RO112228B1

RO112228B1 - Derivati de sulfonilmetan cu actiune antiparazicida, compozitie si metoda pentru tratarea sau protectia unui

Info

Publication number: RO112228B1
Application number: RO93-01809A
Authority: RO
Inventors: Ira David Wickiser
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1997-07-30
Also published as: HU9303763D0; CN1095061A; IL108184A; US5637603A; JPH06316518A; IL108184A0; DK0606756T3; ATE155646T1; FI935901A0; RU2133091C1; ES2106294T3; FI935901A; AU678405B2; NZ250582A; TW380130B; CA2112650A1; BR9305298A; EP0606756A1; MX9400163A; US5596122A

Description

Invenția de față se referă la derivați de sulfonilmetan cu acțiune antiparazicidă, la o compoziție conținând acești compuși drept agenți activi și la o metodă pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit.

Prezenta invenție se referă în general la paraziticide și, la metode și compoziții noi pentru controlul ecto- și endoparaziților la vertebrate.

Controlul ectoparaziților ca, purici, căpușe, insecte zburătoare care înțeapă și alții, a fost recunoscut multă vreme ca un aspect important al sănătății oamenilor și animalelor. Tratamentele tradiționale au fost aplicate local, astfel ca faimoasele soluții de deparazitare pentru vite și, desigur, asemenea tratamente au încă o utilizare largă. O direcție mai modernă a cercetării a fost totuși spre compuși care pot fi administrați oral sau parenteral la animale și care vor putea controla populațiile ectoparazitice prin otrăvirea paraziților individuali când aceștia ingerează sângele animalului tratat.

Controlul ectoparaziților sau al paraziților intestinali a fost de asemenea un aspect important al sănătății omului și animalului (EPO 200526).

Cu toate că sunt în folosință un număr de ectoparaziticide și endoparaziticide, acestea suferă de o varietate de probleme, incluzând aspectul limitat al activității, necesitatea repetării tratamentului și, în multe cazauri, rezistența paraziților. Dezvoltarea unor endo- și ectoparaziticide este deci esențială pentru a asigura un tratament sigur și efectiv într-un domeniu larg de paraziți, pe o perioadă lungă de timp.

De asemenea, este avantajos să se controleze atât ecto- cât și endoparaziții cu un agent terapeutic. De exemplu, un agent paraziticid singular este mai ușor să se administreze și să se încorporeze în regimurile de administrare. Dozarea poate fi de asemenea controlată cu mai multă acuratețe. Efectele de interferență pot fi eliminate, și în anumite situații, pot fi identificate și exploatate combinațiile sinergetice.

Prin urmare, sunt necesare noi metode de control a paraziților prin prevederea compozițiilor efective pentru un astfel de control când se administrează oral, parenteral sau local, la o persoană sau un animal. Prezenta invenție se adresează acestei necesități.

Prezenta invenție se referă la derivați de sulfonil metan, cu acțiune antiparazicidă, având formula generală II, de mai jos:

r₂

Ri_a S0₂ —| S0₂ — R₄ *3 (II) în care R_1a este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano; R¹² este nitro, izociano,alcanoil(C₂-C₄), perfluoroalcanoilfCgC₄), 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -Nfhidrogen sau alchil (y-CJSCț CF₃, sau -N=C alchil C-j-Cg, perfluoroalchil 0,-¾, sau 1,1,2,2tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)^

R^13a este clor; R^13b este brom sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupare cu formula R¹⁵n-R^1s, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵ reprezintă -O-, -S-, -SO-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă CH3, -S020-, și R¹⁶ reprezintă -CF3>CF₂CF₂H,-CH₂CF₃,-C,F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-, -S0₂-, -OSC,-, sau -S0₂0-, -CH₃; R₂ este hidrogen, halogen, alchil(C₁-C₃), benzii, sau alchenilfCg-Cg);. 1¾ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este un radical perfluoralchil(C₁-C₄) sau 1,1,2,2-tetrafluoroetil; cu următoarele limitări:

(1) R_1a conține cel puțin un substituent; (2) când R_1a conține unul sau mai mulți R¹¹, R¹² sau R¹⁴ substituenți, numărul total al substituenților R1a.nu este mai mult de 3, și (3) dacă R1a conține numai un substituent R¹², R1a este fie polisubstituit, fie substituit în poziția orto- sau în poziția meta-, și; (4) dacă R_1a conține numai un substituent R^13a, R_1a este fie polisubstituit, fie substituit în poziția orto- sau în poziția meta-; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

RO 112228 Bl

Derivații de sulfonilmetan preferați sunt [(4-trifluorometoxifenil]-sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia, o sare de levamisol, sau sarea derivatului de sulfonil metan care este un compus al unui disulfonic metan selectat din grupa constând din [fenilsulfonil] [(trifluormetil)sulfonil]metan,[(4-clorofenil]sulfonil][(trifluormetil]sulfonil]metan,[(4-nitrofenil]sulfonil] [trifluormetil)sulfonil]metan, și (3-nitro-4clorfeniljsulfonil] [(trifluormetil]sulfonil]metan, cu un compus antihelmintic selectat din grupa constând din bifenil, dietilcarbamazină, levamisol, morantel, nicotină, piprazină și pirantel, sau sarea derivatului de sulfonil metan de mai sus, în care compusul disulfonilmetan este [(3,4diclorfeniljsulfonil] [(trifluorometiljsulfonil]metan.

De asemenea, invenția mai conține o metodă pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit care constă în administrarea la animal a unui agent activ, care este un derivat de metansulfonil având formula generală structurală de mai jos:

r₂Ri — SO₂ —| SO2 — R4 R3 (I) în care R_n este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil[C₂-C₄), perfluoroalcanoilfCgC₄); 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -N(hidrogen sau alchil Cq-CjJSCțCF^, sau -N=C(alchil C.|-C₂, perfluoroalchil C.;-C₂ sau 1,1,2,2tetrafluoroetil, fiecare selectat independent]^

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -0-, -S-, sau un radical de -SO-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S020-, și R¹⁶reprezintă -CF3,-CF₂CF₂H, -CH₂CF₃,-C₂F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-,

S0₂-, -0S0₂-, sau -S0₂0-,-CH₃; R₂ este hidrogen, halogen, alchil(C₁-C₃), benzii, sau alchenil(C₂-C₃); R₃ este hidrogen sau halogen; și R₄ este un per'fluoroalchil(C₁-Q_t] sau 1,1,2,2-tetrafluoroalchil; astfel că atunci când R.j conține unul sau mai mulți substituenți, R¹¹, R¹² sau R¹⁴, numărul total al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

Agentul activ preferat este [(4trifluorometoxifeniljsulfonil] [(trifluorometil]sulfonil]metan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

Conform invenției, o metodă pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit constă în administrarea la acel animal atât a unui prim agent activ care este un derivat de metansulfonil având formula generală structurală de mai jos:

r₂

R-i — SO₂ —| SO2 — R₄ r₃ în care Rt este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano,R¹² este nitro, izociano, alcanoil(C₂-C₄), perfluoroalcanoil(C₂-C₄); 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, Nfhidrogen sau alchil C^CgJSOgCF^ sau -N=C(alchil C₁-C₂, perfluoroalchil Cț-Q sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent]₂;

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -0-, -S-, sau un radical de -SO-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S020-, și R¹⁶reprezintă -CF3,-CF₂CF₂H, -CH₂CF₃,-C₂F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-,S0₂-, -0S0₂-, sau -S0₂0-,-CH₃; 1¾ este un atom de hidrogen, halogen, alchilfC^Cg], benzii, sau alcheniKCg-CJ; (¾ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este un perfluoroalchil^-CJ sau 1, ί ,2,2-tetraflu

RO 112228 Bl oroalchil; astfel că atunci când R₁ conține unul sau mai mulți substituenți R¹¹, R¹²sau R¹⁴, numărul total al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia; cât și un al doilea agent activ care este un compus selectat din grupa constând din albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, tiabendazol, triclabendazol, levamisol, morantel, pirantel, piperazină, sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

In această metodă, se folosește cu succes ca prim agent activ este [(4trifluorometoxi]-sulfonil][(trifluorometil] sulfonil] metan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia, iar ca al doilea agent activ levamisol sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

Deci prezenta invenție este îndreptată către prevenirea și tratarea atacului parazitar al animalelor purtătoare și către procurarea unui nou instrument pentru controlul organismelor parazitare. In special, prezenta invenție stipulează o metodă de control al paraziților prin administrarea unor derivați de disulfonilmetan. Prezenta invenție relatează metodele de control a paraziților în vertebrate, așa cum s-a notat mai sus, prin administrarea unuia sau a mai multor compuși reprezentați în general prin formula I de mai jos:

r₂

Ri SO₂ —| SO₂ — R₄ r₃ unde R^Rg.Rg și R₄ sunt cei definiți anterior.

