KR20090019894A - 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 - Google Patents

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울프 브렘베리
파트리치아 칼디롤라
옌센 아니카 옌말름
가뤼 요한손
앤드류 모트
라르스 테덴보리
마르쿠스 토르
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Abstract

본 발명은 P 가 술폰아미드 또는 아미드-치환 술폰산인 화학식 I 의 치환 술폰아미드 화합물에 관한 것이고, 이 화합물은 비만, Ⅱ 형 당뇨병 및/또는 중추신경계 장애와 관련된 의학적 상태의 예방 및 치료에 잠재적으로 유용하다.
비만, II 형 당뇨병, 술폰아미드 화합물

Description

치환 술폰아미드 화합물, ＣＮＳ 장애, 비만 및 Ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 {SUBSTITUTED SULFONAMIDE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR USE AS MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS, OBESITY AND TYPE Ⅱ DIABETES}
본 발명은 치환 술폰아미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 비만, Ⅱ 형 당뇨병, 및 CNS 장애와 관련된 의학적 상태의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 허용되는 기준을 초과하는 과잉 체중을 일으키는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서구세계에서 가장 중요한 영양 장애이고, 모든 산업화 국가에서 주요 건강 문제를 나타낸다. 이 장애는 심혈관 질환, 소화 질환, 호흡기 질환, 암 및 Ⅱ 형 당뇨병과 같은 질환의 발생이 증가함에 기인하여 사망률을 증가시킨다. 수십년 동안 체중을 감소시키는 화합물을 추구해왔다. 세로토닌 수용체 특수형의 직접 활성화에 의한 또는 세로토닌 재흡수 억제에 의한 세로토닌계의 활성화가 연구 방향 중 하나였다. 그러나, 요구되는 정확한 수용체 특수형 프로파일은 공지되어 있지 않다.
말초 및 중추 신경계의 주 전달자인 세로토닌 (5-히드록시트립트아민, 즉 5-HT) 은 불안증, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울증을 포함하는, 광범위한 생리학적 및 병리학적 작용을 조정한다. 다수의 세로토닌 수용체 특수형이 확인되고 복제되었다. 이들 중 하나인 5-HT6 수용체를 1993 년에 수 개의 군으로 복제하였다 (Ruat, M 등 (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M 등 (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). 이 수용체는 아데닐릴 시클라제에 실제적으로 커플링되고, 클로자핀과 같은 항울제에 대한 친화성을 나타낸다. 최근, 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드의, 래트에서의 음식 섭취 감소 효과가 보고되었다 (Bentley, J.C. 등 (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. 등 (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255).
예를 들어, WO 00/34242 에서, 그리고 [Isaac, M. 등 (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)] 에 의해 5-HT6 수용체에 대한 친화성 및 선택성이 강화된 화합물이 확인되었다.
정보 명세
J. Med. Chem. 1970, 13(4), 592-598 에는 N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-1-나프틸)아미드; N-{5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-피페리디노프로필)아미 노]-1-나프틸}아미드 및 관련된 아미드 및 요소 유도체가 살주혈흡충제 (schistosomicide) 로서 기술되어 있다.
WO 99/42465 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, 불안증, 우울증, 에필렉시 (epilexy), 강박 장애, 인지 장애, ADHD, 거식증 및 걸식증 정신분열증, 약물 남용과 같은 CNS 장애의 치료에 사용될 수 있는 술폰아미드 유도체가 기재되어 있다.
WO 01/32646 A1 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되고, 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 기재되어 있다.
WO 99/37623 A2 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되고, 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 기재되어 있다.
WO 99/42465 A3 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되고, 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 기재되어 있다.
EP 0 815 861 A1 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되는 화합물이 기재되어 있다.
WO 99/02502 A2 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되고, 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 기재되어 있다.
WO 98/27081 A1 에는 5-HT6 수용체에 결합하고, CNS 장애의 치료에 사용되고, 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 기재되어 있다.
놀랍게도, 화학식 1 의 화합물이 낮은 나노몰 (nanomolar) 범위에서 길항제로서 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT6 수용체 길항제 활성을 가지고, 비만 및 Ⅱ 형 당뇨병의 치료 또는 예방에서, 뿐만 아니라 불안증, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 수면 장애, 편두통, 거식증, 걸식증, 폭식 장애, 강박 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도병 및/또는 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactive Disorders: ADHD), 약물 남용과 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 사용가능하다고 여겨진다.
정의
달리 진술 또는 지시하지 않는다면, "C1 -6 알킬" 이라는 용어는 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬기를 표시한다. 상기 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 선형- 및 분지형-사슬 펜틸 및 헥실이 포함된다.
*달리 진술 또는 지시하지 않는다면, "C1 -6 알콕시" 라는 용어는 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알콕시기를 표시한다. 상기 저급 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 및 선형- 및 분지형-사슬 펜톡시 및 헥속시가 포함된다.
달리 진술 또는 지시하지 않는다면, "할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미할 것이다.
"C3 -7 시클로알킬" 이라는 용어는 고리 크기가 C3 내지 C7 인 시클릭 알킬기를 표시한다. 상기 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
*"헤테로시클릭" 이라는 용어는 고리의 일부로서, 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, S, N, 또는 O) 를 가지는, 4 내지 8 고리 원을 포함하는 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 이것은 포화, 불포화, 방향족, 및 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. 적합한 헤테로시클릭기로는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 피라닐, 디옥사닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피페라지닐기가 포함된다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는 O, N, 또는 S 와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 및 인돌릴기가 포함된다.
화학식 1 의 화합물
제 1 측면에서, 본 발명은 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009000347265-PAT00001
[식 중, W 는 N 또는 -(CH)- 이고, 단, 3 개 이하의 W 기가 N 이고;
P 는
Figure 112009000347265-PAT00002
단, P 및 R3 은 서로 메타 또는 파라 위치만 될 수 있고;
R1 은
(a) C1 -6 알킬,
(b) C1 -6 알콕시알킬,
(c) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
(d) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드; 또는
(e) Ar 기이고;
Ar 은
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸,
(d) 벤질,
(e) 신나모일,
(f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원, 임의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리, 또는
(g) (f) 에 따른 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 비시클릭 (bicyclic) 고리 시스템이고,
여기서, Ar 기는 하나 이상의 위치에서
(a) H, X 또는 Y, 또는
(b) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원, 임의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리로 치환되고;
R2 는
(a) H,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C1 -6 알콕시알킬,
(d) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬, 또는
(e) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드이고;
R3 은 하기 기이고:
Figure 112009000347265-PAT00003
X 및 Y 는 독립적으로
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1 -6 알킬,
(d) CF3,
(e) 히드록시,
(f) C1 -6 알콕시,
(g) C1 -4 알케닐,
(h) 페닐,
(i) 페녹시,
*(j) 벤질옥시,
(k) 벤조일,
(l) -OCF3,
(m) -CN,
(n) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
(o) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드,
(p) -NH2,
(q) -NHR4,
(r) -NR4R5,
(s) -NO2,
(t) -CONR4R5,
(u) -NHSO2R4,
(v) -NR6COR5,
(x) -SO2NR4R5,
(z) -C(=O)R4,
(aa) -CO2R4, 또는
(ab) -S(O)nR4; 여기서 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
(ac) -S-(C1 -6)알킬,
(ad) - SCF3 이고;
R4 및 R5 는 독립적으로
(a) H,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C3 -7 시클로알킬, 또는
(d) R1 에 대하여 상기 정의한 바와 같은 Ar 이고,
대안적으로는, R4 및 R5 는 연결되어 (CH2)2O, (CH2)4O 또는 (CH2)3-5 기를 형성하고;
R6 은
(a) H, 또는
(b) C1 -6 알킬이다].
한가지 측면에서, 본 발명은 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
[화학식 1]
Figure 112009000347265-PAT00004
[식 중, 고리 B 는
Figure 112009000347265-PAT00005
이고; 여기서 D 는 5-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 포함하고, 단, D 가 산소 원자를 포함하는 경우, D 는 헤테로아릴이고;
W 는 N 또는 -(CH)- 이고, 단, 고리 A 및 B 둘 모두에서, 3 개 이하의 W 기가 N 이고;
P 는
Figure 112009000347265-PAT00006
P 및 R3 은 동일한 고리에 결합하고, 서로에 대하여 메타- 또는 파라-위치에 배치되고;
R1 은
(a) C1 -6 알킬,
(b) C1 -6 알콕시알킬,
(c) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
(d) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드; 또는
(e) Ar 기이고;
Ar 은
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸,
(d) 벤질,
(e) 신나모일,
(f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원, 임의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리, 또는
(g) (f) 에 따른 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 비시클릭 고리 시스템이고,
여기서, Ar 기는 하나 이상의 위치에서
(a) H, X 또는 Y, 또는
(b) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원, 임의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리 로 치환되고;
R2 는
(a) H,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C1 -6 알콕시,
(d) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬, 또는
(e) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드이고;
또는 R1 및 R2 는 연결되어 (CH2)4O 기를 형성하고;
R3 중 하나는 하기 기이고:
Figure 112009000347265-PAT00007
X 및 Y 는 독립적으로
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1 -6 알킬,
(d) -CF3,
(e) 히드록시,
(f) C1 -6 알콕시,
(g) C1 -4 알케닐,
(h) 페닐,
(i) 페녹시,
(j) 벤질옥시,
(k) 벤조일,
(l) -OCF3,
(m) -CN,
(n) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
(o) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드,
(p) -NH2,
(q) -NHR4,
(r) -NR4R5,
(s) -NO2,
(t) -CONR4R5,
(u) -NHSO2R4,
(v) -NR4COR5,
(x) -SO2NR4R5,
(z) -C(=O)R4,
(aa) -CO2R4, 또는
(ab) -S(O)nR4; 여기서 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
(ac) -S-(C1 -6)알킬,
(ad) - SCF3 이고;
R4 및 R5 는 독립적으로
(a) H,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C3 -7 시클로알킬, 또는
(d) R1 에 대하여 상기 정의한 바와 같은 Ar 이고,
대안적으로는, R4 및 R5 는 연결되어 (CH2)2O, (CH2)4O 또는 (CH2)3-5 기를 형성하고;
R6 은
(a) H, 또는
(b) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬이다].
바람직한 형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ 의 나프탈렌 화합물, 화학식 Ⅲ 의 이소퀴놀린 화합물, 화학식 Ⅳ 의 퀴놀린 화합물, 화학식 Ⅴ 의 1,7-나프티리딘 화합물, 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 또는 화학식 Ⅵ 의 인돌 화합물을 제공한다:
Figure 112009000347265-PAT00008
Figure 112009000347265-PAT00009
Figure 112009000347265-PAT00010
Figure 112009000347265-PAT00011
Figure 112009000347265-PAT00012
[식 중, R3, P, X 및 Y 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고; 화학식 Ⅵ 에서의 D 는 5-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 포함하고, 단, D 가 산소 원자를 포함하는 경우, D 는 헤테로아릴이다. Y 기는 D 에서의 임의의 비치환 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리가 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 경우, R6 기는 2차 질소에 부착될 수 있다].
