuhvata davanje i) mitoksantrona sa etopozidom ili ii) citarabina. U određenim načinima ostvarivanja, konsolidaciona terapija obuhvata davanje mitoksantrona sa etopozidom. U određenim načinima ostvarivanja, konsolidaciona terapija obuhvata davanje citarabina.
[0016] U nekom načinu ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH, davanjem subjektu kombinacije neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije, pri čemu a) indukciona terapija obuhvata davanje citarabina ili sa daunorubicinom ili sa idarubicinom, i b) konsolidaciona terapija obuhvata davanje i) mitoksantrona sa etopozidom ili ii) citarabina. Inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0017] U nekom načinu ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije, pri čemu a) indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa daunorubicinom, i b) konsolidaciona terapija obuhvata davanje mitoksantrona sa etopozidom.
[0018] Inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0019] U nekom načinu ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije, pri čemu a) indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa daunorubicinom, i b) konsolidaciona terapija obuhvata davanje citarabina. U nekom načinu ostvarivanja, inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0020] Opisan je inhibitor mutirane IDH1 za upotrebu u postupcima za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije, pri čemu a) indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa idarubicinom, i b) konsolidaciona terapija obuhvata davanje mitoksantrona sa etopozidom.
[0021] Inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0022] Ovde je obezbeđena kombinacija neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukciona i konsolidaciona terapija za upotrebu u postupcima za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije neke terapijski efektivne količine inhibitora mutirane IDH1 i indukcione i konsolidacione terapije, pri čemu a) indukciona terapija obuhvata davanje citarabina sa idarubicinom, i b) konsolidaciona terapija obuhvata davanje citarabina. Inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0023] Ovde je obezbeđena kombinacija farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije farmaceutske kompozicije koja obuhvata neku terapijski efektivnu količinu JEDINJENJA 2 i indukcione i konsolidacione terapije za AML.
[0024] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML, pri čemu je AML odabrana iz grupe koju čine novodijagnostikovana AML, nelečena AML, AML nastala nakon mijelodisplastičnog sindroma (MDS), AML nastala nakon prethodnog hematološkog poremećaja (AHD) i AML nastala nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju. U određenim načinima ostvarivanja, genotoksično oštećenje nastaje zbog zračenja i/ili hemioterapije. U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML nastale nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju koje nastaje zbog zračenja i/ili hemioterapija.
KRATAK OPIS NACRTA
FIG.1 je rendgenski difraktogram praha (XPRD) oblika 1 JEDINJENJA 2.
FIG.2 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika 1 JEDINJENJA 2.
FIG.3 je profil termogravimetrijske analize (TGA) oblika 1 JEDINJENJA 2.
FIG.4 je rendgenski difraktogram praha (XPRD) oblika 2 JEDINJENJA 2.
FIG.5 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika 2 JEDINJENJA 2.
FIG.6 je profil termogravimetrijske analize (TGA) oblika 2 JEDINJENJA 2.
DETALJAN OPIS
[0026] Detalji konstrukcije i raspored komponenti koji su navedeni u sledećem opisu ili ilustrovani na slikama ne bi trebalo da budu ograničavajući. Izričito su uključeni drugi načini ostvarivanja i različiti načini za izvođenje ovog pronalaska. Takođe, frazeologija i terminologija koja se ovde koristi služe za opis i ne treba ih smatrati ograničavajućim. Upotreba "koji uključuje," "koji obuhvata," ili "koji ima," "koji sadrži", "koji uključuje", i njihove varijante ovde, ima za cilj da obuhvati stavke koje su navedene kasnije i njihove ekvivalente kao i dodatne stavke.
Definicije:
[0027] Pojam "inhibitor mutirane IDH1" ili "inhibitor IDH1 mutanta(mutanata)" predstavlja molekul npr., polipeptid, peptid ili neki mali molekul (npr., molekul manji od 1000 daltona), ili aptomer, koji se vezuje za subjedinicu IDH1 mutanta i inhibira neoaktivnost, npr., inhibicijom obrazovanja dimera, npr., homodimera subjedinica mutirane IDH1 ili heterodimera subjedinice mutanta i divljeg tipa. U nekim načinima ostvarivanja, inhibicija neoaktivnosti je najmanje oko 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% u odnosu na aktivnost u odsustvu inhibitora mutirane IDH1. Inhibitor mutirane IDH1 je JEDINJENJE 2.
[0028] Pojam "povišeni nivoi 2HG" znači da je 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ili više 2HG prisutno kod subjekta koji nosi mutiran IDH1 alel nego što je prisutno kod subjekta koji ne nosi mutiran IDH1 alel. Pojam "povišeni nivoi 2HG" može da se odnosi na količinu 2HG unutar ćelije, unutar tumora, unutar organa koji obuhvata tumor, ili unutar neke telesne tečnosti.
[0029] Pojam "telesna tečnost" uključuje jednu ili više od amnionske tečnosti koja okružuje fetus, vodenog humora, krvi (npr., krvna plazma), seruma, cerebrospinalne tečnosti, cerumena, himusa, Kauperove tečnosti, ženskog ejakulata, intestinalne tečnosti, limfe, mleka, sluzi (npr., drenaža ili sluz iz nosa), pleuralne tečnosti, gnoja, pljuvačke, sebuma, sperme, seruma, znoja, suza, urina, vaginalnog sekreta ili povraćanja.
[0030] Pojmovi "inhibira" ili "sprečava" uključuju i potpunu i delimičnu inhibiciju i prevenciju. Neki inhibitor može potpuno ili delimično da inhibira predviđenu metu.
[0031] Pojam "subjekt" uključuje humane i nehumane životinje. Primeri humanih subjekata uključuju humanog pacijenta (koji se naziva pacijent) sa poremećajem, npr., poremećaj kao što je ovde opisan ili subjekt bez poremećaja. Pojam "nehumana životinja" jednog aspekta ovog pronalaska uključuje sve kičmenjake, npr., koji nisu sisari (kao što je živina, vodozemci, gmizavci) i sisare, kao što su nehumani primati, životinje korisne u domaćinstvu i/ili poljoprivredi, npr., ovca, pas, mačka, krava, svinja, itd.
[0032] Pojam "lečiti" znači smanjiti, potisnuti, ublažiti, umanjiti, zaustaviti ili stabilizovati razvoj ili progresiju bolesti/poremećaja (npr., uznapredovali hematološki malignitet, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS, mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutne limfoblastne leukemije (B-ALL) ili limfom (npr., limfom T-ćelija), pri čemu se svaka karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1), smanjiti težinu bolesti/poremećaja ili poboljšati simptome povezane sa bolešću/poremećajem.
[0033] Količina jedinjenja, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog, prolek ili polimorf, efikasna za lečenje poremećaja, ili "terapijski efektivna količina" ili "terapijski efektivna doza" odnosi se na količinu jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog, prolek ili polimorf, koja je efikasna, nakon davanja pojedinačne ili višestruke doze subjektu, u lečenju ćelije, ili u izlečenju, ublažavanju, olakšanju ili poboljšanju subjekta sa poremećajem iznad očekivanog u odsustvu takvog lečenja.
[0034] Pojam "kodavanje" kao što se ovde koristi u odnosu na dodatne terapijski agensi protiv kancera znači da dodatni terapijski agens protiv kancera može da se daje zajedno sa ovde obezbeđenim jedinjenjem kao deo pojedinačnog doznog oblika (kao što je kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje i drugi terapijski agens kako su prethodno opisani) ili kao odvojeni, višestruki dozni oblici. Alternativno, dodatni terapijski agens protiv kancera može da se daje pre, uzastopno sa, ili nakon davanja nekog ovde obezbeđenog jedinjenja. U takvom lečenju kombinovanom terapijom, i ovde obezbeđena jedinjenja i drugi terapijski agens(i) daju se konvencionalnim postupcima. Davanje subjektu kompozicije koja obuhvata i ovde obezbeđeno jedinjenje i drugi terapijski agens, ne isključuje odvojeno davanje tog istog terapijskog agensa, bilo kog drugog terapijskog agensa ili bilo kog ovde obezbeđenog jedinjenja pomenutom subjektu u nekom drugom trenutku tokom trajanja lečenja. Pojam "kodavanje" kao što se ovde koristi u odnosu na dodatno lečenje kancera znači da dodatno lečenje kancera može da se javi pre, uzastopno sa, istovremeno sa ili nakon davanja ovde obezbeđenog jedinjenja.
[0035] Pojam "suštinski bez drugih stereoizomera" kao što se ovde koristi predstavlja preparat obogaćen jedinjenjem koje ima odabranu stereohemiju na jednom ili više odabranih stereocentara za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%.
[0036] Pojam "obogaćen" znači da je najmanje naznačen procenat preparata jedinjenje koje ima odabranu stereohemiju na jednom ili više odabranih stereocentara.
[0037] Pojam "kristalni" odnosi se na čvrstu supstancu sa visoko pravilnom hemijskom strukturom. Posebno, kristalno JEDINJENJE 2 može da se proizvede kao jedan ili više pojedinačnih kristalnih oblika JEDINJENJA 2. Za svrhe ove prijave, pojmovi "kristalni oblik", "pojedinačan kristalni oblik" i "polimorf" su sinonimi; pojmovi razlikuju kristale koji imaju različita svojstva (npr., različite XRPD obrasce i/ili različite rezultate DSC skeniranja). Pojam "polimorf" uključuje pseudopolimorfe, koji su obično različiti solvati nekog materijala, pa se stoga njihova svojstva međusobno razlikuju. Tako, svaki poseban polimorf i pseudopolimorf JEDINJENJA 2 ovde se smatra da je različiti pojedinačni kristalni oblik.
[0038] Pojam "suštinski kristalan" odnosi se na oblike koji mogu biti za najmanje određen maseni procenat kristalni. Određeni maseni procenti su 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili svaki procenat između 10% i 100%. U nekim načinima ostvarivanja, suštinski kristalno odnosi se na JEDINJENJE 2 koje je najmanje 70% kristalno. U nekim drugim načinima ostvarivanja, suštinski kristalno odnosi se na JEDINJENJE 2 koje je najmanje 90% kristalno.
[0039] Pojam "izolovan" odnosi se na oblike koji mogu biti najmanje neki određeni maseni procenat određenog kristalnog oblika jedinjenja. Određeni maseni procenti su 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili svaki procenat između 90% i 100%.
[0040] Pojam "solvat ili solvatisan" predstavlja fizičku vezu jedinjenja, uključujući njegov kristalni oblik, ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička veza uključuje vodoničnu vezu. U određenim primerima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer ako je jedan ili više molekula rastvarača inkorporirano u kristalnoj rešetki kristalne čvrste supstance. "Solvat ili solvatisan" obuhvata i rastvorenu fazu i izolovane solvate. Primeri solvata uključuju, na primer, hidrat, etanolat ili metanolat.
[0041] Pojam "hidrat" je solvat pri čemu je molekul rastvarača H2O koja je prisutna u definisanoj stehiometrijskoj količini, i može, na primer, da uključuje hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat.
[0042] Pojam "mešavina" koristi se da označi kombinovane elemente mešavine bez obzira na fazno stanje te kombinacije (npr., tečna ili tečna/ kristalna).
[0043] Pojam "zasejavanje" koristi se da naznači dodavanje kristalnog materijala da bi započela rekristalizacija ili kristalizacija.
[0044] Pojam "antirastvarač" koristi se da naznači rastvarača u kojem su jedinjenja, uključujući njihove kristalne oblike, slabo rastvorljiva.
[0045] Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans" odnosi se na nosač ili adjuvans koji se može dati subjektu, zajedno sa nekim jedinjenjem bilo kog aspekta ovog pronalaska, a koji ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i koji nije toksičan kada se daje u dozama dovoljnim da se isporuči terapijska količina jedinjenja.
[0046] Pojam "farmaceutski-prihvatljiva so " kao što se ovde koristi odnosi se na netoksične adicione soli sa kiselinom ili bazom jedinjenja na koje se taj pojam odnosi. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli opisani su u Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts.” J. Pharm. Sci. Vol.66, pp.1-19.
[0047] Pojam "akutna mijeloidna leukemija (AML)", kao što se ovde koristi, odnosi se na kancer mijeloidne linije krvnih zrnaca, koja se karakteriše brzim rastom abnormalnih belih krvnih zrnaca koji se nagomilavaju u koštanoj srži i ometaju proizvodnju normalnih krvnih zrnaca. U nekom načinu ostvarivanja, AML je odabrana iz grupe koju čine novodijagnostikovana AML, nelečena AML, AML nastala nakon mijelodisplastičnog sindroma (MDS), AML nastala nakon prethodnog hematološkog poremećaja (AHD) i AML nastala nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju.
[0048] Pojam "refraktorna AML" kao što se ovde koristi, odnosi se na AML kod koje visok nivo belih krvnih zrnaca ne smanjuje odgovor na lečenje.
[0049] Pojam "relapsna AML" kao što se ovde koristi, odnosi se na AML koja ne reaguje na lečenje.
[0050] Pojam "AML indukciona terapija", kao što se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja se daje radi brzog oporavljanja normalne funkcije koštane srži, tj., radi izazivanja remisije.
[0051] Pojam "AML konsolidaciona terapija", kao što se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja se daje radi održavanja remisije postignute zbog indukcione terapije.
[0052] Pojam "parenteralan" kao što se ovde koristi uključuje subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovialne, intrasternalne, intratekalne, intralezijske i intrakranijalne tehnike ubrizgavanja ili infuzije.
[0053] Pojam "oko" znači približno, u oblasti od, otprilike ili u blizini. Ako se pojam "oko" koristi u vezi sa nekim opsegom brojeva, on modifikuje taj opseg proširivanjem granica iznad i ispod navedenih brojnih vrednosti. Uopšteno, pojam "oko" ovde se koristi da modifikuje neku brojnu vrednost iznad ili ispod te naznačene vrednosti sa odstupanjem od 10%.
Jedinjenja
[0054] JEDINJENJE 2 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorfenil)-2-((3,3-difluorciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili polimorf. JEDINJENJE 2 ima sledeću hemijsku strukturu:
[0055] JEDINJENJE 2 može da obuhvata i jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku ("Izotopolozi"), uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično. Na primer, JEDINJENJE 2 obogaćeno je specifičnim izotopskim oblikom H, C i/ili O za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%.
[0056] JEDINJENJE 2 u određenim načinima ostvarivanja može takođe da bude u višestrukim tautomernim oblicima, u nekim primerima, jedan aspekt ovog pronalaska izričito uključuje sve tautomerne oblike ovde opisanog JEDINJENJA 2, iako samo može biti prikazan jedan tautomerni oblik (npr., keto-enolni tautomeri). Svi takvi izomerni oblici JEDINJENJA 2 ovde su izričito uključeni. Sinteza JEDINJENJA 2 opisana je u US objavljenoj prijavi US-2013-0190249-A1 objavljenoj 25. jula 2013.
[0057] Može biti pogodno ili poželjno pripremiti, prečistiti i/ili koristiti odgovarajuću so JEDINJENJA 2, na primer, neku farmaceutski-prihvatljivu so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli dati su u Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts.” J. Pharm. Sci. Vol.66, pp.1-19.
[0058] Na primer, ako je JEDINJENJE 2 anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -NH- može biti -N--), onda so može da se formira sa odgovarajućim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala kao što su Na<+>i K<+>, katjone zemnoalkalnih metala kao što su Ca<2+>i Mg<2+>, i druge katjone kao što je Al<3+>. Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni dobijeni od: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina i trometamina, kao i aminokiseline, kao što su lizin i arginin. Jedan primer uobičajenog kvaternarnog amonijum jona je N(CH3)4<+>.
[0059] Ako je JEDINJENJE 2 katjonsko, ili ima neku funkcionalnu grupu koja može biti katjonska (npr., -NHR može biti -NH2R<+>), onda so može da se obrazuje sa pogodnim anjonom. Primeri pogodnih neorganskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, sumporasta, azotna, azotasta, fosforna i fosforasta.
[0060] Primeri pogodnih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih organskih kiselina: 2-acetioksibenzojeva, sirćetna, askorbinska, asparaginska, benzojeva, kamforsulfonska, cimetna, limunska, edetska, etandisulfonska, etansulfonska, fumarna, glukoheptanska, glukonska, glutaminska, glikolna, hidroksimaleinska, hidroksinaftalen karboksilinska, izetionska, mlečna, laktobionska, laurinska, maleinska, jabučna, metansulfonska, sluzna, oleinska, oksalna, palmitinska, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetna, fenilsulfonska, propanska, piruvinska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfanilna, vinska, toluensulfonska i valerijanska. Primeri pogodnih polimernih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih polimernih kiselina: taninska kiselina, karboksimetil celuloza.
[0061] JEDINJENJE 2 za upotrebu u postupcima i ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije stoga ukjučuju samo JEDINJENJE 2, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere, stereoizomere, izotopologe ili polimorfe. Ovde obezbeđeno JEDINJENJE 2 može da se modifikuje i konvertuje u prolek dodavanjem odgovarajućih funkcionalnosti da bi se poboljšala odabrana biološka svojstva, npr., ciljanje određenog tkiva. Takve modifikacije (tj., prolekovi) poznati su u ovoj oblasti i uključuju one koji povećavaju biološku penetraciju u dati biološki odeljak (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućilo davanje injekcijom, menjaju metabolizam i menjaju brzinu izlučivanja. Primeri prolekova uključuju estre (npr., fosfati, estre aminokiselina (npr.,valin)), karbamate i druge farmaceutski prihvatljive derivate, koji, nakon davanja subjektu, mogu da obezbede aktivna jedinjenja.
[0062] Otkriveno je da JEDINJENJE 2 može da postoji u raznim čvrstim oblicima. U nekom načinu ostvarivanja, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici koji uključuju čiste kristalne oblike. U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici koji uključuju solvatisane oblike i amorfne oblike. Ovo otkrivanje obezbeđuje određene čvrste oblike JEDINJENJA 2. U određenim načinima ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju JEDINJENJE 2 u ovde opisanom obliku. U nekim načinima ostvarivanja obezbeđenih kompozicija, JEDINJENJE 2 je prisutno kao mešavina jednog ili više čvrstih oblika; u nekim načinima ostvarivanja obezbeđenih kompozicija, JEDINJENJE 2 je prisutno u jednom obliku.
[0063] U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je pojedinačan kristalni oblik, ili bilo koji od ovde opisanih pojedinačnih kristalnih oblika. Sinteza kristalnih oblika JEDINJENJA 2 opisana je u objavama međunarodnih prijava WO 2015/138837 i WO 2015/138839, obe su objavljene 17. septembra 2015. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; i JEDINJENJE 2, pri čemu je JEDINJENJE 2 neki pojedinačan kristalni oblik, ili bilo koji od kristalnih oblika koji su ovde opisani. Takođe su obezbeđene upotrebe JEDINJENJA 2, pri čemu je JEDINJENJE 2 pojedinačan kristalni oblik, ili bilo koji od ovde opisanih pojedinačnih kristalnih oblika, da bi se pripremila farmaceutska kompozicija.
[0064] Ovde je obezbeđen asortiman karakterišućih informacija da bi se opisali kristalni oblici JEDINJENJA 2. Podrazumeva se, međutim, da nisu potrebne sve te informacije za stručnjaka u ovoj oblasti da bi utvrdio da je takav određen oblik prisutan u datoj kompoziciji, već se određivanje određenog oblika može postići korišćenjem bilo kog dela karakterišućih informacija koje će stručnjak u ovoj oblasti prepoznati kao dovoljne za utvrđivanje prisustva određenog oblika, npr., čak i jedan prepoznatljivi pik može biti dovoljan za stručnjaka u tehnici da bi procenio da je takav određeni oblik prisutan.