Tratamentul este eficient împotriva organismelor hematofage care atacă gazdele lor prin ingerare de sânge. Prin ingerare se înțelege nu numai acei paraziți care pătrund și sug sângele dintrun sistem circulator, dar, de asemenea acei paraziți tipic antropode, care consumă țesut sau fluidele țesutului de la purtător și prin aceasta consumă inevitabil sânge sau constituenți ai sângelui.

Prezentul compus poate fi astfel folosit încă într-o altă metodă în care același agent activ, așa cum a fost definit mai sus, este folosit ca o alimentare larvicidă. In această metodă, compusul este administrat la un animal vertebrat, în special la un animal cu sânge cald, în scopul de a inhiba organismul parazitar care trăiește în fecalele animalului. Astfel de organisme sunt specii tipice de insecte în stare de ou sau larvă.

In consecință, se poate vedea că metodele prezente pot fi utilizate pentru protecția împotriva unui domeniu larg de organisme parazitare. Afară de aceasta trebuie să se noteze că protecția este realizată la animale cu infecții parazitice existente prin eliminarea paraziților existenți și/sau la animale susceptibile de atacul organismelor parazitare, prin prevenirea atacului acestora. Astfel, protecția include atât tratamentul pentru a elimina infecțiile existente, cât și prevenirea împotriva infestării.

Organismele parazitare reprezentative includ următoarele:

Viermi lăți: Termatode ca: Clonorchis, Echinostoma, Fasciola hepatica (gălbează) Fasciolopsis magna, Fasciolopsis, Metagonimus, Paragonimus, Schistosoma ssp.

Viermi cilindrici: Ancylostomum, Angiostrongylus, Anisakis, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Cooperia, Dictyocaulus (vierme al plămânului), Dipetalonema, Dirofilaria (vierme al inimii), Elracunculus, Elaeophora, Gaigeria, Globochepalus urosubulatus, Haemonchus, Metastrongylus (vierme al plămânului), Muellerius (vierme al plămânului) Necator americanus, Onchocera, Ostertagia, Protostrongylus (vierme al plămânului], Setaria, Stephanofilaria, Syngamus, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Uncinaria stenocephala, Wucheria bancrofti;

Artropode. Crustacee: Argulus, Caligus', Arachnida: Amblyomma americanum (căpușa Stea singuratică], Amblyomma maculatura (căpușa Coastei Golfului], Argas persicus (căpușa păsărilor de curte], Boophilus microplus (căpușa bovinelor), Demodex bovis (râia firului de păr la bovine], Demodex caniș (râia firului de păr la câine), Dermacentor andersoni (căpușa meningitei din Munții Stâncoși], Dermacentor variabilis (căpușa americană a câinelui], Dermanyssus gallinae (râia puilor], Ixodes ricinus (căpușa comună a

RO 112228 Bl oilor), Knemidokoptes gallinae (râia penelor), Knemidokoptes mutans (râia picioarelor), Otobius megnini (căpușa auriculară), Psoroptes equi [scabie), Psoroptes ovis (scabie), Rhipicephalus sanguineus (căpușa brună a câinelui), Sarcoptes scabiei (râia glandelor mamare); Insecte: Aedes (țânțar), Anopheles(țânțar], Culex (țânțar), Culiseta (țânțar), Bovicola bovis (păduchele înțepător al bovinelor), Callitroga hominivorax (musculiță) Chrysops spp. (tăunul căprioarei), Cimex lectularius (ploșnița de pat), Ctenocephalis caniș (puricele câinelui), Ctenocephalis felis (puricele pisicii), Culicoides spp. (musculițe, muște de nisip), Damalinia ovis (păduchele înțepător al oii), Dermatobia spp. (musca cântătoare), Derpatophilus spp, (purici), Gasterophilus haemorrheoidalis (larva muștei nasului], Gasterophilus intestinalis (larva muștei comune a calului), Gasterophilus nasalis (musca bărbiei), Glossina spp. (musca țețe), Haematobia irritans (musca cornului, musca bivolului), Haematopinus asini (păduchele sugător al calului), Haematopinus eurysternus (păduchele cu cioc al bovinelor), Haematopinus ovillus (păduchele de corp), Haematopinus suis (păduchele porcului), Hydrotaea irritans (musca capului), Hypoderma bovis (musca bombă), Hypoderma lineatum (musca călcâiului), Linognathus ovillus (păduchele de corp), Linognathus pedalis [păduchele de picior), Linognathus vituli (păduchele cu cioc lung al bovinelor), Lucilia spp. (musca vierme], Melophagus ovinus (insectă a oilor), Oestrus ovis (larva muștei nasului), Phormia regina (musculiță), Psorophora, Reduvirus spp. (ploșnița ucigașă), Simulium spp. (musca neagră), Solenopotes capillatus (păduchele mic albastru al bovinelor), Stomoxys calcitrans (musca de grajd), Tabanus spp. (tăunul calului).

Organismele parazitare care trăiesc în fecale sunt tipic în stadii de ou și larvă ale insectelor cum sunt: Musca domestica, Musca autumnalis, Haematobia spp.

In controlul paraziților combinațiile agenților parazitici sunt folosite frecvent pentru a micșora dezvoltarea rezistenței, pentru a crește spectrul controlului paraziților și pentru a micșora riscul unor astfel de infecții. Prin urmare, prezenta invenție este de asemenea direcționată spre metode de control al paraziților la vertebrate prin administrarea unei compoziții care este combinația unui compus cu formula generală I, sau una din sărurile acestuia acceptabilă fiziologic, și unul sau mai multe paraziticide. Așa după cum pot vedea specialiștii, paraziticidele cunoscute adecvate pentru folosirea în prezenta invenție includ atât antihelminticide [endectocide), cât și ectoparaziticide. Compozițiile preferate sunt cele cu antihelminticide.

Compoziția pe bază de derivat de metansulfonil, pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit, constă dintr-un suport acceptabil fiziologic și o cantitate eficientă de agent activ care este un compus cu formula generală I, de mai jos:

r₂

Ri SO₂ —|--SO2 — R4

R₃ (l) în care R₁ este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano; R¹² este nitro, izociano, alcanoil(C₂-C₄), perfluoroalcanoilfCgC₄), 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -Nfhidrogen sau alchil C^CgJSOgCFg, sau -N=C (alchil C-pC^ perfluoroalchil, C_rC₂ sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)^

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă O sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -0-, -S-,sau un radical -SO-, -S02-, -OSCl·,-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S020-, și R¹⁶re prezintă -CF3, -CF₂CF₂H, -CH₂CF₃, -C₂F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO·, -S0₂-,-0S0₂-, sau -S0₂0-, -CH₃; Rg este un atom de hidrogen, halogen, sau un radical alchil(C₁-C₃), benzii, sau alchenilfCg-CglRg este hidrogen sau halogen; și R₄ este

RO 112228 Bl perfluoralchil(C₁-C₄)sau 1,1,2,2-tetrafluoroetil; astfel că atunci când R_n conține unul sau mai mulți subsituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴, numărul total al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fizologic acceptabilă a acestuia.