화학식 1, 2, 3, 및 4, 5, 6 의 바람직한 화합물은 하기와 같은 것들이다:
R1 은
(a) C1 -6 알킬, 또는
(e) Ar 기이고;
Ar 은
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸, 또는
(f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원, 부분 또는 완전 포화 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
여기서 Ar 기는 하나 이상의 위치에서 X 또는 Y 로 치환되고; 여기서 X 또는 Y 는
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1 -6 알킬,
(d) -CF3,
(f) C1 -6 알콕시,
(g) C1 -4 알케닐,
(l) -OCF3, 또는
(m) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
(n) 페닐옥시,
(o) 벤질옥시,
(ab) -S(O)nR4; 여기서 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
(ac) -S-(C1 -6)알킬,
(ad) - SCF3,
(v) -NR4COR5,
(x) -SO2NR4R5,
(z) -C(=O)R4 이고,
R2 는
(a) H, 또는
(b) C1 -3 알킬, 특히 메틸이고;
또는 R1 및 R2 는 연결되어 (CH2)4O 기를 형성하고;
R3 은 하기이고:
Figure 112009000347265-PAT00013
여기서, R6 은
(a) H, 또는
(b) C1 -6 알킬, 특히 메틸이고;
X 및 Y 는 H 이고; 및/또는
D 는 푸라닐이다].
화학식 Ⅱ 의 바람직한 화합물은 파라-치환 나프탈렌 화합물이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00014
이고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고; X 및 Y 는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시이다 (표 1 참조). 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로클로로페닐, 디클로로티에닐, 클로로티에닐, 트리플루오로메틸페닐, 또는 메톡시메틸페닐이고; R2 가 H 또는 메틸이고; R3 이 피페라지닐 또는 호모피페라지닐, 3,5-디메틸피페라진, 4-피페리딘, 4-(4,3)-디히드로피리딘, 4-(1,2,3,6)-테트라히드로피리딘이고; R6 이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필인 것들이다. 화학식 Ⅱ 의 더욱 바람직한 화합물은 P 기 및 R3 기가 파라-위치인 화합물이다.
화학식 Ⅱ 의 더욱 바람직한 화합물은 P 기 및 R3 기가 파라-위치인 화합물 이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00015
이고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고 (표 Ⅲ 참조); X 또는 Y 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 티오메틸, 1-나프틸, 페닐옥시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로티에닐 (표 Ⅱ 참조) 이다. 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐, 1-나프틸, 페닐옥시페닐, 디메톡시페닐, 디메틸페닐, 메틸클로로페닐, 이소프로필페닐, 플루오로페닐, 1(2H)-3,4-디히드로퀴놀린이고, R2 가 H 또는 메틸이고, R3 이 피페라지닐이고, R6 이 H 인 것들이다.
화학식 Ⅲ 의 바람직한 화합물은 이소퀴놀린 화합물이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00016
이고, 고리의 위치 3 을 점유하고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고; X 또는 Y 는 H, 메틸, 브로모, 메톡시, 아세틸아미노이다 (표 Ⅳ 참조). 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐, 브로모페닐, 메틸클로로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 트리메틸페닐, 디메톡시페닐, 브로모메톡시페닐이고; R2 는 H 또는 메틸이고; R3 은 메틸피페라지닐인 것들이다.
화학식 Ⅳ 의 바람직한 화합물은 퀴놀린 화합물이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00017
이 고, 고리의 위치 5 를 점유하고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고; X, Y 는 H 이다 (표 Ⅴ 참조). 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐이고; R2 가 H 또는 메틸이고; R3 이 피페리디닐인 것들이다.
화학식 Ⅴ 의 바람직한 화합물은 1,7-나프티리딘 화합물이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00018
이고, 고리의 위치 8 을 점유하고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고; X 및 Y 는 할로겐, 메톡시이다 (표 Ⅴ 참조). 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐, 디메톡시페닐, 1-나프틸이고; R2 가 H 또는 메틸이고; R3 이 피페리디닐인 것들이다.
화학식 Ⅵ 의 바람직한 화합물은 벤조푸란 화합물이고, 여기서 P 는
Figure 112009000347265-PAT00019
이고, 고리의 위치 5 를 점유하고, 여기서 R1 및 R2 는 화학식 1 에서 정의한 바와 같고, 화학식 Ⅵ 에서의 D 는 5-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 포함하고, 단, D 가 산소 원자를 포함하는 경우, D 는 헤테로아릴이다. Y 기는 D 에서의 임의의 비치환 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리가 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 경우, R6 기는 2차 질소에 부착될 수 있고; X 및 Y 는 할로겐, 메톡시이다 (표 Ⅴ 참조). 특히 바람직한 이같은 화합물은 R1 이 페닐, 디클로로페닐, 브로모페닐, 디클로로메틸페닐, 1-나프틸, 페닐, 메틸페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐이고; R2 는 H 또는 메틸이고; R3 은 피페리디닐 또는 N-메틸피페리디닐인 것들이다.
Figure 112009000347265-PAT00020
Figure 112009000347265-PAT00021
Figure 112009000347265-PAT00022
Figure 112009000347265-PAT00023
Figure 112009000347265-PAT00024
Figure 112009000347265-PAT00025
Figure 112009000347265-PAT00026
Figure 112009000347265-PAT00027
Figure 112009000347265-PAT00028
Figure 112009000347265-PAT00029
Figure 112009000347265-PAT00030
Figure 112009000347265-PAT00031
Figure 112009000347265-PAT00032
Figure 112009000347265-PAT00033
Figure 112009000347265-PAT00034
Figure 112009000347265-PAT00035
Figure 112009000347265-PAT00036
Figure 112009000347265-PAT00037
Figure 112009000347265-PAT00038
Figure 112009000347265-PAT00039
Figure 112009000347265-PAT00040
Figure 112009000347265-PAT00041
제조 방법
본 발명에 따른 화합물 (표 1, 2, 4, 5, 6) 은 할로-니트로 치환 비시클릭 방향족 고리로부터 출발하여, 중심 비시클릭 고리의 원하는 위치에서의 할로겐을 선택 디아민 (R3) 으로 염기 (탄산칼륨) 촉매화 방향족 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다. 라니-Ni 촉매화 반응에 의해 중심 비시클릭 고리 상에 적당히 위치한 니트로기를 환원시키면 아닐린이 되고, 이는 선택 알킬- 또는 아릴-술포닐클로라이드 (R1-SO2-Cl) 로의 술포닐화에 의해 추가로 치환된다. 반응식 1 및 반응식 3
본 발명에 따른 화합물 (표 Ⅲ) 은 산 촉매화 술포닐화에 의해 술포닐클로라이드 작용기를 도입시킨, 플루오로 치환 비시클릭 방향족 고리로부터 출발하여 제조할 수 있다. 술포닐기를 선택 아닐린 (R1-NH2) 과 추가로 반응시킨다. 디아민기 (R3) 를 염기 촉매화 방향족 친핵성 치환에 의해 도입시킨다. 반응식 2
본 발명에 따른 화합물 (표 Ⅶ) 은 요오도 치환 비시클릭 방향족 고리로부터 출발하여 제조할 수 있다. 디아민기 (R3) 를 팔라듐 촉매화 친핵성 치환에 의해 도입시킨다. 라니-Ni 촉매화 반응에 의해 중심 비시클릭 고리 상에 적당히 위치한 니트로기를 환원시키면 아닐린이 되고, 이는 선택 알킬- 또는 아릴-술포닐클로라이드 (R1-SO2-Cl) 로의 술포닐화에 의해 추가로 치환된다. 반응식 4
상기 기술한 합성 경로에 사용하는 화학물질로는, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약이 포함될 수 있다. 상기 기술한 방법에는 또한 부가적으로, 본원에 구체적으로 기술된 단계 전후에, 적합한 보호기를 첨가 또는 제거하여 궁극적으로 화학식 1 의 화합물을 합성하는 단계가 포함될 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계를 교대로 또는 순서대로 수행하여 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 적절한 화합물 합성에 유용한 합성화학 치환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호) 은 업계에 공지되어 있고, 예를 들어, [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991)]; [L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후판에 기술되어 있는 것들이 포함된다.
공정 조건에 따라, 화학식 1 의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태로 수득된다. 이러한 최종 생성물의 유리 염기 및 염 둘 다 본 발명의 범주 내이다.
신규 화합물의 산 부가 염을, 원래 공지되어 있는 방식으로, 알칼리와 같은 염기성 제제를 사용하여 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 수득한 유리 염기는 또한 유기 또는 무기 산과 염을 형성할 수 있다.
산 부가 염의 제조시, 바람직하게는, 적합하게는 치료적으로 허용가능한 염을 형성하는 산이 사용된다. 이같은 산의 예는 히드로할로겐산, 황산, 인산, 질산, 지방족, 지환식, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실 또는 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤소산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤센술폰산, 톨루엔술폰산, 만델산 또는 나프탈렌술폰산이다.
명세서 및 첨부된 청구항을 통틀어, 제시한 화학식 또는 명칭에는 모든 입체 및 광학 이성질체, 및 이같은 이성질체가 존재하는 경우 이들의 라세미체가 포함될 것이다. 모든 가능한 부분입체이성질성 형태 (순수 거울상이성질체, 토토머, 라세믹 혼합물 및 두가지 거울상이성질체의 부등 혼합물) 는 본 발명의 범주 내이다. 이같은 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스-, E- 또는 Z- 이중 결합 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이성질성 형태가 예상된다.
약학적 제형물은 보통 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 통상적인 약학적 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 제형물을 추가로 과립화, 압축, 미세캡슐화, 스프레이 코팅 등과 같은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 비만, Ⅱ 형 당뇨병, 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 기술한 화학식 1 의 하나 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유류, 인간, 말, 개, 또는 고양이) 에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 체중 감소 (예를 들어, 체중 장애 치료) 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 화학식 1 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용한 바와 같이, "체중 장애" 라는 용어는 에너지 흡수와 에너지 소비 사이의 불균형에 의해 야기되어, 비정상 (예를 들어, 과다) 체중을 일으키는 장애를 나타낸다. 이같은 체중 장애로는 비만이 포함된다.
5-HT6 수용체 활성 조정 (예를 들어, 억제) 방법이 또한 본 발명의 범주 내이다. 상기 방법은 화학식 1 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 서술된 방법은 또한 비만, Ⅱ 형 당뇨병, 또는 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하거나 체중 감소를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
"유효량" 은 치료 대상체에게 치료 효과를 주는 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과는 객관적 (즉, 몇몇 시험 또는 표지에 의해 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 효과를 느낌) 일 수 있다. 임상적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물을 경구, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식용 약학적 제형물로 제형화한다. 보통, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1-95 중량%, 바람직하게는 비경구 용도용 제제에서 0.2-20 중량%, 및 바람직하게는 경구 투여용 제제에서 1 내지 50 중량% 이다.
활성 성분의 전형적인 1일 복용량은 광범위하게 변하지만, 예를 들어, 각각의 환자의 개별적 필요조건 및 투여 경로와 같은 다양한 요인에 의존할 것이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투약량은 1일 당 활성 성분 5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1일 당 50 내지 150 ㎎ 의 범위일 것이다.
하기의 구체적인 실시예들은 단지 예시이며, 어떠한 방식으로라도 나머지 기재를 한정하지 않는 것으로 해석된다. 추가의 설명 없이도, 당업자는 본원의 설명을 기초로 하여 본 발명을 이것의 최대 범위까지 이용할 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 반영되어 있다.
표 1 에서의 예 및 중간체의 합성
Figure 112009000347265-PAT00042
반응식 1 에서, 하기의 기호를 사용하였다: (i) K2CO3, DMF, 선택 디아민; (ⅱ) H2, 라니-Ni 또는 Pd/C, THF:에탄올; (ⅲ) (BOC)2O, NaOH; (ⅳ) R1-SO2-Cl, Py, CH2Cl2; (ⅴ) 디에틸 에테르 중 HCl; (ⅵ) 알킬할라이드. TfO=트리플루오로메탄술포네이트.