[0065] U nekom načinu ostvarivanja, najmanje određen maseni procenat JEDINJENJA 2 je kristalan. Određeni maseni procenti mogu biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 10% i 100%. Ako je određen maseni procenat JEDINJENJA 2 kristalan, ostatak JEDINJENJA 2 je amorfni oblik JEDINJENJA 2. Neograničavajući primeri kristalnog JEDINJENJA 2 uključuju jedan kristalni oblik jedinjenja 1 ili mešavinu različitih pojedinačnih kristalnih oblika. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je najmanje 90mas.% kristalno. U nekim drugim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je najmanje 95mas.% kristalno.
[0066] U nekom drugom načinu ostvarivanja, određeni maseni procenat kristalnog JEDINJENJA 2 je specifičan jedan kristalni oblik ili kombinacija pojedinačnih kristalnih oblika. Određeni maseni procenti mogu biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U nekom drugom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je najmanje 90mas.% jednog kristalnog oblika. U nekom drugom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je najmanje 95mas.% jednog kristalnog oblika.
[0067] U sledećem opisu JEDINJENJA 2, načini ostvarivanja ovog pronalaska mogu se opisati upućivanjem na određeni kristalni oblik JEDINJENJA 2, kako se karakteriše jednim svojstvom ili više njih kao što je prethodno opisano. Opisi koji karakterišu kristalne oblike mogu da se koriste i za opis mešavine različitih kristalnih oblika koji mogu biti prisutni u kristalnom JEDINJENJU 2. Međutim, određeni kristalni oblici JEDINJENJA 2 mogu takođe da se karakterišu jednim svojstvom kristalnog oblika ili više njih kao što je prethodno opisano, sa ili bez obzira na upućivanje na određeni kristalni oblik.
[0068] Kristalni oblici dalje su prikazani putem detaljnog opisa i ilustrativnih primera datih u nastavku. XRPD pikovi opisani u Tabelama 1 do 2 mogu da variraju za ± 0.2° zavisno od instrumenta korišćenog za dobijanje podataka. Intenzitet XRPD pikova opisanih u Tabelama 1 do 2 može da varira za 10%.
Oblik 1
[0069] U nekom načinu ostvarivanja, pojedinačan kristalni oblik, Oblik 1, JEDINJENJA 2 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) prikazanim na FIG.1, i podacima prikazanim u Tabeli 1, dobijenim korišćenjem CuKa zračenja. U određenom načinu ostvarivanja, polimorf može da se karakteriše jednim ili više pikova sa FIG.1, kao što je prikazano u Tabeli 1. Na primer, polimorf može da se karakteriše jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet pikova prikazanih u Tabeli 1.
Tabela 1
[0070] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 1 može da se karakteriše pikovima identifikovanim za 2θ uglove od 8.6, 15.6, 18.5, 20.6, 21.6 i 26.4°. U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 1 može da se karakteriše pikovima identifikovanim za 2θ uglove od 8.6, 15.6, 18.5 i 21.6°.
[0071] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 1 može da se karakteriše profilom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazanom u FIG.2. DSC grafik prikazuje protok toplote kao funkciju temperature iz uzorka, pri čemu je promena brzine temperature oko 10 °C /min. Profil se karakteriše endotermnom promenom sa početnom temperaturom od oko 140.1°C sa topljenjem na oko 149.9°C.
[0072] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 1 može da se okarakteriše termogravimetrijskom analizom (TGA) prikazanoj na FIG.3. TGA profil prikazuje procenat gubitka mase uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je promena brzine temperature oko 10 °C /min. Gubitak mase predstavlja gubitak od oko 0.44% mase uzorka sa promenom temperature od oko 29.0°C do 125.0°C.
Oblik 2
[0073] U nekom načinu ostvarivanja, pojedinačan kristalan oblik, Oblik 2, JEDINJENJA 2 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) prikazanim u FIG.4, i podacima prikazanim u Tabeli 2, dobijenim korišćenjem CuKa zračenja. U određenom načinu ostvarivanja, polimorf može da se karakteriše jednim ili više pikova uzetih sa FIG.4, kao što su prikazani u Tabeli 2. Na primer, polimorf može da se karakteriše jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet ili deset pikova prikazanih u Tabeli 2.
Tabela 2
[0074] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 2 može da se karakteriše pikovima identifikovanim za 2θ uglove od 9.8, 11.6, 19.6, 22.5, 23.0 i 31.4°. U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 2 može da se karakteriše pikovima identifikovanim za 2θ uglove od 9.8, 11.6, 19.6 i 23.0°.
[0075] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 2 može da se karakteriše profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan na FIG.5. DSC grafik prikazuje protok toplote kao funkciju temperature iz uzorka, pri čemu je promena brzine temperature oko 10 °C /min. Profil se karakteriše endotermnom promenom sa početnom temperaturom od oko 62.7°C sa topljenjem na oko 72.5°C, i endotermnom promenom sa početnom temperaturom od oko 145.6°C sa topljenjem na oko 153.6°C.
[0076] U nekom drugom načinu ostvarivanja, Oblik 2 može da se karakteriše termogravimetrijskom analizom (TGA) prikazanom na FIG.6. TGA profil prikazuje procenat gubitka mase uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je promena brzine temperature oko 10 °C /min. Gubitak mase predstavlja gubitak od oko 0.57 % mase uzorka sa promenom temperature od oko 29.3°C do 170.3°C.
[0077] Ostali načini ostvarivanja usmereni su na pojedinačan kristalni oblik JEDINJENJA 2 koje se karakteriše kombinacijom gorepomenutih karakteristika bilo kog od ovde opisanih pojedinačnih kristalnih oblika. Karakterizacija može da bude bilo kojom kombinacijom jednog ili više od XRPD, TGA i DSC opisanih za određeni polimorf. Na primer, jedan kristalni oblik JEDINJENJA 2 može da se karakteriše bilo kojom kombinacijom XRPD rezultata koji se odnose na položaj glavnih pikova u XRPD skeniranju; i/ili bilo kojom kombinacijom jednog ili više parametara dobijenih iz podataka dobijenih iz XRPD skeniranja. Jedan kristalni oblik JEDINJENJA 2 može da se karakteriše TGA određivanjima gubitka mase povezanog sa uzorkom u određenom opsegu temperature; i/ili temperature na kojoj počinje određena promena u gubitku mase. DSC određivanja temperature povezane sa maksimalnim protokom toplote tokom promene protoka toplote i/ili temperature na kojoj počinje podvrgavanje uzorka promeni protoka toplote, mogu takođe da okarakterišu kristalni oblik. Promena mase uzorka i/ili promena sorpcije/desorpcije vode po molekulu JEDINJENJA 2 kako je određeno merenjima sorpcije/desorpcije vode u opsegu relativne vlažnosti (npr., 0% do 90%) može takođe da karakteriše pojedinačan kristalni oblik JEDINJENJA 2.
Kompozicije i načini davanja
[0078] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata JEDINJENJE 2 i neki ekscipijens. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i neki ekscipijens, je za oralno davanje. U nekom načinu ostvarivanja, ekscipijens je neki razblaživač, vezivo, sredstvo za razgradnju, sredstvo za vlaženje, stabilizator, glidant i/ili lubrikant.
[0079] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata citarabin i neki razblaživač ili rastvarač. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata citarabin i razblaživač ili rastvarač, je za intravensku injekciju.
[0080] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata daunorubicin i razblaživač ili rastvarač. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata daunorubicin i razblaživač ili rastvarač, je za intravensku injekciju.
[0081] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata idarubicin i razblaživač ili rastvarač. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata idarubicin i razblaživač ili rastvarač, je za intravensku injekciju.
[0082] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata mitoksantron i razblaživač ili rastvarač. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata mitoksantron i razblaživač ili rastvarač, je za intravensku injekciju.
[0083] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata etopozid i razblaživač ili rastvarač. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata etopozid i razblaživač ili rastvarač, je za intravensku injekciju.
[0084] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi i vehikulumi koji mogu da se koriste u farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens ili neke druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijumdioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i vuneni vosak. Ciklodekstrini kao što su α-, β- i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati mogu, takođe, povoljno da se koriste radi poboljšanja isporuke ovde opisanog JEDINJENJA 2.
[0085] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata JEDINJENJE 2 i neki ekscipijens. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i neki ekscipijens, je za oralno davanje. U nekom načinu ostvarivanja, ekscipijens je razblaživač, vezivo, sredstvo za razgradnju, sredstvo za vlaženje, stabilizator, glidant ili lubrikant.
[0086] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu da se daju oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara, poželjno je oralno davanje ili davanje injekcijom. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže bilo koje uobičajene netoksične farmaceutskiprihvatljive nosače, adjuvanse ili vehikulume. U nekim slučajevima, pH formulacije mogu se podesiti pomoću farmaceutski prihvatljivih kiselina, baza ili pufera da bi se poboljšala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika za isporuku.
[0087] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injektibilnog preparata, na primer, kao sterilna injektibilna vodena ili uljna suspenzija. Ova suspenzija može da se formuliše prema tehnikama koje su poznate u ovoj oblasti korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i suspendujućih sredstava. Sterilan injektibilan preparat može da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu.
Prihvatljivi vehikulumi i rastvarači koji mogu da se koriste su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se obično koriste kao rastvarač ili suspendujuće sredstvo. Za ovu svrhu, bilo koje blago fiksno ulje može da se koristi uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni glicerid derivati korisni su u pripremi injektibilnih, kao što su prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu da sadrže neki dugolančani-alkoholni razblaživač ili disperzant, ili karboksimetil celulozu ili slična sredstva za dispergovanje koja se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika kao što su emulzije i ili suspenzije. Neki drugi obično korišćeni surfaktanti kao što su Tweens ili Spans i/ili drugi slični emulgatori ili poboljšivači biodostupnosti koji se obično koriste u proizvodnji Farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika mogu takođe da se koriste za svrhe formulacije.
[0088] Posebni načini ostvarivanja ovde obezbeđuju čvrste oralne dozne oblike koji su tablete ili kapsule. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tableta koja obuhvata JEDINJENJE 2. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tableta koja obuhvata JEDINJENJE 2. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je kapsula koja obuhvata JEDINJENJE 2. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je kapsula koja obuhvata JEDINJENJE 2. U određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđene tablete ili kapsule opciono obuhvataju jedan ili više ekscipijenasa, kao što su, na primer, glidanti, razblaživači, lubrikanti, boje, sredstva za razgradnju, sredstva za granulisanje, vezujuća sredstva, polimere i sredstva za oblaganje. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tableta sa trenutnim oslobađanjem. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tableta sa kontrolisanim oslobađanjem koja oslobađa aktivni farmaceutski sastojak (API), npr., suštinski u želucu. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tvrda želatinska kapsula. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je meka želatinska kapsula. U određenim načinima ostvarivanja, kapsula je hidroksipropil metilcelulozna (HPMC) kapsula. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je kapsula sa trenutnim oslobađanjem. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je kapsula sa trenutnim ili sa kontrolisanim oslobađanjem koja oslobađa API, npr., suštinski u želucu. U određenim načinima ostvarivanja, formulacija je tableta koja se brzo raspada koja se suštinski rastvara u ustima nakon davanja. U određenim načinima ostvarivanja, načini ostvarivanja ovde obuhvataju upotrebu JEDINJENJA 2 za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje maligniteta, koji se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, pri čemu se kompozicija priprema za oralno davanje. U određenim načinima ostvarivanja, načini ostvarivanja ovde obuhvataju upotrebu JEDINJENJA 2 za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje nekog maligniteta, koji se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, pri čemu se kompozicija priprema za oralno davanje.
[0089] U određenim načinima ostvarivanja, načini ostvarivanja ovde obuhvataju upotrebu citarabina, daunorubicina, idarubicina, mitoksantrona i/ili etopozida za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje nekog maligniteta, koji se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, pri čemu se kompozicija priprema za intravensko davanje.
[0090] Postupci ovde razmatraju davanje efektivne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja da bi se postigao željeni ili naznačeni efekat. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutske kompozicije daju se od oko 1 do oko 6 puta dnevno ili alternativno, kao kontinuirana infuzija. Takvo davanje može da se koristi kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa materijalima nosača za proizvodnju pojedinačnog doznog oblika varira zavisno od domaćina koji se leči i od posebnog režima davanja. Uobičajen preparat sadrži od oko 5mas.% do oko 95mas.% aktivnog jedinjenja.
Alternativno, takvi preparati sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.
[0091] Mogu da budu potrebne niže ili više doze od onih prethodno naznačenih. Specifični režimi doziranja i lečenja za bilo kog određenog subjekta zavise od raznih faktora, uključujući aktivnost korišćenog specifičnog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu i tok bolesti, stanje ili simptome, sklonost subjekta prema bolesti, stanje ili simptome, i presudu lekara koji leči.
[0092] Nakon poboljšanja stanja subjekta, po potrebi može da se daje doza nekog ovde obezbeđenog jedinjenja, kompozicije ili kombinacije radi održavanja. Kasnije, doziranje ili učestalost davanja, ili oba, mogu da se smanje, kao funkcija simptoma, do nivoa na kom se zadržava poboljšano stanje kada su simptomi ublaženi do željnog nivoa. Subjekti mogu, međutim, da zahtevaju povremeno lečenje na dugoročnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma bolesti.
Čvrste disperzije JEDINJENJA 2
[0093] U određenom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 daje se u kompozicijama, koje obuhvataju JEDINJENJE 2, i jedan polimer ili više polimera kao deo čvrste disperzije (npr., amorfna čvrsta disperzija). U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, i jedan polimer ili više polimera. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, jedan polimer ili više polimera, i jedan surfaktant ili više surfaktanata. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, i jedan polimer. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, jedan polimer i neki surfaktant.
[0094] U određenom načinu ostvarivanja, čvrste disperzije ovde obezbeđene, koje obuhvataju JEDINJENJE 2, poboljšavaju rastvorljivost JEDINJENJA 2 u odnosu na čist kristalan oblik JEDINJENJA 2 (npr., Oblik 1 ili Oblik 2), i time obezbeđuju poboljšano izlaganje nakon oralne doze čvrste disperzije kod subjekta. U nekom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, jedan polimer ili više polimera, i opciono jedan ili više surfaktanata za poboljšanje rastvorljivosti.
[0095] Na primer, vodena rastvorljivost Oblika 1 je oko 0.025 mg/mL do oko 0.035 mg/mL dok je vodena rastvorljivost Oblika 2 oko 0.008 mg/mL do oko 0.010 mg/mL.
[0096] Oblik 2 ima rastvorljivost od oko 0.018 mg/mL u natašte simuliranoj intestinalnoj tečnosti (FASSIF) pri pH od 6.1 za 4 sata. Kao poređenje, amorfne, sušene raspršivanjem disperzije imaju rastvorljivost od oko 0.05 mg/mL do oko 0.50 mg/mL u FASSIF za 3 sata.
[0097] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija pokazuje najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% ili najmanje oko 90% veće izlaganje JEDINJENJA 2, kada se daje subjektu u odnosu na davanje in-situ amorfnog JEDINJENJA 2. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija pokazuje najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% ili najmanje oko 90% veće izlaganje JEDINJENJA 2, kada se daje subjektu u odnosu na davanje čistog kristalnog JEDINJENJA 2.
[0098] U farmakokinetičkim studijama na pacovima i majmunima, primećeno je umereno poboljšanje izloženosti nakon davanja oralnog doznog oblika sa čvrstom disperzijom nego što je pokazalo in-situ amorfno doziranje. Na primer, čvrsta disperzija koja sadrži 50mas.% JEDINJENJA 2 i 50mas.% Polivinil Acetat Ftalata (PVAP) ima približno dvostruko veće izlaganje u odnosu na in-situ amorfno JEDINJENJE 2 kod mužjaka Sprague Dawley pacova. Nije bilo značajne razlike u izlaganju između čvrste disperzije koja sadrži 70mas.% JEDINJENJA 2 i 30mas.% oralnog doznog oblika u odnosu na in- situ amorfno JEDINJENJE 2. Kod mužjaka cynomolgus majmuna, izlaganje čvrste disperzije koja sadrži 50mas.% JEDINJENJA 2 i 50mas.% hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata, takođe poznat kao hpromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS) nije pokazalo nikakvu značajnu razliku u odnosu na in-situ amorfno JEDINJENJE 2. Slično tome, čvrsta disperzija koja sadrži 50mas.% JEDINJENJA 2 i 50mas.% hidroksipropilmetilceluloze takođe poznate kao hipromeloza ftalat (HPMC-Ftalat) nije pokazala nikakvu značajnu razliku u odnosu na in-situ amorfno JEDINJENJE 2. Dok se in-situ amorfna terapijska jedinjenja obično koriste za doziranje u studijama na životinjama, ona nisu pogodni dozni oblici za doziranje kod ljudi.
[0099] Kao što je opisano u farmakokinetičkoj studiji na pacovima Primera 4, izlaganje JEDINJENJA 2 poboljšava se kada se daju dozni oblici čvrste disperzije u odnosu na čist kristalni Oblik 2 JEDINJENJA 2.
[0100] U nekim načinima ostvarivanja, najmanje deo JEDINJENJA 2, u čvrstoj disperziji je u amorfnom stanju (npr., najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98% ili najmanje oko 99%). U drugim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija je suštinski bez kristalnog JEDINJENJA 2.
[0101] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija je amorfna čvrsta (npr. osušena raspršivanjem) disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i polimer. Amorfna čvrsta disperzija može da uključuje, npr., manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2% ili manje od oko 1% kristalnog JEDINJENJA 2, npr., može suštinski da bude bez kristalnog JEDINJENJA 2.
[0102] U nekom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija pokazuje unapred određen nivo fizičke i/ili hemijske stabilnosti. Npr., čvrsta disperzija zadržava oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, oko 95%, oko 98% ili oko 99%, amorfnog JEDINJENJA 2, kada se čuva na 25°C u zatvorenoj vodonepropusnoj posudi, npr., bočica od ćilibarnog stakla, (HDPE) posudi od polietilena velike gustine ili duplim polietilenskim kesama sa upletenim najlonskim trakama koje su smeštene u HDPE posudi sa sredstvom za sušenje.
[0103] U nekim načinima ostvarivanja, polimer povećava hemijsku ili fizičku stabilnost (npr., kao što je izmereno Modulisanim diferencijalnim skenirajućim kalorimetrom) JEDINJENJA 2, kada se čuva (npr., na 2-8°C, npr.4°C ili na sobnoj temperaturi) za najmanje oko 10% (npr., za najmanje oko 20%, za najmanje oko 30%, za najmanje oko 40%, za najmanje oko 50%, za najmanje oko 60%, za najmanje oko 70%, za najmanje oko 80% ili za najmanje oko 90%) u odnosu na amorfno JEDINJENJE 2, bez prisustva polimera.