Agentul activ preferat este [(4trifluorometoxifenil)-sulfonil][(trifluorometil) sulfonil] metan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

Invenția mai conține o compoziție pe bază de derivați de metansulfonil, constând dintr-un suport fiziologic și o cantitate eficientă de un prim agent activ care este un compus cu formula generală structurală I de mai jos:

r₂

Ri — S0₂ —| SO₂ — R4

R3 (I) în care R₁ este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano; R¹² este nitro, izociano, alcanoil(C₂-C₄); perfluoroalcanoiltC,C₄), 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -N(hidrogen sau alchil C^Cg) S0₂CF₃, sau -N=C (alchil C^Cg, perfluoroalchil, C_rC₂ sau

1.1.2.2- tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)₂;

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -0-, -S-,sau un radical de -S0-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -SC20-, și R¹⁶reprezintă-CF3,-CF₂CF₂H,-CH₂CF₃,-C₂F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -S0-, -S0₂-,-0S0₂-, sau -S0₂0-, -CH_a; FL, este un atom de hidrogen, halogen, sau o grupă alchiKC^^], benzii, sau alchenil (C₂-C₃); R₃ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este perfluoralchil (C^CJ sau

1.1.2.2- tetrafluoroetil; astfel că atunci când R₁ conține unul sau mai mulți subsituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴ numărul total al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fizologic acceptabilă a acestuia; și un al doilea agent activ care este un compus selectat din grupa constând din albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, tiabendazol, triclabendazol, levamisol, morantel, pyrantel, piperazină, sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

Primul agent activ mai preferat este [(4-trifluorometoxi) fenil]sulfonil][(trifluorometiljsulfoniljmetan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia, iar al doilea agent activ este levamisol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

Paraziticidele reprezentative, cunoscute, cu care compușii prezenți pot fi combinați, includ următoarele:

helminticide: albendazol, bephenium, bunamidină, coumaphos, diclorovos, dietilcarbamazină, epsiprantel, febantel, fenbendazol, flubendazol, ivermectin, levamisol, mebendazol, milbemycin,morantel, moxidectin, neobimin, niclosamid, nicotină, nitroscanat, oxfendazol, oxibendazol, piperazină, praziquantel, pyrantel, ricobendazol, tetramisol, thiabendazol, antifasciolaze: clorsulon, closantel, diamphenethidă, nitroxynil, oxiclozanidă, rafoxanidă, triclabendazol, ectoparaziticide: alphametrin, amitraz, coumaphos, cycloprothrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, cyromazină, detlamethrin, diazinon, diflubenzuron, dioxathion, fenthion, fenvalerat, flucithrinat, flumethrin, ivermectin, methopren, metriphonat, moxidectin, permethrin, phosmet, pirimiphos, propetamphos, propoxur, rotenon, temephos, tetrachlorvinphos.

Paraziticide cunoscute preferate pentru astfel de combinații sunt antihelmicidele, în special următoarele:

albendazol, fenbendazol, flobendazol, levamisol, mebendazol, morantel, oxfendazol, oxibendazol, piperazină, pyrantel, ricobendazol, tiabendazol și triclabendazol.

Cantitatea care se folosește din prezentul agent activ nu este critică și poate varia în funcție de natura purtătorului, natura parazitului, calea de administrare, fie că se folosește dozare singulară sau multiplă, și alți factori cunoscuți de specialiști. Pentru dozare singulară, o doză de 1,0 mg/kg la 50 mg/kg și preferabil

RO 112228 Bl de 5 mg/kg la 40 mg/kg, poate fi eficientă în general. In situații în care purtătorul este subiectul unei presiuni parazitare continue, se preferă ca, compusul prezentei invenții să fie administrat mai mult decât o dată, intermitent, pe o perioadă de timp în care purtătorul este subiectul atacului parazitar. Aceasta poate fi pentru o perioadă scurtă de zile, sau câteva săptămâni, pentru un sezon, sau pe tot timpul vieții. Sunt deci adesea preferate formulări de eliminare permanentă, asigurând administrarea pe o perioadă de timp. Când sunt folosite dozări repetate, compușii pot fi folosiți în cantități mai mici, cum ar fi de la 0,1 la 10 mg/zi. Toate dozele descrise mai sus sunt corelate cu cantitatea de compus de bază reprezentat prin formula generală I. Când este folosită o sare, va fi folosită o cantitate corespunzătoare mai mare pentru a asigura cantitatea indicată din compusul de bază. Ca o excepție, când sarea este asociată cu un compus paraziticid, ca levamisol, cantitatea de compus de bază cu formula generală I poate fi redusă.

Pentru controlul paraziților care ingerează sânge, prezenții compuși trebuie administrați într-o formă adecvată pentru a pătrunde și a se răspândi în sistemul circulator al purtătorului. Totuși s-a găsit că aceasta poate fi obținută prin oricare din numeroasele căi de administrare ca, intramuscular, intraruminal, intravenos, oral, subcutanat și transdermal. Dacă compusul este administrat oral sau intraruminal, este de dorit să se protejeze compusul în timpul trecerii sale prin rumen.

Sunt bine cunoscute tehnicile de obținere a acestei protecții de către cei ce lucrează în specialitate.

Pentru câteva moduri de administrare, prezentul compus poate fi folosit simplu. Totuși, pentru multe tehnici de administrare, compușii sunt formulați cu unul sau mai mulți purtători acceptabili fiziologic, formulările tehnice sunt bine cunoscute în tehnica medicală și veterinară, și pot fi ușor alese pentru prezenta invenție de cei care lucrează în specialitate. Pentru administrare orală, compușii pot fi formulați sub forme solide, cum sunt tabletele care se pot mesteca sau nu, capsule și paste, sau sub formă lichidă ca siropuri, suspensii apoase, soluții și altele. Compușii pot fi de asemenea formulați sub formă de boluri. Cu o formulare și o formă adecvată, bolul va rămâne în rumenul rumegătoarelor și va asigura continuu eliberarea unei părți din compusul prezentei invenții pe o perioadă de timp.

Compușii sunt administrați comod la șeptelurile de animale în umplutura pentru hrană, prin apa de băut sau bloc mineral; în umpluturi pentru hrană, compusul este încorporat tipic în premix, care este adăugat după aceea la alți componenți ai hranei pentru a forma hrana finală. Compușii pot fi de asemenea formulați ca parte în apa de băut.

Compușii pot fi de asemenea administrați intraruminal, intramuscular, intravenos, sau ca injecție subcutanată. Tipic, compusul este formulat într-un vehicul de natură lipofilică, sub formă de ulei animal sau vegetal. Formulările parenterale care asigură administrarea retardată pot fi de asemenea folosite în administrarea compușilor prezenți.

In toate formulările anterioare, compușii sunt administrați cu purtători acceptabili fiziologic, convenabili pentru modul particular de administrare. Concentrația prezentului compus nu este critică și poate varia cu modul particular de administrare; astfel, concentrația poate varia de la 0,1 la 95% greutate/volume; și în multe cazuri, de la 1 la 50% greutate/volume.

In metodele prezentei invenții, anumiți compuși sunt preferați altora. De exemplu, compușii preferați în testare includ:

[((3,5-bistrifluorometil]fenil) sulfonil] [(trifluormetil) sulfoniljmetan;

[(3,4-diclorofenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfoniljdiclorometan;

[(2,4-diclorofenil)sulfonil][trifluorometil)sulfoniljmetan:

[(3,5-diclorofenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfoniljmetan;

RO 112228 Bl [(4-fluorofenil]sulfonil] [(trifluormetil) sulfonil]metan;

[(2,6-diclorofenil]sulfonil][[trifluorometil)sulfonil]metan;

[(fenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan; [[4-trifluormetoxifenil]sulfonil] [(trifluorometil]sulfonil]metan;

[[4-clorofenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(3,4-diclorofenil)sulfonil][trifluorometil]sulfoniljmetan:

[(2-clorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfoniljmetan;

[((4-trifluorometil]fenil) sulfonil] [(trifluormetil] sulfonil] metan;

[((3-trifluorometil]fenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil] metan;

[(4-cianofenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(4-bromofenil) sulfonil] [(trifluormetil) sulfonil]metan;

[(2,4,5-triclorof enil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(3-cloro-4-fluoro-fenil]sulfonil][trifluorometil]sulfonil]metan; și [(pentaclorofenil]sulfonil][(trifluorometil)s ulfonil]metan;

Compușii preferați, în special, includ:

[((3,5-bistrifluorometil)fenil]sulfonil][(trifluormetil] sulfonil]metan;

[(4-fluorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(2,4-diclorofenil]sulfonil][(trifluorometii)sulfonil]metan;

[(fenil] sulfonil] [(trifluormetil) sulfonil]metan; [(4-clorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(3,4-diclorofenil)sulfonil][trifluorometil)sulfonil]metan:

[((trifluorometil]fenil]sulfonil][(trifluorome til)sulfonil]metan;

[((3-trifluorometil)fenil)sulfonil][(trifluormetil) sulfonil]metan;

[(2,4,5-triclorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(pentaclorofenil)]sulfonil][(trifluormetil) sulfonil]metan;

[(4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

Și [(3,4-diclorofenil]sulfonil][trifluorometil)sulfonil]diclormetan.