방법 A
니트로나프탈렌 유도체의 나프틸아민 유도체로의 환원
EtOH:THF (4:1) 중 니트로나프탈렌 유도체 (1 당량) 의 용액에 라니-Ni (EtOH 중 ~ 1.0 ㎖ 현탁액) 에 이어 히드라진 1수화물 (6 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물로 예비처리한 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 톨루엔을 첨가하였다. 플래쉬 (flash) 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4% 및 2 부의 경질 석유) 에 의해 정제하여 나프틸아민 유도체의 유리 염기를 수득하였다.
방법 B
4-니트로- 클로로나프탈렌과 디아민의 반응
디아민 (1.2 당량) 을 DMF 중 클로로나프탈렌 유도체 (1 당량) 및 K2CO3 (3.5) 의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 65℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/10% MeOH/0.4% 수성 NH3) 에 의해 정제하여 해당 생성물을 유리 염기로서 제공하였다.
(a) 반응식 1 에 따른, 표 1, 2, 4 및 5 에서의 화합물 제조용 중간체
중간체 1
1- 메틸 -4-(4-니트로-1- 나프틸 )-1,4- 디아제판 - DMF (10 ㎖) 중 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (1.0 g, 4.82 m㏖) 및 K2CO3 (2.0 g, 14.46 m㏖) 의 현탁액에 1-메틸-1,4-디아제판 (0.66 g, 5.78 m㏖) 을 첨가하였다. 현탁액을 65℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/10% MeOH/0.4% 수성 NH3) 에 의해 정제하여 0.79 g (57%) 의 유리 염기를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00043
중간체 2
4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-1- 나프틸아민 - 40 ㎖ 의 EtOH:THF (4:1) 중 1-메틸-4-(4-니트로-1-나프틸)-1,4-디아제판 (0.793 g, 2.78 m㏖) 의 용액에 라니-Ni (EtOH 중 ~ 1.0 ㎖ 현탁액) 에 이어 히드라진 1수화물 (0.696 g, 13.9 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물로 예비처리한 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 톨루엔을 첨가하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4% 및 2 부의 경질 석유) 에 의해 정제하여 0.441 g (62%) 의 유리 염기를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00044
중간체 3
1-에틸-4-(4-니트로-1- 나프틸 )피페라진- DMF (3 ㎖) 중 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (0.794 g, 3.82 m㏖), 및 K2CO3 (0.791 g, 5.73 m㏖) 의 혼합물에 N-에틸 피페라진 (0.486 ㎖, 3.82 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 100W 의 마이크로파 오븐에서 1 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 절차를 5 회 반복하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여 0.950 g (87%) 의 적갈색 고체를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00045
중간체 4
( 시스 )-3,5-디메틸-1-(4-니트로-1- 나프틸 )피페라진- 상기 기술한 방법에 의해 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (0.481 g, 2.32 m㏖) 및 시스-2,6-디메틸피페라진 (0.481 g, 2.32 m㏖) 으로부터 본 화합물을 제조하여 0.554 g (84%) 의 순수 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112009000347265-PAT00046
중간체 5
3- 메틸 -1-(4-니트로-1- 나프틸 )피페라진- 상기 기술한 방법에 의해 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (0.395 g, 1.90 m㏖) 및 2-메틸피페라진 (0.395 g, 1.90 m㏖) 으로부터 본 화합물을 제조하여: 0.470 g (84%) 의 순수 생성물을 고체로서 수득하였다:
Figure 112009000347265-PAT00047
중간체 6
2-(4-니트로-1- 나프틸 ) 옥타히드로피롤로 [1,2-a]피라진- 상기 기술한 방법에 의해 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (0.306 g, 1.47 m㏖) 및 옥타히드로피롤로[1,2-a] 피라진 (0.185 g, 1.47 m㏖) 으로부터 본 화합물을 제조하여 0.332 g (76%) 의 순수 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112009000347265-PAT00048
중간체 7
1-(4-니트로-1- 나프틸 )-1,4- 디아제판 - CH3CN (5.0 ㎖) 중 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (0.971 g, 4.68 m㏖) 및 K2CO3 (0.973 g, 7.10 m㏖) 의 용액에 호모피페라진 (0.711 g, 7.10 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃ 로 10 분 동안 패쇄 밀봉 용기에서 가열하였다. 현탁액을 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH 9:1) 에 의해 정제하여 0.952 g 의 순수 생성물을 제공하였다;
Figure 112009000347265-PAT00049
중간체 8
tert -부틸 4-(4-니트로-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트 - 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (2.7 g, 13 m㏖), tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트 (2.4 g, 13 m㏖) 및 탄산칼륨 (2 g) 을 90℃ 에서 하룻밤 동안 DMSO (100 ㎖) 내에서 함께 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 ㎖) 에 부었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 메탄올/물로부터 재결정화시켜 2.8 g (60%) 의 표제 화합물을 수득하였다; mp 158.2℃;
Figure 112009000347265-PAT00050
중간체 9
1- tert -부틸 4-(4-{비스[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노}-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트 - 에탄올 (200 ㎖) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (1 g, 2.8 m㏖) 를 대기압에서 Pd/C (10%, 0.2 g) 상에서 3 시간 동안 수소화시킨 후, 수소 공급을 중단하였다. 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (100 ㎖) 에 용해시키고, 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다. 고체를 4-디메틸아미노피리딘 (0.73 g) 을 함유하는 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 톨루엔 술포닐 클로라이드 (1.14 g, 6 m㏖) 를 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 ×100 ㎖) 로 생성물을 추출하였다. 유기 추출액을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 담갈색 고체를 제공하고, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 1.04 g (58%) 의 백색 고체를 수득하였다. mp 176-178;
Figure 112009000347265-PAT00051
중간체 10
1- tert -부틸 4-(4-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노}-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트 - 1-tert-부틸 4-(4-{비스[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (1 g, 1.6 m㏖) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 수산화칼륨 (85%, 0.54 g) 을 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 환류시켰다. 용액을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 아세트산 (0.6 ㎖) 으로 산성화시켰다. 생성물이 침전되었고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 0.81 g;
Figure 112009000347265-PAT00052
중간체 11
1- tert -부틸 4-(4-{메틸[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노}-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트 - 1-tert-부틸 4-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (0.1 g, 0.2 m㏖) 를 DMSO (5 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.2 g) 및 메틸 요오다이드 (0.1 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃ 에서 15 시간 동안 가열하였다. 용액을 물 (50 ㎖) 에 붓고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 0.078 g (78%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009000347265-PAT00053
중간체 12
5-니트로-8- 퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 - CH2Cl2 (125 ㎖) 중 5-니트로-8-퀴놀리놀 (1.89 g, 9.40 m㏖) 및 Et3N (6.60 ㎖, 4.70 m㏖) 의 용액에 N-페닐-트리플루오로메탄술폰이미드 (5.06 g, 14.1 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 첨가한 N-페닐-트리플루오로메탄술폰이미드 (1.0 당량) 이상을 첨가하고, 혼합물을 또다른 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 로 세척하고, K2CO3 로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 MeOH 로 분쇄 (triturate) 하여 1.2 g (40%) 의 순수한 생성물을 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00054
중간체 13
8-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-5- 니트로퀴놀린 - CH3CN (6.0 ㎖) 중 5-니트로-8-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.50 g, 1.56 m㏖) 및 K2CO3 (0.43 g, 3.12 m㏖) 의 현탁액에 1-메틸피페라진 (0.19 ㎖, 1.71 m㏖) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 를 통해 정제하여 0.509 g 의 순수한 생성물을 제공하였다: 역상 HPLC >95% 순도; MS (posESI) m/z 273 (M+H).
중간체 14
tert -부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-(4-니트로-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트 - THF:물 (20 ㎖, 1:1) 중 시스-3,5-디메틸-1-(4-니트로-1-나프틸)피페라진 (0.565 g, 1.98 m㏖) 및 NaOH (0.198 g, 4.95 m㏖) 의 용액에 THF (4 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.30 g, 5.94 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 3.0 당량의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 2.5 당량의 NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 또다른 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 CHCl3 (3 ×20 ㎖) 로 추출하였다. 조합한 유기상을 K2CO3 으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. CHCl3 를 용출액으로서 사용하는, 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여 0.200 g (26%) 의 순수한 생성물을 고형 갈색 고체로서 제공하였다: MS (posESI) m/z 386 (M+H).
중간체 15
tert -부틸-2- 메틸 -4-(4-니트로-1- 나프틸 )-1- 피페라진카르복실레이트를 상기 기술한 방법에 의해 3-메틸-1-(4-니트로-1-나프틸)피페라진 (0.436 g, 1.61 m㏖) 으로부터 제조하여: 0.552 g (92%) 의 순수한 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00055
본 발명에 따른 화합물의 예
실시예 1
4- 메틸 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
1-tert-부틸 4-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (중간체 10) (0.4 g, 0.8 m㏖) 를 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 ㎖) 중 HCl 1N 용액으로 12 시간 동안 처리하였다. 생성물을 담분홍색 고체로서 수집하였다. 수율 0.2 g (60%). mp 181℃ (분해);
Figure 112009000347265-PAT00056
실시예 2
3,4- 디메톡시 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
에탄올 (200 ㎖) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (1 g, 2.8 m㏖) 를 대기압에서 Pd/C (10%, 0.2 g) 상에서 3 시간 동안 수소화시킨 후, 수소의 공급을 중단하였다. 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (100 ㎖) 에 용해시키고, 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다. 고체를 4-디메틸아미노피리딘 (0.73 g) 을 함유하는 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액을 3 개의 부분으로 나누었다. 한 부분에 3,4-디메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (0.24 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 4 시간 동안 40℃ 에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 염수 (2 ×100 ㎖) 로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유:에틸 아세테이트 1:1) 에 의해 정제하여 부톡시카르보닐 보호 생성물을 제공하였고, 이것을 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중 HCl 1N 용액으로 3 시간 동안 처리하였다. 생성물을 에테르 (200 ㎖) 로 침전시키고, 담분홍색 고체로서 수집하였다, 45 ㎎ (12%).