[0104] Čvrsta disperzija generalno pokazuje temperaturu prelaza stakla, gde disperzija prelazi iz staklastog stanja u kompoziciju nalik gumi. Uopšteno, što je viša temperatura prelaza stakla, veća je fizička stabilnost disperzije. Postojanje temperature prelaza stakla generalno ukazuje da je najmanje veliki deo kompozicije (npr., disperzije) u amorfnom stanju. Temperatura prelaza stakla (Tg) čvrste disperzije pogodna za farmaceutske primene je generalno najmanje oko 50°C. U nekim načinima ostvarivanja, poželjne su više temperature. Prema tome, u nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana čvrsta disperzija ima Tg od najmanje oko 100°C (npr., najmanje oko 100°C, najmanje oko 105°C, najmanje oko 110° C, najmanje oko 115°C, najmanje oko 120°C, najmanje oko 125°C, najmanje oko 130°C, najmanje oko 135°C, najmanje oko 140°C, najmanje oko 150°C, najmanje oko 160°C, najmanje oko 170°C, najmanje oko 175°C, najmanje oko 180°C ili najmanje oko 190°C). U nekim načinima ostvarivanja, Tg je do oko 200°C. U nekim načinima ostvarivanja, Tg je do oko 130°C (npr., najmanje oko 110°C, najmanje oko 111°C, najmanje oko 112° C, najmanje oko 113°C, najmanje oko 114°C, najmanje oko 115°C, najmanje oko 116°C, najmanje oko 117°C, najmanje oko 118°C, najmanje oko 119°C, najmanje oko 120°C, najmanje oko 121°C, najmanje oko 122°C, najmanje oko 123°C, najmanje oko 124°C, najmanje oko 125°C, najmanje oko 1216°C, najmanje oko 127°C, najmanje oko 128°C, najmanje oko 129°C ili najmanje oko 130°C). Ako nije drugačije naznačeno, ovde opisane temperature prelaza stakla mere se u suvim uslovima.
[0105] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija ima višu temperaturu prelaza stakla nego temperaturu prelaza stakla amorfnog JEDINJENJA 2, bez prisustva polimera. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija ima brzinu opuštanja koja je manja od brzine opuštanja amorfnog JEDINJENJA 2, bez prisustva polimera.
[0106] Primeri polimera u čvrstoj disperziji uključuju derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilceluloza takođe poznata kao hipromeloza, (HPMC), hidroksipropilmetilceluloza ftalat, takođe poznat kao hipromeloza ftalat (HPMCP), hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, takođe poznat kao hpromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), hidroksipropilceluloza (HPC)), etilcelulozu ili celuloza acetat ftalat; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); polivinil estre, kao što je Polivinil Acetat Ftalat (PVAP); akrilate, kao što je polimetakrilat (npr., Eudragit.RTM. E); ciklodekstrine (npr., .beta.-ciklodekstrin); Poli (D, L- laktid) (PLA), Poli (D,L-laktid, ko-glikolidna kiselina (PLGA); i njihove kopolimere i derivate, uključujući, na primer, polivinilpirolidon-vinil acetat (PVP-VA), Polivinil kaprolaktam-polivinil, i acetat-polietilenglikol kopolimer, kopolimer Metilakrilata/metakrilne kiseline; Soluplus; Kopovidon; i njihove mešavine.
[0107] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje jedan, u vodi rastvorljiv polimer. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje jedan, u vodi delimično rastvorljiv polimer. U nekim načinima ostvarivanja, polimer je polimer celuloze.
[0108] U nekim načinima ostvarivanja, polimer je HPMCAS (npr., HPMCAS različitih klasa: HPMCAS-M, HPMCAS-MG ili HPMCAS-HG). U nekim načinima ostvarivanja, polimer je PVAP. U nekim načinima ostvarivanja, polimer je HPMC (npr., HPMC različitih klasa: HMPC60SH50, HPMCE50 ili HPMCE15). U nekim načinima ostvarivanja, polimer je HPMCP (npr., HPMCP različitih klasa: npr., HMPCP-HP55).
[0109] U nekim načinima ostvarivanja, polimer je pH-zavisni enterični polimer. Takvi pH-zavisni enterični polimeri uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze (npr., celuloza acetat ftalat (CAP)), HPMCP, HPMCAS, karboksimetilceluloza (CMC) ili neku njihovu so (npr., natrijumova so kao što je (CMC-Na)); celuloza acetat trimelitat (CAT), hidroksipropilceluloza acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celuloza acetat ftalat (HPMCAP) i metilceluloza acetat ftalat (MCAP), polimetakrilate (npr., Eudragit S) ili njihove mešavine.
[0110] U nekim načinima ostvarivanja, polimer je hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, takođe poznat kao hipromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), npr., HMPCAS-HG.
[0111] U nekom drugom načinu ostvarivanja, polimer(i) je(su) nerastvorljiv umrežen polimer, na primer, polivinilpirolidon (npr., Krospovidon). U nekom drugom načinu ostvarivanja, polimer(i) je(su) polivinilpirolidon (PVP).
[0112] U nekim načinima ostvarivanja, jedan polimer ili više polimera prisutno je u čvrstoj disperziji u količini između oko 10mas.% i 90mas.% (npr., između oko 20mas.% i oko 80mas.%; između oko 30mas.% i oko 70mas.%; između oko 40mas.% i oko 60mas.%; ili između oko 15mas.% i oko 35mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 10mas.% do oko 80mas.%, na primer od oko 30mas.% do oko 75mas.%, ili od oko 40mas.% do oko 65mas.%, ili od oko 45mas.% do oko 55mas.%, na primer, oko 46mas.%, oko 47mas.%, oko 48mas.%, oko 49mas.%, oko 50mas.%, oko 51mas.%, oko 52mas.%, oko 53mas.% ili oko 54mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 48mas.%, oko 48.5mas.%, oko 49mas.%, oko 49.5mas.%, oko 50mas.%, oko 50.5mas.%, oko 51mas.%, oko 51.5mas.%, oko 52mas.% ili oko 52.5mas.%.
[0113] U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 30mas.% do oko 70mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 35mas.% do oko 65mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 40mas.% do oko 60mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 45mas.% do oko 55mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, polimer(i) je(su) prisutan(ni) u čvrstoj disperziji u količini od oko 50mas.%.
[0114] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 10mas.% i 90mas.% (npr., između oko 20mas.% i oko 80mas.%; između oko 30mas.% i oko 70mas.%; između oko 40mas.% i oko 60mas.%; ili između oko 15mas.% i oko 35mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 10mas.% do oko 80mas.%, na primer od oko 30mas.% do oko 75mas.%, ili od oko 40mas.% do oko 65mas.%, ili od oko 45mas.% do oko 55mas.%, na primer, oko 46mas.%, oko 47mas.%, oko 48mas.%, oko 49mas.%, oko 50mas.%, oko 51mas.%, oko 52mas.%, oko 53mas.%, ili oko 54mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 48mas.%, oko 48.5mas.%, oko 49mas.%, oko 49.5mas.%, oko 50mas.%, oko 50.5mas.%, oko 51mas.%, oko 51.5mas.%, oko 52mas.%, ili oko 52.5mas.%.
[0115] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 30mas.% do oko 70mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 35mas.% do oko 65mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 40mas.% do oko 60mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 45mas.% do oko 55mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2, je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 50mas.%.
[0116] U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 20mas.% do oko 80mas.% JEDINJENJA 2, i oko 20mas.% do oko 80% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 25mas.% do oko 75mas.% JEDINJENJA 2, i oko 25mas.% do oko 75% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 30mas.% do oko 70mas.% JEDINJENJA 2, i oko 30mas.% do oko 70% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 35mas.% do oko 65mas.% JEDINJENJA 2, i oko 35mas.% do oko 65% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 40mas.% do oko 60mas.% JEDINJENJA 2, i oko 40mas.% do oko 60% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 45mas.% do oko 55mas.% JEDINJENJA 2, i oko 45mas.% do oko 55% polimera. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 50mas.% JEDINJENJA 2, i oko 50mas.% polimera.
[0117] U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 45mas.% do oko 55mas.% JEDINJENJA 2, i oko 45mas.% do oko 55mas.% HPMCAS (npr., HPMCAS-MG ili HPMCAS-HG, ili druge klase kao što su LF, MF, HF ili LG) ili PVAP. U nekom drugom načinu ostvarivanja, čvrsta disperzija uključuje oko 50mas.% JEDINJENJA 2, i oko 50mas.% HPMCAS.
[0118] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija takođe uključuje neki surfaktant ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu. Primeri surfaktanata u čvrstoj disperziji uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E ili neki njegov derivat (npr., vitamin E TPGS), Dokusat Natrijum, natrijum dodecil sulfat, polisorbate (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksamere (kao što su Poloksamer 335 i Poloksamer 407), gliceril monooleat, Span 65, Span 25, Kapriol 90, pluronske kopolimere (npr., Pluronic F108, Pluronic P-123), i njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, surfaktant je SLS. U nekim načinima ostvarivanja, surfaktant je vitamin E ili neki njegov derivat (npr., vitamin E TPGS).
[0119] U nekim načinima ostvarivanja, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.1mas.% do oko 10mas.%, na primer od oko 0.5mas.% do oko 2mas.%, ili od oko 1mas.% do oko 3mas.%, od oko 1mas.% do oko 4mas.%, ili od oko 1mas.% do oko 5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.1mas.%, oko 0.2mas.%, oko 0.3mas.%, oko 0.4mas.%, oko 0.5mas.%, oko 0.6mas.%, oko 0.7mas.%, oko 0.8mas.%, oko 0.9mas.%, ili oko 1mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.5mas.%, oko 1mas.%, oko 1.5mas.%, oko 2mas.%, oko 2.5mas.%, oko 3mas.%, oko 3.5mas.%, oko 4mas.%, oko 4.5mas.%, ili oko 5mas.%.
Postupci za pripremu čvrstih disperzija
[0120] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija može da se pripremi prema ovde opisanom postupku. Uopšteno, postupci koji mogu da se koriste uključuju one koji uključuju brzo uklanjanje rastvarača ili mešavine rastvarača iz mešavine ili hlađenje rastopljenog uzorka. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, rotaciono uparavanje, sušenje zamrzavanjem (tj., liofilizacija), vakuumsko sušenje, zgušnjavanje topljenjem i ekstruziju topljenjem. Jedan način ostvarivanja ovog otkrivanja uključuje čvrstu disperziju dobijenu sušenjem raspršivanjem. U nekom načinu ostvarivanja, proizvod dobijen sušenjem raspršivanjem osušen je da bi se uklonio rastvarač ili mešavina rastvarača.
[0121] Ovde opisani preparati, npr., farmaceutska kompozicija, mogu se dobiti sušenjem mešavine raspršivanjem koja obuhvata JEDINJENJE 2, jedan polimer ili više polimera, i neki odgovarajući rastvarač ili mešavinu rastvarača. Sušenje raspršivanjem uključuje atomizaciju tečne mešavine koja sadrži, npr., neku čvrstu supstancu i neki rastvarač ili mešavinu rastvarača, i uklanjanje rastvarača ili mešavine rastvarača. Rastvarač ili mešavina rastvarača može takođe da sadrži neki neisparljiv rastvarač, kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Atomizacija može da se izvede, na primer, kroz dvofluidnu ili pritisnu ili elektrosoničnu mlaznicu ili na rotacionom disku.
[0122] Sušenje raspršivanjem pretvara tečno punjenje u osušen oblik čestica. Sušenje raspršivanjem generalno uključuje atomizaciju tečnog ulaznog rastvora u raspršivanje kapljica i dovođenje u kontakt kapljica sa toplim vazduhom ili gasom u komori za sušenje. Raspršivanja se generalno proizvode ili rotacionim raspršivačima (sa koturima) ili raspršivačima sa mlaznicama. Isparavanje vlage iz kapljica i formiranje čvrstih čestica nastavlja se na kontrolisanoj temperaturi i uslovima protoka vazduha.
[0123] Opciono, sekundarni postupak sušenja kao što je sušenje u fluidizovanom sloju ili vakuumsko sušenje, može da se koristi da bi se smanjili zaostali rastvarači (i drugi aditivi, kao što je glacijalna sirćetna kiselina) do farmaceutski prihvatljivih nivoa. Obično, sušenje raspršivanjem uključuje dovođenje u kontakt visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora (npr., atomizovan rastvor), i dovoljne zapremine toplog vazduha ili gasa (npr., azot, npr., čist azot) da bi došlo do isparavanja i sušenja kapljica tečnosti. Preparat koji se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, sirova suspenzija, kašasti rastvor, koloidna disperzija ili pasta koja može da se atomizuje korišćenjem odabranog uređaja za sušenje raspršivanjem. U standardnoj proceduri, preparat se raspršava u struju toplog filtriranog vazduha (ili u gas, npr., azot) koji isparava rastvarač i prenosi osušen proizvod u kolektor (npr., ciklon). Istrošen vazduh ili gas se zatim iscrpljuje rastvaračem (ili mešavinom rastvarača uključujući bilo koje aditive kao što je glacijalna sirćetna kiselina), (npr., onda filtrira) ili alternativno istrošen vazduh ili gas šalje se u kondenzator da uhvati i potencijalno reciklira rastvarač ili mešavinu rastvarača. Na primer, ako se koristi gas (npr., azot), gas se zatim opciono reciklira, ponovo zagreva i vraća u jedinicu u sistem zatvorene petlje. Komercijalno dostupne vrste uređaja mogu da se koriste za sprovođenje sušenja raspršivanjem. Na primer, komercijalne sušače raspršivanjem proizvode Buchi Ltd. i Niro (npr., PSD linija sušača raspršivanjem koju proizvodi Niro).
[0124] Sušenje raspršivanjem obično koristi čvrsta punjenja materijala od oko 1% do oko 30% ili do oko 50% (tj., terapijski aktivno jedinjenje plus i ekscipijensi), poželjno najmanje oko 10%. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta punjenja manje od 10% mogu dovesti do slabih prinosa i neprihvatljivo dugog izvođenja. Uopšteno, gornja granica za čvrsta punjenja zavisi od viskoziteta (npr., sposobnost da pumpa) rastvora koji se dobija i rastvorljivosti komponenata u rastvoru. Uopšteno, viskozitet rastvora može da odredi veličinu čestice u praškastom proizvodu koji nastaje.
[0125] Tehnike i postupci za sušenje raspršivanjem mogu se naći u Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); i Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Uopšteno, sušenje raspršivanjem izvodi se sa ulaznom temperaturom od oko 40°C do oko 200°C, na primer, od oko 70°C do oko 150°C, poželjno od oko 40°C do oko 60°C, oko 50°C do oko 55°C, ili oko 80°C do oko 110°C, npr., oko 90°C. Uopšteno se sušenje raspršivanjem izvodi sa izlaznom temperaturom od oko 20 °C do oko 100°C, na primer od oko 25°C do oko 30°C (npr., oko 26°C), oko 40°C do oko 50°C, oko 50°C do oko 65°C, npr., oko 56°C do oko 58°C.
[0126] Uklanjanje rastvarača ili mešavine rastvarača može da zahteva naknadnu fazu sušenja, kao što je sušenje na policama, sušenje u sloju fluida (npr., od oko sobne temperature do oko 100°C), vakuumsko sušenje, mikrotalasno sušenje, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonično vakuumsko sušenje (npr., od oko sobne temperature do oko 200°C).
[0127] U nekom načinu ostvarivanja, sušenje raspršivanjem je fluidizovano sušenje raspršivanjem (FSD). Faze u FSD mogu da uključuju, na primer: pripremu tečnog ulaznog rastvora (npr., koji sadrži JEDINJENJE 2, i opciono polimer(e) i/ili surfaktant(e), rastvoren ili suspendovan u rastvaraču(ima)); atomiziranje (npr., sa pritisnom mlaznicom, rotacionim raspršivačem ili diskom, dvofluidnom mlaznicom ili druge postupke atomiziranja) ulaznog rastvora nakon isporuke u komoru za sušenje sušača raspršivanjem, npr., radi u FSD režimu; sušenje ulaznog rastvora u komori za sušenje zagrejanim vazduhom ili nekim zagrejanim gasom (npr., azot) da bi se dobio proizvod, pri čemu se veće čestice proizvoda odvajaju, npr., ispuštaju, dok se fine prenose strujom vazduha ili gasa na vrh komore za sušenje (npr., prirodnom konvekcijom) i u ciklon, i ponovno uvođenje (npr., na vrh komore za sušenje ili aksijalno na sredinu komore) finih čestica u komoru za sušenje, pri čemu ponovo uvedene fine čestice mogu da aglomeriraju sa novo obrazovanim proizvodom da bi se generisao aglomerisan proizvod, pri čemu ako je aglomerisan proizvod dovoljno velik, on će se odvojiti, a ako nije dovoljno veliki da se odvoji, aglomerisan proizvod će biti nošen konvekcijom na vrh komore i u ciklon i ponovo uveden u komoru. Ovaj postupak ponavlja se sve dok se ne obrazuje aglomerisan proizvod koji je dovoljno veliki da ispadne. Fine čestice mogu se ponovo uvesti iz ciklona u komoru za sušenje preko dovodne cevi.
[0128] U nekim načinima ostvarivanja, umesto da se ulazni rastvor suši zagrejanim vazduhom ili zagrejanim gasom, ulazni rastvor može da se zgusne raspršivanjem, npr., komora je na sobnoj temperaturi (npr., 21± 4 °C) ili je ohlađena, npr., za ovaj postupak koristi se ohlađeni gas (npr., azot).
[0129] FSD može dalje da uključuje prikupljanje aglomerisanog proizvoda u prvoj komori za fluidizaciju; što može biti praćeno ispuštanjem aglomerisanog proizvoda iz prve komore za fluidizaciju u drugu komoru za fluidizaciju, pri čemu može da se javi postupak naknadnog sušenja.
[0130] Aglomerisan proizvod (npr., koji se izdvaja u komori za sušenje) može se potom preneti iz druge komore za fluidizaciju u treću komoru za fluidizaciju, gde se hladi aglomerisan proizvod. Aglomerisan proizvod (npr., čvrsta disperzija amorfnog jedinjenja) može potom dalje da se obrađuje. Na primer, proizvod može direktno da se sabije. Proizvod može opciono da se umeša sa surfaktantom, ekscipijensom ili farmaceutski prihvatljivim nosačem, npr., pre direktnog sabijanja. Proizvod može opciono dalje da se obrađuje, npr., melje, granuliše, meša i/ili umeša sa rastopljenim granulatom, surfaktantom, ekscipijensom i/ili farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0131] FSD može se izvesti u komercijalnom sušaču raspršivanjem koji radi u fluidizovanom režimu sušača raspršivanjem (FSD režim). FSD može se postići ili u režimu otvorenog ciklusa ili režimu zatvorenog ciklusa (npr., gas za sušenje, npr., azot se reciklira). Primeri pogodnih sušača raspršivanjem za upotrebu u FSD uključuju sušače od Niro (npr., PSD linija sušača raspršivanjem koje proizvodi Niro: PHARMASD.TM.; Chemical ili SD linijski sušači). FSD može se suštinski izvesti u bilo kom sušaču raspršivanjem koji je konfigurisan da omogući ponovno uvođenje finih čestica u komoru za sušenje.
[0132] Dodatno naknadno sušenje, npr., u vakuumskom sušaču ili sušaču sa fluidizovanim slojem ili dvostruko-konusnom ili bikoničnom naknadnom sušaču ili mašini za sušenje, može se izvesti ako je potrebno/primenljivo da se uklone dalji rastvarači. U nekim načinima ostvarivanja, izvodi se faza naknadnog sušenja.
[0133] Da bi se uklonio rastvarač ili mešavine rastvarača, mogu da se koriste vakuumsko sušenje, sušenje raspršivanjem, fluidizovano sušenje raspršivanjem, sušenje na policama, liofilizacija, rotacioni isparivač i druge procedure sušenja. Primenom bilo kojeg od ovih postupaka korišćenjem odgovarajućih parametara obrade, prema ovom otkrivanju, obezbeđuje se JEDINJENJE 2 u amorfnom stanju u krajnjem čvrstom disperzionom proizvodu. Uz korišćenje odgovarajućih uslova (npr., niskih izlaznih temperatura u sušaču raspršivanjem, upotreba rastvarača sa niskom tačkom ključanja, upotreba zagrejanog gasa) koji daju disperziju, npr., prah, sa željenim svojstvima (npr., srednja veličina čestica (d50) od 40-200 mikrona 9 npr., 40-150 mikrona), gustinom praha >0.2g/ml (npr., 0.2 do 0.5 g/ml), ili >0.25 g/ml, poboljšanom tečljivošću praha (npr., male kohezione sile, malo unutrašnje trenje između čestica); i/ili suvi prah sa malo OVI (Organske Isparljive Nečistoće), npr., ispod ICH granica i/ili korisničkih specifikacija), disperzija može direktno da se sabije u dozni oblik.