După cum s-a arătat mai sus, compușii prezentei invenții pot fi folosiți sub forma unor săruri acceptabile fiziologic. Sărurile convenabile includ următoarele:

metal alcalin; metal alcalino-pământos; amoniu sau amoniu substituit, cum ar fi mono-, di-, tri- sau tetraalchilamoniu, cum sunt acelea conținând în total de 1 la 40 atomi de carbon, și preferabil, nu mai mult de 25 atomi de carbon; și antihelmintice care sunt bazice, preferabil bephenium, dietilcarbamazină, levamisol, morantel, nicotină, piperazină, și pyrantel.

Sărurile cu antihelmintice sunt preferate, eficiența antihelmintică a părții de sare completând activitatea predominantă ectoparaziticidă a disulfonilmetanilor. Deși asemenea completări pot fi obținute prin simpla amestecare a disulfonilmetanului cu antihelminticul, este adesea preferată folosirea sub formă de sare. Sărurile cu baze antihelmintice sunt deci o aplicare preferabilă, inclusiv pentru acei compuși ai formulei generale I, care nu sunt incluși în formula generală II, de exemplu;

[fenilsulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan; [(4-clorofenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(4-nitrofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan; și [(3-nitro-4-clorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

Astfel, conform prezentei invenții, se folosește o sare a unuia sau a acestor patru compuși cu o bază antihelmintică, selectată din grupa constând din bephenium, dietilcarbamazină, levamisol, morantel, nicotină, piperazină, și pyrantel.

In special, sunt preferate acele săruri cu levamisol.

In plus, printre obiectele prezentei invenții sunt incluse compozițiile conținând o combinație a unui compus având formula generală I și un paraziticid cunoscut ca cei identificați mai sus. Combinațiile preferate includ un compus conform formulei generale I și un paraziticid cunoscut, selectat

RO 112228 Bl din grupa constând din: albendazol, fenbendazol, flubendazol, levamisol, mebendazol, morantel, oxfendazol, oxibendazol, piperazină, pyrantel, ricobendazol, tiabendazol și triclabendazol.

Cum s-a enunțat în prealabil, aceste compoziții permit creșterea controlului paraziților.

Așa cum s-a arătat mai sus, compozițiile conform prezentei invenții pot fi formulate pentru a perfecționa administrarea terapeutică la vertebrate. Formulări adecvate pentru o compoziție particulară depind de parazitul care este controlat, de purtătorul care este protejat, etc. și pot fi determinate de specialiști în afară de o experimentare inoportună.

Compușii cu formula generală I sunt în unele cazuri compuși cunoscuți; toți aceștia sunt preparați prin tehnici de sinteză cunoscute. Cea mai cunoscută metodă de preparare este dată în Zh.Org.Khim., 33(3),920...928 (1963); și este următoarea: R₁-S-Na+CI-CH₂-S-R₄->R₁-S-CH₂-S-R₄

R^O^-CF^-SQIn reacția inițială, se supune condensării benzentiol și o clorură de metil substituită pentru a prepara intermediarul R₁-S-CH₂-S-R₄

Reacția este convenabil realizată într-un mediu de reacție constând dintr-un alcanol inferior și la temperaturi de aproximativ 50 la 80°C. Intermediarul rezultat este apoi oxidat pentru a-l converti la compusul corespunzător formulei generale I. Un agent de oxidare preferat este apa oxigenată, concentrație 30%, în acid trifluoroacetic; totuși, trioxidul de crom, Cr0₃, poate fi de asemenea utilizat ca agent de oxidare, în acid acetic. Temperaturile de reacție utilizate în general sunt aproximativ 25 la 100°C.

Un alt procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I constă în reacția:

R^OsCHg + (R₄S0bk0 Fț SCțCH^SCț Rj

Acest procedeu este de dorit să fie utilizat pentru compușii în care R₄ este trifluorometil. Reactanții și butillitiu pot fi amestecați într-un mediu de reacție cum ar fi eterul, la temperaturi de aproximativ

-100 la-50°C. Alternativ, materia primă care este compusul R₁SO^CH₃ reacționează cu K⁺-N(SiMe₃)₂ și fenil -N(SC^CF₃^ într-un mediu de reacție ca, tetrahidrofuran și la temperaturi de aproximativ 60 la 70°C.

Un alt procedeu constă în reacția:

R_rSCH_aCI+KS0_aR₄->R₁-SCH_aS0_aR₄

H_a0₂/CF₃CQ0H R _q -SO_a-CH_a-SQ_a-R₄

Cele trei procedee anterioare sunt folosite pentru a prepara compușii cu formula generală I, în care R₂=R₃=hidrogen. Acei compuși în care unul sau amândoi R₂ și R₃ sunt altceva decât hidrogen, sunt preparați prin halogenarea sau alchilarea compușilor corespunzători R^R^hidrogen, așa cum s-a ilustrat în exemplele 3 și 4 de mai jos. Compușii în care R.j conține un substituent R¹² care este izociano, -N (hidrogen sau alchil (C^CgjSOgCFg, sau N=C(alchil C₁-C₂, perfluoroalchil C,-Q, sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)₂, sunt preparați preferabil din compușii nitrosubstituiți corespunzători, prin procedee standard.

Sărurile sunt preparate de asemenea prin metode standard. Astfel, un compus cu formula generală I, în care R₂=R3=hidrogen se supune reacției cu baza dorită, sau baza dorită se supune reacției cu un compus cu formula generală I sub formă de sare de sodiu.

Când R¹⁵ reprezintă -CS0₂-. oxigenul este cel atașat la inelul fenil:

O ^yo-s-R¹⁶ și R¹⁶ poate fi oricare din semnificațiile date. Când R¹⁵ reprezintă -S0₂0-, sulful este acela atașat la inelul fenil:

O

și R¹⁶ este numai grupare metil.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus cu efect antiparazicid mărit.

RO 112228 Bl

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Prepararea compusului[(3,4-diclorfenil)sulfonil] [trifluorometil] -sulfoniljmetan se realizează conform schemei de reacție de mai jos;

SO_aCI SbF₃/SbCl₅

CH₃SCH₃---> CCI₃SCH₂CI----> CF₃SCH_aCI

2.---------->

Cr0₃

Produsul intermediar CCI₃SCH₂CI a fost 5 preparatîn conformitate cu McBee, 74 J. Am. Chem. Soc. 3594, (1952). Douăzeci de grame de sulfură de dimetil au fost introduse într-o retortă cu trei gâturi într-o baie de gheață prevăzută cu io pâlnie și scruber S0₂CI₂ (192g) a fost adăugată la temperatura de 5°C (temperatura se ridică la 20°C), amestecul a fost încălzit la temperatura camerei și a fost apoi încălzit în timp de 2 h. ore la 15 95°C. S-a continuat încălzirea la 90... 1D0°C timp de 6 h. Amestecul s-a agitat toată noaptea. Apoi a fost distilat la presiune atmosferică pentru a obține CCI₃SCH₂CI. Fracțiunea 1 - 145...15D°C; 20 fracțiunea 2-175...185°C. RMN a indicat produs plus 5% compus Ccl₃SCH₃. Randament = 41 g (64%).

SbF₃ (35,5 g) și SbCI₅ (1 g) au fost introduse într-o retortă cu trei gâturi în 25 baie de apă la 20°C. O cantitate de 20 g de CCI₃SCH₂CI au fost adăugate timp de 15 min. Amestecul a fost încălzit în baie de apă la 80°C și menținut la 80...90PC, timp de 2 h. Distilatul CF₃SCH₂CI a fost 30 colectat la 45,..50°C.

O cantitate de 2,9 g de NaOMe (0,053 moli) a fost introdusă în 25 ml metanol, și în acest amestec au fost adăugate încet 9,5 g (0,053 moli) de 3,4- 35 diclorbenzentiol. Au fost adăugate în picătură, cu refluxare timp de 2 h, 8 g

CF₃-0-

materie primă, CF₃SCH₂CI. Amestecul a fost agitat toată noaptea la temperatura camerei, turnat în H₂0 și extras cu eter. Produsul a fost spălat și uscat și folosit în următorul mod:

Cr0₃(23,8 g,0,24 moli] în 55 ml AcOH a fost adăugat în picătură la produsul extras (8,7 g, 0,03 moli în 10 ml AcOH] timp de 2 h la temperatura menținută sub 40°C. După o încălzire înceată la 80°C, amestecul a fost menținut la această temperatură timp de 1,5 h, turnat în 400 ml H₂0, și colectat. Amestecul a fost dizolvat în CH₂CI₂ și spălat cu apă până a dispărut în întregime culoarea verde. S-a obținut o substanță solidă, albă, după uscare și evaporarea CHgCIg. Produsul brut a fost în cantitate de 8,7 g și s-a agitat în izopropanol (punct de topire

129...131 °C) rezultând 5,7 g de produs. (Analiza teoretică: C-26,90%; H-1,41%. Analiza actuală: C-27,08%; H-1,42%].