Figure 112009000347265-PAT00057
실시예 3
3,4-디- 플루오로 -N-[4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3 ㎖) 중 (중간체 2) 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1-나프틸아민 (0.173 g, 0.676 m㏖) 및 피리딘 (0.450 ㎖, 4.73 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (2 ㎖) 중 2,4-디-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.158 g, 0.743 m㏖) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하였다. 유리 염기를 이것의 HCl-염으로 전환시키고, MeOH 및 에테르로부터 재결정화하여 0.227 g (79%) 의 염을 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00058
실시예 4
3- 플루오로 -N-[4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 3) 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1-나프틸아민 (0.173 g, 0.676 m㏖) 및 피리딘 (450 ㎕, 4.73 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.145 g, 0.743 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여, 240 ㎎ 의 생성물을 고체로서 제공하였고, 이것을 MeOH/에테르로 분쇄하여 0.180 g (64%) 의 유리 염기를 제공하였고, 이것을 이의 HCl-염으로 전환시켰다:
Figure 112009000347265-PAT00059
실시예 5
N-[4-(4-에틸-1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
상기 기술한 방법에 의해 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 3) 4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-나프틸아민 (0.241 g, 0.945 m㏖) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (0.121 ㎖, 0.945 m㏖) 로부터 표제 화합물을 제조하여 HCl-염 0.210 g (51%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00060
실시예 6
N-(4- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일-1- 나프틸 )-4- 메틸벤젠술폰아미드 , 염산염
10 ㎖ THF:EtOH (20 ㎖, 1:4) 중 (중간체 6) 2-(4-니트로-1-나프틸)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (0.160 g, 0.54 m㏖) 의 용액에 라니-Ni (EtOH 중 1.0 ㎖ 현탁액) 에 이어 히드라진 수화물 (0.135 g, 2.70 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물로 예비처리한 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (3 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (0.35 ㎖, 3.78 m㏖) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.54 m㏖) 를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여 0.217 g (95%) 의 유리 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켰다:
Figure 112009000347265-PAT00061
실시예 7
N-(4- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일-1- 나프틸 )-3,4- 디메톡시벤젠술폰아미드, 염산염
상기 기술한 방법에 의해 (중간체 6) 2-(4-니트로-1-나프틸)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (0.133 g, 0.447 m㏖) 으로부터 표제 화합물을 제조하여: 0.160 g (76%) 의 순수한 생성물을 유리 염기로서 수득하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켰다;
Figure 112009000347265-PAT00062
실시예 8
N-[4-(4-에틸-1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ]-4- 메틸벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 3) 4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-나프틸아민 0.241 g, 0.945 m㏖) 및 피리딘 (0.534 ㎖, 0.945 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (2.0 ㎖) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.180 g, 0.945 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (15 ㎖) 를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여 고체를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켜: HCl-염 0.372 g (88%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00063
실시예 9
3,4- 디메톡시 -N-[4-(3- 메틸 -1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
상기 기술한 방법에 의해 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 8) tert-부틸 4-(4-아미노-1-나프틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.189 g, 0.55 m㏖) 및 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.130 g, 0.55 m㏖) 로부터 표제 화합물을 제조하여: HCl-염 0.068 g (26%) 을 수득하였다; 1H NMR (CD3OD)
실시예 10
4- 메틸 - N -[4-(4- 메틸 -1- 피페리지닐 )-1- 나프틸 ]-1- 벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-나프틸아민 (방법 A 및 B 에 따라 제조) (0.099 g, 0.409 m㏖) 및 피리딘 (231 ㎕, 2.86 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.078 g, 0.409 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 를 통해 정제하여 순수한 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켜: 110 ㎎ (62%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00064
실시예 11
4- 메틸 -N-[4-(5- 메틸 -2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵트 -2-일]- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드, 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2,2,1]헵트-2-일)-1-나프틸아민 (0.210 g, 0.829 m㏖) (방법 A 및 B 에 따라 제조), 피리딘 (468 ㎕, 5.80 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.158 g, 0.829 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 를 통해 정제하여 순수한 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켜: 160 ㎎ (43%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00065
실시예 12
4- 메틸 -N-[4-(3- 메틸 -1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 재흡인 (resuction) 한 후 중간체 8) tert-부틸 4-(4-아미노-1-나프틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0189 g, 0.55 m㏖) 및 피리딘 (0.311 ㎖, 3.85 m㏖) 의 용액에 톨로우엔술포닐 클로라이드 (0.105 g, 0.55 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:펜탄 3:7) 에 의해 정제하였다. 순수한 중간체를 소량의 MeOH 에 용해시키고, HCl-가스로 포화된 에테르를 사용하여 탈보호시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 MeOH 및 에테르로 분쇄시켜 HCl-염 0.047 g (19%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00066
실시예 13
2-N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
환원 니트로 화합물의 용액의 또다른 부분에 2-나프탈렌술포닐 클로라이드 (0.23 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 질소 하에 40℃ 에서 교반하고, 상기와 같이 조작하였다. 수득한 생성물은 1-tert-부틸 4-(4-{비스[(2-나프탈렌)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트로 확인되었다. 이 비스 술폰아미드를 NaOH (0.1 g) 를 함유하는 에탄올 (10 ㎖) 에서 3 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트 중 HCl 용액 (1N, 100 ㎖) 에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고 이것을 제조용 hplc (CH3CN:H2O 10% 내지 50% 구배) 에 의해 정제하였다. 수율 47 ㎎.
Figure 112009000347265-PAT00067
실시예 14
N,4-디메틸-N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
1-tert-부틸 4-(4-{메틸[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 14) (75 ㎎, 0.15 m㏖) 를 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 에테르 중 1N HCl (20 ㎖) 로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 60 ㎎ (92%) 의 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 15
N -[4-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 나프틸 ]-4- 메틸벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 7) 4-(1,4-디아제 판-1-일)-1-나프틸아민 (0.399 g, 1.17 m㏖), 피리딘 (661 ㎕, 8.19 m㏖) 및 Et3N (329 ㎕, 2.34 m㏖ 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.223 g, 1.17 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 →CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 를 통해 정제하여 0.360 g 의 boc-보호 화합물을 제공하였다. 중간체를 MeOH 에 용해시킨 후, 에테르에 용해된 HCl-가스를 첨가함으로써 탈보호를 수행하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 0.143 g (28%) 의 순수한 화합물을 HCl-염으로서 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00068
실시예 16
N -[4-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 나프틸 ]-2- 메톡시 -4- 메틸벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 7) 4-(1,4-디아제판-1-일)-1-나프틸아민 (0.399 g, 1.17 m㏖), 피리딘 (661 ㎕, 8.19 m㏖) 및 Et3N (329 ㎕, 2.34 m㏖ 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.258 g, 1.17 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOH 에 용해시키고, 분말화 KOH 를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물을 첨가하였다. 용액을 1N HCl 로 중성화시키고, CH2Cl2 (2 ×20 ㎖) 로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 →CH2Cl2/MeOH (95:5) 하여 0.432 g 의 적갈색 고체를 제공하였다. HCl-가스로 포화된 MeOH 에테르를 사용하여 중간체를 탈보호시켜 갈색 고체를 제공하였고, 이것을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 MeOH/에테르로부터 재결정화시켜 109 ㎎ (20%) 의 생성물을 이것의 HCl-염으로서 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00069
실시예 17
N-(2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-4-(3,5- 트리메틸 -1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
DCM (3.0 ㎖) 중 (방법 A 에 따라 환원시킨 후 중간체 4) 4-(2,6-디메틸-1-피페라지닐)-1-나프틸아민 (0.203 g, 0.563 m㏖) 및 피리딘 (322 ㎕, 3.99 m㏖) 의 용액에 DCM (1.0 ㎖) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.107 g, 0.563 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 중간체를 CHCl3/CHCl3 + 10% MeOH + 0.4% NH3 를 사용하는, 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 0.230 g 의 boc-보호 중간체를 제공하였다. 중간체를 MeOH 에 용해시킨 후, HCl-가스로 포화된 에테르를 첨가함으로써 boc-기의 제거를 수행하였다. 조 생성물을 DCM 에 용해시킨 후, CHCl3/CHCl3 + 10% MeOH + 0.4% NH3 를 사용하는, 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 156 ㎎ (67%) 의 순수한 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켰다:
Figure 112009000347265-PAT00070
실시예 18
N -[4-(4-이소프로필-1- 피페리지닐 -1- 나프틸 ]-4- 메틸벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-1-나프틸아민 (0.209 g, 0.776 m㏖) (방법 A 및 B 에 따라 제조) 및 피리딘 (438 ㎕, 5.43 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.163 g, 0.850 m㏖) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 HCl-염으로서 수집하여 0.236 g (66%) 을 수득하였다;
Figure 112009000347265-PAT00071
실시예 19
4- 브로모 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00072
실시예 20
2,5- 디클로로 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00073
실시예 21
2- 클로로 -4- 플루오로 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00074
실시예 22
2,3- 디클로로 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00075
실시예 23
2,4- 디클로로 ,5- 메틸 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00076
실시예 24
3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00077
실시예 25
2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00078
실시예 26
4- 브로모 -N- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00079
실시예 27
나프탈렌-1-술폰산 (4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00080
실시예 28
2,5- 디클로로 -티오펜-3-술폰산 (4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00081
실시예 29
4- 메톡시 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00082
실시예 30
4- 클로로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00083
실시예 31
2- 클로로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00084
실시예 32
N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00085
실시예 33
4- 플로오로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00086
실시예 34
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00087
실시예 35
4- 페녹시 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00088
실시예 36
2- 브로모 -4- 요오도 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00089
실시예 37
티오펜-2-술폰산 (4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00090
실시예 38
5- 클로로 -티오펜-2-술폰산 (4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00091
실시예 39
3- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00092
실시예 40
4-부틸-N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 염산염:
Figure 112009000347265-PAT00093
실시예 41
2,4,6- 트리메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00094
실시예 42
2,4,5- 트리클로로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00095
실시예 43
4- 요오도 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00096
실시예 44
2- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염:
Figure 112009000347265-PAT00097
실시예 45
3,4- 디클로로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
MS(posESI) m/z = 436 (M+H)
실시예 46
5- 브로모 -2- 메톡시 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00098
실시예 47
2- 브로모 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00099
실시예 48
3- 클로로 -2- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00100
실시예 49
2,6- 디클로로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00101
실시예 50
3- 메톡시 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00102
실시예 51
3- 클로로 -4- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00103
실시예 52
4- 브로모 -2- 플루오로 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00104
실시예 53
2,4- 디클로로 -6- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00105
실시예 54
4- 브로모 -2- 메틸 -N-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00106
실시예 55
4,5- 디클로로 -티오펜-2-술폰산 (4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00107
실시예 56
N- 메틸 -N-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00108
실시예 57
N- 메틸 -N-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00109
실시예 58
N- 메틸 -N-(2- 메틸페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00110
실시예 59
N- 메틸 -N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00111
실시예 60
2,5- 디클로로티오펜 -3-일- 메틸 -N-(2,5- 디클로로티오펜 -3-일)-4-(1- 피페라지닐 )-1-나프탈렌술폰아미드, 염산염
*
Figure 112009000347265-PAT00112
실시예 61
N- 메틸 -N-(1- 나프틸 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
아세톤 (2 ㎖) 중 1-tert-부틸-4-(4-{비스[(2-나프탈렌)술포닐]아미노}-1-나프틸)-1-피페라진카르복실레이트 및 탄산칼륨 (120 ㎎, 0.87 m㏖) 으로 제조된 화합물에 요오도메탄 (44 ㎕, 0.7 m㏖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 ㎖) 에 재용해시키고, 0℃ 에서 30 분 동안 진한 TFA (1 ㎖) 로 처리한 후, 실온에 도달시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 역상 HPLC 에 의해 정제한 후, 잔류물을 과량의 디에틸 에테르 중 1M HCl 로 처리하여 표제 화합물 (70 ㎎, 58%) 을 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00113
실시예 62
N- 메틸 -N-(1- 나프틸 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00114
실시예 63
N- 메틸 -N-(4- 클로로페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00115
실시예 64
N- 메틸 -N-(4- 메톡시페닐 )-4-(1- 피페라지닐 )-1- 나프탈렌술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00116
실시예 65
5- 플루오로 -2- 메틸 - N -{4-[(2R,5S)-2,5-디메틸-1-]피페라진-1-일-1- 나프틸 } 벤젠술폰아미드, 염산염
(2R,5S)-2,5-디메틸-1-(4-니트로-1- 나프틸 )피페라진의 합성 - DMSO (4 ㎖) 중 1-클로로-4-니트로나프탈렌 (400 ㎎, 1.9 m㏖), (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진 (800 ㎎, 7 m㏖) 및 탄산칼륨 (1 g, 7 m㏖) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 동안에 이어 실온에서 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하였다. 여액을 염수 및 2M NaOH 용액으로 세척한 후, 탄산칼륨으로 건조시켰다. 잔류물을, 클로로포름 중 10% 메탄올을 용출액으로서 사용하는, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (220 ㎎, 41%) 을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00117
tert -부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸-1-(4-니트로-1- 나프틸 )피페라진-1- 카르복실레이트의 합성 - DCM (2 ㎖) 중 (2R,5S)-2,5-디메틸-1-(4-니트로-1-나프틸)피페라진 (220 ㎎, 0.77 m㏖) 의 교반 용액에 0℃ 에서 DCM (2 ㎖) 에 용해된 BOC-무수물을 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반한 후, 실온에 도달시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 DCM 으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 탄산칼륨으로 건조시켜 표제 화합물 (300 ㎎, 100%) 을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00118
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-{4-[(2R,5S)-2,5-디메틸-1-]피페라진-1-일-1- 나프틸 } 벤 젠술폰아미드 염산염의 합성 - 메탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸-1-(4-니트로-1-나프틸)피페라진-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.78 m㏖) 및 탄소 상의 10% Pd (대략 0.1 m㏖) 의 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 아닐린을 DCM (2 ㎖) 및 피리딘 (0.5 ㎖) 에 용해시키고, 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (97 ㎕, 0.67 m㏖) 를 용액에 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 용액을 DCM 으로 추출하고, 유기상을 분리하고 탄산칼륨을 사용하여 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 잔류물을 제공하였고, 이것을 DCM (3 ㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 진한 TFA (2 ㎖) 로 처리하였다. 교반 용액을 실온에 도달시킨 후, 진공에서 용매를 제거하여, 역상 HPLC 에 의해 정제하고 과량의 디에틸 에테르 중 1M HCl 로 처리한 후, 표제 화합물 (30 ㎎, 9%) 을 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00119
실시예 66
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-[4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드, 염산염
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-[4- 브로모 -1- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 - 4-브로모-1-나프틸아민 (0.96 g, 4.33 m㏖) 을 DCM (10 ㎖) 에 용해시킨 후, 피리딘 (1 ㎖) 을 첨 가하였다. 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 간단히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. HCl (1M, 1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 DCM 을 용출액으로 사용하는 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 펜탄 중 MeOH (10%) 를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 타르 (tar) 로서 제공하였다. 순도를 증가시키기 위하여, 생성물을 재결정화 (EtOAc/헥산) 에 의해 정제시켰다. 순도가 95% 인 생성물을 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00120
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-[4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )-1- 히드록시피페리딘 -1-일)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 - 5-플루오로-2-메틸-N-[4-브로모-1-나프틸]벤젠술폰아미드 (0.32 g, 0.812 m㏖) 를 N2 (기체) 하에 건조 THF (1 m ㎖) 에 용해시켰다. 반응 플라스크를 -78℃ 로 냉각시킨 후, n-BuLi (1.5 ㎖, 2.4 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물은 녹색이 되었다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.34 g, 1.7 m㏖) 의 용액을 10 초 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반하였고, 3 시간 후, 천천히 -30℃ 에 도달시켰다. THF 에 용해된 물을 첨가하고, 반응 플라스크를 실온에 도달시켰다. 염수 및 EtOAc 를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 건조 (MgSO4) 시켰다. 수득한 조 생성물을 역상 (40 →90 구배 사용) 에 의해 정제 하였다. 0.17 g 의 원하는 생성물을 제공하였다. 순도 95%.