[0134] U nekim načinima ostvarivanja, ulazna temperatura je između oko 50°C i oko 200°C, npr., između oko 60°C i oko 150°C, između oko 70°C i oko 100°C, između oko 60°C i oko 95°C, između oko 65°C i oko 85°C, između oko 70°C i oko 90°C, između oko 85°C i oko 95°C, ili između oko 70°C i oko 85°C.
[0135] U nekim načinima ostvarivanja, izlazna temperatura je između oko sobne temperature (npr., USP sobne temperature (npr., 21±4°C)) i oko 80°C, npr., između oko 25°C i oko 75°C, između oko 30°C i oko 65°C, između oko 35°C i oko 70°C, između oko 40°C i oko 65°C, između oko 45°C i oko 60°C, između oko 35°C i oko 45°C, između oko 35°C i oko 40°C, ili između oko 37°C i oko 40°C.
[0136] U nekim načinima ostvarivanja, zadate temperaturne tačke fluidizovanih slojeva (temperatura za svaki sloj koji je izabran nezavisno od temperature odabrane za neki drugi sloj) je između oko sobne temperature (npr., USP sobna temperatura (npr., 21±4°C)) i oko 100°C, npr., između oko 30°C i oko 95°C, između oko 40°C i oko 90°C, između oko 50°C i oko 80°C, između oko 60°C i oko 85°C, između oko 65°C i oko 95°C, ili između oko 80°C i oko 95°C.
[0137] FSD može da se izvede na mešavini koja sadrži JEDINJENJE 2. Na primer, FSD može da se izvede na mešavini koja sadrži JEDINJENJE 2, i jedan polimer ili više polimera, i opciono jedan surfaktant ili više surfaktanata, i opciono jedan ekscipijens ili više dodatnih ekscipijenasa) da bi se dobila čvrsta disperzija njegovog amorfnog JEDINJENJA 2, npr., koja može direktno da se sabije u oralni dozni oblik (npr., tableta). Alternativno, disperzija može da se umeša sa jednim ili više ekscipijenasa pre sabijanja.
[0138] U nekom načinu ostvarivanja, postupak za pripremu čvrste disperzije JEDINJENJA 2 obuhvata:
a) obrazovanje mešavine JEDINJENJA 2, jednog polimera ili više polimera, i jednog rastvarača ili više rastvarača; i
b) brzo uklanjanje rastvarača iz rastvora da bi se obrazovala čvrsta amorfna disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i jedan polimer ili više polimera. Jedan polimer ili više polimera i jedan rastvarač ili više rastvarača može biti bilo koji od ovde opisanih.
[0139] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač se uklanja sušenjem raspršivanjem. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija suši se na policama korišćenjem konvekcionog sušača na policama. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija je granulirana.
[0140] U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je kristalno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 je amorfno.
[0141] Kao što bi procenio stručnjak u ovoj oblasti, sušenje raspršivanjem može se izvesti i često se izvodi u prisustvu nekog inertnog gasa kao što je azot. U određenim načinima ostvarivanja, postupci koji uključuju sušenje raspršivanjem mogu se izvesti u prisustvu superkritičnog fluida koji uključuje ugljendioksid ili mešavine koja uključuje ugljen-dioksid.
[0142] U nekom drugom načinu ostvarivanja, postupak za pripremu čvrste disperzije JEDINJENJA 2 obuhvata:
a) obrazovanje mešavine JEDINJENJA 2, polimera i rastvarača; i
b) sušenje raspršivanjem mešavine da bi se dobila čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i polimer.
[0143] Naknadno sušenje i/ili poliranje vlažne disperzije osušene raspršivanjem do ispod ICH ili datih specifikacija za zaostale rastvarače može se opciono izvesti.
[0144] Ovi postupci mogu da se koriste za pripremu ovde opisanih farmaceutskih kompozicija. Količine i karakteristike komponenata korišćenih u postupcima mogu biti kao što su opisani ovde.
[0145] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač obuhvata jedan ili više isparljivih rastvarača da bi se rastvorili ili suspendovali JEDINJENJE 2 i polimer(i). U nekim načinima ostvarivanja, jedan rastvarač ili više rastvarača potpuno rastvaraju JEDINJENJE 2 i polimer(e).
[0146] U nekim načinima ostvarivanja, jedan rastvarač ili više rastvarača je isparljiv rastvarač (npr., metilen hlorid, aceton, metanol, etanol, hloroform, tetrahidrofuran (THF), ili neka njihova mešavina). Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili suspenduju terapijski aktivno jedinjenje ili sami ili u kombinaciji sa nekim drugim ko-rastvaračem. U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač(i) potpuno rastvara(rastvaraju) terapijski aktivno jedinjenje. U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je aceton. U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je metanol.
[0147] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je neisparljiv rastvarač (npr., organske kiseline kao što je glacijalna sirćetna kiselina, dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF) ili voda). U nekim načinima ostvarivanja, neisparljiv rastvarač je komponenta u sistemu rastvarača. Na primer, neisparljiv rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 1% do oko 20mas.% (npr., od oko 3mas.% do oko 15mas.%, od oko 4mas.% do oko 12mas.%, ili od oko 5mas.% do oko 10mas.%).
[0148] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je mešavina rastvarača. Na primer, rastvarač može da uključuje od oko 0% do oko 30% acetona i od oko 70% do oko 100% metanola, ili rastvarač može da uključuje od oko 0% do oko 40% acetona i od oko 60% do oko 100% metanola. Ostali primerni odnosi metanola prema acetonu uključuju 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 i 50:50.
[0149] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je kombinacija rastvarača koja uključuje najmanje jedan neisparljiv rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenata koja uključuje i isparljiv rastvarač i neisparljiv rastvarač. U nekim načinima ostvarivanja, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacija rastvarača kao što su metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača obuhvata od oko 40% do oko 80% metanola, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr., od oko 50% do oko 70% metanola, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline).
[0150] U nekim načinima ostvarivanja, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacija rastvarača kao što su metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem kao što je voda. Na primer, sistem rastvarača obuhvata od oko 40% do oko 80% metanola, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0.1% do oko 15% vode (npr., od oko 50% do oko 70% metanola, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode).
[0151] U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije čvrste disperzije mogu se proizvesti prema ovde opisanom postupku. Na primer, čvrsta disperzija: (a) JEDINJENJA 2 i (b) jednog polimera ili više polimera, i opciono jednog surfaktanta ili više surfaktanata i opciono jednog ekscipijensa ili više dodatnih ekscipijenasa.
A. Farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije JEDINJENJA 2
[0152] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju: (a) čvrstu disperziju, koja obuhvata JEDINJENJE 2 i polimer; i (b) jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su punila, sredstva za razgradnju, sredstva za vlaženje, glidanti i lubrikanti.
[0153] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije mogu da se daju oralno u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore.
[0154] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je tableta.
[0155] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata direktno sabijeni dozni oblik JEDINJENJA 2.
[0156] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje neko punilo. Punilo može da bude, na primer, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol, etil celuloza, sorbitol, skrob, saharoza, kalcijum fosfat, praškasta celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, izomalt ili njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, punilo je mikrokristalna celuloza.
[0157] U nekim načinima ostvarivanja, punilo je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 10mas.% i 50mas.% (npr., između oko 15mas.% i oko 45mas.%; između oko 20mas.% i oko 40mas.%; između oko 25mas.% i oko 35mas.%; ili između oko 28mas.% i oko 32mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, punilo je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 20mas.% do oko 35mas.%, na primer od oko 25mas.% do oko 34mas.%, ili od oko 26mas.% do oko 33mas.%, ili od oko 27mas.% do oko 32mas.%, na primer, oko 28mas.%, oko 28.5mas.%, oko 29mas.%, oko 29.5mas.% oko 30mas.%, oko 30.5mas.%, oko 31mas.%, ili oko 31.5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, punilo je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 29mas.%, oko 29.1mas.%, oko 29.2mas.%, oko 29.3mas.%, oko 29.4mas.%, oko 29.5mas.%, oko 29.6mas.%, oko 29.7mas.%, oko 29.8mas.%, oko 29.9mas.%, ili oko 30mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, punilo je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 25mas.% i oko 35mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, punilo je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 29.5mas.%.
[0158] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje neko sredstvo za razgradnju. Sredstvo za razgradnju može biti, na primer, koloidni silicijum dioksid, praškasta celuloza, kalcijum silikat, krospovidon, kalcijum alginat, metil celuloza, hitozan, karboksi metil celuloza, kroskarmeloza natrijum, karboksimetil skrob, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat, preželatinizovan skrob ili njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za razgradnju je kroskarmeloza natrijum.
[0159] U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za razgradnju je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 1mas.% i 15mas.% (npr., između oko 3mas.% i oko 12mas.%; između oko 4mas.% i oko 10mas.%; između oko 5mas.% i oko 7mas.%; ili između oko 6mas.% i oko 7mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za razgradnju je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 3mas.%, oko 3.5mas.%, oko 4mas.%, oko 49.5mas.% oko 5mas.%, oko 5.5mas.%, oko 6mas.%, ili oko 6.5mas.%, oko 7mas.%, oko 7.5mas.%, oko 8mas.%, oko 8.5mas.%, oko 9mas.%, oko 9.5mas.%, ili oko 10mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za razgradnju je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 5mas.% i oko 7mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za razgradnju je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 6mas.%.
[0160] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje neko sredstvo za vlaženje. Sredstvo za vlaženje može biti, na primer, natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat, polisorbati (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksameri (kao što su Poloxamer 335 i Poloxamer 407), gliceril monooleat ili njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za vlaženje je natrijum lauril sulfat.
[0161] U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1mas.% i 2mas.% (npr., između oko 0.5mas.% i oko 2mas.%; između oko 0.5mas.% i oko 1.5mas.%; ili između oko 1mas.% i oko 1.5mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.1mas.%, oko 0.2mas.%, oko 0.3mas.%, oko 0.4mas.% oko 0.5mas.%, oko 0.6mas.%, oko 0.7mas.%, ili oko 0.8mas.%, oko 0.9mas.%, oko 1mas.%, oko 1.1mas.%, oko 1.2mas.%, oko 1.3mas.%, oko 1.4mas.%, oko 1.5mas.%, oko 1.6mas.%, oko 1.7mas.%, oko 1.8mas.%, oko 1.9mas.%, ili oko 2mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.5mas.% i oko 1.5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1mas.%.
[0162] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje neki glidant. Glidant može biti, na primer, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, trobazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, magnezijum trisilikat, praškasta celuloza, talk, skrob i njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, glidant je koloidni silicijum dioksid.
[0163] U nekim načinima ostvarivanja, glidant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1mas.% i 5mas.% (npr., između oko 1mas.% i oko 4mas.%; između oko 1mas.% i oko 3mas.%; ili između oko 1.5mas.% i oko 2.5mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, glidant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.5mas.%, oko 1mas.%, oko 1.5mas.%, oko 2mas.% oko 2.5mas.%, oko 3mas.%, oko 3.5mas.%, ili oko 4mas.%, oko 4.5mas.%, ili oko 5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, glidant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1.1mas.%, oko 1.2mas.%, oko 1.3mas.%, oko 1.4mas.%, oko 1.5mas.%, oko 1.6mas.%, oko 1.7mas.%, oko 1.8mas.%, oko 1.9mas.%, oko 2mas.%, 2.1mas.%, oko 2.2mas.%, oko 2.3mas.%, oko 2.4mas.%, oko 2.5mas.%, oko 2.6mas.%, oko 2.7mas.%, oko 2.8mas.%, oko 2.9mas.%, ili oko 3mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, glidant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 1mas.% i oko 3mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, glidant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 2mas.%.
[0164] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje neki lubrikant. Lubrikant može biti, na primer, magnezijum stearat, talk, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, hidrogenovano biljno ulje, cink stearat, kalcijum stearat, saharoza stearat, polivinil alkohol, magnezijum lauril sulfat ili njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je magnezijum stearat.
[0165] U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1mas.% i 5mas.% (npr., između oko 1mas.% i oko 4mas.%; između oko 1mas.% i oko 3mas.%; ili između oko 1mas.% i oko 2mas.%). U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.5mas.%, oko 1mas.%, oko 1.5mas.%, oko 2mas.% oko 2.5mas.%, oko 3mas.%, oko 3.5mas.%, ili oko 4mas.%, oko 4.5mas.%, ili oko 5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.1mas.%, oko 0.2mas.%, oko 0.3mas.%, oko 0.4mas.%, oko 0.5mas.%, oko 0.6mas.%, oko 0.7mas.%, oko 0.8mas.%, oko 0.9mas.%, oko 1mas.%, oko 1.1mas.%, oko 1.2mas.%, oko 1.3mas.%, oko 1.4mas.%, oko 1.5mas.%, oko 1.6mas.%, oko 1.7mas.%, oko 1.8mas.%, oko 1.9mas.%, oko 2mas.%, 2.1mas.%, oko 2.2mas.%, oko 2.3mas.%, oko 2.4mas.%, ili oko 2.5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.5mas.% i oko 2.5mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1.5mas.%.
[0166] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija čini oko 25% do 85mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija čini oko 50% do oko 70mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.
[0167] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 čini oko 15% do 45% ukupne mase farmaceutske kompozicije, dok jedan polimer ili više polimera čini oko 15% do 45% ukupne mase farmaceutske kompozicije.
[0168] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 čini oko 20mas.% farmaceutske kompozicije, dok jedan polimer ili više polimera čini oko 40mas.% farmaceutske kompozicije.
[0169] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 čini oko 25mas.% farmaceutske kompozicije, dok jedan polimer ili više polimera čini oko 35mas.% farmaceutske kompozicije.
[0170] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 čini oko 30mas.% farmaceutske kompozicije, dok jedan polimer ili više polimera čini oko 30mas.% farmaceutske kompozicije.
[0171] U nekim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 čini oko 35mas.% farmaceutske kompozicije, dok jedan polimer ili više polimera čini oko 25mas.% farmaceutske kompozicije.
[0172] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija čini između oko 50mas.% do oko 70mas.% farmaceutske kompozicije, punilo čini između oko 25mas.% do oko 35mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za razgradnju čini između oko 5mas.% do oko 7mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini između oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, glidant čini između oko 1mas.% do oko 3mas.% farmaceutske kompozicije, lubrikant čini između oko 0.5mas.% do oko 2.5mas.% farmaceutske kompozicije, što iznosi ukupno 100mas.% kompozicije.
[0173] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija čini oko 60mas.% farmaceutske kompozicije, punilo čini oko 29.5mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za razgradnju čini oko 6mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, glidant čini oko 2mas.% farmaceutske kompozicije, lubrikant čini oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije.
[0174] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, između oko 25mas.% do oko 35mas.% JEDINJENJA 2 između oko 25mas.% do oko 35mas.% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), između oko 25mas.% do oko 35mas.% mikrokristalne celuloze, između oko 5mas.% do oko 7mas.% kroskarmeloza natrijuma, između oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% natrijum lauril sulfata, oko između oko 1mas.% do oko 3mas.% koloidnog silicijum dioksida, i između oko 0.5mas.% do oko 2.5mas.% magnezijum stearata, što iznosi ukupno 100mas.% kompozicije.
[0175] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, oko 30mas.% JEDINJENJA 2 oko 30mas.% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), oko 29.5mas.% mikrokristalne celuloze, oko 6mas.% kroskarmeloza natrijuma, oko 1mas.% natrijum lauril sulfata, oko 2mas.% koloidnog silicijum dioksida, i oko 1.5mas.% magnezijum stearata.
[0176] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta disperzija, punilo, sredstvo za razgradnju, sredstvo za vlaženje, glidant i lubrikant dodaju se intragranularno. U nekim načinima ostvarivanja, dodatna količina punila, sredstva za razgradnju, glidanta i lubrikanta dodaje se ekstragranularno.
[0177] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija čini od oko 50mas.% do oko 70mas.% farmaceutske kompozicije, punilo čini od oko 18mas.% do oko 26mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za razgradnju čini od oko 2mas.% do oko 6mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, glidant čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije i lubrikant čini od oko 0.25mas.% do oko 1mas.% farmaceutske kompozicije.
[0178] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina punila čini od oko 4mas.% do oko 12mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za razgradnju čini od oko 1mas.% do oko 3mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina glidanta čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina lubrikanta čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.
[0179] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija čini oko 60mas.% farmaceutske kompozicije, punilo čini oko 21.5mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za razgradnju čini oko 4mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, glidant čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije i lubrikant čini oko 0.5mas.% farmaceutske kompozicije.
[0180] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina punila čini oko 8mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za razgradnju čini oko 2mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina glidanta čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije i dodatna količina lubrikanta čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.
[0181] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS), čini od oko 50mas.% do oko 70mas.% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini od oko 18mas.% do oko 26mas.% farmaceutske kompozicije, kroskarmeloza natrijum čini od oko 2mas.% do oko 6mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, i magnezijum stearat čini od oko 0.25mas.% do oko 1mas.% farmaceutske kompozicije.
[0182] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina mikrokristalne celuloze čini od oko 4mas.% do oko 12mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina kroskarmeloza natrijuma čini od oko 1mas.% do oko 3mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije i dodatna količina magnezijum stearata čini od oko 0.5mas.% do oko 1.5mas.% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.
[0183] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata, sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS), čini oko 60mas.% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini oko 21.5mas.% farmaceutske kompozicije, kroskarmeloza natrijum čini oko 4mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, i magnezijum stearat čini oko 0.5mas.% farmaceutske kompozicije.
[0184] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina mikrokristalne celuloze čini oko 8mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina kroskarmeloza natrijuma čini oko 2mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina magnezijum stearata čini oko 1mas.% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.
B. Farmaceutske kompozicije koje sadrže citarabin
[0185] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju citarabin i neki farmaceutski prihvatljiv nosač za davanje pacijentu kom je to potrebno u ovde obezbeđenim postupcima. U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju citarabin su za parenteralno davanje. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata citarabin u sterilnom rastvoru za intravensko, intratekalno ili subkutano davanje.
[0186] U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata vodeni rastvor koji sadrži 20 mg/mL citarabina. U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata vodeni rastvor koji sadrži 100 mg/mL citarabina.
[0187] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata citarabin ne sadrži konzervans. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata citarabin dalje obuhvata natrijum hlorid. U nekom načinu ostvarivanja, natrijum hlorid je prisutan u oko 0.68% računato na ukupnu masu kompozicije. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid da bi se podesila pH kompozicije do oko 7.2-7.8. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid da bi se podesila pH kompozicije do oko 7.3-7.7. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid da bi se podesila pH kompozicije do oko 7.4, 7.6 ili 7.7.
[0188] U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja obuhvata citarabin sadrži konzervans. U nekom načinu ostvarivanja, konzervans je benzil alkohol. U nekom načinu ostvarivanja, količina benzil alkohola je oko 0.9% računato na ukupnu masu kompozicije. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid da bi se podesila pH kompozicije do oko 7.6.