Disulfomilimetani similari pot fi sintetizați în conformitate cu procedeul anterior prin substituirea materiei prime adecvate pentru 3,4-diclorobenzentiol. Materia primă adecvată pentru un disulfonilmetan poate fi selectată de un specialist.

Exemplul 2. Prepararea compusului [(4-trifluorometoxifenil)sulfonil] [(trifluormetil) sulfonil] metan se realizează în conformitate cu următoarea schemă de reacție:

-SCHgSCFa

NaOMe

-SH----> CF₃-OCF₃SCH₂CI

RO 112228 Bl

Sau adăugat încet 750 mg NaOMe (0,0139moli) în aproximativ 12 ml MeOH la 2,70 g materie primă (0,139 moli). CFgSCHgCI (2,0^) s-a adăugat în picătură. Amestecul a fost refluxat timp de 2 h și s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Produsul a fost apoi turnat în apă, extras de două ori cu eter, spălat cu apă, uscat cu MgSO₄ și evaporat pentru îndepărtarea solventului. Rezultat: 3,05 g.

□ cantitate de 13,6 g din materia primă, preparată ca în paragraful anterior, s-au dizolvat în 1 5 ml AcOH și adăugate în picături la 35,3 g Cr0₃(0,353 moli, 8 echivalenți] în 150 ml AcOH la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, apoi s-a turnat în 400 ml apă cu gheață, și s-a agitat 20 de min și filtrat. Precipitatul a fost colectat și spălat mai mult timp cu H₂0. O cantitate de 18,2 g de produs (umed) a fost recristalizat din 120 ml EtOH. Fracțiunile au fost combinate (8,5 g) total) în aproximativ 15 ml MeOH. Sa adăugat sub formă de picătură CrO₃ (5,5 g, 2 echiv.) și amestecul a fost refluxat la temperatura de 70... 80¾ timp de circa 2 h. Operația de mai sus a fost repetată. Produsul s-a obținut după recristalizare cu izopropanol, punct de topire 103...105¾.

Exemplul 3. Prepararea compusului 1- [(4-trifluorometoxi feniljsulfonil] [(trifluorometil)sulfonil] etan (1,0 g), carbonat de potasiu (46 mg) și iodură de metil (400 g). Amestecul de reacție a fost agitat 4 h. Apoi s-au adăugat alte 200 mg de iodură de metil și amestecul de reacție s-a agitat timp de 2...3 zile (totul s-a realizat la temperatura ambiantă de aproximativ 25°C). Amestecul de reacție s-a turnat în apă și s-a filtrat. Filtratul a fost acidulat. Produsul dorit a precipitat și a fost colectat. El a fost purificat prin HPLC (90% hexan, 10% acetat de etil eluent) punct de topire = 77...80¾.

Exemplul 4. Prepararea compusului [(3,4-diclorofenil)sulfonil) [(trifluorometil) sulfonil]diclormetan. [(3,4-diclorofenil)sulfonil] [(trifluorometil)sulfonil]metan (500 mg) s-a supus reacției cu un exces de clorură de sulfuril în acid acetic (20ml). Amestecul de reacție s-a încălzit aproxi mativ o oră la 60°C, apoi turnat într-un volum de apă și produsul a fost colectat și recristalizat de două ori din etanol, punct de topire 85...87¾.

Exemplul 5. Prepararea compusului [fenilsulfonil][(trifluorometil) sulfoniljmetan. CF₃S0₂K (1 g) a fost amestecat cu 6 ml acetonitril și a fost adăugată sulfură de fenil (clorometil) (780 mg) în picături pe o perioadă de timp. Amestecul de reacție a fost refluxat peste noapte, obținându-se compusul dorit (feniltio) [(trifluorometil)sulfonil]-metan sub formă de ulei brun. Identitatea compusului a fost confirmată prin RMN și IR.

Acest compus a fost amestecat cu 5 ml de acid trifluoroacetic și 5 ml de apă oxigenată (30%). Amestecul de reacție a fost încălzit la 75¾ o oră; a fost apoi răcit, s-au adăugat 50 ml apă și produsul precipitat a fost colectat și recristalizat din hexan, punct de topire 71...73¾.

Exemplul 6. Prepararea compusului [(3,4-diclorofenil)sulfonil] [perfluo- robutil)sulfonil]metan. Compusul[(3,4-diclorofenil)sulfonil][perfluorobutil)sulfonil] metan a fost sintetizat prin reacția dintre 3,4diclorofenilmetilsulfonă cu butillitiu și apoi adăugând florură de perfluorobutilsulfonil. 2 g de 3,4-diclorofenilmetilsulfonă au fost introduse în 100 ml eter la care s-au adăugat 3,6 ml de butillitiu sub formă de picături. Amestecul a fost răcit la -70°C și s-au adăugat încet 1,3 g de CF₃CF₂CF₂CF₂SC^F. Amestecul s-a agitat apoi timp de o oră, s-a adăugat apă și eterul a fost îndepărtat. S-a extras un compus solid alb cu 10% Na₂CO3. Produsul a fost acidulat și colectat, punct de topire

1O5...1O7°C; RMN a indicat produsul [(3,4-diclorofenil)sulfonil][perfluorobutil)sulfonil] metan.

Exemplul 7. Prepararea sării de sodiu a compusului [(3,4-diclorofenil) sulfonil][(trifluorometil)sulfonil] metan.

Sarea de sodiu a [(3,4-diclorofenil) sulfonil][(trifluoro- metil)sulfonil] metan a fost preparată după cum urmează: 2,9 g (0,0081 moli) de [(3,4-diclorofenil) sulfonil] [(trifluoro- metil)sulfonil] metan și metoxid de sodiu (0,44 g; 0,0081 moli] s-au supus reacției în 100 ml metanol.

RO 112228 Bl

Amestecul de reacție a fost agitat peste noapte la temperatura camerei, apoi filtrat și metanolul a fost evaporat pentru a obține produsul dorit, punct de topire 178... 182°C. 5

Exemplul 8. Prepararea sării levamisol a compusului [(3,4-diclorofenil) sulfonil][(trifluorometil)sulfonil] metan. 2 g (0,0053 moli) de [(3,4-diclorofenil) sulfonil] [(trifluorometil)sulfonil) metan și 300 mg io (0,005 mmoli) de metoxid de sodiu s-au supus reacției în 100 ml de metanol. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 10 min la temperatura camerei și metanolul a fost evaporat. S-au adăugat 15

10... 50 ml apă și soluția a fost filtrată într o soluție de 1,4 g (0,0058 moli) levamisolHCI în 50 ml H₂0. Precipitatul care se formează imediat a fost colectat și spălat în izopropanol pentru a se obține produsul dorit. Compusul solid a fost analizat prin RMN și analiză elementară care au confirmat formarea sării de levamisol, punct de topire 109. ..112°C.