Figure 112009000347265-PAT00121
하기와 같이 최종 생성물을 수득하였다: 5-플루오로-2-메틸-N-[4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-히드록시피페리딘-1-일)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 (0.022 g, 0.043 m㏖) 를 포름산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. HPLC 는 착물 반응 혼합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 한가지 화합물이 HPLC 상에 나타났다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 원하는 생성물에서의 HCl 염 (0.020 g) 으로 전환시켰고, 순도는 98% 였다.
Figure 112009000347265-PAT00122
표 Ⅱ 에서의 예의 합성
실시예 67
N-[4-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-2- 나프틸 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
DCM (3.0 ㎖) 중 1-(4-디메틸-1-피페라지닐)-3-나프틸아민 (0.230 g, 0.951 m㏖) 및 피리딘 (537 ㎕, 6.66 m㏖) 의 용액에 DCM (1.0 ㎖) 중 벤젠술포닐 클로라 이드 (0.168 g, 0.951 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 중간체를 먼저 CHCl3/CHCl3 + 10% MeOH + 0.4% NH3 를 사용하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해, 이어서 제조용 HPLC 에 의해 정제한 후, 순수한 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켰다 (HCl-염으로서의 수율 53%):
Figure 112009000347265-PAT00123
표 Ⅲ 에서의 중간체 및 예의 합성
Figure 112009000347265-PAT00124
반응식 2 에서 , 하기 시약들을 사용하였다: (i) 클로로술폰산 , 트리플루오로아세트산; (ⅱ) R1-NH2, 피리딘 (1:4); (ⅲ) 선택 디아민 및 DMSO.
중간체 16
4- 플루오로 -나프탈렌-1- 술포닐 클로라이드 - TFA (19.5 ㎖) 중 1-플루오로나 프탈렌 (4.00 g, 27 m㏖) 의 에멀션을 빙수조 상에서 교반하였다. 클로로술폰산 (4.33 ㎖, 65 m㏖) 을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 빙수조를 제거하고, 반응 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 29 ㎖ 빙냉수에 부어 백색 침전물을 제공하였고, 이것을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 건조시킨 후, 4.50 g 의 백색 고체 (67%) 를 수득하였다:
Figure 112009000347265-PAT00125
방법 C
4- 플루오로 -나프탈렌-1-술폰산 페닐아미드 , 4- 플루오로 -나프탈렌-1-술폰산 (2-메톡시-페닐)-아미드 및 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (3-클로로-페닐)-아미드 - CH2Cl2 (2 ㎖) 중 4-플루오로-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (489 ㎎, 2.00 m㏖) 가 있는 3 개의 반응 플라스크를 각각 아닐린 (224 ㎎, 2.40 m㏖), o-아니시딘 (296 ㎎, 2.40 m㏖) 및 m-클로로아닐린 (306 ㎎, 2.40 m㏖) 으로 처리하였다. 피리딘 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석한 후, 1M HCl (3 ×50 ㎖) 로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고, 증발시켜 586 ㎎ 의 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 페닐아미드 (97%), 629 ㎎ 의 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (2-메톡시-페닐)-아미드 (95%) 및 656 ㎎ 의 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (3-클로로-페닐)-아미드 (97%) 를 분홍색 내지 적색 고체로서 제공하였다.
중간체 17
4- 플루오로 -나프탈렌-1-술폰산 페닐아미드 :
Figure 112009000347265-PAT00126
중간체 18
4- 플루오로 -나프탈렌-1-술폰산 (2- 메톡시 - 페닐 )-아미드:
Figure 112009000347265-PAT00127
중간체 19
4- 플루오로 -나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드:
Figure 112009000347265-PAT00128
방법 D
실시예 68-74 에 따른 화합물의 제조 방법:
DMSO (2 ㎖) 중 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (2-메톡시-페닐)-아미드 (60 ㎎, 0.20 m㏖), 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (2-메톡시-페닐)-아미드 (66 ㎎, 0.20 m㏖) 및 4-플루오로-나프탈렌-1-술폰산 (3-클로로-페닐)-아미드 (67 ㎎, 0.20 m㏖) 의 용액을 8 개의 반응 조합으로 피페라진 (86 ㎎, 1.0 m㏖), 호모피페라진 (100 ㎎, 1.0 m㏖) 및 시스-2,6-디메틸 피페라진 (114 ㎎, 1.0 m㏖) 으로 처리하였 다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석시키고, 포화 Na2CO3 (3 ×50 ㎖) 로 세척하고, 과량의 에테르 중 HCl 로 증발시켜 염산염을 제공하였다. 화합물 20-23 에서는 정제가 필요없는 반면, 화합물 24-27 은 HPLC (YMC combiprep ODS-AQ, 50 ×20 ㎜ I.D.) 로 정제하였다.
실시예 68
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 페닐아미드 , 염산염
86 ㎎ (95% 수율) 의 백색 고체.
Figure 112009000347265-PAT00129
실시예 69
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2- 메톡시 - 페닐 )-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00130
실시예 70
4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-나프탈렌-1-술폰산 (2- 메톡시 - 페닐 )-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00131
실시예 71
4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00132
실시예 72
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00133
실시예 73
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 페닐아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00134
실시예 74
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00135
방법 E
Figure 112009000347265-PAT00136
4-플로오로-나프탈렌-1-술포닐클로라이드를 DCM 에 용해시켰다. 아민 (1.2 당량) 에 이어 피리딘 (3 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하고, DCM 으로 희석시키고, HCl (1M) 로 2 회 세척하였다. 유기층을 실리카 플러그를 통해 여과하여 술포닐아미드를 제공하였다.
방법 F
Figure 112009000347265-PAT00137
술폰아미드 및 아민 (5 당량) 을 DMSO 에 용해시키고, 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMSO 용액을 물에 적하하여 침전물을 제공하였다. 원심분리 후, 용매를 따라내고 절차를 반복하였다. 잔류물을 MeOH 에 용해시키고, 에테르 중 HCl (2 M) 을 첨가하고 증발시킴으로써 HCl 염으로 전환시켰다.
방법 G
Figure 112009000347265-PAT00138
아세톤 중 술폰아미드의 용액에, K2CO3 (3 당량) 에 이어 MeI (1.2 당량) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고 증발시켜 메틸화 술폰아미드를 제공하였다.
실시예 75
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2- 메틸술파닐 - 페닐 )-아미드, 염산염
N-(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-4- 플루오로술폰아미드 - 방법 E; 수율 (84%)
Figure 112009000347265-PAT00139
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 0.77 g (53%)
Figure 112009000347265-PAT00140
실시예 76
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 메틸 -나프탈렌-1-일-아미드, 염산염
N-(1- 나프틸 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (83%)
Figure 112009000347265-PAT00141
4- 플루오로 -1-나프탈렌-1-술폰산 메틸 -나프탈렌-1-일-아미드- 방법 G 에 따른 메틸화, 수율 (97%)
Figure 112009000347265-PAT00142
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (36%)
Figure 112009000347265-PAT00143
실시예 77
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메틸 -아미드, 염산염
N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-4-술폰아미드- 방법 E; 수율 (96%).
Figure 112009000347265-PAT00144
4- 플루오로 - Nl -나프탈렌-1-술폰산-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메틸-아미드- 방법 G 에 따른 메틸화; 수율 (100%).
Figure 112009000347265-PAT00145
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 생성물은 MeOH 에서 침전하였다; 수율 (57%):
Figure 112009000347265-PAT00146
실시예 78
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (36%);
Figure 112009000347265-PAT00147
실시예 79
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 메틸 -(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-아미드, 염산염
4- 플루오로 -N- 메틸 -N-(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-아미드 - 방법 G 에 따른 메틸화; 수율 (97%);
Figure 112009000347265-PAT00148
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; MeCN 으로 분쇄; 수율 (65%)
Figure 112009000347265-PAT00149
실시예 80
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 메틸 -(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드, 염산염
N-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (90%).
Figure 112009000347265-PAT00150
방법 F 에 따른 메틸화; 수율 (100%);
Figure 112009000347265-PAT00151
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; MeCN 으로 분쇄; 수율 0.07 g (40%).
Figure 112009000347265-PAT00152
실시예 81
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미드, 염산염
N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (88%).
Figure 112009000347265-PAT00153
4- 플루오로 -1-나프탈렌-1-술폰산 (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미드 - 방법 G 에 따른 메틸화; 수율 (100%).
Figure 112009000347265-PAT00154
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (28%).
Figure 112009000347265-PAT00155
실시예 82
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-에틸- 페닐 )- 메틸 -아미드, 염산염
N-(3- 에틸페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (85%).