[0189] U određenim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen prašak koji obuhvata citarabin, pri čemu je prašak pogodan za rekonstituciju. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicija se rekonstituiše vodom koja sadrži 0.9 mas./vol. % benzil alkohola.
[0190] U određenim načinima ostvarivanja, citarabin se formuliše i daje prema uputstvu u pakovanju za citarabin.
C. Farmaceutske kompozicije koje sadrže daunorubicin
[0191] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju daunorubicin hidrohlorid i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije su za intravensko davanje pacijentu kom je to potrebno u ovde obezbeđenim postupcima. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije dalje obuhvataju natrijum hlorid. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije dalje obuhvataju natrijum hidroksid i/ili hlorovodoničnu kiselinu da bi se podesila pH do 3-7. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije imaju pH u opsegu 3-4, 4-5 ili 4.5-6.5. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju vodeni rastvor daunorubicin hidrohlorida ekvivalentan 5 mg/mL daunorubicina, 9 mg/mL natrijum hlorida, natrijum hidroksida i/ili hlorovodoničnu kiselinu da bi se podesila pH do 3-4.
[0192] U određenim načinima ostvarivanja, daunorubicin se formuliše i daje prema uputstvu u njegovom pakovanju.
D. Farmaceutske kompozicije koje sadrže idarubicin
[0193] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju idarubicin hidrohlorid i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju idarubicin hidrohlorid kao sterilan liofilizovan prašak za rekonstituciju i intravensko davanje. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju sterilan liofilizovan prašak idarubicin hidrohlorida u količini od oko 20 mg po bočici za jednu upotrebu. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije dalje obuhvataju laktozu NF.
[0194] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju idarubicin hidrohlorid u sterilnom, polusintetičkom, rastvoru bez konzervanasa za intravensko davanje. U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju idarubicin hidrohlorid u izotoničnom parenteralnom rastvoru bez konzervanasa. U određenom načinu ostvarivanja, kompozicije su obezbeđene u bočicama za jednu upotrebu.
[0195] U jednom načinu ostvarivanja, bočice sadrže oko 5 mL, 10 mL ili 20 mL rastvora koji obuhvata idarubicin hidrohlorid. U određenim načinima ostvarivanja, svaka bočica sadrži idarubicin hidrohlorid u količini 1 mg/mL i sledeće neaktivne sastojke: glicerin, USP 25 mg/mL, vodu, hlorovodoničnu kiselinu, NF da bi se podesila pH do oko 3.5.
[0196] U određenim načinima ostvarivanja, svaka bočica sadrži oko 5 mg idarubicin hidrohlorida, 125 mg glicerola, vodu za injekcije q.s. do 5 mL i HCl do pH 3.5.
[0197] U određenim načinima ostvarivanja, svaka bočica sadrži oko 10 mg idarubicin hidrohlorida, 250 mg glicerola, vodu za injekciju q.s. do 10 mL i HCl do pH 3.5.
[0198] U određenim načinima ostvarivanja, idarubicin se formuliše i daje prema uputstvu u njegovom pakovanju.
E. Farmaceutske kompozicije koja sadrži etopozid
[0199] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju etopozid fosfat i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije etopozid fosfata su za intravensku infuziju. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je obezbeđena u jednodoznoj bočici koja sadrži etopozid fosfat ekvivalentan do oko 100 mg etopozida, oko 32.7 mg natrijum citrat USP, i oko 300 mg dekstrana 40.
[0200] U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije etopozid fosfata su za intravensku injekciju. U nekom načinu ostvarivanja, farmaceutske kompozicije obezbeđene su kao 20 mg/mL rastvora u sterilnim, višedoznim bočicama od 100 mg (5mL), 200 mg (10mL) ili 500 mg (25mL), pri čemu svaki mL sadrži oko 20 mg etopozida, oko 2 mg limunske kiseline, oko 80 mg polisorbata 80, oko 650 mg polietilen glikola 300 i dehidriranog alkohola oko 33.2 vol.%.
[0201] U određenim načinima ostvarivanja, etopozid se formuliše i daje prema uputstvu u njegovom pakovanju.
F. Farmaceutske kompozicije koje sadrže mitoksantron
[0202] U određenim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju mitoksantron hidrohlorid i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije mitoksantron hidrohlorida su za intravensko davanje.
[0203] U određenim načinima ostvarivanja, kompozicije su obezbeđene kao koncentrat koji je potrebno da se rastvori pre ubrizgavanja. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicija je sterilni vodeni rastvor koji obuhvata mitoksantron hidrohlorid ekvivalentan 2 mg/mL mitoksantron slobodne baze, natrijum hlorid (oko 0.80 mas./vol. %), natrijum acetat ( oko 0.005 mas./vol. %), glacijalnu sirćetnu kiselinu (oko 0.046 mas./vol. %) i vodu. U nekom načinu ostvarivanja, kompozicija ima pH od 3.0 do 4.5 i sadrži 0.14 mEq natrijuma po mL. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicija ne sadrži ni jedan konzervans.
[0204] U određenim načinima ostvarivanja, mitoksantron se formuliše i daje prema uputstvu u njegovom pakovanju.
Postupci upotrebe
[0205] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđena kombinacija inhibitora mutirane IDH1 i AML indukciona i konsolidaciona terapija za upotrebu u postupcima za lečenje akutne mijeloidne leukemije (AML), koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, davanjem subjektu kombinacije inhibitora mutirane IDH1 i AML indukcione i konsolidacione terapije.
[0206] Inhibitor mutirane IDH1 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorfenil)-2-((3,3-difluorciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili njegov polimorf (JEDINJENJE 2).
[0207] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđena neka terapijski efektivna količina JEDINJENJA 2 i AML indukcione terapije i konsolidacione terapije za upotrebu u postupku lečenja AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, koji obuhvata davanje subjektu neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 i AML indukcione terapije i konsolidacione terapije.
[0208] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja AML koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1, koji obuhvata davanje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata neku terapijski efektivnu količinu JEDINJENJA 2 i AML indukcionu terapiju i konsolidacionu terapiju.
[0209] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML odabran od novodijagnostikovane AML, prethodno nelečene AML, AML nastale nakon mijelodisplastičnog sindroma (MDS), AML nastale nakon prethodnog hematološkog poremećaja (AHD) i AML nastale nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju. U određenim načinima ostvarivanja, genotoksično oštećenje nastaje zbog zračenja i/ili hemioterapije. U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML nastale nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju nastalom zbog zračenja i/ili hemioterapije.
[0210] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje novodijagnostikovane AML.
[0211] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje prethodno nelečene AML.
[0212] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML nastale nakon mijelodisplastičnog sindroma (MDS).
[0213] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML nastale nakon prethodnog hematološkog poremećaja (AHD).
[0214] U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje AML nastale nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju.
[0215] U nekom načinu ostvarivanja, AML indukciona terapija je kombinacija citarabina i daunorubicina. U nekom načinu ostvarivanja, AML indukciona terapija je kombinacija citarabina i idarubicina.
[0216] U nekom načinu ostvarivanja, AML konsolidaciona terapija je citarabin. U nekom načinu ostvarivanja, AML konsolidaciona terapija je kombinacija mitoksantrona i etopozida.
[0217] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak lečenja AML obuhvata davanje neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina i daunorubicina intravenski tokom faze indukcije, praćeno davanjem neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina intravenski tokom faze konsolidacije.
[0218] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak lečenja AML obuhvata davanje neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina i idarubicina intravenski tokom faze indukcije, praćeno davanjem neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina intravenski tokom faze konsolidacije.
[0219] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak lečenja AML obuhvata davanje neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina i daunorubicina intravenski tokom faze indukcije praćeno davanjem mitoksantrona i etopozida intravenski tokom faze konsolidacije.
[0220] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak lečenja AML obuhvata davanje neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i citarabina i idarubicina intravenski tokom faze indukcije, praćeno davanjem neke terapijski efektivne količine JEDINJENJA 2 oralno i mitoksantrona i etopozida intravenski tokom faze konsolidacije.
[0221] U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2, citarabin i daunorubicin daju se istovremeno. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2, citarabin i daunorubicin daju se sekvencijalno. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2, citarabin i idarubicin daju se istovremeno. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2, citarabin i idarubicin daju se sekvencijalno.
[0222] U nekom načinu ostvarivanja, malignitet koji se leči karakteriše se mutiranim alelom IDH1, pri čemu IDH1 mutacija dovodi do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH zavisnu redukciju α ketoglutarata do R(-)-2 hidroksiglutarata kod pacijenta. U jednom aspektu ovog načina ostvarivanja, mutirana IDH1 ima R132X mutaciju. U jednom aspektu ovog načina ostvarivanja, R132X mutacija odabrana je od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U nekom drugom aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. U još jednom drugom aspektu, R132X mutacija je R132H.
[0223] Malignitet može da se analizira sekvenciranjem ćelijskih uzoraka da bi se odredilo prisustvo i specifična priroda (npr., izmenjena aminokiselina prisutna na) mutacije na aminokiselini 132 iz IDH1.
[0224] Bez vezivanja teorijom, podnosioci prijave otkrili su da mutirani aleli IDH1, pri čemu IDH1 mutacija dovodi do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH zavisnu redukciju α ketoglutarata do R(-)-2 hidroksiglutarata, i posebno R132H mutacije iz IDH1, karakterišu podskup svih vrsta kancera, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokaciju u telu. Tako da su ovde obezbeđeni jedinjenja, kompozicije i postupci korisni za lečenje bilo kog tipa kancera koji se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1 koji pruža takvu aktivnost, a posebno IDH1 R132H ili R132C mutacije.
[0225] U nekom načinu ostvarivanja, malignitet je tumor pri čemu najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% tumorskih ćelija nosi IDH1 mutaciju, a posebno IDH1 R132H ili R132C mutaciju, u trenutku dijagnoze ili lečenja.
[0226] U nekom načinu ostvarivanja, efikasnost lečenja maligniteta praćena je merenjima nivoa 2HG kod subjekta. Obično se nivoi 2HG mere pre lečenja, pri čemu je povišen nivo indikovan za upotrebu JEDINJENJA 2. Kada se ustanove povišeni nivoi, nivo 2HG se određuje tokom trajanja i/ili nakon završetka lečenja da bi se ustanovila efikasnost. U određenim načinima ostvarivanja, nivo 2HG se samo određuje tokom trajanja i/ili nakon završetka lečenja. Smanjenje 2HG nivoa tokom trajanja lečenja i nakon lečenja je pokazatelj efikasnosti. Slično, utvrđivanje da 2HG nivoi nisu povišeni tokom trajanja ili nakon lečenja je takođe pokazatelj efikasnosti. Obično, 2HG merenja koriste se zajedno sa drugim dobro poznatim određivanjima efikasnosti lečenja maligniteta, kao što je smanjenje broja i veličine tumora i/ili drugih lezija povezanih sa kancerom, poboljšanje opšteg zdravlja subjekta, i izmena u drugim biomarkerima koji su povezani sa efikasnošću lečenja maligniteta.
[0227] 2HG može da se detektuje u uzorku pomoću LC/MS. Uzorak se meša 80:20 sa metanolom, i centrifugira na 3000 o/min tokom 20 minuta na 4 stepena Celzijusa. Dobijeni supernatant može da se prikupi i čuva na 80 stepeni Celzijusa pre LC MS/MS da bi se odredili nivoi 2 hidroksiglutarata. Mogu da se koriste razni različiti separacioni postupci tečne hromatografije (LC). Svaki postupak može da se kupluje sa negativnom elektrosprej jonizacijom (ESI, 3.0 kV) na trostruke kvadrupolne masene spektrometre koji rade u režimu praćenja višestrukih reakcija (MRM), sa MS parametima optimizivanim na infuziranim standardnim rastvorima metabolita. Metaboliti se mogu odvojiti reverzno faznom hromatografijom upotrebom 10 mM tributil amina kao agensa za jonsko uparivanje u vodenoj mobilnoj fazi, prema varijanti prethodno prijavljenog postupka (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 15364, 2007). Jedan postupak omogućava rastvaranje TCA metabolita: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, gde se B odnosi na organsku pokretnu fazu 100% metanola. Drugi postupak je specifičan za 2 hidroksiglutarata, koji pokreće brz linearni gradijent od 50% 95% B (puferi kao što su prethodno definisani) tokom 5 minuta. Synergi Hydro RP, 100mm × 2 mm, 2.1 µm veličina čestica (Phenomonex) može da se koristi kao kolona, kako je prethodno opisano. Metaboliti mogu da se kvantifikuju poređenjem površina pikova sa standardima za čiste metabolite pri poznatim koncentracijama.
Ispitivanja fluksa metabolita od 13C glutamina mogu se izvesti kao što je opisano, npr., u Munger et al. Nat Biotechnol 26, 117986, 2008.
[0228] U nekom načinu ostvarivanja, 2HG se direktno ocenjuje.
[0229] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ocenjuje se derivat 2HG obrazovan u postupku izvođenja analitičkog postupka. Primera radi, takav derivat može da bude derivat obrazovan u MS analizi. Derivati mogu da uključuju proizvod pripajanja soli, npr., Na proizvod pripajanja, varijanta hidratacije ili varijanta hidratacije koja je takođe proizvod pripajanja soli, npr., Na proizvod pripajanja, npr., kao što se obrazuje u MS analizi.
[0230] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ocenjuje se metabolički derivat 2HG. Primeri uključuju vrste koje nastaju ili su povišene, ili smanjene, kao rezultat prisustva 2HG, kao što je glutarat ili glutamat koji će biti u korelaciji sa 2HG, npr., R-2HG.
[0231] Primeri 2HG derivata uključuju dehidrirane derivate kao što su jedinjenja data u nastavku ili neki njihov proizvod pripajanja soli:
[0232] Poznato je da se 2HG akumulira kod naslednog metaboličkog poremećaja 2-hidroksiglutarne acidurije. Ovu bolest izaziva nedostatak u enzimu 2-hidroksiglutarat dehidrogenaze, koji konvertuje 2HG u α-KG (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Pacijenti sa nedostatkom 2-hidroksiglutarat dehidrogenaze akumuliraju 2HG u mozgu kao što je ocenjeno MRI i CSF analizom, razvijaju leukoencefalopatiju i imaju povećan rizik od razvoja tumora na mozgu (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Osim toga, povišeni nivoi 2HG u mozgu dovode do povišenih ROS nivoa (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), što može doprineti povećanom riziku od kancera. Sposobnost 2HG da deluje kao NMDA receptorski agonist može da doprinese ovom efektu (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)).2HG može da bude i toksičan po ćelije kompetitivnom inhibicijom glutamata i/ili αKG korišćenjem enzima. Ovi uključuju transaminaze koje omogućavaju korišćenje glutamat azota za biosintezu aminokiselina i nukleinskih kiselina, i αKG-zavisne prolil hidroksilaze kao što su one koje regulišu Hif1-alfa nivoi.
[0233] Tako, prema nekom drugom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje 2-hidroksiglutarne acidurije, posebno D-2-hidroksiglutarne acidurije, kod subjekta davanjem subjektu JEDINJENJA 2, citarabina i daunorubicina. U nekom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak za lečenje 2 hidroksiglutarne acidurije, posebno D-2-hidroksiglutarne acidurije, kod subjekta davanjem subjektu JEDINJENJA 2, citarabina i idarubicina.
[0234] U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i daunorubicinom, postupak dalje obuhvata fazu ocenjivanja rasta, veličine, mase, invazivnosti, faze i/ili nekog drugog fenotipa maligniteta. U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i idarubicinom, postupak dalje obuhvata fazu ocenjivanja rasta, veličine, mase, invazivnosti, faze i/ili nekog drugog fenotipa maligniteta.
[0235] U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i daunorubicinom, postupak dalje obuhvata fazu ocenjivanja IDH1 genotipa maligniteta. U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i idarubicinom, postupak dalje obuhvata fazu ocenjivanja IDH1 genotipa maligniteta. Ovo se može postići uobičajenim postupcima u tehnici, kao što su DNK sekvenciranje, imunoanaliza i/ili ocenjivanje prisustva, distribucije ili nivoa 2HG.
[0236] U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i daunorubicinom, postupak dalje obuhvata fazu određivanja 2HG nivoa kod subjekta. U nekom načinu ostvarivanja, pre i/ili nakon lečenja JEDINJENJEM 2, citarabinom i idarubicinom, postupak dalje obuhvata fazu određivanja 2HG nivoa kod subjekta. Ovo se može postići spektroskopskom analizom, npr., analizom na osnovu magnetne rezonance, npr., MRI i/ili MRS merenje, analiza uzorka telesne tečnosti, kao što je analiza seruma ili tečnosti kičmene moždine, ili analizom hirurškog materijala, npr., masenom spektroskopijom.
[0237] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, JEDINJENJE 2 može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja. JEDINJENJE 2 može da bude formulisano u odgovarajućoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 se daje oralno.
[0238] U nekom načinu ostvarivanja, količina JEDINJENJA 2 koje se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 5 mg/dan i oko 2000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 10 mg/dan i oko 2000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 20 mg/dan i oko 2000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 50 mg/dan i oko 1000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 100 mg/dan i oko 1000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 100 mg/dan i oko 500 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 150 mg/dan i oko 500 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je ili između oko 150 mg/dan i oko 250 mg/dan. U određenim načinima ostvarivanja, posebne doze su, npr., oko 10 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 20 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 50 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 75 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 100 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 120 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 150 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 200 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 250 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 300 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 350 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 400 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 450 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 500 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 600 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 700 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 800 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 900 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 1000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je oko 1200 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, doza je ili oko 1500 mg/dan. U određenim načinima ostvarivanja, posebne doze su, npr., do oko 10 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 20 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 50 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 75 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 100 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 120 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 150 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 200 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 250 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 300 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 350 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 400 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 450 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 500 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 600 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 700 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 800 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 900 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 1000 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 1200 mg/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 1500 mg/dan.
[0239] U nekom načinu ostvarivanja, količina JEDINJENJA 2 u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku, ovde obezbeđenom, može da bude u opsegu, npr., između oko 5 mg i oko 2000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 10 mg i oko 2000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 20 mg i oko 2000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 50 mg i oko 1000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 50 mg i oko 500 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 50 mg i oko 250 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 100 mg i oko 500 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 150 mg i oko 500 mg. U nekom načinu ostvarivanja, opseg je između oko 150 mg i oko 250 mg. U određenim načinima ostvarivanja, posebne količine su, npr., oko 10 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 20 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 50 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 75 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 100 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 120 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 150 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 200 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 250 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 300 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 350 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 400 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 450 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 500 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 600 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 700 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 800 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 900 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 1000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je oko 1200 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je ili oko 1500 mg. U određenim načinima ostvarivanja, posebne količine su, npr., do oko 10 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 20 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 50 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 75 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 100 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 120 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 150 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 200 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 250 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 300 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 350 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 400 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 450 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 500 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 600 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 700 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 800 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 900 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 1000 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 1200 mg. U nekom načinu ostvarivanja, posebna količina je do oko 1500 mg.
[0240] U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 može da se isporuči kao jedna doza kao što je, npr., jedna bolus injekcija, ili oralne tablete ili pilule; ili tokom nekog vremenskog perioda kao, npr., kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolus doze tokom vremena. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 može se dati više puta po potrebi, na primer, dok pacijent ne doživi stabilnu bolest ili regresiju, ili dok pacijent ne doživi progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Stabilna bolest ili njen nedostatak određuje se postupcima poznatim u ovoj oblasti kao što je ocenjivanje simptoma pacijenta, medicinski pregled, vizuelizacija tumora koji se snima pomoću rendgenskih zraka, CAT, PET ili MRI skeniranjem i nekim drugim uobičajeno prihvaćenim modalitetima ocenjivanja.