Compușii reprezentativi conform prezentei invenții și care pot fi preparați prin procedeele anterioare includ următorii:

SO₂ —SO₂ - R₄ ^R3

Tabelul 1

Substituirea pe inelul fenil	R²	R³	R⁴	punct de topire°C
3,5-dicloro	H	H	CF₃	108...110
pentacloro	H	H	cf₃	164...166
4-fluoro	H	H	cf₃	82...84
2,4-diclor	H	H	cf₃	93...95
3,5- bis(trifluorometil)	H	H	cf₃	110...111
4-trifluormetil	H	H	cf₃	119...122
2,4,5-tricloro	H	H	cf₃	122...125
3-cloro-4-fluoro	H	H	cf₃	109...111
3-trifluormetil	H	H	cf₃	98...110
2,6-dicIoro	H	H	cf₃	77...79
2-cloro	H	H	cf₃	101...104
4-ciano	H	H	cf₃	134...136
4-bromo	H	H	cf₃	130...131
4-cloro	H	H	cf₃	lit.121
4-cloro	H	Na	cf₃	' 240...244
2,4-dicloro	H	Na	cf₃	250...253
3,5- bis(trifluorometil)	H	Na	cf₃	230 (d.)
4-bromo	H	Na	cf₃	246...247

RO 112228 Bl

Continuare tabel

Substituirea pe inelul fenil	R²	R³	R⁴	punct de topire°C
4-nitro	H	H	cf₃	lit., 1 50... 1 51
4-{trifluorometoxi)	H	levamison	cf₃	78...79
3,4-dicloro	H	ch₃	cf₃	102...104
2-nitro-4- (trifluorometil)	H	H	cf₃	125...127
3,4-dicloro	H	tetrametil amoniu	cf₃	103...107
4-(trifluorometoxi)	H	tetra amoniu	cf₃	115...117
4-(trifluorometoxi)	H	Na	cf₃	236...239
4-0S0₂CF₃	H	H	cf₃	95...97
inelul fenil	R²	R³	R⁴	punct de topire°C
4-(trifluorometoxi)	H	tetra-n-amoniu	cf₃	ulei
3,4-dicloro	H	H	cf₃	ulei
4-bromo	H	K	cf₃	279...281 (dec)

Exemplul 9. Teste împotriva Phomia 2 5 regina (mușculiță) și Stomoxys calcitrans (muscă de grajd). O varietate de compuși, conform prezentei invenții, au fost evaluați în teste preliminare pentru controlul stadiului adult al Stomoxys calcitrans 3 o (muscă de grajd). Acest test preliminar a folosit o soluție rezervă din compusul respectiv. Același test a fost astfel condus ca un auxiliar la testele in vivo relatate mai jos. In această situație, testul a folosit ser 35 (sau, în unele cazuri, sânge integral) din animale tratate sau din ser cu un compus. Testul preliminar a fost condus numai împotriva adultului Stomoxys calcitrans (muscă de grajd); testarea serului sau a 4o sângelui integral a fost împotriva atât a Stomoxys calcitrans, cât și a Phormia regina (musculiță). Procedurile testului au fost următoarele.

Compusul de evaluat a fost dizolvat 45 în o parte acetonă/o parte etanol pentru a asigura o soluție de rezervă a compusului la o concentrație de 5OOO ppm; dacă este necesar, această soluție este plasată întrun sonicator 15 min. Porțiuni din soluția de rezervă au fost puse în tuburi test de 15 ml și au fost adăugate porțiuni de ser de bovine pentru a asigura diluția dorită a compusului testat. Alternativ, o probă de ser sau de sânge a fost folosită și pusă în tuburi test. Un fitil dentar a fost introdus în fiecare tub test și serul a saturat fitilul.

Pentru testul împotriva musculiței, au fost puse aproximativ 20 de larve de musculițe chiar în centrul fitilului dentar saturat și tubul test a fost astupat cu bumbac și incubat la 80°F și 80% umiditate, timp de 48 h. S-a determinat mortalitatea larvală la fiecare 24 și 48 h, pentru a determina eficacitatea procentală împotriva musculiței.

Pentru testul muștii adulte de grajd, fitilul saturat a fost pus într-o fiolă de cântărire de 1,5 inch² pe o hârtie de filtru într-un vas Petri și aproximativ 10 muște

RO 112228 Bl de grajd, amorțite, înfometate, au fost puse în centrul fundului vasului. Vasul a fost acoperit și trecut la incubare la 8O°F și 80% umiditate relativă, timp de 48 h. Citirile mortalității au fost făcute la fiecare 5 24 și 48 h pentru a determina eficiența procentuală împotriva muștei adulte de grajd. Rezultatele testelor cu musculițe și muște de grajd indică faptul că, compușii conform formulei generale I sunt eficienți io împotriva paraziților care sug sânge ca și a insectelor. Următorii compuși au arătat a fi în special eficienți în această privință: [((3,5-bistrifluorometil)fenil) sulfonil] [trifluoro metil) sulfoniljmetan; 15 [(4-fluorofenil)sulfonil][trifluorometil)sulfonil]metan;

[(2,4-diclorofenil)sulfonil][trifluorometil)sulfonil]metan;

[[fenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan; 20 [(4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(3,4-d i c I or of e n i I) s u If on i I ] [ (trif luorometil)sulfoniljmetan;

[((4-trifluorometil)fenil)sulfonil][(trifluoro- 25 metil)sulfonil]metan;

[(2,4,5-triclorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(3-cloro-4-fluorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan; 30 [(4-clorofenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[((3-trifluorometil)fenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(pentaclorofenil)sulfonil][(trifluorometil)s 35 ulfonil]metan;

Exemplele 10...24. Teste împotriva viermilor ca Haemonchus contortus la oi și vite. Compușii reprezentativi pentru a fi folosiți în prezenta invenție au fost evaluați la vite și oi parazitizate. Animalele au fost infectate natural cu Haemonchus contortus și la intervale scurte au fost infectate adițional cu alte specii. Evaluările au fost realizate după cum urmează. Compusul respectiv a fost formulat, în general prin simpla dizolvare într-un polietilenglicol 200 (PEG 200). Compusul a fost administrat la animalul test ca o singură injecție fie intraruminal, fie subcutanat, sau ca o infuzie intraruminală continuă. Tipic au fost două animale în fiecare grup de tratament și una-două animale în grupul de control. Materialul fecal a fost colectat zilnic atât precât și post-tratament, și a fost determinat numărul de ouă de nematode pe gram de fecale. Pentru animalele a căror reducere a numărului de ouă/g de fecale a fost mai mare de 75%, a fost determinat antemortem totalul de viermi eliminați, animalelor li s-a făcut necropsia [în general 14 zile după tratament) și s-au determinat viermii interni care nu au fost eliminați.

Rezultatele testului reprezentativ sunt date în tabele 2...6 de mai jos.

Tabelul 2

Ouă/g de vierme Haemonchus contortus în fecalele oilor tratate cu o singură injecție intraruminală de 5 la 10 mg/kg greutate corporală de [(4-trifluorometoxifenil) sulfonil] [(trifluoro- metil)sulfonil]metan.

Ouă de vierme per gram de fecale (EPG]

Zile următoare tratamentului Procent Reducere EPG
Doză	Pre*	1	2	3	4	5-7*
5	2233	2900	0	0	0	0	100
5	11367	4100	100	0	0	0	100
10	770	600	0	0	0	0	100
10	2667	2800	100	0	0	0	100

* Media probelor pe trei zile.

RO 112228 Bl

Tabelul 3 □uă/g de vierme Haemonchus contortusîri fecalele oilor tratate cu o singură injecție intraruminală de 5 la 10 mg/kg greutate corporală de [(3,4-diclorofenil]sulfonil][(trifluorometil) sulfoniljmetan.

Ouă de vierme per gram de fecale (EPG)

Zile următoare tratamentului Procent reducere EPG
	Pre*	1	2	3	4	5-7*
IM	2533	1000	600	300	100	550	78,3
SC	7167	3800	1700	1300	200	400	94,4

- IM = injecție intramusculară;

- SC = injecție subcutanată;

- * Media probelor pe trei zile.

Tabelul 4 Date helmintologice pentru oi tratate prin infuzare intraruminală continuă 6 h cu [(3,4-diclorfenil) sulfonil] [(trifluorometil)sulfonil]metan.

Ouă de vierme per gram de fecale (EPG)

Zile următoare tratamentului Procent Total Procent reducere viermi reducere EPG numărați¹ virmi
	Pre	1	2	3	4	5-7*
	1667	1100	1000	0	0	0	100	0	100
Control	533	900	800	900	900	900	0	188	0

Total viermi numărați de Haemonchus contortus', *Media probelor pe trei zile;

¹la autopsie 7 zile după tratament.

Tabelul 5 Date helmintologice colectate pentru viței tratați cu o singură injecție intraruminală sau subcutanată cu un compus din prezenta invenție.

Ouă de vierme per gram de fecale (EPG)

Zile următoare tratamentului Procent Total reducere viermi EPG numă rați¹
Comp,	Dotă	Pre*	1	2	3	4	5-7	9	11	14
A	10SC	600	100	0	100	100	150	200	200	200	66,7	N/D
A	10SC	433	100	100	200	200	150	100	100	100	76,9	N/D
B	10IR	400	500	800	400	300	233				41,8	71
B	20IR	300	300	200	100	0	33				89	152

RO 112228 Bl

30

Numărul de ouă de vierme pentru Ostertagia ostertagi.