Figure 112009000347265-PAT00156
4- 플루오로 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-에틸- 페닐 )- 메틸 -아미드 - 방법 G 에 따른 메틸화; 수율 (100%);
Figure 112009000347265-PAT00157
방법 f 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; MeCN 으로 분쇄; 수율 (49%);
Figure 112009000347265-PAT00158
실시예 83
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-나프탈렌-1-술폰산 (2-이소프로필- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (35%);
Figure 112009000347265-PAT00159
실시예 84
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2-이소프로필- 페닐 )-아미드, 염산염
N-(2- 이소프로필페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (87%)
Figure 112009000347265-PAT00160
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (22%).
Figure 112009000347265-PAT00161
실시예 85
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-에틸- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (22%);
Figure 112009000347265-PAT00162
실시예 86
N-(2- 플루오로페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
N-(2- 플루오로페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (88%);
Figure 112009000347265-PAT00163
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (22%);
Figure 112009000347265-PAT00164
실시예 87
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (21%);
Figure 112009000347265-PAT00165
실시예 88
N -(2,4- 디플루오로페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
N-(2,4-디- 플루오로페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 (81%);
Figure 112009000347265-PAT00166
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (27%);
Figure 112009000347265-PAT00167
실시예 89
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-아미드, 염산염
N-(2-트리- 플루오로메톡시페닐 )-4- 플루오로네프틸술폰아미드 - 방법 E; 수율 (43%);
Figure 112009000347265-PAT00168
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (48%);
Figure 112009000347265-PAT00169
실시예 90
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 페녹시 - 페닐 )-아미드, 염산염
N-(3- 페닐옥시페닐 )-4- 플루오로네프틸술폰아미드 - 방법 E; 수율 0.64 g (100%);
Figure 112009000347265-PAT00170
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 0.08 g (31%);
Figure 112009000347265-PAT00171
실시예 91
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-아미드, 염산염
N-(3- 트리플루오로메톡시페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수 율 (35%);
Figure 112009000347265-PAT00172
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 (35%);
Figure 112009000347265-PAT00173
실시예 92
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00174
실시예 93
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (4-이소프로필- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00175
실시예 94
N -(3,5- 디플루오로페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
조 N-(3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로나프탈렌-1-술폰아미드 (50 ㎎, 0.15 m㏖) 를 사용하여 방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하여, 표제 화합물 (20 ㎎, 31%) 을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00176
실시예 95
1-[4-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)- 일술포닐 )-1- 나프틸 ]피페라진, 염산염
4- 플루오로나프탈렌 -1- 술포닐 클로라이드 - 진한 트리플루오로아세트산 (40 ㎖) 중 1-플루오로나프탈렌 (8.0 g, 55 m㏖) 의 교반 용액에, 클로로술폰산을 0℃ 에서 천천히 (15 분) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 교반 빙 슬러리로 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 냉수로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (7.3 g) 을 백색 고체로서 제공하였다.
1-[(4- 플루오로 -1- 나프틸 ) 술포닐 ]-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 - 방법 E: DCM (1 ㎖) 중 4-플루오로나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (200 ㎎, 0.82 m㏖) 의 교반 용액에 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (123 ㎕, 0.98 m㏖) 에 이어 피리딘 (0.25 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, DCM 으로 희석시키고, 1M HCl (3 ×3 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, MgSO4 를 사용하여 유기상을 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (280 ㎎, 100%) 을 백색 고체로 서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00177
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: DMSO (1 ㎖) 중 1-[(4-플루오로-1-나프틸)술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (50 ㎎, 0.15 m㏖) 및 피페라진 (80 ㎎, 0.9 m㏖) 의 교반 용액을 하룻밤 동안 95℃ 로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 이어서 물에 적하하였다. 형성된 고체를 단리시키고, MeOH 에 재용해시키고, 과량의 디에틸 에테르 중 1M HCl 로 처리하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (60 ㎎, 83%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00178
실시예 96
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-니트로- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00179
실시예 97
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-니트로- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00180
실시예 98
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-니트로- 페닐 )- 메틸 -아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00181
실시예 99
N -(4- 메틸페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
4- 플루오로 -N-(4- 메틸페닐 )나프탈렌-1-술폰아미드 - 방법 E: 상기 기술한 방법 A 를 적용함으로써, 4-메틸아닐린을 사용하여 표제 화합물 (500 ㎎, 95%) 을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00182
방법 E 에 따라 최종 생성물을 제공하였다: 4-플루오로-N-(4-메틸페닐)나프탈렌-1-술폰아미드를 사용하여, 메탄올로 세척한 후, 표제 화합물 (200 ㎎, 30%) 을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00183
실시예 100
N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
방법 E 에 따라 최종 생성물을 제조하였다; 수율 100%, 순도 93%
Figure 112009000347265-PAT00184
실시예 101
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,3-디메틸- 페닐 )- 메틸 -아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00185
실시예 102
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (4-이소프로필- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00186
실시예 103
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (4-이소프로필- 페닐 )- 메틸 -아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00187
실시예 104
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,4-디메틸- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00188
실시예 105
4-[1,4] 디아제판 -1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00189
실시예 106
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,5- 디메톡시 - 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00190
실시예 107
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3-아세틸- 페닐 )-아미드; 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00191
실시예 108
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (2,4-디메틸- 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00192
실시예 109
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00193
실시예 110
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 비페닐-2- 일아미드 , 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00194
실시예 111
4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-술폰산 (3- 벤질옥시 - 페닐 )-아미드,
N-(3- 페닐옥시페닐 )-4- 플루오로나프탈렌술폰아미드 - 방법 E; 수율 9.2 g (47%).
Figure 112009000347265-PAT00195
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 수율 0.6 g (78%);
Figure 112009000347265-PAT00196
실시예 112
N- (4- 플루오로페닐 )-4-피페라진-1- 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염 4- 플루오로 -N-(4-플루오로페닐)나프탈렌-1-술폰아미드 - 방법 E: 상기 기술한 방법 A 를 적용함으로써, 4-메톡시아닐린을 사용하여 표제 화합물 (475 ㎎, 86%) 을 오일로서 제공 하였다.
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 상기 기술한 방법 B 를 적용함으로써, 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)나프탈렌-1-술폰아미드를 사용하여, 메탄올로부터 재결정화한 후, 표제 화합물 (95 ㎎, 15%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00198
실시예 113
N-(3- 에틸페닐 )-4-피페라진.1. 일나프탈렌 -1-술폰아미드, 염산염
N-(3- 에틸페닐 )-4- 플루오로나프탈렌 -1-술폰아미드 - 방법 E: 수율 80%, 순도 92%.
Figure 112009000347265-PAT00199
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 수율 61%, 순도 98%.
Figure 112009000347265-PAT00200
실시예 114
4- 피페라지닐 -N-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]나프탈렌-1-술폰아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 4-플루오로-N-(3-트리플루오로메틸티오페닐)나프탈렌-1-술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 제공하였고, 0.060 g 의 원하는 생성물을 제공하였고, 수율 85%, 순도 96% 였다.
Figure 112009000347265-PAT00201
실시예 115
4- 피페라지닐 -N-[3- 벤조일페닐 ]나프탈렌-1-술폰아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 수율 25%, 순도 97%.
Figure 112009000347265-PAT00202
실시예 116
4- 피페라지닐 -N-[3-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ]나프탈렌-1-술폰아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 수율 81%, 순도 96%.
Figure 112009000347265-PAT00203
실시예 117
4- 피페라지닐 -N-[3- 비페닐페닐 ]나프탈렌-1-술폰아미드, 염산염
방법 F 에 따라 최종 생성물을 제조하였다: 수율 33%, 순도 95%.
Figure 112009000347265-PAT00204
표 Ⅳ 에서의 예 및 중간체의 합성
방법 H
실시예 118
N-[1-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-3- 이소퀴놀리닐 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
CH2Cl2 (3.0 ㎖) 중 1-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-이소퀴놀리닐아민 (시판; 0.26 g, 1.07 m㏖) 및 피리딘 (0.60 ㎖, 7.51 m㏖) 의 용액에 CH2Cl2 (1 ㎖) 중 벤젠술포닐 클로라이드 (151 ㎕, 1.18 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 24 시간 동안 냉장고에 방치하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 0.255 g (57%) 의 순수한 생성물을 HCl-염으로서 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00205
실시예 119
2,4-디- 플루오로 -N-[1-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-3- 이소퀴놀리닐 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
하기 실시예에 기술하는 방법을 사용하여 1-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-이소퀴놀리닐아민 (시판; 0.209 g, 0.862 m㏖) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 0.152 g (65%);
Figure 112009000347265-PAT00206
실시예 120
4- 브로모 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00207
실시예 121
5- 클로로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 [1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00208
실시예 122
3- 클로로 -2- 메틸 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00209
실시예 123
3,4- 디클로로 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00210
실시예 124
4- 메틸 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00211
실시예 125
3- 메톡시 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00212
실시예 126
5- 클로로 -티오펜-2-술폰산 [1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00213
실시예 127
N-{2- 클로로 -4-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3- 일술파모일 ]- 페닐 }- 아세트아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00214
실시예 128
2,5- 디클로로 -티오펜-3-술폰산 [1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미 드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00215
실시예 129
N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-3- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00216
실시예 130
N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-4- 페녹시 - 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00217
실시예 131
5- 브로모 -2- 메톡시 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00218
실시예 132
2- 메탄술포닐 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
MS (posESI) m/z = 461 (M+H)
실시예 133
3,5-디메틸- 이속사졸 -4-술폰산 [1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00219
실시예 134
2,4,6- 트리메틸 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드
Figure 112009000347265-PAT00220
실시예 135
3,4- 디메톡시 -N-[1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00221
표 Ⅴ 에서의 예의 합성
실시예 136
N-[8-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ] 벤젠술폰아미드 , 염산염
THF:EtOH 1:4 용매 시스템 중 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-니트로퀴놀린 (0.379 g, 1.39 m㏖) 의 용액에 라니-Ni (EtOH 중 1.0 ㎖ 현탁액) 에 이어 히드라진 수화물 (0.348 g, 6.95 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물로 예비처리한 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여 0.337 g 의 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐아민을 제공하였다. 상기 아민을 CH2Cl2 (6.0 ㎖) 및 피리딘 (0.785 ㎖, 9.73 m㏖) 에 용해시키고, 벤젠술포닐 클로라이드 (0.178 ㎖, 1.39 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) 에 의해 정제하여 0.130 g 의 유리 염기를 제공하였고, 이것을 이것의 HCl-염으로 전환시켰다:
Figure 112009000347265-PAT00222
표 Ⅵ 에서의 예 및 중간체의 합성
Figure 112009000347265-PAT00223
중간체 20
3- 시아노메틸피리딘 -N- 옥시드 - 과산화수소 (17 ㎖, 30% ww) 를 3-시아노메틸피리딘 (11 g, 93 m㏖) 및 빙초산 (55 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 100℃ 로 가열하였다. 혼합물을 물 (70 ㎖) 로 희석시키고, MnO2 (5.0 g) 를 조심스럽게 첨가하고, 5 시간 동안 교반하고 (퍼옥시드 스틱으로 퍼옥시드 함량 체크) 소량의 퍼옥시드만을 남겨두었다. 혼합물을 진공에서 40 ㎖ 가 되도록 농축시키고, 메탄올 (40 ㎖) 로 희석시키고, 실리카 단 (short) 플러그를 통해 여과하고, 메탄올 (400 ㎖) 로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (9.5 g, 76%) 을 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00224
중간체 21
3-( 시아노메틸 )피리딘-3- 카르보니트릴 - 트리메틸실릴시아나이드 (4.2 ㎖, 32 m㏖) 를 톨루엔 (35 ㎖) 중 3-시아노메틸피리딘-N-옥시드 (3.5 g, 26 m㏖) 의 현탁액에 첨가하고, 1 분 후 디메틸카르바밀클로라이드 (2.4 ㎖, 26 m㏖) 를 첨가하고, 반응물을 65℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. EtOAc 및 1N NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다 (2 회). 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 증발시켰다. 조 생성물을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 여과 (부생성물 제거) 하고, 농축시켰다 (25 ㎖). 30 분 후, 0℃ 에서 황색 분말을 여과하고 냉 에탄올로 세척 (1 회) 하여, 건조 후, 표제 화합물 (2.15 g, 57%) 을 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00225
중간체 22
6-아미노-8- 브로모 -1,7- 나프티리딘 - 3-(시아노메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (4.0 g, 28 m㏖) 을 아세트산 (33%) 중 HBr (25 ㎖) 에 조심스럽게 실온에서 첨가하였다. 적색 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 적색 고체를 EtOAc 로 세척 (3 회) 하고, 물에 현탁시켰다. 1N NaOH 를 pH-8 까지 적하하고, 현탁액을 45 분 동안 교반하고, 여과하였다. 적색 고체를 물로 세척 (2 회) 하고, 건조시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 5% MeOH 에 현탁하고, 실리카 단 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2 중 5% MeOH 로 세척하였다. 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (3.85 g, 61%) 을 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00226
중간체 23
tert -부틸 4-(6-아미노-1,7- 나프티리딘 -8-일)피페라진-1- 카르복실레이트 - DMSO (1 ㎖) 중 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘 (650 ㎎, 2.9 m㏖), BOC-피페라진 (1.1 g, 5.9 m㏖), 탄산칼륨 (2 g, 15 m㏖) 의 혼합물을 3 일 동안 90℃ 에서 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하였다 (3 ×100 ㎖). 유기상을 탄산칼륨을 사용하여 건조시켜고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 클로로포름을 사용하는 단 실리카 플러그를 통해 용출시켰다. 이어서 진공에서 잔류물을 농축시켜 표제 화합물 (700 ㎎, 74%) 을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00227
방법 I
무수 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 및 피리딘 (0.25 ㎖) 중 tert-부틸 4-(6-아미노-1,7-나프티리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트 (63 ㎎, 0.19 m㏖) 의 교반 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (36 ㎎, 0.19 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물 을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC 를 사용하여 정제하여 해당 tert-부톡시카르보닐 보호 피페라진 중간체를 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 진한 TFA (1 ㎖) 로 처리하였다.