[0241] U određenim načinima ostvarivanja, JEDINJENJE 2 se daje pacijentu u ciklusima
(npr., svakodnevno davanje tokom jedne nedelje, zatim period odmora bez davanja koji traje do tri nedelje). Ciklična terapija uključuje davanje nekog aktivnog sredstva tokom nekog vremenskog perioda, praćeno odmorom tokom nekog vremenskog perioda, i ponavljanje ovog sekvencijalnog davanja.
Cikličnom terapijom može da se smanji razvoj rezistencije, izbegnu ili smanje neželjeni efekti i/ili poboljša efikasnost lečenja.
[0242] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak obuhvata davanje JEDINJENJA 2 u 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 ili više od 40 ciklusa. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 1. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 2. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 3. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 4. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 5. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 6. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 7. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 8. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 9. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 10. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 11. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 12. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 13. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 14. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 15. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 16. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 17. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 18. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 19. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 20. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 21. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 22. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 23. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 24. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 25. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 26. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 27. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 28. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 29. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 30. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je veći od oko 30 ciklusa.
[0243] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze JEDINJENJA 2 koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana).
[0244] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, citarabin može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja. citarabin može da se formuliše u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, citarabin se daje intravenski.
[0245] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana). U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 do 10 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 do 8 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 5 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 6 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 7 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 8 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 9 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze citarabina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 10 dana.
[0246] Odgovarajuće količine doziranja za ovde obezbeđene postupke uključuju, npr., terapijski efektivne količine i profilaktički efektivne količine citarabina. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina koji se daje tokom faze indukcije u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 1500 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 1000 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 100 mg/m<2>/dan i oko 500 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 150 mg/m<2>/dan i oko 300 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 150 mg/m<2>/dan i oko 200 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, određena doza je oko 50 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 75 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 100 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 125 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 150 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 175 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 200 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 225 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 250 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 275 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 300 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 350 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 400 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, određena doza je do oko 100 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 125 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 150 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 175 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 200 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 225 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 250 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 275 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 300 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 350 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 400 mg/m<2>/dan.
[0247] U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina koji se daje tokom faze konsolidacije u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 0.1 g/m<2>/dan i oko 25 g/m<2>/dan. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina koji se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 0.5 g/m<2>/dan i oko 15 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 1 g/m<2>/dan i oko 10 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 1 g/m<2>/dan i oko 5 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 1 g/m<2>/dan i oko 3 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 1 g/m<2>/dan i oko 2 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 1 g/m<2>/dan i oko 1.5 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina citarabina je između oko 2 g/m<2>/dan i oko 3 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, određena doza citarabina je oko 0.1 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 0.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 1 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 1.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 2 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 2.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 3 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 4 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 5 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, određena doza citarabina je do oko 0.1 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 0.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 1 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 1.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 2 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 2.5 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 3 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 4 g/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 5 g/m<2>/dan.
[0248] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, daunorubicin može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja.
Daunorubicin može da se formuliše u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, daunorubicin se daje intravenski.
[0249] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana). U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 1 do 8 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 do 6 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze daunorubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 5 dana.
[0250] Odgovarajuće količine doziranja za ovde obezbeđene postupke uključuju, npr., terapijski efektivne količine i profilaktički efektivne količine daunorubicina. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina koja se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 1 mg/m<2>/dan i oko 500 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 300/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 20g/m<2>/dan i oko 200 g/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 30 mg/m<2>/dan i oko 150 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 40 mg/m<2>/dan i oko 120 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 100 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 60 mg/m<2>/dan i oko 90 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina daunorubicina je između oko 70 mg/m<2>/dan i oko 80 mg/m<2>/dan.
[0251] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza daunorubicina je oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 20 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 25 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 30 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 35 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 40 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 45 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 50 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 55 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 60 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 65 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 70 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 80 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 90 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 100 mg/m<2>/dan.
[0252] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza daunorubicina je do oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 20 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 25 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 30 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 35 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 40 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 45 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 50 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 55 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 60 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 70 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 80 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 90 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 100 mg/m<2>/dan.
[0253] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, idarubicin može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja.
Daunorubicin može da se formuliše u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, daunorubicin se daje intravenski.
[0254] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana). U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 1 do 8 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 do 6 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze idarubicina koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 5 dana.
[0255] Odgovarajuće količine doziranja za ovde obezbeđene postupke uključuju, npr., terapijski efektivne količine i profilaktički efektivne količine idarubicina. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina koja se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 0.5 mg/m<2>/dan i oko 50 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina je između oko 1 mg/m<2>/dan i oko 25/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina je između oko 2 mg/m<2>/dan i oko 20 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina je između oko 3 mg/m<2>/dan i oko 15 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina je između oko 5 mg/m<2>/dan i oko 14 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina idarubicina je između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 13 mg/m<2>/dan.
[0256] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza idarubicina je oko 1 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 2 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 3 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 4 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 5 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 6 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 7 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 8 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 9 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 11 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 12 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 13 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 14 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 16 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 17 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 18 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 19 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 120 mg/m<2>/dan.
[0257] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza idarubicina je do oko 1 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 2 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 3 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 4 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 5 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 6 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 7 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 8 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 9 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 11 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 12 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 13 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 14 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 16 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 17 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 18 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 19 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 20 mg/m<2>/dan.
[0258] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, mitoksantron može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja.
Mitoksantron može da se formuliše u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, mitoksantron se daje intravenski.
[0259] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana). U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 1 do 15 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 do 10 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 5 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 6 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 7 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 8 dana.
[0260] Odgovarajuće količine doziranja za ovde obezbeđene postupke uključuju, npr., terapijski efektivne količine i profilaktički efektivne količine mitoksantrona. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina mitoksantrona koja se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 0.5 mg/m<2>/dan i oko 50 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina mitoksantrona je između oko 1 mg/m<2>/dan i oko 25/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina mitoksantrona je između oko 5 mg/m<2>/dan i oko 20 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina mitoksantrona je između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 15 mg/m<2>/dan.
[0261] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza mitoksantrona je oko 1 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 2 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 3 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 4 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 5 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 6 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 7 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 8 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 9 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 11 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 12 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 13 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 14 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 16 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 17 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 18 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 19 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 20 mg/m<2>/dan.
[0262] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza mitoksantrona je do oko 1 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 2 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 3 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 4 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 5 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 6 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 7 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 8 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 9 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 11 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 12 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 13 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 14 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 15 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 16 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 17 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 18 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 19 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 20 mg/m<2>/dan.
[0263] U nekom načinu ostvarivanja, zavisno od bolesti koja se leči i stanja subjekta, etopozid može da se daje oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr., transdermalnim ili lokalnim) načinima davanja. Etopozid može da se formuliše u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, pogodnim za svaki način davanja. U nekom načinu ostvarivanja, etopozid se daje intravenski. U nekom načinu ostvarivanja, etopozid se daje oralno.
[0264] U određenim načinima ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze etopozida koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili više od 14 dana), opciono nakon čega slede odmori u doziranju kod lečenja (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ili više od 28 dana). U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze etopozida koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 1 do 15 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze etopozida koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 do 10 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze etopozida koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 2 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze etopozida koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 4 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 5 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 6 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 7 dana. U nekom načinu ostvarivanja, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze mitoksantrona koje se daju subjektu kom je to potrebno tokom 8 dana.
[0265] Odgovarajuće količine doziranja za ovde obezbeđene postupke uključuju, npr., terapijski efektivne količine i profilaktički efektivne količine etopozida. Na primer, u određenim načinima ostvarivanja, količina etopozida koja se daje u ovde obezbeđenim postupcima može da bude u opsegu, npr., između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 1000 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina etopozida je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 500/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina etopozida je između oko 75 mg/m<2>/dan i oko 250 mg/m<2>/dan. U određenim načinima ostvarivanja, količina etopozida je između oko 100 mg/m<2>/dan i oko 200 mg/m<2>/dan.
[0266] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza etopozida je oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 25 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 50 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 75 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 100 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 125 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 150 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 175 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je oko 200 mg/m<2>/dan.
[0267] U određenim načinima ostvarivanja, određena doza etopozida je do oko 10 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 25 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 50 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 75 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 100 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 125 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 150 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 175 mg/m<2>/dan. U nekom načinu ostvarivanja, određena doza je do oko 200 mg/m<2>/dan.
[0268] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak obuhvata davanje JEDINJENJA 1 i indukcione terapije u 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ili više od 30 ciklusa. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 1. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 2. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 3. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 4. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 5. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 6. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 7. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 8. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 9. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 10. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 11. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 12. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 13. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 14. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 15. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 16. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 17. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 18. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 19. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 20. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 21. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 22. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 23. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 24. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 25. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 26. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 27. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 28. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 29. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 30. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je više od oko 30 ciklusa.
[0269] U nekom načinu ostvarivanja, ovde obezbeđen postupak obuhvata davanje JEDINJENJA 1 i konsolidacione terapije u 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ili više od 30 ciklusa. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa datih u grupi pacijenata je oko 1. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 2. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 3. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 4. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 5. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 6. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 7. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 8. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 9. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 10. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 11. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 12. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 13. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 14. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 15. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 16. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 17. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 18. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 19. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 20. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 21. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 22. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 23. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 24. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 25. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 26. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 27. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 28. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 29. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je oko 30. U nekom načinu ostvarivanja, srednji broj ciklusa je više od oko 30 ciklusa.
[0270] U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 se daje oralno jednom dnevno. U nekom načinu ostvarivanja, JEDINJENJE 2 daje se 1-28 dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U nekom načinu ostvarivanja, 50 mg JEDINJENJA 2 se daje oralno jednom dnevno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, 100 mg JEDINJENJA 2 se daje oralno jednom dnevno. U još nekom drugom načinu ostvarivanja, 200 mg JEDINJENJA 2 se daje oralno jednom dnevno.
[0271] U nekom načinu ostvarivanja, indukciona terapija obuhvata citarabin koji se daje tokom 7 dana i daunorubicin koji se daje tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, indukciona terapija obuhvata citarabin koji se daje tokom 7 dana i idarubicin koji se daje tokom 3 dana.
[0272] U nekom načinu ostvarivanja, u ovde obezbeđenim postupcima, ciklus indukcije može da se ponovi najkasnije 35 dana od prethodnog ciklusa indukcije. U nekom načinu ostvarivanja, u ovde obezbeđenim postupcima, ciklus indukcije može da se ponovi ne ranije od 14 dana nakon aspiracije/biopsije koštane srži. U nekom načinu ostvarivanja, u ovde obezbeđenim postupcima, ciklus indukcije može da se ponovi davanjem citarabina tokom 5 dana i daunorubicina ili idarubicina tokom 2 dana počevši najkasnije 35 dana od prethodnog ciklusa indukcije. U nekom načinu ostvarivanja, u ovde obezbeđenim postupcima, ciklus indukcije može da se ponovi davanjem citarabina tokom 5 dana i daunorubicina ili idarubicina tokom 2 dana počevši ne ranije od 14 dana nakon aspiracije/biopsije koštane srži.
[0273] U nekom načinu ostvarivanja, konsolidaciona terapija obuhvata citarabin koji se daje tokom 3 dana. U nekom načinu ostvarivanja, konsolidaciona terapija obuhvata citarabin koji se daje 1, 3 i 5 dana ciklusa. U nekom načinu ostvarivanja, konsolidaciona terapija obuhvata mitoksantron i etopozid koji se daju tokom 5 dana. U nekom načinu ostvarivanja, u ovde obezbeđenim postupcima, konsolidacioni ciklus može da se izvede u okviru 28-42.
PRIMERI
Primer 1. Faza A Faza 1, Multicentrična, otvorena, bezbednosna studija JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u kombinaciji sa Indukcionom terapijom i konsolidacionom terapijom kod pacijenata sa Novodijagnostikovanom Akutnom Mijeloidnom Leukemijom sa IDH1 i/ili IDH2 mutacijom
Ciljevi
Primarni cilj:
[0274] Odrediti bezbednost i toleranciju na 2-metil-1-[(4-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluormetil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (u nastavku JEDINJENJE 1) i JEDINJENJA 2 kada se daju sa indukcionom i konsolidacionom terapijom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) sa mutacijom izocitrat dehidrogenaze-1 (IDH1) i/ili izocitrat dehidrogenaze-2 (IDH2).
Sekundarni ciljevi:
[0275]
okarakterisati farmakokinetike (PK) JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u uzorcima plazme kada se daju sa AML indukcionom terapijom i konsolidacionom terapijom;
ustanoviti preporučenu dozu (RP2D) JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u Fazi 2 kada se daju sa AML indukcionom i konsolidacionom terapijom;
oceniti nivoe 2-hidroksigluturata (2-HG) u plazmi;
oceniti kliničku aktivnost JEDINJENJA 1 u kombinaciji sa AML indukcionom i konsolidacionom terapijom.
Mere ishoda studije
Mere ishoda za bezbednost
[0276] Bezbednost će se oceniti na osnovu:
toksičnosti koje ograničavaju dozu (DLT);
neželjenih događaja (AE), ozbiljnih neželjenih događaja (SAE) i AE koji dovode do prekida; bezbednosnih rezultata laboratorijskih testova, medicinskog pregleda, vitalnih znakova, 12-kanalnih elektrokardiograma (ECG), istisne frakcije leve komore (LVEF) i statusa učinka (PS) Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG);
izlaganja leku, uključujući intenzitete doze i modifikacije doze.
Farmakokinetičke i Farmakodinamičke Mere Ishoda
[0277] PK i PD profil JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 i biće ocenjen na osnovu:
koncentracija u plazmi i PK parametara JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 i glavnog metabolita JEDINJENJA 1;
koncentracija 2-HG u plazmi u vezi sa koncentracijama JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u plazmi tokom nekog vremena.
Mere Ishoda Kliničke Aktivnosti
[0278] Klinička aktivnost JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u kombinaciji sa AML indukcionom i konsolidacionom terapijom biće ocenjena na osnovu:
stope potpune remisije (CRR);
objektivne stope odgovora (ORR), uključujući potpunu remisiju (CR), CR sa nepotpunim hematološkim oporavkom - neutrofil i/ili trombocit (CRi [uključuje CR sa nepotpunim oporavkom trombocita (CRp)]), delimičnu remisiju (PR) i morfološko stanje bez leukemije (MLFS);
trajanja odgovora (DOR) i trajanja CR (DOCR);
vremena do odgovora (TTR) i vremena do CR (TTCR);
preživljavanja bez događaja (EFS);
ukupnog preživljavanja (OS).
Dizajn studije
[0279] JEDINJENJE 1 i JEDINJENJE 2 je otvorena, multicentrična, klinička proba u Fazi 1 da bi se ocenila bezbednost JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2 u kombinaciji sa AML indukcionom i konsolidacionom terapijom. Studija će oceniti 1 nivo doze JEDINJENJA 2 kod pacijenata sa IDH1 mutacijom i 2 nivoa doze JEDINJENJA 1 kod pacijenata sa IDH2 mutacijom. JEDINJENJE 1 ili JEDINJENJE 2 daće se sa 2 tipa AML indukcionih terapija (citarabin ili sa daunorubicinom ili sa idarubicinom) i 2 tipa AML konsolidacionih terapija (mitoksantron sa etopozidom [ME] ili citarabinom). Za pacijente koji imaju dvostruku IDH1 i IDH2 mutaciju, dodeljivanje JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 biće na osnovu odluke Istraživača i Medicinskog Nadzora.
[0280] Pacijenti će biti lečeni kao što sledi:
svi pacijenti primiće indukcionu terapiju (7+3 citarabina, daunorubicina/idarubicina) u kombinaciji sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2;
nakon 1 ciklusa indukcione terapije, pacijenti mogu proći drugi indukcioni ciklus dat prema institucionalnoj praksi (tj., ponoviti 7+3, ili 7+3 u oslabljenim dozama ili rasporedu kao što je 5+2 citarabina, daunorubicina/idarubicina). Drugi indukcioni ciklus može da započne nakon 14 dana od aspiracije/biopsije koštane srži (ako se izvodi) i najkasnije 35 dana nakon 1 dana od prve indukcije;
pacijenti koji ne postižu CR ili CRi (uključujući CRp) nakon najviše 2 indukcije biće isključeni iz studije;
pacijenti koji postižu CR ili CRi (uključujući CRp) na kraju indukcione terapije nastaviće i primiće konsolidacionu terapiju (ME ili do 4 ciklusa srednje doze citarabina) u kombinaciji sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2. Konsolidaciono lečenje treba da počne u okviru približno 2 nedelje nakon hematološkog oporavka u poslednjem indukcionom ciklusu, ili najkasnije 12 nedelja nakon 1 dana od prvog indukcionog ciklusa;
pacijenti koji su završili sa konsolidacionom terapijom i koji su u CR ili CRi (uključujući CRp) mogu da nastave sa terapijom za održavanje i primaju svakodnevno lečenje sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2 tokom do 1 godine od 1. dana od prvog indukcionog ciklusa, ili do recidiva, razvoja neprihvatljive toksičnosti ili transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) na osnovu odluke Istraživača i Medicinskog Nadzora.
[0281] Odgovor će proceniti Istraživač na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG).
[0282] Vrsta indukcione terapije i/ili konsolidacione terapije koju svaki pacijent prima biće zasnovana na diskreciji Istraživača i/ili otvorenim kohortama.
[0283] Uključivanje u svaku vrstu indukcione terapije biće izvedeno paralelno za prvu kohortu od 6 pacijenata kod kojih se može oceniti DLT za daunorubicin sa citarabinom i idarubicin sa citarabinom za grupe sa JEDINJENJEM 1 i JEDINJENJEM 2. Za konsolidacionu terapiju, svaki od najmanje 6 pacijenata za koje se može proceniti primiće ili citarabin 1-1.5 g/m<2>ili ME. Pacijenti sa citogenetikom povoljnog rizika mogu da prime 2-3 g/m<2>citarabina; ne postoji minimalni broj pacijenata potrebnih za ovu grupu.
Definicija toksičnosti koja ograničava dozu
[0284] Toksičnost koja ograničava dozu definiše se kao bilo koji od AE koji su klinički značajni i za koje je razmatrano od strane Istraživača da li su povezani sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2 kao jedinim doprinosiocem ili u kombinaciji sa daunorubicinom, idarubicinom ili citarabinom.
[0285] Hematološki: Produžena mijelosupresija, neutropenija ili trombocitopenija Klase 4 koja traje ≥ 42 dana od 1. dana prvog indukcionog ciklusa u odsustvu uporne leukemije (Zajednički kriterijumi za terminologiju Nacionalnog instituta za kancer za neželjene događaje [NCI CTCAE], verzija 4.03, kriterijumi specifični za leukemiju, tj., celularnost koštane srži <5% na dan 28 ili kasnije od početka ispitivanja leka bez dokaza leukemije). Za citopenije treba koristiti ocenjivanje specifično za leukemiju (na osnovu procenat smanjenja od osnovne linije: 50 do 75% = Klasa 3, >75% = Klasa 4).
[0286] Nehematološki: Ukupna toksičnost ≥ Klase 3 nije posledica osnovne AML ili komplikacija bolesti ili mijelosupresivnog lečenja, sa izuzetkom povećanja bilirubina u krvi ≥Klase 3 kod subjekata sa UGT1A1 mutacijom koji su primili JEDINJENJE 1. Budući da su primećeni porasti izolovanog bilirubina u krvi kod subjekata sa UGT1A1 mutacijom koji su primili JEDINJENJE 1, povećanja bilirubina u krvi >5 × gornja granica normale (ULN) može se smatrati za DLT kod ovih subjekata.