Compus A=[(4-trifluorornetoxifenil) sulfonil] [(trifluorcmetil) sulfonil]metan

Compus B =[(3,4-diclorfenil)sulfonil] [(trifluormetil) sulfonil] metan Injecție unică subcutanată (SC) sau intraruminală (IR) ¹la autopsie 7 zile după tratament;

* medic probelor pentru 3 zile.

Tabel rezumativ. Rezultatele testelor in vivo.

Comp.	Doză Gazdă	(Mg/kg)	Cale	Reducerea EPG
%	Eficiență procentuală
					HC	□st	Tricho	ASF	LBF
A	oi	15	SQ	100	100^a	>95^a	>95^a	90(ziua 13)	NA
A	oi	15	IR	100	100^a	>95^a	>95^a	90[ziua 13)	NA
Ziua 7/ziua 16^b
B	oi	15	SQ	67/67	100	72	40	100(ziua 7)	NA
Ziua 7/ziua 13^b
A	oi	5	SQ	100/96,7	98	O^c	99	75[ziua 4)	0
A	oi	5	IR	99,05/100	100	20^c	90	85(ziua 4]	0
A	oi	10	SQ	100/100	100	100	100	95[ziua 7]	0
A	oi	10	IR	100/100	100	o^c	100	80(ziua 7)	0
Ziua 7/ziua 13^b
A	vite	2,5	SQ	95,3/ 96,3	ND	ND	ND	NA	0
A	vite	5	SQ	100/99,1	ND	ND	ND	75(ziua 6)	0
A	vite	7,5	SQ	100/100	ND	ND	ND	65(ziua 7)	0
A	vite	10	SQ	92,7/100	ND	ND	ND	75(ziua 7)	0
A	vite	15	SQ	100/100	ND	ND	ND	85(ziua 10)	0
80 [ziua 10)
Control Levamisol	vite	2,6	SQ	100/100	ND	ND	ND	0	0

Comp.A[((4-trifluorometoxi)fenil]sulfonil][(trifluorometil] sulfoniljmetan, sare levamisol Comp. B [((4-trifluorometoxi)fenil)sulf onil][(trifluorometil] sulfoniljmetan, sare tetrametilamoniu a Eficiență estimată;

b Probă de fecale colecltată ulterior la autopsie;

c Activitatea împotriva Ostertagia', dificil de interpretat din cauza numărului scăzut în grupul de control netratat;

ASF Muscă de grajd adultă;

HC Haemonchus contortus;

IR Injecție intraruminală;

LBF Larvă de musculiță;

NA Fără activitate;

ND Nedetectat;

Ost Ostertagia ostertagi',

SQ Injecție subcutanată;

Tricho Trichostrongylus sp.

Rezultatele testului indică faptul că, compusul conform formulei generale I a fost efectiv împotriva viermilor ca Haemonchus contortus. In această privință, compuși ca cei care urmează au fost găsiți

RO 112228 Bl eficienți în mod special. [(4-clorofenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfoniljmetan;

[(4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan; 5 [(3,4-diclorofenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfoniljmetan; și [((4-trifluorometil]fenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[((4-trifluorometoxi)fenil)sulfonil][(trifluoro- ι o metiljsulfonil] metan, sare de levamisol.

Exemplele 25...35, Teste împotriva Phormia regina (musculiță) și Stomoxys calcitrans (muscă de grajd] la oi și vite. Q varietate de compuși folosiți în prezenta 15 invenția au fost evaluați pentru controlul fazei larvale al stadiului adult al Stomoxys calcitrans (musca de grajd) și pentru controlul fazei larvale al Phormia regina (musculiță). Procedeul testului a fost după 20 cum urmează.

Compusul respectiv a fost formulat în multe teste prin simpla dizolvare în polietilenglicol 200 (PEG 200), în alte teste prin dizolvarea lui în polietilenglicol 200 și 25 etanol. Fiecare formulare a fost administrată la animalul testat ca o injecție singulară intraruminală sau subcutanată. Tipic au fost două animale în fiecare grup de tratament și una-două animale în grupul 30 de control transportor.

Au fost luate probe de sânge de la animale după 30 min, 5 h, o zi, și apoi zilnic după tratament. Probele de ser au fost preparate și activitățile insecticide au fost determinate prin expunerea probelor de ser la muște în stare larvală și de adult.

Rezultatele testelor in vivo pentru musculiță și musca de grajd indică faptul că, compușii în conformitate cu formula generală I sunt eficienți împotriva paraziților sugători de sânge cum sunt insectele. Printre compușii eficienți terapeutic în această privință sunt: [(fenil]sulfonil][(trifluorometil)sulfonil]metan; [(4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(3,4-diclorofenil)sulfonil][(trifluorometil]sul· fonil]metan;

[((4-trifluorometil]fenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan;

[(2,4,5-triclorof enil)sulf onil][(trifluorometil)sulfonil]metan;

[(3-cloro-4-fluorofenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil)metan;

[(4-clorofenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfoniljmetan; și [((3-trifluorometil]fenil)sulfonil][(trifluorometil)sulfonil)metan.

Rezultatele reprezentative ale testului aplicațiilor in vivo sunt redate în tabelele 7 și 8 de mai jos.

Tabelul 7.

Test pentru endectocide la oi [(4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan.

Activitatea procentuală a insecticidului după expunere 48 h in vitro.

	Ziua 0	30 min	5 h	ziua 1	ziua 2	ziua 3	ziua 4	ziua 5	ziua 6	ziua 7
Doza	L A	L A	L A	L A	L A	L A	L A	L A	L A	L A
10	0 0	0 ao	0 100	0 100	0 90	0 100	0 90	0 100	0 90	0 100
10	0 13	0 20	0 100	0 100	0 100	0 100	0 90	0 100	0 70	0 100
5	0 0	0 0	0 0	0 60	0 30	0 20	0 10	0 10	0 10	0 0
5	0 0	0 0	0 50	0 80	0 90	0 30	0 10	0 20	0 0	Q 20
Control	0 0	O O	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0

Injecție unică intraruminală (IR) cu 5 sau 10 mg/kg greutate corporală, în PEG 200 L Larvă de musculiță;

A Muscă de grajd adultă.

RO 112228 Bl

Tabelul 8.

Test endotocide la viței. Activitatea procentuală a insecticidului după 48 h expunere in vitro.

Agent¹	Ziua □	30 min	5 h	ziua 2	ziua 3	ziua 4	ziua 5	ziua 6	ziua 7	ziua 14
Comp A	□	20	100	100	100	100	100	100	100	ND
Comp A	□	20	100	90	100	100	100	90	70	ND
Comp B	□	90	100	100	100	100	100	100	ND	90
Comp B	□	70	100	100	100	100	100	100	ND	100
Control	10	10	20	10	0	10	0	0	0	0

Injecție subcutanată unică cu 10 mg/kg greutate corporală în PEG 200. Compus A =[(3,4-diclorofenil]sulfonil][(trifluorometil]sulfonil]metan. Compus B =[[4-trifluorometoxifenil)sulfonil][(trifluorometil]sulfo- nil] metan. ND = nedeterminat.

Claims

1. Derivați de sulfonil metan cu acțiune antiparazicidă, caracterizați prin aceea că au formula structurală generală următoare:

r₂

Rla S0₂ —|— S0₂ — R4

R3 (II) în care R_1a este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil (C₂-C₄), perfluoralcanoil (C^C₄), 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -N (hidrogen sau alchil C^Cg] SO₂CF₃, sau -N = C (alchil C^Cg perfluoroalchil (C^C/, sau

1,1,2,2-tetrafluoretil, fiecare selectat independent]^

R^13a este clor, R^13b este brom sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupare cu formula R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă O sau 1, și în care R¹⁵ reprezintă -O-, -S-, -SO-, -S02-,

-0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă CH3, -S020-, și R¹⁶ reprezintă -CF3, CF₂CF₂H, -CHgCFg.-CgFg.sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-, -S0₂-, -0S0₂-, sau -S0₂0-, -CH₃; R₂ este hidrogen, halogen, alchil [C-i-Cg], benzii, sau alchenil (C₂-C₃]; R₃ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este un radical perfluoralchil (C^CJ sau 1,1,2,2-tetrafluoroetil; cu următoarele limitări:

(1) R_1a conține cel puțin un substituent; [2] când R_1a conține unul sau mai mulți R¹¹, R¹² sau R¹⁴ substituenți, numărul total al substituenților R1a nu este mai mult de 3, și (3] dacă R1a conține numai un substituent R¹², R1a este fie polisubstituit, fie substituit în poziția ortosau în poziția meta-, și; (4) dacă R_1a conține numai un substituent R^13a, R_1a este fie polisubstituit, fie substituit în poziția ortosau în poziția meta-; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

2. Derivat conform cu revendicarea

1, caracterizat prin aceea că este [(4trifluormetoxifenil]-sulfonil][(trifluormetil]sulfonil]metan sau o sare fiziologic acceptabilă a acesteia.