실시예 137
4- 메틸 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 벤젠술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다 (61 ㎎, 65%).
Figure 112009000347265-PAT00228
실시예 138
4- 브로모 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 벤젠술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (14 ㎎, 13%).
Figure 112009000347265-PAT00229
실시예 139
N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일)나프탈렌-1-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (66 ㎎, 65%).
Figure 112009000347265-PAT00230
실시예 140
N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일)부탄-1-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (48 ㎎, 55%).
Figure 112009000347265-PAT00231
실시예 141
3- 트리플루오로메틸 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 벤젠술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (60 ㎎, 57%).
Figure 112009000347265-PAT00232
실시예 142
3,4- 디메톡시 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 벤젠술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (65 ㎎, 63%).
Figure 112009000347265-PAT00233
실시예 143
2,4- 디클로로 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 벤젠술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (56 ㎎, 53%).
Figure 112009000347265-PAT00234
실시예 144
N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일)티오펜-2-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (57 ㎎, 61%).
Figure 112009000347265-PAT00235
실시예 145
1- 페닐 - N -(8-피페라진-1-일-1,7- 나프티리딘 -6-일) 메탄술폰아미드 , 트리플루오로아세트산
방법 I 에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (35 ㎎, 37%).
Figure 112009000347265-PAT00236
표에서의 예 및 중간체의 합성
Figure 112009000347265-PAT00237
중간체 24
7- 요오도 -5-니트로-1- 벤조푸란 - 피리딘 (120 ㎖) 중 4-니트로-2,5-디요오도페놀 (7.68 g, 6.86 m㏖), TMS-아세틸렌 (0.67 g, 6.86 m㏖) 및 Cu2O (0.59 g, 4.12 m㏖) 의 혼합물을 80 ℃ 가 되도록 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 DCM/헵탄 1:1 로 0.35 g (18%) 의 생성물을 제공하였다.
Figure 112009000347265-PAT00238
중간체 25
1- 메틸 -4-(5-니트로-1- 벤조푸란 -7-일)-피페라진 - 자일렌 (3 ㎖) 중 7-요오 도-5-니트로-1-벤조푸란 (94.5 ㎎, 0.327 m㏖), 잔포스 (19 ㎎, 0.032 m㏖), Pd2(dba)3 (7.4 ㎎, 0.025 m㏖) 및 NaOt-Bu (44.0 ㎎, 0.458 m㏖), 메틸피페라진 (39.3 ㎎, 0.392 m㏖) 의 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 으로 희석시키고 실리카를 통해 여과하였다. 생성물을 DCM/MeOH x 0.4% NH3 로 용출시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH x 0.4% NH3) 하여 60 ㎎ (70%) 의 BVT 를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00239
중간체 26
tert -부틸 4-(5-니트로-1- 벤조푸란 -7-일)-피페라진-1- 카르복실레이트 - 중간체 25 에 사용한 동일한 절차에 따라, N-tert-부틸-피페라진 카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 240 ㎎ (64%) 의 백색 고체를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00240
중간체 27
1- 메틸 -4-(5-아미노-1- 벤조푸란 -7-일)-피페라진
중간체 28
tert -부틸 4-(5-아미노-1- 벤조푸란 -7-일)-피페라진-1- 카르복실레이트 - 1-메틸-4-(5-니트로-1-벤조푸란-7-일)-피페라진 (1 당량) 및 tert-부틸-4-(5-니트로-1- 벤조푸란-7-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (1 당량) 를 3 시간 동안 실온에서, THF/에탄올 (1:4) 중 히드라진 (10 당량) 및 라니-Ni 로 방향족 아민으로 환원시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 조 물질을 다음 반응에 사용하였다.
실시예 146
3- 시아노페닐 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
tert-부틸 4-(5-아미노-1-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (43 ㎎ 0.138 m㏖) 및 피리딘 (100 ㎕, 1.24 m㏖) 의 용액에 3-시아노벤젠술포닐클로라이드 (33.4 ㎎, 0.166 m㏖) 를 첨가하였다. 2 시간 후, PS-트리스아민을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/헵탄/MeOH 5:4:1) 로 24.6 ㎎ 의 고체를 제공하였다. 조 생성물을 MeOH (2 ㎖) 에 용해시키고 HCl/에테르 2M (4 ㎖) 를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 샘플을 농축시켜 19 ㎎ (36%) 의 백색 고체를 제공하였다:
Figure 112009000347265-PAT00241
실시예 147
4- 페녹시 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
실시예 146 의 합성에 사용한 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물 (21%) 을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00242
실시예 148
1- 나프틸 - 페녹시 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
실시예 146 의 합성에 사용한 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물 (30%) 을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00243
실시예 149
N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
실시예 146 의 합성에 사용한 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물 (33%) 을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00244
실시예 150
5- 클로로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)-아미드, 염산염
실시예 146 의 합성에 사용한 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물 (9%) 을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00245
실시예 151
N-[7-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1- 벤조푸란 -5-일]- 벤젠술폰아미드 , 염산염
실시예 146 의 합성에 사용한 방법에 따라, 1-메틸-4-(5-니트로-1-벤조푸란-7-일)피페라진을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물 (45%) 을 제조하였다:
Figure 112009000347265-PAT00246
실시예 152
4- 메틸 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
3 ㎖ 디클로로메탄 중 4-(5-아미노-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (44 ㎎, 0.139 m㏖) 를 피리딘 (100 ㎕, 1.25 m㏖) 과 함께 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (32 ㎎, 0.167 m㏖) 를 포함하는 튜브에 첨가하고, 1 주일에 걸쳐 진탕기에 방치하였다. 제조용 HPLC 에 의해 정제한 후, 생성된 Boc-물질을 에테르 중 HCl 로 처리하고, 염이 형성될 때까지 진탕기에 방치하였다. 용액을 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 에테르를 첨가한 후, 원심분리하고 따라내어 (3 회 반복) 과량의 HCl 을 제거하였다. 마지막으로 SpeedVAc 농축기에서 잔류 에테르를 증발시켜 10 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다. HPLC 순도 = 94%, m/z = 372.3 (M+H).
Figure 112009000347265-PAT00247
실시예 153
3,4- 디메톡시 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00248
실시예 154
4- 브로모 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00249
실시예 155
2,3- 디클로로 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00250
실시예 156
2,4- 디클로로 -5- 메틸 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00251
실시예 157
4- 메톡시 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00252
실시예 158
4- 클로로 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00253
실시예 159
N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00254
실시예 160
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-(7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)- 벤젠술폰아미드 , 염산염
Figure 112009000347265-PAT00255
실시예 161
5- 클로로 -티오펜-2-술폰산 (7-피페라진-1-일- 벤조푸란 -5-일)-아미드, 염산염
Figure 112009000347265-PAT00256
생물학적 시험
본 발명에 따른 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 결합능, 및 약학적 유용성을 업계에 공지되어 있는 생체내 및 시험관내 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
(a) 5- HT 6 본질적 활성 분석
5-HT6 수용체에 대한 길항제는 인간 5-HT6 수용체를 발현시키는 HEK 293 세포에서의 5-HT 유발 cAMP 증가의 억제 측정을 특징으로 한다 (Boess 등 (1997) Neuropharmacology 36: 713-720 참고). 간략하게는, 폴리리신 코팅된 96-웰 플레이트에 25,000/웰 (well) 의 밀도로 HEK293/5-HT6 을 심고 5% 투석 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (페놀-레드 없음) 에서, 5% CO2 인큐베이터 내 37℃ 에서 48 시간 동안 증식시켰다. 이어서 배지를 흡입 (aspirate) 하고, 0.1 ㎖ 분석 배지 (20 mM HEPES, 1.5 mM 이소부틸메틸잔틴 및 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민을 함유하는 Hanks Balance Salt Solution) 로 대체하였다. 시험 물질을 첨가한 후, 50 ㎕ 를 분석 배지에 용해시키고, 세포를 5% CO2 인큐베이터 내 37℃ 에서 10 분 동안 배양하였다. 배지를 다시 흡입하고, 방사성 cAMP 키트 (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559) 를 사용하여 cAMP 함량 을 측정하였다. 식 Ki=IC50/(1+[5HT]/EC50) 을 사용하여, 5-HT ([5-HT] = EC50 8 배) 유발 cAMP 증가의 50% 억제를 야기시키는 농도를 측정함으로써, 길항제 효능을 정량하였다.
본 발명에 따른 화합물은 Ki 값이 0.5 nM 내지 5 μM 로, 5-HT6 수용체에 대한 선택적 친화성을 가진다. 상기 화합물들은 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 및 5-HT2C 에 비하여 5-HT6 에 있어서 양호한 선택성을 나타낸다.
(b) 음식 섭취 감소의 생체내 분석
세로토닌 및 음식 섭취에 대한 고찰에 있어서, Blundell, J.E. 및 Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495 를 참고한다.
지나치게 살찐 (ob/ob) 마우스를 차단용 일차 동물 모델로서 선택하였고, 이는 이 돌연변이 마우스가 대량의 음식을 소비하여 높은 신호 대 잡음 비를 나타내기 때문이다. 추가로 효능 데이타를 입증하고 비교하기 위하여, 음식 소비에 대한 본 화합물의 효과를 또한 야생형 (C57BL/6J) 마우스에서 연구하였다. 화합물을 주입한 15 시간 동안의 음식 소비량을 기록하였다.
평균 체중이 50 g (살찜) 및 25 g (마름) 인 8-9 주령 수컷 마우스 (살찐 C57BL/6JBom-Lepob 및 마른 야생형 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, 덴마크) 를 모든 연구에 사용하였다. 동물들을 23 ±1℃, 40-60% 습도의 우리에 단독으로 묵게 하고, 물을 자유롭게 먹도록 하고, 표준 실험실 사료를 주었다. 12/12 시간 명/암 사이클을 5 p.m. 에 불이 꺼지도록 설정하였다. 연구를 시작하기 전, 적어도 1 주 동안 동물들을 조절 (condition) 하였다.
시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 술폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산, 염수와 같은 각각의 특정 화합물에 적합한 용매에 시험 화합물을 용해시켰다. 각각의 연구에 있어서 새 용액을 제조하였다. 30, 50 및 100 ㎎/㎏ㆍ일의 복용량을 사용하였다. 시험 화합물의 순도는 분석 등급이다.
연구 시작시 동물의 중량을 재고, 체중을 기준으로 무작위로 추출하였다. Alzet 기술 정보 지침서 (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976) 가 권고하는 바와 같이, Alzet 삼투 미니펌프 (모델 2001D; 주입 속도 8 ㎕/시간) 를 사용하고 본질적으로 하중을 걸었다. 24 시간의 기간 동안 연속 피하 주입을 사용하였다. 운반체 (vehicle) 에 용해된 상이한 농도의 시험 화합물들로, 또는 운반체 용액만으로 미니펌프를 채우고, 37℃ 로 예비가온된 운반체로 유지하였다 (대략 1 시간). 단시간 작용성 마취 (메토판/엔플루란) 하에, 경부/등 부위에 피하로 미니펌프를 주입하였다. 이 수술 절차는 대략 5 분 동안 지속되었다. 본 화합물의 안정상태 운반에 도달하기까지 약 3 시간이 걸렸다.
삼투 미니펌프 주입 전 2 일 동안 (기준선), 및 주입 후 1 일 동안 5 p.m. 및 8 p.m. 에 음식 펠렛의 중량을 측정하였다. 컴퓨터-지원 Mettler Toledo PR 5002 저울로 중량측정을 수행하였다. 우발적인 유출은 보정하였다. 연구의 마지막에, 경부 탈구에 의해 동물들을 죽이고, 추후의 혈장 약물 농도의 분석을 위 해 대동맥 혈액 표본을 만들었다.
혈장 샘플 단백질을 메탄올로 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 HPLC 바이알로 옮기고, 액체 크로마토그래피/질량 분광 시스템에 주사하였다. 질량 분광계를 전자분무 양이온 모드 및 Multiple Reaction Monitoring (전이 m/z 가 316 ⇒ 221 인 MRM) 으로 설정하였다. 원점을 통해 나온 표준의 선형 회귀 분석을 사용하여 미상의 샘플 농도를 계산하였다.
15 시간 동안의 음식 소비를 연속 3 일 동안 측정하고, 처리 전후일로부터 각각의 동물에 대하여 기부 (basal) 수준 값의 백분율을 유도하였다. 값들은 복용군 당 8 마리의 동물로부터 평균 ±SD 및 ±SEM 으로서 표현하였다. 백분율 기부 값을 사용하는 Kruskal-Wallis 일원 (one-way) ANOVA 에 의해 통계 평가를 수행하였다. 통계적 유의성이 p<0.05 수준에 도달하는 경우, 대조군과 처리군 사이의 통계적 비교를 위하여 Mann-Whitney U-시험을 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물은 50-200 ㎎/㎏ 범위에서 효과를 나타내었다.
Figure 112009000347265-PAT00257

Claims (11)

  1. 3-벤젠술폰아미드-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린; 및 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-메톡시벤젠술폰아미드)이소퀴놀린을 제외한, 하기 화학식 III, IV 및 V 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009000347265-PAT00258
    (III)
    Figure 112009000347265-PAT00259
    (IV)
    Figure 112009000347265-PAT00260
    (V)
    [식 중,
    P 는
    Figure 112009000347265-PAT00261
    P 및 R3 은 서로에 대하여 메타- 또는 파라-위치에 배치되고;
    R1 은
    (a) C1 -6 알킬,
    (b) C1 -6 알콕시알킬,
    (c) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
    (d) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드; 또는
    (e) Ar 기이고;
    Ar 은
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸,
    (d) 벤질,
    (e) 신나모일,
    (f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리, 또는
    (g) (f) 에 따른 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 비시클릭 (bicyclic) 고리 시스템이고,
    여기서, Ar 기는 하나 이상의 위치에서
    (a) H, X 또는 Y, 또는
    (b) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리로 치환되고;
    R2 는
    (a) H,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C1 -6 알콕시,
    (d) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬, 또는
    (e) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드이고;
    또는 R1 및 R2 는 연결되어 (CH2)4O 기를 형성하고;
    R3 중 하나는 하기 기이고:
    Figure 112009000347265-PAT00262
    X 및 Y 는 독립적으로
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1 -6 알킬,
    (d) -CF3,
    (e) 히드록시,
    (f) C1 -6 알콕시,
    (g) C2 -4 알케닐,
    (h) 페닐,
    (i) 페녹시,
    (j) 벤질옥시,
    (k) 벤조일,
    (l) -OCF3,
    (m) -CN,
    (n) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
    (o) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드,
    (r) -NR4R5,
    (s) -NO2,
    (t) -CONR4R5,
    (u) -NHSO2R4,
    (v) -NR4COR5,
    (x) -SO2NR4R5,
    (z) -C(=O)R4,
    (aa) -CO2R4, 또는
    (ab) -S(O)nR4; 여기서 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
    (ac) -S-(C1 -6)알킬,
    (ad) - SCF3 이고;
    R4 및 R5 는 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C3 -7 시클로알킬, 또는
    (d) R1 에 대하여 상기 정의한 바와 같은 Ar 이고;
    대안적으로는, R4 및 R5 는 연결되어 (CH2)2O, (CH2)4O 또는 (CH2)3-5 기를 형성하고;
    R6 은
    (a) H, 또는
    (b) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅲ 의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112009000347265-PAT00263
    [식 중, R3, P, X 및 Y 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅳ 의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112009000347265-PAT00264
    [식 중, R3, P, X 및 Y 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅴ 의 화합물:
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112009000347265-PAT00265
    [식 중, R3, P, X 및 Y 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
  5. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    [R1 은
    (a) C1 -6 알킬, 또는
    (e) Ar 기이고;
    Ar 은
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸, 또는
    (f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리이고;
    여기서 Ar 기는 하나 이상의 위치에서 X 또는 Y 로 치환되고; 여기서 X 또는 Y 는
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1 -6 알킬,
    (d) -CF3,
    (f) C1 -6 알콕시,
    (g) C2 -4 알케닐,
    (l) -OCF3, 또는
    (n) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬이고;
    R2 는
    (a) H, 또는
    (b) C1 -3 알킬이고;
    또는 R1 및 R2 는 연결되어 (CH2)4O 기를 형성하고;
    R3 은 하기이고:
    Figure 112009000347265-PAT00266
    여기서, R6 은
    (a) H, 또는
    (b) C1 -6 알킬이고;
    X 및 Y 는 H 이다].
  6. 제 5 항에 있어서, R6 이 메틸인 화합물.
  7. 제 2 항 또는 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:
    N-[1-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-이소퀴놀리닐]벤젠술폰아미드, 염산염
    2,4-디-플루오로-N-[1-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-이소퀴놀리닐]벤젠술폰아미드, 염산염
    4-브로모-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 [1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
    3-클로로-2-메틸-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    3,4-디클로로-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    4-메틸-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    3-메톡시-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    5-클로로-티오펜-2-술폰산 [1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
    N-{2-클로로-4-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일술파모일]-페닐}-아세트아미드 염산염
    2,5-디클로로-티오펜-3-술폰산 [1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
    N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드, 염산염
    N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-4-페녹시-벤젠술폰아미드, 염산염
    5-브로모-2-메톡시-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    2-메탄술포나일-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    3,5-디메틸-이속사졸-4-술폰산 [1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-아미드, 염산염
    2,4,6-트리메틸-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염
    3,4-디메톡시-N-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-벤젠술폰아미드, 염산염.
  8. 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, N-(8-{[2-(디-메틸아미노)에틸]아미노}-5-퀴놀리닐)벤젠술폰아미드, 염산염인 화합물.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-메틸-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    4-브로모-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)나프탈렌-1-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)부탄-1-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    3-트리플루오로메틸-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    3,4-디메톡시-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    2,4-디클로로-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)티오펜-2-술폰아미드, 트리플루오로아세트산
    1-페닐-N-(8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘-6-일)메탄술폰아미드, 트리플루오로아세트산.
  10. 제 1 항에 따른 화합물을, 비만, II 형 당뇨병, 및 폭식 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  11. 활성 성분이 5-HT6 수용체 길항제 활성을 갖는, 하기 화학식 III, IV 및 V 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 비만, Ⅱ 형 당뇨병 및 폭식 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물 :
    Figure 112009000347265-PAT00267
    (III)
    Figure 112009000347265-PAT00268
    (IV)
    Figure 112009000347265-PAT00269
    (V)
    [식 중,
    P 는
    P 및 R3 은 서로에 대하여 메타- 또는 파라-위치에 배치되고;
    R1 은
    (a) C1 -6 알킬,
    (b) C1 -6 알콕시알킬,
    (c) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
    (d) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드; 또는
    (e) Ar 기이고;
    Ar 은
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸,
    (d) 벤질,
    (e) 신나모일,
    (f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리, 또는
    (g) (f) 에 따른 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 비시클릭 (bicyclic) 고리 시스템이고,
    여기서, Ar 기는 하나 이상의 위치에서
    (a) H, X 또는 Y, 또는
    (b) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리로 치환되고;
    R2 는
    (a) H,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C1 -6 알콕시,
    (d) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬, 또는
    (e) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드이고;
    또는 R1 및 R2 는 연결되어 (CH2)4O 기를 형성하고;
    R3 중 하나는 하기 기이고:
    Figure 112009000347265-PAT00271
    X 및 Y 는 독립적으로
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1 -6 알킬,
    (d) -CF3,
    (e) 히드록시,
    (f) C1 -6 알콕시,
    (g) C2 -4 알케닐,
    (h) 페닐,
    (i) 페녹시,
    (j) 벤질옥시,
    (k) 벤조일,
    (l) -OCF3,
    (m) -CN,
    (n) 선형 또는 분지형 C1 -6 히드록시알킬,
    (o) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬할라이드,
    (r) -NR4R5,
    (s) -NO2,
    (t) -CONR4R5,
    (u) -NHSO2R4,
    (v) -NR4COR5,
    (x) -SO2NR4R5,
    (z) -C(=O)R4,
    (aa) -CO2R4, 또는
    (ab) -S(O)nR4; 여기서 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
    (ac) -S-(C1 -6)알킬,
    (ad) - SCF3 이고;
    R4 및 R5 는 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C3 -7 시클로알킬, 또는
    (d) R1 에 대하여 상기 정의한 바와 같은 Ar 이고;
    대안적으로는, R4 및 R5 는 연결되어 (CH2)2O, (CH2)4O 또는 (CH2)3-5 기를 형성하고;
    R6 은
    (a) H, 또는
    (b) 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬이다].
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