[0287] Definicija za DLT ne uključuje očekivane sistemske i infektivne komplikacije lečenja antraciklinima i citarabinom, uključujući, ali neograničavajući se na:
anoreksiju koja zahteva potpunu parenteralnu ishranu;
umor zbog kojeg je neophodan odmor u krevetu;
infektivne komplikacije gastrointestinalnog trakta kao što su kolitis, tifilitis, mukozitis, stomatitis; povišene vrednosti testova funkcije jetre (LFT), metaboličke ili laboratorijske abnormalnosti elektrolita koje se vraćaju na osnovnu liniju u roku od 14 dana.
[0288] Tim za kliničku studiju, uključujući predstavnike sponzora, medicinskog nadzora i Istraživače koji učestvuju, takođe će pregledati svaku pojavu toksičnosti koja nije eksplicitno definisana DLT kriterijumima kako bi utvrdili da li bilo koja opravdava DLT oznaku.
[0289] Težina toksičnosti biće ocenjena prema NCI CTCAE verziji 4.03. Svi AE za koje se ne može jasno utvrditi da nisu povezani sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2 smatraće se relevantnim za određivanje DLT i pregledaće ih Tim za Kliničke Studije.
DLT-procenjivi Pacijenti
[0290] Pacijenti koji se ocenjuju za DLT za indukcionu terapiju definišu se kao oni pacijenti koji primaju sve doze prvog ciklusa indukcione hemioterapije i najmanje 75% doza JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 u prvih 28 dana od prve doze indukcione terapije, ili koji imaju DLT tokom prvih 28 dana. Pored toga, pacijenti moraju uzeti sve 3 doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 od 1. do 3. Dana i najmanje 2 doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 od 4. do 7. Dana od prve indukcije da bi se smatrali DLT-procenjivim. Dnevnik pacijenta biće korišćen tokom ambulantnog lečenja da bi se zabeležili detalji o doziranju JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2.
Procena bezbednosti za Indukcionu terapiju
[0291] Ova studija koristiće "6+6" dizajn za određivanje doza JEDINJENJA 1 i JEDINJENJA 2, koji je sličan standardnom "3+3" dizajnu ali sa više tačnosti za identifikaciju RP2D jer se više pacijenata ocenjuje na svaki nivo doze. Plan je da kohorta za svaku dozu uključuje 6 DLT-procenjivih pacijenata, počevši od Nivoa doze 1. Odluke o eskalaciji ili deeskalaciji doze donosiće se nezavisno za svaku vrstu indukcione kombinovane terapije (tj., citarabin ili sa daunorubicinom ili sa idarubicinom. Za JEDINJENJE 2, postoji samo 1 deeskalacija doze dozvoljena za Nivo doze -1. Za JEDINJENJE 1, postoji 1 eskalacija doze dozvoljena za Nivo doze 2 i 1 deeskalacija doze dozvoljena za Nivo doze -1.
Uputstva za ocenjivanje doze JEDINJENJA 1:
[0292] Ako 0 ili 1 od 6 pacijenata ima DLT sa trenutnim nivoom doze, ta doza biće proglašena bezbednom za taj indukcioni režim. Ako je na Nivou doze 1, eskalacija doze nastaviće se do Nivoa 2 ako se utvrdi da je Nivo 1 takođe bezbedan u konsolidaciji (videti u nastavku). Približno još 6 pacijenata biće potom uključena pri Nivou doze 1 po potrebi za ocenjivanje konsolidacije na ovoj dozi i dalje ocenjivanje bezbednosti.
[0293] Ako 2 od 6 pacijenata ima DLT, kohorta će se proširiti za još 6 pacijenata sa ukupno 12 pacijenata na ovom nivou doze.
[0294] Ako 3 ili manje od 12 pacijenata ima DLT, trenutni nivo doze biće proglašen bezbednim za indukciju. Ako je Nivo doze 1, eskalacija doze nastaviće se do Nivoa 2 ako se odredi da je Nivo 1 takođe bezbedan u konsolidaciji.
[0295] Ako 4 ili više od 12 pacijenata ima DLT na Nivou doze 1: Deeskalacija doze nastaviće se do Nivoa doze -1. Ako 4 ili više od 12 pacijenata ima DLT na Nivou doze 2: Vraća se na Nivo doze 1. Ako 4 ili više od 12 pacijenata ima DLT na Nivou doze -1: Taj indukcioni režim biće zatvoren za dalje uključivanje.
[0296] Ako 3 ili više od 6 pacijenata ima DLT na Nivou doze 1: Deeskalacija doze nastaviće se do Nivoa doze -1. Ako 3 ili više od 6 pacijenata ima DLT na Nivou doze 2: Vraća se na Nivo doze 1. Ako 3 ili više od 6 pacijenata ima DLT na Nivou doze -1: taj indukcioni režim biće zatvoren za dalje uključivanje.
Uputstva za ocenjivanje doze JEDINJENJA 2:
[0297] Nema eskalacije doze za Jedinjenje 2.
[0298] Ako 0 ili 1 od 6 pacijenata doživi DLT na Nivou doze 1, taj nivo doze biće proglašen bezbednim za taj indukcioni režim. Približno 6 dodatnih pacijenata biće upisano na ovom nivou doze po potrebi za ocenjivanjem konsolidacije pri ovoj dozi i dalje ocenjivanje bezbednosti.
[0299] Ako 2 od 6 pacijenata doživi DLT na Nivou doze 1, kohorta će biti proširena za 6 dodatnih pacijenata sa ukupno 12 pacijenata na ovom nivou doze.
[0300] Ako 3 ili manje od 12 pacijenata doživi DLT, Nivo doze 1 biće proglašen bezbednim za indukciju.
[0301] Ako 4 ili više od 12 pacijenata doživi DLT, deeskalacija doze nastaviće se do Nivoa doze -1.
[0302] Ako 3 ili više od 6 pacijenata doživi DLT, deeskalacija doze nastaviće se do Nivoa doze -1.
[0303] Ako je doza deeskalirala do Nivoa doze -1, ocenjivanje te doze izvešće se kao što je prethodno opisano. Ako 3 ili više od 6 pacijenata doživi ili 4 ili više od 12 pacijenata doživi DLT na Nivou doze -1, taj indukcioni režim biće zatvoren za dalje uključivanje.
Ocenjivanje bezbednosti za Konsolidacionu terapiju
[0304] Bezbednost konsolidacione terapije na svakom nivou doze redovno će se pregledati i oceniti kada je 6 pacijenata završilo najmanje 28 dana od konsolidacionog lečenja ili prekinulo zbog toksičnosti. Svi dostupni podaci o bezbednosti oceniće se da bi se odredilo da li je doza bezbedna i podnošljiva.
[0305] Za JEDINJENJE 1, eskalacija doze do 200 mg zahteva da se 100 mg utvrdi bezbednim i za indukciju (ili daunorubicin sa citarabinom ili idarubicin sa citarabinom) i za konsolidaciju (ili citarabin 1-1.5 g/m<2>ili ME). Indukciona kohorta sa daunorubicinom citarabinom JEDINJENJEM 1200 mg otvoriće se ako se daunorubicin citarabin JEDINJENJE 1100 mg smatra bezbednim i indukciona kohorta sa idarubicinom citarabinom JEDINJENJEM 1200 mg otvoriće se ako se idarubicin citarabin JEDINJENJE 1100 mg smatra bezbednim. Konsolidaciona kohorta sa citarabinom 1-1.5 g/m<2>(i citarabinom 2-3 g/m<2>) JEDINJENJEM 1200 mg otvoriće se ako se citarabin 1-1.5 g/m<2>(ili citarabin 2-3 g/m<2>) JEDINJENJE 1100 mg smatra bezbednim i konsolidaciona kohorta sa ME JEDINJENJEM 1200 mg otvoriće se ako se ME JEDINJENJE 1100 mg smatra bezbednim.
Privremeni pregled bezbednosti
[0306] Privremeni pregledi bezbednosti izvešće se nakon završetka svake kohorte za indukcione doze (tj., svi pacijenti kohorte završiće svoje DLT prozore) i kada je prvih 6 pacijenata kod kojih se može proceniti konsolidacija završilo najmanje 28 dana lečenja ili prekinulo zbog toksičnosti.
[0307] Procene bezbednosti uključuju sledeće:
primećena toksičnost uključujući DLT;
pregled AE/SAE;
PK/PD podatke;
pregled kardioloških i laboratorijskih podataka;
aspiraciju/biopsiju koštane srži.
[0308] Procenjivanje bezbednosti izvršiće Tim za kliničku studiju. Smanjenje doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 može se ranije izvesti radi bezbednosti pacijenata ili po nahođenju Istraživača u razgovoru sa Sponzorom.
Lek koji se ispituje
[0309] Jedna doza JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 daće se oralno počevši od 1. dana indukcije pre daunorubicina/idarubicina i citarabina i davaće se svakog dana tokom prekida lečenja ili završetka studije. Doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 moraju se uzeti u roku ±4 sata od predviđene doze približno u isto vreme svakog dana. Svaka dnevna doza JEDINJENJA 1 treba se uzeti 2 sata nakon perioda bez unosa hrane (voda je dozvoljena), i unos hrane treba izbeći oko najmanje 1 sata nakon davanja JEDINJENJA 1. Svim pacijentima se savetuje da izbegavaju grejpfrut i proizvode od grejpfruta.
[0310] Doza JEDINJENJA 2 koja se daje pacijentima sa IDH1 mutacijom biće 500 mg (osim ako ne postoji smanjenje doze na 250 mg zbog DLT. Doza JEDINJENJA 1 koja se daje pacijentima sa IDH2 mutacijom biće zavisna od toga koja je kohorta doze otvorena za uključivanje kada se pacijent kvalifikuje za studiju. Nivoi doze obezbeđeni kod 7. Neće biti dozvoljena eskalacija doze kod pacijenata tokom indukcione ili konsolidacione terapije za JEDINJENJE 1.
[0311] Pacijenti koji nastavljaju sa terapijom za održavanje nakon konsolidacije mogu da primaju JEDINJENJE 1 ili JEDINJENJE 2 svakodnevno do 1 godine od 1. dana prvog indukcionog ciklusa. Pacijenti koji su primili JEDINJENJE 2 nastaviće lečenje svojom trenutnom dozom. Pacijenti koji primaju JEDINJENJE 1100 mg mogu da nastave lečenje svojom trenutnom dozom ili mogu da imaju eskalaciju doze do 200 mg ako se za tu dozu ustanovilo da je bezbedna u indukciji i konsolidaciji. Medicinski nadzor treba da potvrdi eskalaciju doze kod pacijenta do 200 mg tokom održavanja sa JEDINJENJEM 1.
[0312] Alternativni rasporedi doziranja JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2, uključujući davanje iste ukupne dnevne doze korišćenjem različitih rasporeda kod paralelnih kohorti, može se istražiti u skladu sa dogovorom Tima za kliničku studiju.
Tabela 7. Nivoi doze za JEDINJENJE 1
Tabela 8. Nivoi doze za JEDINJENJE 2
Tabela 9. Raspored indukcije sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2
Lečenje 1. Dan 2. Dan 3. Dan Od 4.-7. Od 8.-28. Dana
a. Pacijenti mogu proći drugi indukcioni ciklus kao prema institucionoj praksi (tj., ponavljanje 7+3, ili 7+3 sa oslabljenim dozama ili rasporedom kao što je 5 2 citarabina, daunorubicina/idarubicina) počevši 14. dana nakon aspiracije/biopsije koštane srži (ako je izvedena) i najkasnije 35 dana nakon 1. dana prve indukcije.
b. Pacijenti treba da uzmu JEDINJENJE 1 ili JEDINJENJE 2 svakog dana indukcionog(ih) ciklusa (tj., tokom poslednjeg dana ciklusa ako je indukcioni ciklus duži od 28 dana).
c. Podešavanja doze mogu se izvesti za citarabin, daunorubicin i/ili idarubicin kao što je naznačeno informacijama o propisivanju.
Tabela 10. Raspored kod konsolidacije sa JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2 Lečenje 1. Dan 2. Dan 3. Dan 4. Dan 5. Dan od 6.-28.
Dana<a>
a. Prozor od 28. do 42. dana omogućen je za svaki konsolidacioni ciklus. Pacijenti treba da uzimaju Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 svakog dana konsolidacionog(ih) ciklusa (tj., tokom poslednjeg dana ciklusa ako je konsolidacioni ciklus duži od 28 dana).
b. citarabin će se dati u ili između doza 1 g/m<2>i 1.5 g/m<2>IV q12h, od 1.-3. Dana. Pacijenti sa povoljnom citogenetikom rizika mogu da primaju više doze citarabina u ili između doza 2-3 g/m<2>IV q12h, od 1.-3. Dana ili 1., 3. i 5. Dana. Pacijenti mogu da prime do 4 konsolidaciona ciklusa sa citarabinom.
c. Mitoksantron 10 mg/m<2>i etopozid 100 mg/m<2>mogu da se odaberu kao konsolidacioni režim kao prema institucionoj praksi.
d. Podešavanja doza mogu se izvesti za citarabin, mitoksantron i/ili etopozid kao što je naznačeno informacijama o propisivanju.
Procenjen broj pacijenata
[0313] Ukupno približno 72 DLT procenjivih pacijenata (približno 12 pacijenata potrebno za svaki nivo doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 za svaku vrstu 7+3 indukcione terapije) biće uključeno u ovu studiju. Uzimajući u obzir isključivanje od 20% tokom perioda DLT ocenjivanja, ova studija uključiće do ukupno približno 90 pacijenata. Još pacijenata može da se uključi u nivou doze da bi se zamenili pacijenti koji se ne mogu proceniti za DLT, da bi se popunile konsolidacione kohorte, ili za dalje ispitivanje bezbednosti, PK, PK/PD ili preliminarne kliničke aktivnosti.
Kriterijumi inkluzije
[0314] Pacijenti ispunjavaju uslove za uključivanje u studiju ako ispunjavaju sledeće kriterijume:
starost ≥18 godina;
prethodno nelečena AML (de novo ili sekundarna) definisana prema WHO kriterijumima, isključujući APL [AML sa t(15;17)], sa lokalno dokumentovanom IDH1 i/ili IDH2 genskom mutacijom predviđeni za indukcionu terapiju praćenu konsolidacionom terapijom. Sekundarna AML definiše se kao AML nastala nakon mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili prethodnog hematološkog poremećaja (AHD) ili AML nastala nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju uključujući zračenje i/ili hemioterapiju. Pacijenti su možda prethodno lečeni sa agensima za hipometilaciju (HMA) za MDS;
ECOG PS od 0 do 2;
[0315] Adekvatna funkcija jetre kao što je dokazano na osnovu:
ukupnog bilirubina u serumu ≤1.5 × ULN osim ako se ne smatra da je zbog Gilbertove bolesti, genske mutacije u UGT1A1 (samo za pacijente koji će primati JEDINJENJE 1), ili zahvatanja leukemijom nakon odobrenja od strane Medicinskog Nadzora;
aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) i alkalne fosfataze (ALP) ≤3.0 × ULN, osim ako se ne smatra da je zbog zahvatanja leukemijom nakon odobrenja od strane Medicinskog Nadzora;
adekvatna funkcija jetre kao što je dokazana kreatininom u serumu ≤2.0 × ULN ili klirensom kreatinina >40 mL/min na osnovu Cockroft-Gault stope glomerularne filtracije (GFR);
slaže se sa serijskim uzorkovanjem krvi i koštane srži;
ispunjavanja bilo kog kriterijuma potrebnog za bezbednost i pravilnu upotrebu indukcionih i konsolidacionih agenasa uključenih u ovoj probi;
sposobni da razumeju i voljni da potpišu obrazac informisanog pristanka. Zakonski ovlašćeni zastupnik može dati pristanak u ime subjekta koji inače nije u mogućnosti da pruži informisani pristanak, ako je prihvatljivo i odobreno od strane Institucionalnog odbora za reviziju (IRB)/ Nezavisnog etičkog komiteta (IEC);
žene sa reproduktivnim potencijalom moraju pristati da se podvrgnu testu na trudnoću pod medicinskim nadzorom pre početka ispitivanja leka. Prvi test na trudnoću izvešće se pri pregledu (u roku od 7 dana pre prvog davanja leka koji se ispituje). Test na trudnoću treba se izvesti i na dan prvog davanja leka koji se ispituje i treba da bude negativan pre doziranja kao i pre doziranja 1. dana svih narednih ciklusa;
žene sa reproduktivnim potencijalom moraju imati negativan serumski test na trudnoću u roku od 7 dana pre početka terapije. Subjekti sa reproduktivnim potencijalom definisani su kao polno zrele žene koje nisu podvrgnute histerektomiji, bilateralnoj ooforektomiji ili okluziji jajovoda ili koje nisu bile prirodno u postmenopauzi za najmanje 24 uzastopna meseca. Žene sa reproduktivnim potencijalom kao i plodni muškarci i njihovi partneri koji su žene sa reproduktivnim potencijalom moraju pristati da se uzdrže od polnih odnosa ili da koriste dva veoma efikasna oblika kontracepcije od trenutka davanja informisanog pristanka, tokom studije, i tokom 90 dana (žene i muškarci) nakon zadnje doze JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2. Veoma efikasan oblik kontracepcije definisan je kao hormonska oralna kontraceptivna sredstva, injektibilna sredstva, flasteri, intrauterini uređaji, metod dvostruke barijere (npr., sintetički kondomi, dijafragma ili cervikalna kapica sa spermicidnom penom, kremom ili gelom) ili sterilizacija muškog partnera.
Kriterijumi za isključivanje
[0316] Pacijenti su isključeni iz studije ako ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma:
pre hemioterapije za AML. Hidroksiurea je dozvoljena za kontrolu perifernih leukemijskih blasta kod subjekata sa leukocitozom (broj belih krvnih zrnaca [WBC] >30000/µL);
uzimanje lekova sa uskim terapijskim okvirima, osim ako se mogu preneti na druge lekove pre uključivanja ili osim ako se lekovi mogu pravilno pratiti tokom studije;
uzimanje poznatih jakih induktora ili inhibitora citohroma P450 (CYP) 3A4;
uzimanje P-gliloproteina (P-gp) ili proteina otpornosti na rak dojke (BCRP) supstratni lekovi koji su osetljivi na transporter osim ako se mogu preneti na druge lekove unutar ≥5 poluživota pre davanja JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2, ili osim ako se lekovi mogu pravilno pratiti tokom studije; trudnoća ili dojenje;
nekontrolisana aktivna infekcija ili nekontrolisana invazivna gljivična infekcija (pozitivna kultura krvi ili tkiva). Dozvoljena je infekcija koja se kontroliše odobrenim ili pažljivo praćenim antibiotskim/antifungalnim lečenjem;
Prethodna istorija maligniteta, osim MDS ili AML, osim ako subjekt nije bio bez bolesti za ≥1 godine pre početka lečenja u ispitivanju. Međutim, dozvoljeni su subjekti sa sledećom istorijom stanja/istovremenim stanjima:
karcinom bazalnih ili skvamoznih ćelija kože;
karcinom in situ grlića materice;
karcinom in situ dojke;
slučajni histološki nalaz kancera prostata;
značajno aktivno srčano oboljenje u okviru 6 meseci pre početka lečenja u studiji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju Klase III ili IV prema Njujorškom kardiološkom udruženju (NYHA); infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris i/ili moždani udar; ili LVEF <40% ehokardiogramom (ECHO) ili višestrukim skeniranjem akvizicije (MUGA) dobijenim u okviru 28 dana pre početka lečenja u studiji;
Fridericijina formula koja koristi QTc interval (QTcF) ≥450 ms ili drugi faktori koji mogu da povećaju rizik od QT produženja ili aritmičnih događaja (npr., srčana insuficijencija, hipokalemija, porodična istorija sindroma dugog QT intervala). Blok grane snopa i produžen QTc interval dozvoljeni su uz odobrenje Medicinskog Nadzora;
uzimanje lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval osim ako se ne mogu preneti na druge lekove unutar ≥5 poluživota pre doziranja (Ako ekvivalentan lek nije dostupan QTc će se pažljivo pratiti);
poznata infekcija sa humanim virusom imunodeficijencije (HIV) ili aktivnim hepatitisom B ili C; disfagija, sindrom kratkog creva, gastropareza ili druga stanja koja ograničavaju gutanje ili gastrointestinalnu apsorpciju oralno datih lekova;
klinički simptomi koji ukazuju na aktivnu leukemiju centralnog nervnog sistema (CNS) ili poznatu CNS leukemija. Ocenjivanje cerebrospinalne tečnosti (CSF) tokom pregleda potrebno je samo ako postoji klinička sumnja na zahvaćenost CNS leukemijom tokom pregleda;
neposredno po život opasne, teške komplikacije leukemije kao što su nekontrolisano krvarenje, pneumonija sa hipoksijom ili šokom i/ili diseminovana intravaskularna koagulacija
bilo koje drugo zdravstveno ili psihološko stanje za koje Istraživač smatra da bi moglo da ometa pacijentovu sposobnost da da informisani pristanak ili učestvuje u studiji.
Trajanje lečenja i kraj studije
Trajanje lečenja
[0317] Svakodnevno lečenje JEDINJENJEM 1 ili JEDINJENJEM 2 počeće prvog dana indukcione terapije. Svi pacijenti primiće 1 ciklus indukcione terapije. Drugi ciklus indukcije dozvoljen je za pacijente na osnovu odluke Istraživača. Nakon indukcione terapije, pacijenti koji su primili CR ili CRi (uključujući CRp) primiće konsolidacionu terapiju.
[0318] Pacijenti koji su postigli CR ili CRi (uključujući CRp) koji su primili i indukcionu i konsolidacionu terapiju, mogu da nastave sa primanjem jednog agensa JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 nakon konsolidacione terapije do recidiva, razvoja neprihvatljive toksičnosti ili HSCT, do 1 godine od 1. dana prvog indukcionog ciklusa.
HSCT
[0319] Subjekti koji su postigli adekvatni odgovor i koji ispunjavaju uslove za HSCT mogu da nastave HSCT nakon ukidanja JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2. Pacijenti koji imaju HSCT biće isključeni iz studije i biće praćeno preživljavanje.
Praćenje preživljavanja
[0320] Nakon što su pacijenti prekinuli lečenje u studiji, biće kontaktirani približno na svaka 3 meseca da bi se prikupili podaci o preživljavanju do 1 godine od trenutka uključivanja poslednjeg pacijenta.
Kraj studije
[0321] Kraj studije (poslednja poseta poslednjeg pacijenta) definiše se kao trenutak u kom su svi pacijenti ili završili 1-godišnje praćenje preživljavanja ili umrli, prekinuli ispitivanje, izgubljeni za praćenje, ili su povukli saglasnost pre završetka 1-godišnjeg perioda praćenja.
Statistički postupci
[0322] Statističke analize pre svega biće opisne. Podaci studije biće sumirani za dispoziciju, demografske i osnovne karakteristike, bezbednost, PK, PD i kliničke parametre aktivnosti. Podaci po kategorijama biće sumirani na osnovu distribucija učestalosti (broj i procenti pacijenata) dok će kontinuirani podaci biti sumirani opisnom statistikom (srednja vrednost, standardno odstupanje, srednja linija, minimum i maksimum). Svi podaci biće prikazani u listama pacijenata. Svi rezimei, liste, slike i analize izvešće se za nivo/raspored doza.
[0323] Podaci o studiji biće analizirani i prikazani u primarnom izveštaju kliničke studije (CSR) na osnovu podataka o svim pacijentima do trenutka kada su svi pacijenti završili indukcionu terapiju i konsolidacionu terapiju, ako je primenjivo, ili prekinuli lečenje u studiji. Bilo koji dodatni podaci za pacijente koji su nastavili da primaju lečenje u studiji ili u praćenju preživljavanja nakon datuma preseka podataka za primarni CSR biće prikazani kada svi pacijenti prekinu studiju.
[0324] Bezbednost će se oceniti prema učestalosti AE, težini i vrsti AE, i na osnovu vitalnih znaka pacijenta, ECOG ocenama performansi, kliničkim laboratorijskim rezultatima, ECG, i LVEF podacima, izlaganju lekovima i modifikacijama. Bezbednost će se sumirati korišćenjem opisne statistike za nivo/raspored doza i ukupno.
[0325] Opisna statistika koristiće se za sumiranje PK parametara za svaki nivo doze i, po potrebi, za celu populaciju. Veze između doze i maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive koncentracijavreme (AUC) biće istražene grafički radi proporcionalnosti doze.
[0326] Opisna statistika koristiće se za sumiranje PD parametara 2-HG inhibicije za svaku kohortu doze i, po potrebi, za celu populaciju. PK/PD veza JEDINJENJA 1 ili JEDINJENJA 2 i 2-HG inhibicija biće ocenjene.
[0327] Odgovor na lečenje biće ocenjen od strane prisutnog Istraživača korišćenjem IWG kriterijuma za AML. Objektivan odgovor definiše se kao koji uključuje sve odgovore CR, CRi (uključuje CRp), PR i MLFS. Odgovori u svakoj vremenskoj tački i najbolji odgovor biće navedeni po pacijentu; najbolja ukupna brzina odgovora i ORR biće sumirani i dvostrani 95% intervali poverenja (CI) za brzine odgovora biće izračunati. Vreme do odgovora/remisije biće takođe navedeno i sumirano po potrebi.
[0328] Ishodi vreme-do-događaja, uključujući DOR, EFS i OS biće procenjeni korišćenjem Kaplan-Meier postupaka, ako je pogodno. Procene srednjih vrednosti, 3-meseca, 6-meseci i 1-godina sa povezanim 95% CI biće izvedene, ako je pogodno.
[0329] U određenim načinima ostvarivanja, AML pacijenti lečeni JEDINJENJEM 1 i AML indukcionom i konsolidacionom terapijom, na primer koji su podvrgnuti ovde obezbeđenom kliničkom protokolu, pokazaće odgovor na lečenje. U nekim načinima ostvarivanja, odgovor na lečenje je Potpuni Odgovor (CR), Morfološko Stanje bez Leukemije (MLFS), Morfološka Potpuna Remisija sa Nepotpunim Oporavkom Neutrofila (CRi), Morfološka Potpuna Remisija sa Nepotpunim Oporavkom Trombocita (CRp)

Claims (11)

  1. ili Delimična Remisija (PR), prema modifikovanim IWG kriterijumima AML odgovora (Cheson, et al. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9). U nekim načinima ostvarivanja, odgovor na lečenje je hematološko poboljšanje. U određenim načinima ostvarivanja, AML pacijenti lečeni JEDINJENJEM 1 i AML indukcionom i konsolidacionom terapijom u ovde obezbeđenim postupcima pokazaće poboljšanje u preživljavanju bez događaja (EFS), trajanju odgovora (DOR), vremenu do odgovora (TTR) i/ili sveukupnom preživljavanju (OS). [0330] Budući da je na taj način opisano nekoliko aspekata nekoliko načina ostvarivanja, ceni se da će stručnjaci u ovoj oblasti lako doći do različitih izmena, modifikacija i poboljšanja. Te izmene, modifikacije i poboljšanja treba da budu deo ovog otkrivanja. [0331] Prema tome, prethodni opis i slike su samo primera radi. Patentni zahtevi 1. Inhibitor mutirane izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku lečenja akutne mijelogene leukemije (AML), koji obuhvata davanje subjektu neke terapijski efektivne količine inhibitora izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i a) režim indukcione terapije koji se sastoji od kombinacije citarabina i daunorubicina ili kombinacije citarabina i idarubicina; i b) režim konsolidacione terapije koji se sastoji od citarabina; pri čemu je inhibitor mutirane IDH1 (S)-N-((S)-1-(2-hlorfenil)-2-((3,3-difluorciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (JEDINJENJE 2), koji ima sledeću formulu:
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili polimorf i daje se i indukcionom i konsolidacionom terapijom, i pri čemu je AML naznačena prisustvom mutiranog alela IDH1.
  2. 2. Inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu doza citarabina korišćenog kao indukciona terapija iznosi između oko 100 mg/m<2>/dan i oko 500 mg/m<2>/dan.
  3. 3. Inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku prema zahtevu 2, pri čemu doza citarabina iznosi između oko 150 mg/m<2>/dan i oko 300 mg/m<2>/dan, poželjno pri čemu doza citarabina iznosi oko 200 mg/m<2>/dan.
  4. 4. Inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu doza citarabina korišćenog kao konsolidaciona terapija iznosi između oko 1 g/m<2>/dan i oko 10 g/m<2>/dan, poželjno pri čemu doza citarabina iznosi između oko 1 g/m<2>/dan i oko 5 g/m<2>/dan, poželjnije pri čemu doza citarabina iznosi 1 g/m<2>/dan, ili 1,5 g/m<2>/dan, ili 2 g/m<2>/dan, ili 3 g/m<2>/dan.
  5. 5. Inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu se daunorubicin daje u dozi između oko 10 mg/m<2>/dan i oko 300 mg/m<2>/dan, poželjno pri čemu se daunorubicin daje u dozi između oko 30 mg/m<2>/dan i oko 150 mg/m<2>/dan, poželjnije pri čemu se daunorubicin daje u dozi od oko 60 mg/m<2>/dan.
  6. 6. Inhibitor izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu se idarubicin daje u dozi između oko 1 mg/m<2>/dan i oko 25 mg/m<2>/dan, poželjno pri čemu se idarubicin daje u dozi između oko 3 mg/m<2>/dan i oko 15 mg/m<2>/dan, poželjnije pri čemu se idarubicin daje u dozi oko 12 mg/m<2>/dan.
  7. 7. IDH1 inhibitor za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu se režim indukcione terapije sastoji od kombinacije citarabina i daunorubicina, pri čemu se citarabin daje tokom 7 dana dok se daunorubicin daje tokom 3 dana.
  8. 8. IDH1 inhibitor za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu se režim indukcione terapije sastoji od kombinacije citarabina i idarubicina, pri čemu se citarabin daje tokom 7 dana dok se idarubicin daje tokom 3 dana.
  9. 9. IDH1 inhibitor za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 20 do 2000 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 50 do 500 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 50 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 75 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 100 mg/dan.
  10. 10. IDH1 inhibitor za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu doza JEDINJENJA 2 iznosi oko 500 mg/dan.
  11. 11. IDH1 inhibitor za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu je AML izabran iz grupe koju čine novodijagnostikovana AML, nelečena AML, AML nastala nakon mijelodisplastičnog sindroma, AML nastala nakon prethodnog hematološkog poremećaja i AML nastala nakon izlaganja genotoksičnom oštećenju.
RS20240663A 2015-10-15 2016-10-14 Kombinovana terapija koja obuhvata ivosidenib, citarabin i daunorubicin ili idarubicin za lečenje akutne mijelogene leukemije RS65668B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242267P 2015-10-15 2015-10-15
US201562255253P 2015-11-13 2015-11-13
PCT/US2016/057036 WO2017066566A1 (en) 2015-10-15 2016-10-14 Combination therapy for treating malignancies
EP16856274.2A EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2016-10-14 Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65668B1 true RS65668B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=58518371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240663A RS65668B1 (sr) 2015-10-15 2016-10-14 Kombinovana terapija koja obuhvata ivosidenib, citarabin i daunorubicin ili idarubicin za lečenje akutne mijelogene leukemije

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11419859B2 (sr)
EP (2) EP4403173A3 (sr)
JP (2) JP6871920B2 (sr)
KR (2) KR20250126877A (sr)
CN (2) CN108472291A (sr)
AU (1) AU2016338552B2 (sr)
BR (1) BR112018007671B1 (sr)
CA (2) CA3002067C (sr)
DK (1) DK3362065T3 (sr)
ES (1) ES2981538T3 (sr)
FI (1) FI3362065T3 (sr)
HR (1) HRP20240817T1 (sr)
HU (1) HUE067449T2 (sr)
IL (1) IL258684B2 (sr)
LT (1) LT3362065T (sr)
MA (2) MA42999B1 (sr)
MD (1) MD3362065T2 (sr)
MX (1) MX390531B (sr)
PL (1) PL3362065T3 (sr)
PT (1) PT3362065T (sr)
RS (1) RS65668B1 (sr)
SG (2) SG10202111439SA (sr)
SI (1) SI3362065T1 (sr)
SM (1) SMT202400238T1 (sr)
UA (1) UA123401C2 (sr)
WO (1) WO2017066566A1 (sr)
ZA (1) ZA201803162B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
PH12021551647A1 (en) 2014-03-14 2022-06-06 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
KR20250126877A (ko) 2015-10-15 2025-08-25 르 라보레또레 쎄르비에르 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
ES2897959T3 (es) 2015-10-15 2022-03-03 Servier Lab Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas
WO2017087885A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of identifying compounds that interfere with erg-driven misguidance of baf complexes in tmprss2-erg driven prostate cancers
TW202440123A (zh) 2017-06-12 2024-10-16 法商施維雅藥廠 以組合療法治療腦瘤之方法
CN111163776A (zh) * 2017-06-12 2020-05-15 安吉奥斯医药品有限公司 使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法
CN112153984A (zh) 2018-01-30 2020-12-29 福宏治疗公司 化合物及其用途
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020092915A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020160100A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
JP7561195B2 (ja) 2020-01-29 2024-10-03 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用
US12383555B2 (en) 2020-05-20 2025-08-12 Foghorn Therapeutics Inc. Methods of treating cancers
WO2024216136A1 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. Combination therapy for the treatment of hematological cancers

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252823B (sr) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (sr) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
EP0629622B1 (en) 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1997044322A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
IL136737A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6274620B1 (en) 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
ATE309207T1 (de) 1999-08-27 2005-11-15 Sugen Inc Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU8066701A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
KR20090019894A (ko) 2001-06-11 2009-02-25 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
SI2256108T1 (sl) 2002-07-18 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituirani triazinski kinazni inhibitorji
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
ES2373947T3 (es) 2002-12-16 2012-02-10 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra interleucina 8 (il-8).
AU2004204778B2 (en) 2003-01-10 2008-05-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
EP1663211B1 (en) 2003-08-06 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
CA2594708A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7811800B2 (en) 2005-04-11 2010-10-12 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variant form of urate oxidase and use thereof
ES2624863T3 (es) 2005-06-08 2017-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
WO2008036835A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
EP2086329B1 (en) 2006-10-26 2014-07-23 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008070661A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
NZ578180A (en) 2006-12-08 2012-02-24 Millennium Pharm Inc Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
CA2672893C (en) 2006-12-15 2016-02-23 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US8258295B2 (en) 2007-04-30 2012-09-04 Prometic Biosciences Inc. Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
US8415340B2 (en) 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA201070451A1 (ru) 2007-10-10 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Амидные соединения
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
ES2774226T3 (es) 2008-05-15 2020-07-17 Celgene Corp Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
ES2755139T3 (es) 2008-09-03 2020-04-21 Univ Johns Hopkins Alteraciones genéticas en la citrato deshidrogenasa y otros genes en gliomas malignos
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2370417A2 (en) 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
PT2394999E (pt) 2009-02-06 2014-05-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado de aminopirazina e medicamento correspondente
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2440050A4 (en) 2009-06-08 2013-04-03 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
AU2010258825B2 (en) 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120026611A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
CR20170071A (es) 2009-06-29 2017-03-28 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos y composiciones
US20120101587A1 (en) 2009-07-10 2012-04-26 Milux Holding Sa Knee joint device and method
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
IN2012DN03312A (sr) 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
WO2012009678A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
TWI557123B (zh) 2010-10-21 2016-11-11 梅迪維新技術公司 結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽
WO2012078288A2 (en) * 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
SG10201601507YA (en) 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
ME03074B (me) * 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
WO2012170284A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
AU2012280725B2 (en) 2011-07-07 2017-02-02 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
ES2627120T3 (es) 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
US9167820B2 (en) 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
KR101893112B1 (ko) 2012-01-06 2018-08-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 이용 방법
CA2860858A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
AU2013232379A1 (en) 2012-03-12 2014-09-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
PH12021551647A1 (en) 2014-03-14 2022-06-06 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US20170007661A1 (en) 2014-03-14 2017-01-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
ES2897959T3 (es) 2015-10-15 2022-03-03 Servier Lab Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas
KR20250126877A (ko) 2015-10-15 2025-08-25 르 라보레또레 쎄르비에르 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
CA3002029A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
CA3007363A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of malignancies
US10137130B2 (en) 2016-02-26 2018-11-27 Celgene Corporation Methods of treatment of malignancies
CA3036384A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021119152A (ja) 2021-08-12
MA42999A (fr) 2018-08-22
JP2018534286A (ja) 2018-11-22
KR20180061372A (ko) 2018-06-07
IL258684A (en) 2018-06-28
PL3362065T3 (pl) 2024-09-16
MD3362065T2 (ro) 2024-08-31
CA3002067C (en) 2023-11-28
MX2018004587A (es) 2018-08-14
LT3362065T (lt) 2024-07-25
CA3216701A1 (en) 2017-04-20
MX390531B (es) 2025-03-20
SMT202400238T1 (it) 2024-07-09
HUE067449T2 (hu) 2024-10-28
US11419859B2 (en) 2022-08-23
BR112018007671B1 (pt) 2023-10-17
ZA201803162B (en) 2023-12-20
EP3362065A4 (en) 2019-06-19
EP4403173A3 (en) 2024-10-09
AU2016338552B2 (en) 2022-04-28
UA123401C2 (uk) 2021-03-31
CA3002067A1 (en) 2017-04-20
SI3362065T1 (sl) 2024-08-30
EP3362065A1 (en) 2018-08-22
IL258684B2 (en) 2023-04-01
JP6871920B2 (ja) 2021-05-19
HRP20240817T1 (hr) 2024-09-27
AU2016338552A1 (en) 2018-05-31
WO2017066566A1 (en) 2017-04-20
EP3362065B1 (en) 2024-04-03
PT3362065T (pt) 2024-06-21
SG10202111439SA (en) 2021-11-29
ES2981538T3 (es) 2024-10-09
BR112018007671A2 (pt) 2018-11-06
CN108472291A (zh) 2018-08-31
IL258684B (en) 2022-12-01
EP4403173A2 (en) 2024-07-24
MA42999B1 (fr) 2024-06-28
DK3362065T3 (da) 2024-06-17
US20180303808A1 (en) 2018-10-25
FI3362065T3 (fi) 2024-06-19
SG11201803088PA (en) 2018-05-30
KR20250126877A (ko) 2025-08-25
CN121513029A (zh) 2026-02-13
MA71411A (fr) 2025-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11419859B2 (en) Combination therapy for treating malignancies
US20220000878A1 (en) Methods of treatment of malignancies
EP3419594B1 (en) Ivosidenib for use in the treatment of relapsed/refractory aml
SG10202111435UA (en) Combination therapy for treating malignancies
HK40114599A (en) Combination therapy for treating malignancies
HK1258899A1 (en) Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
HK1258899B (en) Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
EA039805B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
HK40002835B (en) Ivosidenib for use in the treatment of relapsed/refractory aml
HK40002835A (en) Ivosidenib for use in the treatment of relapsed/refractory aml