RO 112228 Bl

3. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este o sare de lavamisol.

4. Sare a derivatului de sulfonil metan, caracterizată prin aceea că este un compus al unui disulfonil metan selectat din grupa constând din [fenilsulfonil][(trifluormetil)sulfonil]metan, [(-4-clorfenil]sulfonil][(trifluormetil) sulfoniljmetan, [(4nitrofenil)sulfonil][(trifluormetil]sulfonil]m etan, și [(3-nitro-4-clorfenil]sulfonil[[(trifluormetiljsulfoniljmetan, cu un compus antihelmitic selectat din grupa constând din bephenium, dietilcarbamazină, levamisol, morantel, nicotină, piperazină și pyrantel.

5. Sare a derivatului de sulfonil metan, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că, compusul disulfonilmetan este [(3,4-diclorfenil) sulfonil][(trifluorometiljsulfoniljmetan.

6. Metodă pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit, caracterizată prin aceea că se administrează la animal un agent activ care este un derivat de metansulfonil cu formula I de mai jos:

r₂

R, — SO₂-1-- SO₂ — r₄ r₃ (l) în care R_n este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil (C₂-C₄), perfluoralcanoil (CpC₄); 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -Nfhidrogen sau alchil C^Cg) S0₂CF₃, sau -N=C (alchil C^Cg perfluoroalchil C^-Cg, sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent^;

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -O-, -S-, sau un radical de -SO-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S020-, și R¹⁶reprezintă -CF3, -CF₂CF₂H, -CHgCFg, -C^F₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SD-,

-S0₂-0S0₂. sau -S0₂0-, -CH₃; R₂ este un atom de hidrogen, halogen, alchil (C^Cg), benzii, sau alchenil (C₂-C₃);

R₃ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este un perfluoroalchil (C^CJ sau

1,1,2,2-tetrafluoroalchil; astfel că atunci când R₁ conține unul sau mai mulți substituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴, numărul total al substituenților pe R_q nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

7. Metodă conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, agentul activ este [(4-trifluorometoxifenil]sulfonil] [(trifluorometiljsulfoniljmetan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

8. Metodă de tratare sau protecție a unui animal vertebrat împotriva unui parazit, caracterizată prin aceea că se administrează la animal atât un prim agent activ care este un derivat de metan sulfonil având formula generală structurală de mai jos:

r₂

Ri — SO₂ —| SO2 — R4

R3 (I) în care R·! este un radical având formula:

în care în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil (C2-C4), perfluoralcanoil (C2-C4]; 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, -Nfhidrogen sau alchil C1-C3] S0^CF3, sau -N=C (alchil C^-Cg perfluoroalchil C1-Q, sau 1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)2; R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă O sau 1, și în care R¹⁵ reprezintă un atom de -O-, -S-, sau un radical de -SO-, -S02-, -0S02-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S0₂0-, și R^1B reprezintă -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3, -C2F5, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-, -SOp-OSOg. sau -SO^O-, -CH3; Fț este un atom de hidrogen, halogen, alchil (C^ C₃), benzii, sau alchenil [C^-C^]; 1¾ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este

RO 112228 Bl un perfluoroalchil (C^-CJ sau 1,1,2,2tetrafluoroalchil; astfel că atunci când R.j conține unul sau mai mulți substituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴, numărul total al substituenților pe R₁ nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia; și un al doilea agent activ care este un compus selectat din grupa constând din albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, tiabendazol, triclabandazol, levamisol, morantel, pyrantel, piperazină, sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

9. Metodă conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, primul agent activ este [(4-trifluormetoxi)sulfonil][(trifluormetil)sulfonil]metan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

10. Metodă conform revendicării

9, caracterizată prin aceea că, al doilea agent activ este levamisol sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

11. Compoziție pe bază de derivat de metan sulfonil pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit, caracterizată prin aceea că, ea constă dintr-un suport acceptabil fiziologic și o cantitate eficientă de agent activ, care este un compus cu formula I de mai jos:

r₂

R-i SO₂ —| SO₂ — R₄ r₃ (l) în care R₁ este un radical având formula: reprezintă un atom de -O-, -S-, sau un radical de -S0-. -S0₂-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH3, -S020-, și R¹⁶reprezintă -CF3, -CF₂CF₂H, -CH₂CF₃, -CgF₅, sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-, -S0₂-, -0S0₂-, sau -SCl·, O-, -CHg; R, este un atom de hidrogen, halogen, sau un radical alchil (C^-Cg), benzii, sau alchenil (C₂-C₃); R₃ este hidrogen sau halogen; și R₄ este un perfluoroalchil (C-j-CJ sau 1,1,2,2tetrafluoroalchil; astfel că atunci când R₁conține unul sau mai mulți substituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴ numărul total al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

12. Compoziție conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că, agentul activ este [(4-trifluorometoxifenil) sulfonil] [(trifluorometil) sulfoniljmetan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

13. Compoziție pe bază de derivați de metan sulfonil, pentru tratarea sau protecția unui animal vertebrat împotriva unui parazit, caracterizată prin aceea că, ea constă dintr-un suport acceptabil fiziologic și o cantitate eficientă de prim agent activ care este un compus cu formula:

r₂

R-ι SOj —| SO2 — R4

R3 (l) în care R-j este un radical având formula:

în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil (C₂-C₄], perfluoroalcanoil, (C₂-C₄), 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, Nfhidrogen sau alchil C^Cg) S0₂CF₃, sau -N=C(alchil C₁-C₂, perfluoroalchil C,-C^, sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)₂;

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵ _n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵ în care R¹¹ este ciano, R¹² este nitro, izociano, alcanoil (C₂-C₄), perfluoroalcanoil (C₂-C₄); 2,2,3,3-tetrafluoropropionil, N(hidrogen sau alchil Cq-CJ S0₂CF₃, sau -N=C(alchil C_rC₂ perfluoroalchil Ο-,-Ο^ sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil, fiecare selectat independent)₂;

R¹³ este brom, clor sau fluor; R¹⁴ este iod sau o grupă cu formula -R¹⁵n-R¹⁶, în care n reprezintă □ sau 1, și în care R¹⁵reprezintă un atom de -O-, -S-, sau un radical de -SO-, -S02-, -0S0₂-, sau, numai când R¹⁶ reprezintă -CH₃, -S0₂0-, și R¹⁶

RO 112228 Bl reprezintă -CF₃, -CF₂CF₂H, -CH₂CF₃, -C^F_S , sau, numai când n este 1 și R¹⁵ este -SO-, -SO₂-, -OSOg-, sau -SQ^O-, -CH₃; Fț este un atom de hidrogen, halogen, sau o grupă alchil (C^Cg), benzii, sau alchenil (C₂-C₃); 5

R₃ este un atom de hidrogen sau halogen; și R₄ este un perfluoroalchil (0_η-0₄) sau

1,1,2,2-tetrafluoroetil; astfel că atunci când R.] conține unul sau mai mulți substituenți R¹¹, R¹² sau R¹⁴ numărul total io al substituenților pe R¹ nu este mai mare de 3; sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia; și un al doilea agent activ care este un compus selectat din grupa constând din albendazol, fenbendazol, fluben- 15 dazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, tiabendazol, triclabendazol, levamisol, morantel, pyrantel, piperazină, sau o sare fiziologic acceptabilă a acestuia.

14. Compoziție conform revendicării

13, caracterizată prin aceea că, primul agent activ este [((4-trifluorometoxi]fenil) sulfonil] [trifluorometiljsulfoniljmetan sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.

15. Compoziție conform revendicării

14, caracterizată prin aceea că, al doilea agent activ este levamisol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia.